JPH06345767A - トリアゾロピリダジン誘導体、その製造法および製剤 - Google Patents
トリアゾロピリダジン誘導体、その製造法および製剤Info
- Publication number
- JPH06345767A JPH06345767A JP9567194A JP9567194A JPH06345767A JP H06345767 A JPH06345767 A JP H06345767A JP 9567194 A JP9567194 A JP 9567194A JP 9567194 A JP9567194 A JP 9567194A JP H06345767 A JPH06345767 A JP H06345767A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- compound according
- substituent
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 式
【化１】
〔式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基又はハロゲン
原子、Ｒ2 及びＲ3 は水素原子、低級アルキル基又は隣
接する−Ｃ＝Ｃ−と共に形成する５〜７員環基、Ｘは酸
素原子、硫黄原子またはメチレン基、Ｙは置換基を有し
ていてもよいメチレン基、２価の３〜７員同素環又は複
素環基、Ｒ6 及びＲ7 は水素原子、低級アルキル基、シ
クロアルキル基、アリール基又は隣接する窒素原子と共
に形成する含窒素複素環基、ｍは０〜４、ｎは０〜４を
示す。〕で表わされる化合物またはその塩。 【効果】 前記化合物は、優れた抗ＰＡＦ活性及び抗ア
レルギー作用などを有しており、抗喘息剤として有用で
ある。
原子、Ｒ2 及びＲ3 は水素原子、低級アルキル基又は隣
接する−Ｃ＝Ｃ−と共に形成する５〜７員環基、Ｘは酸
素原子、硫黄原子またはメチレン基、Ｙは置換基を有し
ていてもよいメチレン基、２価の３〜７員同素環又は複
素環基、Ｒ6 及びＲ7 は水素原子、低級アルキル基、シ
クロアルキル基、アリール基又は隣接する窒素原子と共
に形成する含窒素複素環基、ｍは０〜４、ｎは０〜４を
示す。〕で表わされる化合物またはその塩。 【効果】 前記化合物は、優れた抗ＰＡＦ活性及び抗ア
レルギー作用などを有しており、抗喘息剤として有用で
ある。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なトリアゾロピリ
ダジン誘導体、その中間体、製造法および製剤に関す
る。本発明のトリアゾロピリダジン誘導体は、優れた抗
アレルギー作用、抗炎症作用および抗ＰＡＦ（血小板活
性化因子）作用を有し、気管支痙攣や気管支収縮を抑制
することにより抗喘息剤などとして有効に用いられる。
ダジン誘導体、その中間体、製造法および製剤に関す
る。本発明のトリアゾロピリダジン誘導体は、優れた抗
アレルギー作用、抗炎症作用および抗ＰＡＦ（血小板活
性化因子）作用を有し、気管支痙攣や気管支収縮を抑制
することにより抗喘息剤などとして有効に用いられる。
【０００２】
【従来の技術】今日、多種類の疾病に対する有効な薬剤
として、多くのトリアゾロピリダジン化合物が検討され
ている。例えば、特公昭５３−７４３９号公報に対応す
るＵＳＰ３，９１５，９６８には、下記式で表わされる
化合物またはその塩が開示されている。
として、多くのトリアゾロピリダジン化合物が検討され
ている。例えば、特公昭５３−７４３９号公報に対応す
るＵＳＰ３，９１５，９６８には、下記式で表わされる
化合物またはその塩が開示されている。
【０００３】
【化１６】 〔式中、ＲとＲ3 はそれぞれ水素原子または低級アルキ
ル（ＲとＲ3 の少なくとも一方は低級アルキル）を、Ｒ
1 とＲ2 は窒素原子と共にピロリジン、ピペリジン、ピ
ペラジンまたはモルホリンから選ばれる複素環を形成す
る基を示す。〕また、ＵＳＰ４，１３６，１８２には、
下記式で表わされる化合物またはその塩が開示されてい
る。
ル（ＲとＲ3 の少なくとも一方は低級アルキル）を、Ｒ
1 とＲ2 は窒素原子と共にピロリジン、ピペリジン、ピ
ペラジンまたはモルホリンから選ばれる複素環を形成す
る基を示す。〕また、ＵＳＰ４，１３６，１８２には、
下記式で表わされる化合物またはその塩が開示されてい
る。
【０００４】
【化１７】 〔式中、Ｒは水素原子、フェニル、低級アルキルまたは
低級アルキルカルボニルアミノを、Ｒ1 はモルホリノま
たはピペリジノを、Ｒ2 は水素原子または低級アルキル
を示す。但し、ＲとＲ2 の少なくとも一方は水素原子以
外の基であって、さらにＲがフェニルの場合、Ｒ1 はモ
ルホリノでＲ2 が低級アルキルである。〕。
低級アルキルカルボニルアミノを、Ｒ1 はモルホリノま
たはピペリジノを、Ｒ2 は水素原子または低級アルキル
を示す。但し、ＲとＲ2 の少なくとも一方は水素原子以
外の基であって、さらにＲがフェニルの場合、Ｒ1 はモ
ルホリノでＲ2 が低級アルキルである。〕。
【０００５】さらに、特開昭６２−２９２，７８４号公
報に対応するＥＰ−Ａ−２４８４１３には、下記式で表
わされる化合物またはその塩が記載されている。
報に対応するＥＰ−Ａ−２４８４１３には、下記式で表
わされる化合物またはその塩が記載されている。
【０００６】
【化１８】 これらの先行文献には、前記の化合物が気管支痙攣を軽
減する気管支拡張剤として有用であることが開示されて
いる。
減する気管支拡張剤として有用であることが開示されて
いる。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】しかし、今日多種類の
抗喘息剤が市販されているが、効果、持続性、安全性な
どの点で満足のいく抗喘息剤は未だ開発されていない。
従って、より効果的な抗アレルギー作用、抗炎症作用お
よび抗ＰＡＦ作用を示し、かつ持続性、安全性など抗喘
息剤として優れた性質を有する新規化合物の開発が望ま
れている。
抗喘息剤が市販されているが、効果、持続性、安全性な
どの点で満足のいく抗喘息剤は未だ開発されていない。
従って、より効果的な抗アレルギー作用、抗炎症作用お
よび抗ＰＡＦ作用を示し、かつ持続性、安全性など抗喘
息剤として優れた性質を有する新規化合物の開発が望ま
れている。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、トリアゾ
ロピリダジン誘導体の化学修飾について鋭意研究を行っ
た結果、前記既知化合物とは化学構造的に全く異なった
新規な〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダ
ジン骨格を有する化合物が予想外にも優れた抗アレルギ
ー作用、抗炎症作用、抗ＰＡＦ作用および優れた持続
性、安全性を示すこと、さらに、これらの化合物が気管
支痙攣と気管支収縮を抑制することから、抗喘息剤とし
て有効であることを見いだした。本発明は、これらの知
見に基づいて完成したものである。
ロピリダジン誘導体の化学修飾について鋭意研究を行っ
た結果、前記既知化合物とは化学構造的に全く異なった
新規な〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダ
ジン骨格を有する化合物が予想外にも優れた抗アレルギ
ー作用、抗炎症作用、抗ＰＡＦ作用および優れた持続
性、安全性を示すこと、さらに、これらの化合物が気管
支痙攣と気管支収縮を抑制することから、抗喘息剤とし
て有効であることを見いだした。本発明は、これらの知
見に基づいて完成したものである。
【０００９】すなわち、本発明は、下記一般式(I) で表
わされる化合物またはその塩を提供する。
わされる化合物またはその塩を提供する。
【００１０】
【化１９】 〔式中、Ｒ1 は水素原子、置換基を有していてもよい低
級アルキル基またはハロゲン原子を示し、Ｒ2 およびＲ
3 はそれぞれ独立して水素原子または置換基を有してい
てもよい低級アルキル基を示し、Ｒ2 とＲ3 は隣接する
−Ｃ＝Ｃ−と共に５ないし７員環を形成してもよく、Ｘ
は酸素原子、硫黄原子またはメチレン基を示し、Ｙは式
級アルキル基またはハロゲン原子を示し、Ｒ2 およびＲ
3 はそれぞれ独立して水素原子または置換基を有してい
てもよい低級アルキル基を示し、Ｒ2 とＲ3 は隣接する
−Ｃ＝Ｃ−と共に５ないし７員環を形成してもよく、Ｘ
は酸素原子、硫黄原子またはメチレン基を示し、Ｙは式
【００１１】
【化２０】 （Ｒ4 およびＲ5 はそれぞれ独立して水素原子または置
換基を有していてもよい低級アルキル基を示す）で表わ
される基または置換基を有していてもよい３ないし７員
同素環または複素環から誘導される２価の基を示し、Ｒ
6 およびＲ7 はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有
していてもよい低級アルキル基、置換基を有していても
よいシクロアルキル基または置換基を有していてもよい
アリール基を示し、Ｒ6 とＲ7 は隣接する窒素原子と共
に置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成して
いてもよく、ｍは０ないし４の整数を、ｎは０ないし４
の整数を示す。〕本発明は、また、一般式(VI)
換基を有していてもよい低級アルキル基を示す）で表わ
される基または置換基を有していてもよい３ないし７員
同素環または複素環から誘導される２価の基を示し、Ｒ
6 およびＲ7 はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有
していてもよい低級アルキル基、置換基を有していても
よいシクロアルキル基または置換基を有していてもよい
アリール基を示し、Ｒ6 とＲ7 は隣接する窒素原子と共
に置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成して
いてもよく、ｍは０ないし４の整数を、ｎは０ないし４
の整数を示す。〕本発明は、また、一般式(VI)
【００１２】
【化２１】 〔式中、Ｗは脱離基を示し、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｘ，
Ｙ，ｍおよびｎは前記と同意義を示す。〕で表わされる
化合物またはその塩を提供する。
Ｙ，ｍおよびｎは前記と同意義を示す。〕で表わされる
化合物またはその塩を提供する。
【００１３】本発明は、前記式(I) で表される化合物ま
たはその塩を含有する抗喘息剤や抗ＰＡＦ剤を提供す
る。
たはその塩を含有する抗喘息剤や抗ＰＡＦ剤を提供す
る。
【００１４】さらに本発明の方法では、一般式(II)
【００１５】
【化２２】 〔式中、Ｚ1 は反応性基を、Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は前
記と同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩
と、一般式(III)
記と同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩
と、一般式(III)
【００１６】
【化２３】 〔式中、Ｚ2 はＺ1 と反応して離脱する基を、Ｘ，Ｙ，
Ｒ6 ，Ｒ7 ，ｍおよびｎは前記と同意義を示す。〕で表
わされる化合物またはその塩とを反応させ、前記式(I)
で表される化合物またはその塩を製造する。
Ｒ6 ，Ｒ7 ，ｍおよびｎは前記と同意義を示す。〕で表
わされる化合物またはその塩とを反応させ、前記式(I)
で表される化合物またはその塩を製造する。
【００１７】本発明の他の方法には、一般式(IV)
【００１８】
【化２４】 〔式中、Ｚ2 はＺ1 と反応して離脱する基を、Ｒ1 ，Ｒ
2 ，Ｒ3 およびＸは前記と同意義を示す。〕で表わされ
る化合物またはその塩と、一般式(V)
2 ，Ｒ3 およびＸは前記と同意義を示す。〕で表わされ
る化合物またはその塩と、一般式(V)
【００１９】
【化２５】 〔式中、Ｚ1 は反応性基を、Ｙ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，ｍおよび
ｎは前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物または
その塩とを反応させ、前記式(I) で表される化合物また
はその塩を製造する方法も含まれる。
ｎは前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物または
その塩とを反応させ、前記式(I) で表される化合物また
はその塩を製造する方法も含まれる。
【００２０】本発明のさらに他の方法には、前記一般式
(VI)で表わされる化合物またはその塩と、一般式(VII)
(VI)で表わされる化合物またはその塩と、一般式(VII)
【００２１】
【化２６】 〔式中、Ｒ6 およびＲ7 は前記と同意義を示す。〕で表
わされる化合物またはその塩とを反応させ、前記式(I)
で表される化合物またはその塩を製造する。
わされる化合物またはその塩とを反応させ、前記式(I)
で表される化合物またはその塩を製造する。
【００２２】なお、前記式(I) で表される化合物または
その塩が、構造中に不斉炭素を含有する場合、光学活性
化合物およびラセミ体混合物も本発明の範囲に含まれ
る。
その塩が、構造中に不斉炭素を含有する場合、光学活性
化合物およびラセミ体混合物も本発明の範囲に含まれ
る。
【００２３】本願明細書中で用いられる用語「低級アル
キル」とは、例えば、直鎖状もしくは分枝状のＣ1-6 ア
ルキル基などを意味する。Ｃ1-6 アルキル基としては、
例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ−プロピ
ル，ｎ−ブチル，ｉ−ブチル，ｔ−ブチル，ｎ−ペンチ
ル，ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。
キル」とは、例えば、直鎖状もしくは分枝状のＣ1-6 ア
ルキル基などを意味する。Ｃ1-6 アルキル基としては、
例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ−プロピ
ル，ｎ−ブチル，ｉ−ブチル，ｔ−ブチル，ｎ−ペンチ
ル，ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。
【００２４】本願明細書中で用いられる用語「シクロア
ルキル基」とは、例えば、Ｃ3-6 シクロアルキル基など
を意味する。Ｃ3-6 シクロアルキル基としては、例え
ば、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，
シクロヘキシルなどが挙げられる。
ルキル基」とは、例えば、Ｃ3-6 シクロアルキル基など
を意味する。Ｃ3-6 シクロアルキル基としては、例え
ば、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，
シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００２５】本願明細書中で用いられる用語「アリール
基」とは、例えば、Ｃ6-14アリール基などを意味する。
Ｃ6-14アリール基には、例えば、フェニル，ナフチルな
どが含まれる。
基」とは、例えば、Ｃ6-14アリール基などを意味する。
Ｃ6-14アリール基には、例えば、フェニル，ナフチルな
どが含まれる。
【００２６】前記「低級アルキル」および「シクロアル
キル基」が有していてもよい置換基としては、例えば、
ヒドロキシ，アミノ，カルボキシル，ニトロ，モノ−ま
たはジ−低級アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ，
エチルアミノ，プロピルアミノ，ジメチルアミノ，ジエ
チルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ1-6 アルキルアミ
ノなど），低級アルコキシ（例えば、メトキシ，エトキ
シ，プロポキシ，ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブト
キシ、ｔ−ブトキシ、ヘキシルオキシなどのＣ1-6 アル
コキシなど），低級アシルオキシ（例えば、アセトキ
シ，プロピオニルオキシなどのＣ1-6 アルキル−カルボ
ニルオキシなど）およびハロゲン原子（フッ素，塩素，
臭素，ヨウ素）などが挙げられる。これらの置換基は、
前記「低級アルキル」および「シクロアルキル基」の置
換可能な何れの位置に置換されていてもよく、前記置換
基が２またはそれ以上の場合には、それらの置換基は同
一でもよく異なっていてもよい。これらの置換基の置換
数は、例えば、１ないし４個程度である。
キル基」が有していてもよい置換基としては、例えば、
ヒドロキシ，アミノ，カルボキシル，ニトロ，モノ−ま
たはジ−低級アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ，
エチルアミノ，プロピルアミノ，ジメチルアミノ，ジエ
チルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ1-6 アルキルアミ
ノなど），低級アルコキシ（例えば、メトキシ，エトキ
シ，プロポキシ，ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブト
キシ、ｔ−ブトキシ、ヘキシルオキシなどのＣ1-6 アル
コキシなど），低級アシルオキシ（例えば、アセトキ
シ，プロピオニルオキシなどのＣ1-6 アルキル−カルボ
ニルオキシなど）およびハロゲン原子（フッ素，塩素，
臭素，ヨウ素）などが挙げられる。これらの置換基は、
前記「低級アルキル」および「シクロアルキル基」の置
換可能な何れの位置に置換されていてもよく、前記置換
基が２またはそれ以上の場合には、それらの置換基は同
一でもよく異なっていてもよい。これらの置換基の置換
数は、例えば、１ないし４個程度である。
【００２７】前記「アリール基」が有していてもよい置
換基としては、例えば、置換基を有していてもよい低
級アルキル，置換基を有していてもよいアミノ，ア
セトアミド，ヒドロキシ，カルボキシル，ニト
ロ，低級アルコキシ（例えば、メトキシ，エトキシ，
プロポキシなどのＣ1-6 アルコキシなど），低級アシ
ルオキシ（例えば、アセトキシ，プロピオニルオキシな
どのＣ1-6 アルキル−カルボニルオキシなど）および
ハロゲン原子（例えば、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）
などが挙げられる。これらの置換基は、前記「アリール
基」の置換可能な何れの位置に置換されていてもよく、
前記置換基が２またはそれ以上の場合には、それらの置
換基は同一でもよく異なっていてもよい。これらの置換
基の置換数は、例えば、１〜５個程度である。
換基としては、例えば、置換基を有していてもよい低
級アルキル，置換基を有していてもよいアミノ，ア
セトアミド，ヒドロキシ，カルボキシル，ニト
ロ，低級アルコキシ（例えば、メトキシ，エトキシ，
プロポキシなどのＣ1-6 アルコキシなど），低級アシ
ルオキシ（例えば、アセトキシ，プロピオニルオキシな
どのＣ1-6 アルキル−カルボニルオキシなど）および
ハロゲン原子（例えば、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）
などが挙げられる。これらの置換基は、前記「アリール
基」の置換可能な何れの位置に置換されていてもよく、
前記置換基が２またはそれ以上の場合には、それらの置
換基は同一でもよく異なっていてもよい。これらの置換
基の置換数は、例えば、１〜５個程度である。
【００２８】前記低級アルキル（例えば、メチル、エ
チル、ｎ−プロピルなどのＣ1-6 アルキル基）が有して
いてもよい置換基としては、例えば、ヒドロキシ，アミ
ノ，モノ−またはジ−低級アルキルアミノ（例えば、メ
チルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，ジメチル
アミノ，ジエチルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ1- 6
アルキルアミノなど），低級アルコキシ（例えば、メト
キシ，エトキシ，プロポキシ，ヘキシルオキシなどのＣ
1-6 アルコキシなど）およびハロゲン原子（フッ素，塩
素，臭素，ヨウ素）などが挙げられ、これらの置換基の
数は、例えば、１ないし４個程度である。前記アミノ
基が有していてもよい置換基には、例えば、Ｃ1-6 アル
キル（例えば、メチル，エチル，プロピルなど）などが
含まれ、これらの置換基の数は、例えば、１又は２個程
度である。また、アミノ基が２個の置換基を有する場
合、置換基が相互に結合して５ないし７員環状アミノ
（例えば、ピロリジノ，モルホリノ，ピペリジノ，１−
ピペラジニルなど）などを形成していてもよい。
チル、ｎ−プロピルなどのＣ1-6 アルキル基）が有して
いてもよい置換基としては、例えば、ヒドロキシ，アミ
ノ，モノ−またはジ−低級アルキルアミノ（例えば、メ
チルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，ジメチル
アミノ，ジエチルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ1- 6
アルキルアミノなど），低級アルコキシ（例えば、メト
キシ，エトキシ，プロポキシ，ヘキシルオキシなどのＣ
1-6 アルコキシなど）およびハロゲン原子（フッ素，塩
素，臭素，ヨウ素）などが挙げられ、これらの置換基の
数は、例えば、１ないし４個程度である。前記アミノ
基が有していてもよい置換基には、例えば、Ｃ1-6 アル
キル（例えば、メチル，エチル，プロピルなど）などが
含まれ、これらの置換基の数は、例えば、１又は２個程
度である。また、アミノ基が２個の置換基を有する場
合、置換基が相互に結合して５ないし７員環状アミノ
（例えば、ピロリジノ，モルホリノ，ピペリジノ，１−
ピペラジニルなど）などを形成していてもよい。
【００２９】本願明細書中で用いられる用語「ハロゲン
原子」には、例えば、フッ素，塩素，臭素およびヨウ素
が含まれる。
原子」には、例えば、フッ素，塩素，臭素およびヨウ素
が含まれる。
【００３０】本願明細書中で用いられる用語「隣接する
−Ｃ＝Ｃ−と共に形成する５ないし７員環」とは、例え
ば、(i) ５ないし７員環状炭化水素、または(ii)炭素原
子以外に、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子など
から選ばれた１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし
７員複素環などを意味する。具体的には、特にシクロペ
ンテン，シクロヘキセン，シクロヘプテンなどのＣ5-7
シクロアルケン、ベンゼンなどの５ないし７員環状炭化
水素；例えば、ピロール，ピリジン，１，２，３，４−
テトラヒドロピリジン、１，２，５，６−テトラヒドロ
ピリジンなどの炭素原子と窒素原子とを含む５または６
員含窒素複素環などが含まれる。
−Ｃ＝Ｃ−と共に形成する５ないし７員環」とは、例え
ば、(i) ５ないし７員環状炭化水素、または(ii)炭素原
子以外に、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子など
から選ばれた１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし
７員複素環などを意味する。具体的には、特にシクロペ
ンテン，シクロヘキセン，シクロヘプテンなどのＣ5-7
シクロアルケン、ベンゼンなどの５ないし７員環状炭化
水素；例えば、ピロール，ピリジン，１，２，３，４−
テトラヒドロピリジン、１，２，５，６−テトラヒドロ
ピリジンなどの炭素原子と窒素原子とを含む５または６
員含窒素複素環などが含まれる。
【００３１】本願明細書中で用いられる用語「３ないし
７員同素環」とは、例えば、炭素原子からなる３ないし
７員環状飽和又は不飽和炭化水素などを意味する。具体
的には、例えば、シクロプロパン，シクロブタン，シク
ロペンタン，シクロヘキサン，シクロヘプタンなどのＣ
3-7 シクロアルカン、例えば、シクロプロペン，シクロ
ブテン，シクロペンテン，シクロヘキセン，シクロヘプ
テンなどのＣ3-7 シクロアルケン，ベンゼンなどが挙げ
られる。
７員同素環」とは、例えば、炭素原子からなる３ないし
７員環状飽和又は不飽和炭化水素などを意味する。具体
的には、例えば、シクロプロパン，シクロブタン，シク
ロペンタン，シクロヘキサン，シクロヘプタンなどのＣ
3-7 シクロアルカン、例えば、シクロプロペン，シクロ
ブテン，シクロペンテン，シクロヘキセン，シクロヘプ
テンなどのＣ3-7 シクロアルケン，ベンゼンなどが挙げ
られる。
【００３２】前記「３ないし７員同素環」から誘導され
る２価の基とは、前述した３ないし７員環状炭化水素中
の１個の炭素原子から２個の水素原子を、または異なる
２個の炭素原子からそれぞれ１個の水素原子を取り除い
た２価の基などを意味する。具体的には、例えば、下記
の基などが含まれる。
る２価の基とは、前述した３ないし７員環状炭化水素中
の１個の炭素原子から２個の水素原子を、または異なる
２個の炭素原子からそれぞれ１個の水素原子を取り除い
た２価の基などを意味する。具体的には、例えば、下記
の基などが含まれる。
【００３３】
【化２７】 好ましい「３ないし７員同素環」から誘導される２価の
基には、例えば、
基には、例えば、
【００３４】
【化２８】 など、より好ましくは
【００３５】
【化２９】 など、さらに好ましくは
【００３６】
【化３０】 などが含まれる。
【００３７】本願明細書中で用いられる用語「３ないし
７員複素環」とは、例えば、炭素原子以外に、例えば窒
素原子、酸素原子、硫黄原子などから選ばれた１ないし
４個のヘテロ原子を含んでいてもよい３ないし７員の複
素環などを意味する。具体的には、例えばオキセタン，
テトラヒドロフラン，テトラヒドロピラン，ピロール，
アゼチジン，ピロリジン，ピペリジン，ピペラジン，テ
トラヒドロチオフェン，ホモピペリジン，モルホリンな
どが含まれる。
７員複素環」とは、例えば、炭素原子以外に、例えば窒
素原子、酸素原子、硫黄原子などから選ばれた１ないし
４個のヘテロ原子を含んでいてもよい３ないし７員の複
素環などを意味する。具体的には、例えばオキセタン，
テトラヒドロフラン，テトラヒドロピラン，ピロール，
アゼチジン，ピロリジン，ピペリジン，ピペラジン，テ
トラヒドロチオフェン，ホモピペリジン，モルホリンな
どが含まれる。
【００３８】前記「３ないし７員複素環」から誘導され
る２価の基とは、前述した３ないし７員複素環中の同一
の炭素原子から２個の水素原子を、または異なる２個の
原子からそれぞれ１個の水素原子を取り除いた２価の基
を意味する。具体的には、例えば、下記の基などが挙げ
られる。
る２価の基とは、前述した３ないし７員複素環中の同一
の炭素原子から２個の水素原子を、または異なる２個の
原子からそれぞれ１個の水素原子を取り除いた２価の基
を意味する。具体的には、例えば、下記の基などが挙げ
られる。
【００３９】
【化３１】 本願明細書中で用いられる用語「含窒素複素環基」と
は、例えば、１個の窒素原子を含み、さらに例えば窒素
原子、酸素原子、硫黄原子などから選ばれた１ないし３
個のヘテロ原子を含んでいてもよい３ないし１３員含窒
素複素環などの環中の窒素原子から水素原子を１個取り
除いた基を意味する。具体的には、例えば、下記の基で
示される３ないし９員含窒素複素環基などが含まれる。
は、例えば、１個の窒素原子を含み、さらに例えば窒素
原子、酸素原子、硫黄原子などから選ばれた１ないし３
個のヘテロ原子を含んでいてもよい３ないし１３員含窒
素複素環などの環中の窒素原子から水素原子を１個取り
除いた基を意味する。具体的には、例えば、下記の基で
示される３ないし９員含窒素複素環基などが含まれる。
【００４０】
【化３２】 前記「３ないし７員同素環」、「３ないし７員複素環」
および「含窒素複素環基」が有していてもよい置換基と
しては、例えば、置換基を有していてもよい低級アル
キル，置換基を有していてもよいアミノ，ヒドロキ
シ，カルボキシル，ニトロ，低級アルコキシ（例
えば、メトキシ，エトキシ，プロポキシなどのＣ1-6 ア
ルコキシなど）およびハロゲン原子（例えば、フッ
素，塩素，臭素，ヨウ素）などが挙げられ、これらの置
換基の数は、１ないし５個程度である。
および「含窒素複素環基」が有していてもよい置換基と
しては、例えば、置換基を有していてもよい低級アル
キル，置換基を有していてもよいアミノ，ヒドロキ
シ，カルボキシル，ニトロ，低級アルコキシ（例
えば、メトキシ，エトキシ，プロポキシなどのＣ1-6 ア
ルコキシなど）およびハロゲン原子（例えば、フッ
素，塩素，臭素，ヨウ素）などが挙げられ、これらの置
換基の数は、１ないし５個程度である。
【００４１】前記低級アルキル（例えば、メチル、エ
チル、ｎ−プロピルなどのＣ1-6 アルキル基）が有して
いてもよい置換基には、例えば、ヒドロキシ，アミノ，
モノ−またはジ−低級アルキルアミノ（例えば、メチル
アミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，ジメチルアミ
ノ，ジエチルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ1-6 アル
キルアミノなど），低級アルコキシ（例えば、メトキ
シ，エトキシ，プロポキシ，ヘキシルオキシなどのＣ
1-6 アルコキシなど），低級アシルオキシ（例えば、ア
セチルオキシ，プロピオニルオキシなどのＣ1-6 アルキ
ル−カルボニルオキシなど）およびハロゲン原子（例え
ば、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）などが含まれ、これ
らの置換基の数は、例えば、１ないし４個程度である。
前記アミノ基が有していてもよい置換基としては、例
えば、Ｃ1-6 アルキル（例えば、メチル，エチル，プロ
ピルなど），アシル（例えばホルミル，アセチル，プロ
ピオニル，ブチリルなどのＣ1-6 アシルなど）などが挙
げられ、これらの置換基の数は、１または２個程度であ
る。また、アミノ基が２個の置換基を有する場合、置換
基が相互に結合して５ないし７員環状アミノ（例えば、
ピロリジノ，モルホリノ，ピペリジノ，１−ピペラジニ
ルなど）などを形成していてもよい。
チル、ｎ−プロピルなどのＣ1-6 アルキル基）が有して
いてもよい置換基には、例えば、ヒドロキシ，アミノ，
モノ−またはジ−低級アルキルアミノ（例えば、メチル
アミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，ジメチルアミ
ノ，ジエチルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ1-6 アル
キルアミノなど），低級アルコキシ（例えば、メトキ
シ，エトキシ，プロポキシ，ヘキシルオキシなどのＣ
1-6 アルコキシなど），低級アシルオキシ（例えば、ア
セチルオキシ，プロピオニルオキシなどのＣ1-6 アルキ
ル−カルボニルオキシなど）およびハロゲン原子（例え
ば、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）などが含まれ、これ
らの置換基の数は、例えば、１ないし４個程度である。
前記アミノ基が有していてもよい置換基としては、例
えば、Ｃ1-6 アルキル（例えば、メチル，エチル，プロ
ピルなど），アシル（例えばホルミル，アセチル，プロ
ピオニル，ブチリルなどのＣ1-6 アシルなど）などが挙
げられ、これらの置換基の数は、１または２個程度であ
る。また、アミノ基が２個の置換基を有する場合、置換
基が相互に結合して５ないし７員環状アミノ（例えば、
ピロリジノ，モルホリノ，ピペリジノ，１−ピペラジニ
ルなど）などを形成していてもよい。
【００４２】前記式(I) で表される化合物において、Ｒ
1 は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル
基またはハロゲン原子を示す。Ｒ1 としては、例えば、
水素原子またはＣ1-3 アルキル（例えば、メチル，エチ
ル，ｎ−プロピル、ｉ−プロピルなど）などが好まし
い。特にＲ1 が水素原子である化合物は活性が高い。
1 は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル
基またはハロゲン原子を示す。Ｒ1 としては、例えば、
水素原子またはＣ1-3 アルキル（例えば、メチル，エチ
ル，ｎ−プロピル、ｉ−プロピルなど）などが好まし
い。特にＲ1 が水素原子である化合物は活性が高い。
【００４３】Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ独立して水素原
子または置換基を有していてもよい低級アルキル基を示
し、Ｒ2 とＲ3 は隣接する−Ｃ＝Ｃ−と共に５ないし７
員環を形成してもよい。Ｒ2 としては、例えば水素原
子、Ｃ1-3 アルキル（例えば、メチル，エチル，ｎ−プ
ロピル、ｉ−プロピルなど）などが好ましく、特に活性
の高いＣ1-3 アルキルなどが好ましい。また、Ｒ3 とし
ては、例えば、水素原子、Ｃ1-3 アルキル基（例えば、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルなど）が
好ましく、特に活性の高い水素原子などが好ましい。更
に、Ｒ2 とＲ3 が隣接する−Ｃ＝Ｃ−と共に５ないし７
員環状炭化水素を形成する場合も好ましく、特にシクロ
ヘキセン、ベンゼンなどを形成する場合が好ましい。
子または置換基を有していてもよい低級アルキル基を示
し、Ｒ2 とＲ3 は隣接する−Ｃ＝Ｃ−と共に５ないし７
員環を形成してもよい。Ｒ2 としては、例えば水素原
子、Ｃ1-3 アルキル（例えば、メチル，エチル，ｎ−プ
ロピル、ｉ−プロピルなど）などが好ましく、特に活性
の高いＣ1-3 アルキルなどが好ましい。また、Ｒ3 とし
ては、例えば、水素原子、Ｃ1-3 アルキル基（例えば、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルなど）が
好ましく、特に活性の高い水素原子などが好ましい。更
に、Ｒ2 とＲ3 が隣接する−Ｃ＝Ｃ−と共に５ないし７
員環状炭化水素を形成する場合も好ましく、特にシクロ
ヘキセン、ベンゼンなどを形成する場合が好ましい。
【００４４】Ｘは酸素原子、硫黄原子又はメチレン基を
示す。Ｘとしては、例えば酸素原子または硫黄原子など
が好ましく、特に酸素原子などが好ましい。
示す。Ｘとしては、例えば酸素原子または硫黄原子など
が好ましく、特に酸素原子などが好ましい。
【００４５】Ｙは、(a) 式
【００４６】
【化３３】 〔式中、Ｒ4 およびＲ5 は前記と同意義を示す。〕で表
わされる基、または(b)置換基を有していてもよい３な
いし７員同素環または複素環から誘導される２価の基を
示す。Ｙとしては、例えば、下記式
わされる基、または(b)置換基を有していてもよい３な
いし７員同素環または複素環から誘導される２価の基を
示す。Ｙとしては、例えば、下記式
【００４７】
【化３４】 〔式中、Ｒ4aおよびＲ5aはそれぞれ独立して水素原子ま
たは置換基を有していてもよいＣ1-3 アルキル基を示
す。〕で表わされる基などが好ましい。
たは置換基を有していてもよいＣ1-3 アルキル基を示
す。〕で表わされる基などが好ましい。
【００４８】Ｒ4aおよびＲ5aで表わされる「Ｃ1-3 アル
キル基」としてはメチル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ−
プロピルが、該「Ｃ1-3 アルキル基」が有していてもよ
い「置換基」には、前記「低級アルキル」が有していて
もよい置換基と同様のものが含まれる。Ｒ4aおよびＲ5a
としては、水素原子またはＣ1-3 アルキル（例えば、メ
チル，エチル，ｎ−プロピルなど）などが好ましい。特
に好ましいＲ4aおよびＲ5aには、Ｃ1-3 アルキル基（例
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル）
などが含まれる。
キル基」としてはメチル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ−
プロピルが、該「Ｃ1-3 アルキル基」が有していてもよ
い「置換基」には、前記「低級アルキル」が有していて
もよい置換基と同様のものが含まれる。Ｒ4aおよびＲ5a
としては、水素原子またはＣ1-3 アルキル（例えば、メ
チル，エチル，ｎ−プロピルなど）などが好ましい。特
に好ましいＲ4aおよびＲ5aには、Ｃ1-3 アルキル基（例
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル）
などが含まれる。
【００４９】また、Ｙが置換基を有していてもよい３な
いし７員同素環または複素環から誘導される２価の基の
場合も好ましく、このような２価の基には、例えば
いし７員同素環または複素環から誘導される２価の基の
場合も好ましく、このような２価の基には、例えば
【００５０】
【化３５】 など、より好ましくは
【００５１】
【化３６】 などが含まれる。特にＹで表される置換基を有していて
もよい３ないし７員同素環または複素環から誘導される
２価の基としては、
もよい３ないし７員同素環または複素環から誘導される
２価の基としては、
【００５２】
【化３７】 などが好ましい。
【００５３】Ｒ6 およびＲ7 はそれぞれ独立して水素原
子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基
を有していてもよいシクロアルキル基または置換基を有
していてもよいアリール基を示し、Ｒ6 とＲ7 は隣接す
る窒素原子と共に置換基を有していてもよい含窒素複素
環基を形成してもよい。Ｒ6 およびＲ7 としては、例え
ば、水素原子、Ｃ1-3 アルキル（例えば、メチル，エチ
ル，ｎ−プロピルなど）などが好ましく、特に活性の高
い水素原子などが好ましい。
子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基
を有していてもよいシクロアルキル基または置換基を有
していてもよいアリール基を示し、Ｒ6 とＲ7 は隣接す
る窒素原子と共に置換基を有していてもよい含窒素複素
環基を形成してもよい。Ｒ6 およびＲ7 としては、例え
ば、水素原子、Ｃ1-3 アルキル（例えば、メチル，エチ
ル，ｎ−プロピルなど）などが好ましく、特に活性の高
い水素原子などが好ましい。
【００５４】ｍは０ないし４の整数を示す。ｍとして
は、１ないし４の整数が好ましく、更には１ないし３の
整数が、特に１などが好ましい。ｎは０ないし４の整数
を示し、ｎとしては、１ないし４の整数が好ましい。な
かでも、高い活性を示す化合物には、ｍが１、ｎが１〜
４の整数である化合物が含まれる。
は、１ないし４の整数が好ましく、更には１ないし３の
整数が、特に１などが好ましい。ｎは０ないし４の整数
を示し、ｎとしては、１ないし４の整数が好ましい。な
かでも、高い活性を示す化合物には、ｍが１、ｎが１〜
４の整数である化合物が含まれる。
【００５５】好ましい化合物には、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ
3 がそれぞれ独立して水素原子またはＣ1-3 アルキル基
（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ
ル）であり、Ｙが式
3 がそれぞれ独立して水素原子またはＣ1-3 アルキル基
（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ
ル）であり、Ｙが式
【００５６】
【化３８】 〔式中、Ｒ4aおよびＲ5aは前記と同意義を示す。〕で表
わされる基または
わされる基または
【００５７】
【化３９】 であり、Ｒ6 およびＲ7 がそれぞれ独立して水素原子ま
たはＣ1-3 アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、ｉ−プロピル）であり、Ｘは酸素原子であ
り、ｍが１ないし３の整数、およびｎが１ないし４の整
数である化合物が含まれる。
たはＣ1-3 アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、ｉ−プロピル）であり、Ｘは酸素原子であ
り、ｍが１ないし３の整数、およびｎが１ないし４の整
数である化合物が含まれる。
【００５８】前記好ましい化合物には、置換基Ｒ1 、Ｒ
2 、Ｒ3 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＹとして、上に列記した何
れかの基をそれぞれ任意に組合せた各化合物が含まれ、
また、そのような化合物において、さらに、係数ｍおよ
びｎとして上記の何れかの数値をそれぞれ任意に組合せ
た各化合物が含まれる。このような化合物としては、例
えば、Ｒ1 が水素原子、Ｒ2 がＣ1-3 アルキル基、Ｒ3
が水素原子、Ｒ6 およびＲ7 が水素原子、Ｘが酸素原
子、Ｙが、式中のＲ4aおよびＲ5aが置換基を有していて
もよいＣ1-3 アルキルである前記式で表わされる基、ｍ
が１ないし３の整数、およびｎが１ないし４の整数であ
る化合物；Ｒ1 がＣ1-3 アルキル基、Ｒ2が水素原子、
Ｒ3 がＣ1-3 アルキル基、Ｒ6 およびＲ7 がＣ1-3 アル
キル基、Ｘが酸素原子、Ｙが前記式で表される５または
６員のシクロアルキリデンまたは１，３−シクロアルキ
レン、ｍが１ないし３の整数、およびｎが１ないし４の
整数である化合物などが例示できる。
2 、Ｒ3 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＹとして、上に列記した何
れかの基をそれぞれ任意に組合せた各化合物が含まれ、
また、そのような化合物において、さらに、係数ｍおよ
びｎとして上記の何れかの数値をそれぞれ任意に組合せ
た各化合物が含まれる。このような化合物としては、例
えば、Ｒ1 が水素原子、Ｒ2 がＣ1-3 アルキル基、Ｒ3
が水素原子、Ｒ6 およびＲ7 が水素原子、Ｘが酸素原
子、Ｙが、式中のＲ4aおよびＲ5aが置換基を有していて
もよいＣ1-3 アルキルである前記式で表わされる基、ｍ
が１ないし３の整数、およびｎが１ないし４の整数であ
る化合物；Ｒ1 がＣ1-3 アルキル基、Ｒ2が水素原子、
Ｒ3 がＣ1-3 アルキル基、Ｒ6 およびＲ7 がＣ1-3 アル
キル基、Ｘが酸素原子、Ｙが前記式で表される５または
６員のシクロアルキリデンまたは１，３−シクロアルキ
レン、ｍが１ないし３の整数、およびｎが１ないし４の
整数である化合物などが例示できる。
【００５９】さらに好ましい化合物には、Ｒ1 が水素原
子、Ｒ2 およびＲ3 がそれぞれ独立して水素原子または
Ｃ1-3 アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、ｉ−プロピル）、Ｙが式
子、Ｒ2 およびＲ3 がそれぞれ独立して水素原子または
Ｃ1-3 アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、ｉ−プロピル）、Ｙが式
【００６０】
【化４０】 〔式中、Ｒ4bおよびＲ5bはＣ1-3 アルキル基（例えば、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル）を示
す。〕で表わされる基、Ｒ6 およびＲ7 が共に水素原
子、Ｘが酸素原子、ｍが１、およびｎが１ないし４の整
数である化合物が含まれる。
メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル）を示
す。〕で表わされる基、Ｒ6 およびＲ7 が共に水素原
子、Ｘが酸素原子、ｍが１、およびｎが１ないし４の整
数である化合物が含まれる。
【００６１】本発明の化合物(I) の塩としては、とりわ
け生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。このよう
な塩としては、例えば、無機酸（例えば、塩酸、リン
酸、臭化水素酸、硫酸など）との塩、あるいは有機酸
（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレ
イン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚
酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸
など）との塩などが挙げられる。さらに本発明の化合物
(I) が置換基として−ＣＯＯＨなどの酸性基を有してい
る場合、化合物(I) は、無機塩基（例えば、ナトリウ
ム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネ
シウムなどのアルカリ土類金属、アンモニアなど）また
は有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルア
ミンなどのトリ−Ｃ1-3 アルキルアミンなど）と塩を形
成してもよい。
け生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。このよう
な塩としては、例えば、無機酸（例えば、塩酸、リン
酸、臭化水素酸、硫酸など）との塩、あるいは有機酸
（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレ
イン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚
酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸
など）との塩などが挙げられる。さらに本発明の化合物
(I) が置換基として−ＣＯＯＨなどの酸性基を有してい
る場合、化合物(I) は、無機塩基（例えば、ナトリウ
ム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネ
シウムなどのアルカリ土類金属、アンモニアなど）また
は有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルア
ミンなどのトリ−Ｃ1-3 アルキルアミンなど）と塩を形
成してもよい。
【００６２】以下に、本発明の化合物(I) またはその塩
の製造法について説明する。
の製造法について説明する。
【００６３】本発明の化合物(I) またはその塩は、例え
ば、（Ａ）一般式(II)
ば、（Ａ）一般式(II)
【００６４】
【化４１】 〔式中、Ｚ1 ，Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は前記と同意義を
示す。〕で表わされる化合物またはその塩と、一般式(I
II)
示す。〕で表わされる化合物またはその塩と、一般式(I
II)
【００６５】
【化４２】 〔式中、Ｚ2 ，Ｘ，Ｙ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，ｍおよびｎは前記
と同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩と
を反応させることにより得ることができる。
と同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩と
を反応させることにより得ることができる。
【００６６】Ｚ1 で表わされる反応性基としては、例え
ば、ハロゲン原子（例えば、塩素，臭素，ヨウ素），Ｃ
6-10アリールスルホニルオキシ（例えば、ベンゼンスル
ホニルオキシ，ｐ−トリルスルホニルオキシ），Ｃ1-4
アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニル
オキシ）などが挙げられる。
ば、ハロゲン原子（例えば、塩素，臭素，ヨウ素），Ｃ
6-10アリールスルホニルオキシ（例えば、ベンゼンスル
ホニルオキシ，ｐ−トリルスルホニルオキシ），Ｃ1-4
アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニル
オキシ）などが挙げられる。
【００６７】Ｚ2 で表わされるＺ1 と反応して離脱する
基には、例えば、水素原子またはアルカリ金属（例えば
ナトリウム，カリウムなど）などが含まれる。
基には、例えば、水素原子またはアルカリ金属（例えば
ナトリウム，カリウムなど）などが含まれる。
【００６８】本反応において、化合物(II)またはその塩
１モルに対する化合物(III) またはその塩の使用量は、
通常、１〜５モル、好ましくは１〜２モル程度である。
１モルに対する化合物(III) またはその塩の使用量は、
通常、１〜５モル、好ましくは１〜２モル程度である。
【００６９】反応は、通常、塩基の存在下で縮合させる
のが好ましい。該塩基としては、例えば、水素化ナトリ
ウム，水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属、ナト
リウムメトキシド，ナトリウムエトキシドなどのアルカ
リ金属アルコキシド、水酸化ナトリウム，水酸化カリウ
ムなどの水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム，炭酸カ
リウムなどの炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウムなどの炭酸水素塩などが用いられる。
のが好ましい。該塩基としては、例えば、水素化ナトリ
ウム，水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属、ナト
リウムメトキシド，ナトリウムエトキシドなどのアルカ
リ金属アルコキシド、水酸化ナトリウム，水酸化カリウ
ムなどの水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム，炭酸カ
リウムなどの炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウムなどの炭酸水素塩などが用いられる。
【００７０】さらに、前記反応は、反応に不活性な溶
媒、例えば、メタノール，エタノールのなどのアルコー
ル類、ジオキサン，テトラヒドロフランなどのエーテル
類、ベンゼン，トルエン，キシレンなどの芳香族炭化水
素類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメチルホル
ムアミド，ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメ
チルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒中で
行なうこともできる。
媒、例えば、メタノール，エタノールのなどのアルコー
ル類、ジオキサン，テトラヒドロフランなどのエーテル
類、ベンゼン，トルエン，キシレンなどの芳香族炭化水
素類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメチルホル
ムアミド，ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメ
チルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒中で
行なうこともできる。
【００７１】反応温度は、通常、１０〜２００℃、好ま
しくは５０〜１００℃である。反応時間は、通常、３０
分ないし４８時間、好ましくは１ないし２４時間であ
る。
しくは５０〜１００℃である。反応時間は、通常、３０
分ないし４８時間、好ましくは１ないし２４時間であ
る。
【００７２】側鎖のＸがメチレンである本発明の化合物
(I) またはその塩は、前記化合物(II)またはその塩と、
Ｚ2 で表される基がハロゲノメタロである化合物(III)
またはその塩とを反応させることにより得られる。
(I) またはその塩は、前記化合物(II)またはその塩と、
Ｚ2 で表される基がハロゲノメタロである化合物(III)
またはその塩とを反応させることにより得られる。
【００７３】具体的には、Ｚ1 で表わされる基として
は、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素，臭素，ヨウ
素），Ｃ6-10アリールスルホニルオキシ（例えば、ベン
ゼンスルホニルオキシ，ｐ−トリルスルホニルオキ
シ），Ｃ1-4 アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタ
ンスルホニルオキシなど）などが挙げられる。
は、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素，臭素，ヨウ
素），Ｃ6-10アリールスルホニルオキシ（例えば、ベン
ゼンスルホニルオキシ，ｐ−トリルスルホニルオキ
シ），Ｃ1-4 アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタ
ンスルホニルオキシなど）などが挙げられる。
【００７４】Ｚ2 で表わされるハロゲノメタロのハロゲ
ンには、例えば、塩素，臭素，ヨウ素が含まれ、好まし
くはヨウ素などが含まれる。ハロゲノメタロのメタルと
しては、例えば、亜鉛、マグネシウムなどが挙げられ、
好ましくは亜鉛などが含まれる。
ンには、例えば、塩素，臭素，ヨウ素が含まれ、好まし
くはヨウ素などが含まれる。ハロゲノメタロのメタルと
しては、例えば、亜鉛、マグネシウムなどが挙げられ、
好ましくは亜鉛などが含まれる。
【００７５】この反応は、パラジウム触媒の存在下で縮
合させるのが好ましい。パラジウム触媒とは、パラジウ
ム触媒−クロスカップリング反応に利用され得る触媒
［アカウンツ・オブ・ケミカル・リサーチ（Accounts o
f Chemical Research ），１２，１４６−１５１（１９
７９）；同，１５，３４０−３４８（１９８２）；アン
ゲバンデ・ヒーミェ・インターナショナル・エディショ
ン・イングリツシュ（Angew. Chem. Int. Ed. Engl. ）
２５，５０８−５２４（１９８６）などに記載のもの］
を意味し、例えば、パラジウム−第三ホスフィン錯体又
はパラジウム塩もしくはパラジウム錯体と第三ホスフィ
ンとの組合せなどが例示される。
合させるのが好ましい。パラジウム触媒とは、パラジウ
ム触媒−クロスカップリング反応に利用され得る触媒
［アカウンツ・オブ・ケミカル・リサーチ（Accounts o
f Chemical Research ），１２，１４６−１５１（１９
７９）；同，１５，３４０−３４８（１９８２）；アン
ゲバンデ・ヒーミェ・インターナショナル・エディショ
ン・イングリツシュ（Angew. Chem. Int. Ed. Engl. ）
２５，５０８−５２４（１９８６）などに記載のもの］
を意味し、例えば、パラジウム−第三ホスフィン錯体又
はパラジウム塩もしくはパラジウム錯体と第三ホスフィ
ンとの組合せなどが例示される。
【００７６】パラジウム−第三ホスフィン錯体とは、０
価又は２価のパラジウムと、トリアルキルホスフィン又
はトリアリールホスフィンなどの第三ホスフィンとの錯
体を意味し、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム、臭化ビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム、アセトキシビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム、ベンジルクロロビス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム、テトラキス（トリブチルホスフ
ィン）パラジウム、塩化ビス（トリメチルホスフィン）
パラジウム、塩化ビス（トリエチルホスフィン）パラジ
ウム、塩化ビス（トリプロピルホスフィン）パラジウ
ム、塩化ビス（トリブチルホスフィン）パラジウムなど
が挙げられる。好ましいパラジウム−第三ホスフィン錯
体には、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム、臭化ビス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム、アセトキシビス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウムなどが含まれる。
価又は２価のパラジウムと、トリアルキルホスフィン又
はトリアリールホスフィンなどの第三ホスフィンとの錯
体を意味し、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム、臭化ビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム、アセトキシビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム、ベンジルクロロビス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム、テトラキス（トリブチルホスフ
ィン）パラジウム、塩化ビス（トリメチルホスフィン）
パラジウム、塩化ビス（トリエチルホスフィン）パラジ
ウム、塩化ビス（トリプロピルホスフィン）パラジウ
ム、塩化ビス（トリブチルホスフィン）パラジウムなど
が挙げられる。好ましいパラジウム−第三ホスフィン錯
体には、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム、臭化ビス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム、アセトキシビス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウムなどが含まれる。
【００７７】パラジウム塩とは、２価のパラジウムイオ
ンと酸残基により形成される塩を意味し、例えば、塩化
パラジウム、臭化パラジウム、酢酸パラジウム、硝酸パ
ラジウム、硫酸パラジウムなどが挙げられる。好ましい
パラジウム塩には、例えば、塩化パラジウム、臭化バラ
ジウム、酢酸パラジウムなどが含まれる。
ンと酸残基により形成される塩を意味し、例えば、塩化
パラジウム、臭化パラジウム、酢酸パラジウム、硝酸パ
ラジウム、硫酸パラジウムなどが挙げられる。好ましい
パラジウム塩には、例えば、塩化パラジウム、臭化バラ
ジウム、酢酸パラジウムなどが含まれる。
【００７８】パラジウム錯体とは、上記パラジウム−第
三ホスフィン錯体を意味する他、その他の０価又は２価
のパラジウム錯体を意味し、そのような錯体としては、
例えば、塩化ビス（フェニルエチルアミン）パラジウ
ム、塩化ビス（ベンゾニトリル）パラジウム、臭化ビス
（ベンゾニトリル）パラジウム、塩化ビス（アセトニト
リル）パラジウムなどが例示され、好適には、例えば、
塩化ビス（ベンゾニトリル）パラジウム、塩化ビス（ア
セトニトリル）パラジウムなどを使用できる。
三ホスフィン錯体を意味する他、その他の０価又は２価
のパラジウム錯体を意味し、そのような錯体としては、
例えば、塩化ビス（フェニルエチルアミン）パラジウ
ム、塩化ビス（ベンゾニトリル）パラジウム、臭化ビス
（ベンゾニトリル）パラジウム、塩化ビス（アセトニト
リル）パラジウムなどが例示され、好適には、例えば、
塩化ビス（ベンゾニトリル）パラジウム、塩化ビス（ア
セトニトリル）パラジウムなどを使用できる。
【００７９】第三ホスフィンとしては、例えば、トリフ
ェニルホスフィンなどのトリアリールホスフィン、トリ
ブチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリエチ
ルホスフィン、トリメチルホスフィンなどのトリアルキ
ルホスフィンなどが挙げられ、好適には、例えば、トリ
アリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン
など）などが使用できる。
ェニルホスフィンなどのトリアリールホスフィン、トリ
ブチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリエチ
ルホスフィン、トリメチルホスフィンなどのトリアルキ
ルホスフィンなどが挙げられ、好適には、例えば、トリ
アリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン
など）などが使用できる。
【００８０】本反応は、溶媒中で行なうのが好ましく、
このような溶媒には、例えば、ベンゼン，トルエン，キ
シレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル，テ
トラヒドロフラン，ジオキサンなどのエーテル類、ジメ
チルホルムアミド，ジメチルアセトアミドなどのアミド
類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、アセ
トニトリルなどのニトリル類などが含まれる。
このような溶媒には、例えば、ベンゼン，トルエン，キ
シレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル，テ
トラヒドロフラン，ジオキサンなどのエーテル類、ジメ
チルホルムアミド，ジメチルアセトアミドなどのアミド
類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、アセ
トニトリルなどのニトリル類などが含まれる。
【００８１】反応温度は、通常、０〜２００℃、好まし
くは１０〜１００℃である。反応時間は、通常、３０分
ないし２４時間、好ましくは１ないし３時間である。反
応は、窒素、アルゴンなどの不活性ガスの気流下で行な
うのが有利である。
くは１０〜１００℃である。反応時間は、通常、３０分
ないし２４時間、好ましくは１ないし３時間である。反
応は、窒素、アルゴンなどの不活性ガスの気流下で行な
うのが有利である。
【００８２】反応生成物は、公知の手段、例えば、溶媒
抽出、液性変換、転溶、塩析、晶出、再結晶、クロマト
グラフィーなどによって単離精製することができる。
抽出、液性変換、転溶、塩析、晶出、再結晶、クロマト
グラフィーなどによって単離精製することができる。
【００８３】また、本発明の化合物(I) またはその塩
は、（Ｂ）一般式(IV)
は、（Ｂ）一般式(IV)
【００８４】
【化４３】 〔式中、Ｚ2 ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 およびＸは前記と同意
義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩と、一般
式(V)
義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩と、一般
式(V)
【００８５】
【化４４】 〔式中、Ｚ1 ，Ｙ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，ｍおよびｎは前記と同
意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩とを反
応させることにより得ることができる。
意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩とを反
応させることにより得ることができる。
【００８６】本反応において、化合物(IV)またはその塩
１モルに対して化合物(V) またはその塩を、通常１ない
し５モル、好ましくは１ないし２モルを用いる。
１モルに対して化合物(V) またはその塩を、通常１ない
し５モル、好ましくは１ないし２モルを用いる。
【００８７】本反応は、通常、塩基の存在下で縮合させ
るのが好ましい。該塩基としては、例えば、水素化ナト
リウム，水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属、ナ
トリウムメトキシド，ナトリウムエトキシドなどのアル
カリ金属アルコキシド、水酸化ナトリウム，水酸化カリ
ウムなどの水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム，炭酸
カリウムなどの炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウムなどの炭酸水素塩などが用いられる。
るのが好ましい。該塩基としては、例えば、水素化ナト
リウム，水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属、ナ
トリウムメトキシド，ナトリウムエトキシドなどのアル
カリ金属アルコキシド、水酸化ナトリウム，水酸化カリ
ウムなどの水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム，炭酸
カリウムなどの炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウムなどの炭酸水素塩などが用いられる。
【００８８】さらに、本反応は、反応に不活性な溶媒、
例えば、メタノール，エタノールなどのアルコール類、
ジオキサン，テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベ
ンゼン，トルエン，キシレンなどの芳香族炭化水素類、
アセトニトリルなどのニトリル類、ジメチルホルムアミ
ド，ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルス
ルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒中で行なう
こともできる。
例えば、メタノール，エタノールなどのアルコール類、
ジオキサン，テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベ
ンゼン，トルエン，キシレンなどの芳香族炭化水素類、
アセトニトリルなどのニトリル類、ジメチルホルムアミ
ド，ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルス
ルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒中で行なう
こともできる。
【００８９】反応温度は、通常、１０〜２００℃、好ま
しくは５０〜１５０℃である。反応時間は、通常、３０
分ないし２４時間、好ましくは１ないし１０時間であ
る。
しくは５０〜１５０℃である。反応時間は、通常、３０
分ないし２４時間、好ましくは１ないし１０時間であ
る。
【００９０】さらに、本発明の化合物(I) またはその塩
は、（Ｃ）一般式(VI)
は、（Ｃ）一般式(VI)
【００９１】
【化４５】 〔式中、Ｗ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｘ，Ｙ，ｍおよびｎは
前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその
塩と、一般式(VII)
前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその
塩と、一般式(VII)
【００９２】
【化４６】 〔式中、Ｒ6 およびＲ7 は前記と同意義を示す。〕で表
わされる化合物またはその塩とを反応させることにより
得ることもできる。
わされる化合物またはその塩とを反応させることにより
得ることもできる。
【００９３】Ｗで表される脱離基としては、例えば、ハ
ロゲン原子（例えば、塩素，臭素，ヨウ素），Ｃ6-10ア
リールスルホニルオキシ（例えば、ベンゼンスルホニル
オキシ，ｐ−トリルスルホニルオキシ），Ｃ1-4 アルキ
ルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキ
シ）などが挙げられ、なかでもハロゲン原子（例えば、
塩素，臭素，ヨウ素）などが好ましい。
ロゲン原子（例えば、塩素，臭素，ヨウ素），Ｃ6-10ア
リールスルホニルオキシ（例えば、ベンゼンスルホニル
オキシ，ｐ−トリルスルホニルオキシ），Ｃ1-4 アルキ
ルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキ
シ）などが挙げられ、なかでもハロゲン原子（例えば、
塩素，臭素，ヨウ素）などが好ましい。
【００９４】前記反応において、化合物(VI)またはその
塩１モルに対する化合物(VII) またはその塩の使用量
は、通常、１ないし５モル、好ましくは１ないし２モル
程度である。
塩１モルに対する化合物(VII) またはその塩の使用量
は、通常、１ないし５モル、好ましくは１ないし２モル
程度である。
【００９５】反応は、通常、反応に不活性な溶媒、例え
ば、メタノール，エタノールなどのアルコール類、ジオ
キサン，テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼ
ン，トルエン，キシレンなどの芳香族炭化水素類、アセ
トニトリルなどのニトリル類、ジメチルホルムアミド，
ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホ
キシドなどのスルホキシド類などの溶媒中で行なうこと
ができる。
ば、メタノール，エタノールなどのアルコール類、ジオ
キサン，テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼ
ン，トルエン，キシレンなどの芳香族炭化水素類、アセ
トニトリルなどのニトリル類、ジメチルホルムアミド，
ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホ
キシドなどのスルホキシド類などの溶媒中で行なうこと
ができる。
【００９６】反応温度は、通常−２０℃〜１００℃、好
ましくは−１０℃〜５０℃程度である。反応は、通常、
３０分ないし５時間、好ましくは１ないし３時間程度で
完了する。
ましくは−１０℃〜５０℃程度である。反応は、通常、
３０分ないし５時間、好ましくは１ないし３時間程度で
完了する。
【００９７】このようにして得られた化合物(I) は、遊
離体の場合には常法に従って塩を形成することができ、
また塩を形成している場合には常法に従って遊離体また
はその他の塩を形成することができる。
離体の場合には常法に従って塩を形成することができ、
また塩を形成している場合には常法に従って遊離体また
はその他の塩を形成することができる。
【００９８】化合物(I) またはその塩は、公知の手段、
例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、塩析、晶出、再結
晶、クロマトグラフィーなどによって単離精製すること
ができる。化合物(I) またはその塩が光学活性体である
場合は、通常の光学分割手段により、ｄ体，ｌ体に分離
することができる。
例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、塩析、晶出、再結
晶、クロマトグラフィーなどによって単離精製すること
ができる。化合物(I) またはその塩が光学活性体である
場合は、通常の光学分割手段により、ｄ体，ｌ体に分離
することができる。
【００９９】以下に、化合物(I) またはその塩の製造に
用いられる原料化合物(II)，(III)，(IV)，(V) ，(VI)
及び(VII) またはそれらの塩の製造法について説明す
る。
用いられる原料化合物(II)，(III)，(IV)，(V) ，(VI)
及び(VII) またはそれらの塩の製造法について説明す
る。
【０１００】これらの化合物の塩には、例えば、無機酸
（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸など）との
塩、あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン
酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン
酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸など）との塩などが含まれる。さら
に、これらの化合物が置換基として−ＣＯＯＨなどの酸
性基を有している場合、無機塩基（例えば、ナトリウ
ム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネ
シウムなどのアルカリ土類金属、アンモニアなど）また
は有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルア
ミンなどのトリ−Ｃ1-3 アルキルアミンなど）との塩を
形成していてもよい。
（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸など）との
塩、あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン
酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン
酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸など）との塩などが含まれる。さら
に、これらの化合物が置換基として−ＣＯＯＨなどの酸
性基を有している場合、無機塩基（例えば、ナトリウ
ム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネ
シウムなどのアルカリ土類金属、アンモニアなど）また
は有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルア
ミンなどのトリ−Ｃ1-3 アルキルアミンなど）との塩を
形成していてもよい。
【０１０１】原料化合物(II)またはその塩は、例えば、
ケミカル ファーマシュティカルビュレティン（Chem.
Pharm. Bull.）５巻，２２９頁（１９５７年）に記載の
方法またはそれに準じた方法などにより合成できる。
ケミカル ファーマシュティカルビュレティン（Chem.
Pharm. Bull.）５巻，２２９頁（１９５７年）に記載の
方法またはそれに準じた方法などにより合成できる。
【０１０２】原料化合物(III) またはその塩、および化
合物(V) またはその塩は、例えば、ケミッシュ ベリヒ
テ（Chem. Ber.）９１巻，２１３０頁（１９５８年）、
ジャーナル オブ オルガニック ケミストリー（J. O
rg. Chem. ）５２巻，２１６２頁（１９８７年）、特開
平３−２２３２８７号公報などに記載の方法またはそれ
に準じた方法などにより合成できる。
合物(V) またはその塩は、例えば、ケミッシュ ベリヒ
テ（Chem. Ber.）９１巻，２１３０頁（１９５８年）、
ジャーナル オブ オルガニック ケミストリー（J. O
rg. Chem. ）５２巻，２１６２頁（１９８７年）、特開
平３−２２３２８７号公報などに記載の方法またはそれ
に準じた方法などにより合成できる。
【０１０３】原料化合物(IV)またはその塩は、例えば、
特開平３−２２３２８７号公報などに記載の方法または
それに準じた方法などによって製造することができる。
特開平３−２２３２８７号公報などに記載の方法または
それに準じた方法などによって製造することができる。
【０１０４】原料化合物(VI)またはその塩は、例えば、
下記（ａ）（ｂ）の方法などにより合成することができ
る。
下記（ａ）（ｂ）の方法などにより合成することができ
る。
【０１０５】（ａ）前記化合物(II)またはその塩と、下
記式で表わされる化合物とを反応させる方法
記式で表わされる化合物とを反応させる方法
【０１０６】
【化４７】 〔式中、Ｚ2 ，Ｘ，Ｙ，Ｗ，ｍおよびｎは前記と同意義
を示す。〕 （ｂ）前記化合物(IV)またはその塩と、下記式で表わさ
れる化合物とを反応させる方法
を示す。〕 （ｂ）前記化合物(IV)またはその塩と、下記式で表わさ
れる化合物とを反応させる方法
【０１０７】
【化４８】 〔式中、Ｚ1 ，Ｙ，Ｗ，ｍおよびｎは前記と同意義を示
す。〕上記（ａ）の反応において、化合物(VIII)の使用
量は、化合物(II)またはその塩１モルに対して、通常１
〜５モル、好ましくは１ないし２モル程度である。本反
応は、前述した化合物(II)またはその塩と、化合物(II
I) またはその塩との反応と同様にして行なうことがで
きる。
す。〕上記（ａ）の反応において、化合物(VIII)の使用
量は、化合物(II)またはその塩１モルに対して、通常１
〜５モル、好ましくは１ないし２モル程度である。本反
応は、前述した化合物(II)またはその塩と、化合物(II
I) またはその塩との反応と同様にして行なうことがで
きる。
【０１０８】上記（ｂ）の反応において、化合物(IV)ま
たはその塩１モルに対して、化合物(IX)を、通常１ない
し５モル、好ましくは１ないし２モル程度用いる。この
反応は、前述した化合物(IV)またはその塩と化合物(V)
またはその塩との反応と同様にして行なうことができ
る。
たはその塩１モルに対して、化合物(IX)を、通常１ない
し５モル、好ましくは１ないし２モル程度用いる。この
反応は、前述した化合物(IV)またはその塩と化合物(V)
またはその塩との反応と同様にして行なうことができ
る。
【０１０９】なお、原料化合物(VII) またはその塩、原
料化合物(VIII)および原料化合物(IX)は、それ自体公知
またはそれに準じた方法によって製造できる。
料化合物(VIII)および原料化合物(IX)は、それ自体公知
またはそれに準じた方法によって製造できる。
【０１１０】これらの原料化合物またはその塩は、公知
の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、塩析、晶
出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精製
することができるが、単離することなく反応混合物のま
ま次の反応工程の原料として供してもよい。
の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、塩析、晶
出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精製
することができるが、単離することなく反応混合物のま
ま次の反応工程の原料として供してもよい。
【０１１１】また、前記本発明の各反応および原料化合
物合成の各反応において、原料化合物が置換基としてア
ミノ基，カルボキシル基，ヒドロキシル基を有する場
合、これらの基には、ペプチド化学などで一般的に用い
られるような保護基が導入されていてもよく、反応後に
必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を
得ることができる。
物合成の各反応において、原料化合物が置換基としてア
ミノ基，カルボキシル基，ヒドロキシル基を有する場
合、これらの基には、ペプチド化学などで一般的に用い
られるような保護基が導入されていてもよく、反応後に
必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を
得ることができる。
【０１１２】アミノ基の保護基としては、例えば、ホル
ミル、置換基を有していてもよいＣ1-6 アルキル−カル
ボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、ベン
ゾイル、Ｃ1-6 アルキル−オキシカルボニル（例えば、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、フェ
ノキシカルボニル、Ｃ7-10アラルキル−カルボニル（例
えば、ベンジルカルボニルなど）、トリチル、フタロイ
ル，Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン，Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアミノメチレンなどが挙げられる。これらの置換基と
しては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素）、Ｃ1-6 アルキル−カルボニル（例えば、アセ
チル、プロピオニル、ブチリルなど）、ニトロ基などが
挙げられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
ミル、置換基を有していてもよいＣ1-6 アルキル−カル
ボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、ベン
ゾイル、Ｃ1-6 アルキル−オキシカルボニル（例えば、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、フェ
ノキシカルボニル、Ｃ7-10アラルキル−カルボニル（例
えば、ベンジルカルボニルなど）、トリチル、フタロイ
ル，Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン，Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアミノメチレンなどが挙げられる。これらの置換基と
しては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素）、Ｃ1-6 アルキル−カルボニル（例えば、アセ
チル、プロピオニル、ブチリルなど）、ニトロ基などが
挙げられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
【０１１３】カルボキシル基の保護基としては、例え
ば、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル（例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ
−ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、トリチル、
シリルなどが挙げられる。これらの置換基としては、例
えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素）、ホルミル、Ｃ1-6 アルキル−カルボニル（例え
ば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、ニトロ
基などが挙げられ、置換基の数は１ないし３個程度であ
る。
ば、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル（例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ
−ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、トリチル、
シリルなどが挙げられる。これらの置換基としては、例
えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素）、ホルミル、Ｃ1-6 アルキル−カルボニル（例え
ば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、ニトロ
基などが挙げられ、置換基の数は１ないし３個程度であ
る。
【０１１４】ヒドロキシル基の保護基としては、例え
ば、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル（例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ
−ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、Ｃ7-10アラ
ルキル（例えば、ベンジルなど）、ホルミル、Ｃ1-6 ア
ルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル
など）、フェノキシカルボニル、ベンゾイル、Ｃ7-10ア
ラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニルな
ど）、ピラニル、フラニル、シリルなどが挙げられる。
これらの置換基には、ハロゲン原子（例えば、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ1-6 アルキル（例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピルなど）、フェニル、Ｃ7- 10ア
ラルキル（例えば、ベンジルなど）、ニトロ基などが含
まれ、置換基の数は１ないし４個程度である。
ば、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル（例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ
−ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、Ｃ7-10アラ
ルキル（例えば、ベンジルなど）、ホルミル、Ｃ1-6 ア
ルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル
など）、フェノキシカルボニル、ベンゾイル、Ｃ7-10ア
ラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニルな
ど）、ピラニル、フラニル、シリルなどが挙げられる。
これらの置換基には、ハロゲン原子（例えば、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ1-6 アルキル（例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピルなど）、フェニル、Ｃ7- 10ア
ラルキル（例えば、ベンジルなど）、ニトロ基などが含
まれ、置換基の数は１ないし４個程度である。
【０１１５】保護基の除去方法としては、それ自体公知
またはそれに準じた方法が利用でき、例えば、酸、塩
基、還元剤、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジ
ン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラ
ブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで
処理する方法が挙げられる。
またはそれに準じた方法が利用でき、例えば、酸、塩
基、還元剤、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジ
ン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラ
ブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで
処理する方法が挙げられる。
【０１１６】本発明の化合物(I) またはその塩は、優れ
た抗アレルギー作用、抗炎症作用、抗ＰＡＦ（血小板活
性化因子）作用を有しており、かつ毒性が低い（急性毒
性：ＬＤ50＞１ｇ／ｋｇ）ので、哺乳動物（人，マウ
ス，イヌ，ラット，ウシ等）に対して安全な抗喘息剤、
抗ＰＡＦ剤として使用できる。
た抗アレルギー作用、抗炎症作用、抗ＰＡＦ（血小板活
性化因子）作用を有しており、かつ毒性が低い（急性毒
性：ＬＤ50＞１ｇ／ｋｇ）ので、哺乳動物（人，マウ
ス，イヌ，ラット，ウシ等）に対して安全な抗喘息剤、
抗ＰＡＦ剤として使用できる。
【０１１７】本発明の化合物(I) またはその塩は、原末
のままで投与してもよいが、通常、製剤用担体と共に調
製された形で投与される。製剤の具体例としては、例え
ば錠剤，カプセル剤，顆粒剤，細粒剤，散剤，シロップ
剤，注射剤，吸入剤などが用いられる。これらの製剤は
常法に従って調製される。経口用製剤の担体としては、
経口用製剤の分野において常用されている物質、例え
ば、結合剤、賦形剤、崩壊剤などが挙げられ、これらの
担体には、例えば、デンプン，マンニット，結晶セルロ
ース，カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが含
まれる。注射用担体としては、例えば、蒸留水，生理食
塩水，グルコース溶液，輸液剤などが用いられる。製剤
には、その他、医薬製剤一般に用いられる添加剤を適宜
添加することもできる。
のままで投与してもよいが、通常、製剤用担体と共に調
製された形で投与される。製剤の具体例としては、例え
ば錠剤，カプセル剤，顆粒剤，細粒剤，散剤，シロップ
剤，注射剤，吸入剤などが用いられる。これらの製剤は
常法に従って調製される。経口用製剤の担体としては、
経口用製剤の分野において常用されている物質、例え
ば、結合剤、賦形剤、崩壊剤などが挙げられ、これらの
担体には、例えば、デンプン，マンニット，結晶セルロ
ース，カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが含
まれる。注射用担体としては、例えば、蒸留水，生理食
塩水，グルコース溶液，輸液剤などが用いられる。製剤
には、その他、医薬製剤一般に用いられる添加剤を適宜
添加することもできる。
【０１１８】これらの製剤の投与量は、年令，体重，症
状，投与経路，投与回数などにより異なるが、例えば、
成人に対して、１日当たり通常０．１〜１００ｍｇ／ｋ
ｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１
〜１０ｍｇ／ｋｇ程度であり、１日１回または２回など
の複数回に分割して投与するのがよい。投与経路は経
口、非経口のいずれでもよい。
状，投与経路，投与回数などにより異なるが、例えば、
成人に対して、１日当たり通常０．１〜１００ｍｇ／ｋ
ｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１
〜１０ｍｇ／ｋｇ程度であり、１日１回または２回など
の複数回に分割して投与するのがよい。投与経路は経
口、非経口のいずれでもよい。
【０１１９】
【実施例】以下に、実施例、製剤例および実験例に基づ
いて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに
限定されるものではない。
いて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに
限定されるものではない。
【０１２０】なお、実施例における目的物を含む画分の
検出は、ＴＬＣ（Thin Layer Chromatography,薄層クロ
マトグラフィー）による観察下に行われた。ＴＬＣ観察
においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Merck ）社
製の６０Ｆ254 を、検出法としてＵＶ検出器を採用し
た。また、“室温”とは約１５〜２０℃の温度を意味す
る。
検出は、ＴＬＣ（Thin Layer Chromatography,薄層クロ
マトグラフィー）による観察下に行われた。ＴＬＣ観察
においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Merck ）社
製の６０Ｆ254 を、検出法としてＵＶ検出器を採用し
た。また、“室温”とは約１５〜２０℃の温度を意味す
る。
【０１２１】実施例１ ６−（２，２−ジエチル−３−スルファモイル−１−プ
ロポキシ）−８−メチル−〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ｂ〕ピリダジンの製造 ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）アミノスルホ
ニル−２，２−ジエチル−１−プロパノール１．３８ｇ
のテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液に、６０％油性水素
化ナトリウム０．２３ｇを添加し、室温で１時間攪拌し
た。反応混合物に、６−クロロ−８−メチル−〔１，
２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン０．７４
ｇを添加し、８０℃で４０時間加熱還流した。反応液に
氷水５０ｍｌを添加し、次いで、１Ｎ塩酸１５ｍｌを添
加し、１時間還流した。
ロポキシ）−８−メチル−〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ｂ〕ピリダジンの製造 ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）アミノスルホ
ニル−２，２−ジエチル−１−プロパノール１．３８ｇ
のテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液に、６０％油性水素
化ナトリウム０．２３ｇを添加し、室温で１時間攪拌し
た。反応混合物に、６−クロロ−８−メチル−〔１，
２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン０．７４
ｇを添加し、８０℃で４０時間加熱還流した。反応液に
氷水５０ｍｌを添加し、次いで、１Ｎ塩酸１５ｍｌを添
加し、１時間還流した。
【０１２２】反応混合液を２Ｎ水酸化ナトリウムで中和
し、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（２：１）の混合
液で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。
残留物を、シリカゲル１００ｇを用いたカラムクロマト
グラフィーに供し、メタノール−クロロホルム（１：１
０）で溶出し、標記化合物０．８８ｇを得た。
し、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（２：１）の混合
液で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。
残留物を、シリカゲル１００ｇを用いたカラムクロマト
グラフィーに供し、メタノール−クロロホルム（１：１
０）で溶出し、標記化合物０．８８ｇを得た。
【０１２３】融点：２０９−２１０℃ 元素分析値：Ｃ13Ｈ21Ｎ5 Ｏ3 Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，４７．６９； Ｈ，６．４６；
Ｎ，２１．３９ 実測値（％）：Ｃ，４７．６１； Ｈ，６．６７；
Ｎ，２１．２５ 実施例２ ６−（２，２−ジエチル−３−スルファモイル−１−プ
ロポキシ）−７−メチル−〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ｂ〕ピリダジンの製造 ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）アミノスルホ
ニル−２，２−ジエチル−１−プロパノール０．５ｇの
テトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に、６０％油性水素化
ナトリウム０．０９ｇを添加し、室温で１時間攪拌し
た。反応混合物に、６−クロロ−７−メチル−〔１，
２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン０．３ｇ
を加え、８０℃で４０時間加熱還流した。
Ｎ，２１．３９ 実測値（％）：Ｃ，４７．６１； Ｈ，６．６７；
Ｎ，２１．２５ 実施例２ ６−（２，２−ジエチル−３−スルファモイル−１−プ
ロポキシ）−７−メチル−〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ｂ〕ピリダジンの製造 ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）アミノスルホ
ニル−２，２−ジエチル−１−プロパノール０．５ｇの
テトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に、６０％油性水素化
ナトリウム０．０９ｇを添加し、室温で１時間攪拌し
た。反応混合物に、６−クロロ−７−メチル−〔１，
２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン０．３ｇ
を加え、８０℃で４０時間加熱還流した。
【０１２４】反応混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物を、シリカゲ
ル８０ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、メ
タノール−クロロホルム（１：２０）で溶出し、６−
［２，２−ジエチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメ
チレン）アミノスルホニル−１−プロポキシ］−７−メ
チル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダ
ジン０．２４ｇを得た。
出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下で溶媒を留去した。残留物を、シリカゲ
ル８０ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、メ
タノール−クロロホルム（１：２０）で溶出し、６−
［２，２−ジエチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメ
チレン）アミノスルホニル−１−プロポキシ］−７−メ
チル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダ
ジン０．２４ｇを得た。
【０１２５】この化合物と６Ｎ塩酸７ｍｌとの混合物を
１００℃で０．５時間攪拌した後、２Ｎ水酸化ナトリウ
ムで中和し、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（２：
１）の混合液で抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒
を留去した。残留物を、シリカゲル６０ｇを用いたカラ
ムクロマトグラフィーに付し、メタノール−クロロホル
ム（１：１０）で溶出し、標記化合物０．１１ｇを得
た。
１００℃で０．５時間攪拌した後、２Ｎ水酸化ナトリウ
ムで中和し、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（２：
１）の混合液で抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒
を留去した。残留物を、シリカゲル６０ｇを用いたカラ
ムクロマトグラフィーに付し、メタノール−クロロホル
ム（１：１０）で溶出し、標記化合物０．１１ｇを得
た。
【０１２６】融点：２０２−２０３℃ 元素分析値：Ｃ13Ｈ21Ｎ5 Ｏ3 Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，４７．６９； Ｈ，６．４６；
Ｎ，２１．３９ 実測値（％）：Ｃ，４７．４０； Ｈ，６．５４；
Ｎ，２１．１２ 実施例３ ６−（２，２−ジエチル−３−スルファモイル−１−プ
ロポキシ）〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピ
リダジンの製造 ３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチレン）アミノスルホ
ニル−２，２−ジエチル−１−プロパノールと、６−ク
ロロ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダ
ジンとを用いる以外、実施例１と同様にして、標記化合
物を得た。
Ｎ，２１．３９ 実測値（％）：Ｃ，４７．４０； Ｈ，６．５４；
Ｎ，２１．１２ 実施例３ ６−（２，２−ジエチル−３−スルファモイル−１−プ
ロポキシ）〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピ
リダジンの製造 ３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチレン）アミノスルホ
ニル−２，２−ジエチル−１−プロパノールと、６−ク
ロロ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダ
ジンとを用いる以外、実施例１と同様にして、標記化合
物を得た。
【０１２７】融点：２４２−２４３℃ 元素分析値：Ｃ12Ｈ19Ｎ5 Ｏ3 Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，４５．９９； Ｈ，６．１１；
Ｎ，２２．３５ 実測値（％）：Ｃ，４５．８４； Ｈ，６．２４；
Ｎ，２２．３４ 実施例４ ６−（２，２−ジメチル−３−スルファモイル−１−プ
ロポキシ）−７−メチル−〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ｂ〕ピリダジンの製造 ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）アミノスルホ
ニル−２，２−ジメチル−１−プロパノールと、６−ク
ロロ−７−メチル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３
−ｂ〕ピリダジンとを用いる以外、実施例１と同様にし
て、標記化合物を得た。
Ｎ，２２．３５ 実測値（％）：Ｃ，４５．８４； Ｈ，６．２４；
Ｎ，２２．３４ 実施例４ ６−（２，２−ジメチル−３−スルファモイル−１−プ
ロポキシ）−７−メチル−〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ｂ〕ピリダジンの製造 ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）アミノスルホ
ニル−２，２−ジメチル−１−プロパノールと、６−ク
ロロ−７−メチル−〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３
−ｂ〕ピリダジンとを用いる以外、実施例１と同様にし
て、標記化合物を得た。
【０１２８】融点：２５９−２６０℃ 元素分析値：Ｃ11Ｈ17Ｎ5 Ｏ3 Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，４４．１４； Ｈ，５．７２；
Ｎ，２３．３９ 実測値（％）：Ｃ，４４．１７； Ｈ，５．８３；
Ｎ，２２．８８ 実施例５ ６−（２，２−ジメチル−３−スルファモイル−１−プ
ロポキシ）〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピ
リダジンの製造 ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）アミノスルホ
ニル−２，２−ジメチル−１−プロパノールと、６−ク
ロロ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダ
ジンとを用いる以外、実施例１と同様にして、標記化合
物を得た。
Ｎ，２３．３９ 実測値（％）：Ｃ，４４．１７； Ｈ，５．８３；
Ｎ，２２．８８ 実施例５ ６−（２，２−ジメチル−３−スルファモイル−１−プ
ロポキシ）〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピ
リダジンの製造 ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）アミノスルホ
ニル−２，２−ジメチル−１−プロパノールと、６−ク
ロロ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダ
ジンとを用いる以外、実施例１と同様にして、標記化合
物を得た。
【０１２９】融点：１９９−２００℃ 元素分析値：Ｃ10Ｈ15Ｎ5 Ｏ3 Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，４２．１０； Ｈ，５．３０；
Ｎ，２４．５５ 実測値（％）：Ｃ，４２．１３； Ｈ，５．５０；
Ｎ，２４．６２ 実施例６ ６−（２，２−ペンタメチレン−４−スルファモイル−
１−ブトキシ）〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−
ｂ〕ピリダジンの製造 ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）アミノスルホ
ニル−２，２−ペンタメチレン−１−ブタノールと、６
−クロロ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピ
リダジンとを用いる以外、実施例１と同様にして、標記
化合物を得た。
Ｎ，２４．５５ 実測値（％）：Ｃ，４２．１３； Ｈ，５．５０；
Ｎ，２４．６２ 実施例６ ６−（２，２−ペンタメチレン−４−スルファモイル−
１−ブトキシ）〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−
ｂ〕ピリダジンの製造 ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）アミノスルホ
ニル−２，２−ペンタメチレン−１−ブタノールと、６
−クロロ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピ
リダジンとを用いる以外、実施例１と同様にして、標記
化合物を得た。
【０１３０】融点：２０１−２０３℃ 元素分析値：Ｃ14Ｈ21Ｎ5 Ｏ3 Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，４９．５４； Ｈ，６．２４；
Ｎ，２０．６３ 実測値（％）：Ｃ，４９．４６； Ｈ，６．４４；
Ｎ，２０．２２ 製剤例１ (1) 実施例１の化合物 １０．０ｍｇ (2) 乳糖 ６０．０ｍｇ (3) コーンスターチ ３５．０ｍｇ (4) ゼラチン ３．０ｍｇ (5) ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ 実施例１で得られた化合物１０．０ｍｇと乳糖６０．０
ｍｇおよびコーンスターチ３５．０ｍｇの混合物を１０
重量％ゼラチン水溶液０．０３ｍｌ（ゼラチンとして
３．０ｍｇ）を用い、１ｍｍメッシュの篩を通して顆粒
化した後、４０℃で乾燥し再び篩過した。得られた顆粒
をステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇと混合し、圧縮
した。得られた中心錠を、蔗糖，二酸化チタン，タルク
およびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティン
グした。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出
してコート錠を得た。
Ｎ，２０．６３ 実測値（％）：Ｃ，４９．４６； Ｈ，６．４４；
Ｎ，２０．２２ 製剤例１ (1) 実施例１の化合物 １０．０ｍｇ (2) 乳糖 ６０．０ｍｇ (3) コーンスターチ ３５．０ｍｇ (4) ゼラチン ３．０ｍｇ (5) ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ 実施例１で得られた化合物１０．０ｍｇと乳糖６０．０
ｍｇおよびコーンスターチ３５．０ｍｇの混合物を１０
重量％ゼラチン水溶液０．０３ｍｌ（ゼラチンとして
３．０ｍｇ）を用い、１ｍｍメッシュの篩を通して顆粒
化した後、４０℃で乾燥し再び篩過した。得られた顆粒
をステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇと混合し、圧縮
した。得られた中心錠を、蔗糖，二酸化チタン，タルク
およびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティン
グした。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出
してコート錠を得た。
【０１３１】製剤例２ (1) 実施例１の化合物 １０．０ｍｇ (2) 乳糖 ７０．０ｍｇ (3) コーンスターチ ５０．０ｍｇ (4) 可溶性デンプン ７．０ｍｇ (5) ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ 実施例１で得られた化合物１０．０ｍｇとステアリン酸
マグネシウム３．０ｍｇを可溶性デンプンの水溶液０．
０７ｍｌ（可溶性デンプンとして７．０ｍｇ）で顆粒化
した後、乾燥し、乳糖７０．０ｍｇおよびコーンスター
チ５０．０ｍｇと混合した。混合物を圧縮して錠剤を得
た。
マグネシウム３．０ｍｇを可溶性デンプンの水溶液０．
０７ｍｌ（可溶性デンプンとして７．０ｍｇ）で顆粒化
した後、乾燥し、乳糖７０．０ｍｇおよびコーンスター
チ５０．０ｍｇと混合した。混合物を圧縮して錠剤を得
た。
【０１３２】製剤例３ (1) 実施例１の化合物 ５．０ｍｇ (2) 食塩 ２０．０ｍｇ (3) 蒸留水 全量２ｍｌ 実施例１で得られた化合物５．０ｍｇおよび食塩２０．
０ｍｇを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２．０ｍｌ
とした。溶液を濾過し、無菌条件下に２ｍｌのアンプル
に充填した。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液
を得た。
０ｍｇを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２．０ｍｌ
とした。溶液を濾過し、無菌条件下に２ｍｌのアンプル
に充填した。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液
を得た。
【０１３３】実験例１ 〔血小板活性因子（ＰＡＦ）惹起モルモット気道狭窄反
応に対する作用〕雄性ハートレー（Hartley ）系モルモ
ット（体重約５００ｇ）を使用した。ＰＡＦ１μｇ／ｋ
ｇ静脈内投与によるモルモットの気道狭窄反応はコンチ
ェットーレスラー（Konzett-Roessler）法に従って測定
した。
応に対する作用〕雄性ハートレー（Hartley ）系モルモ
ット（体重約５００ｇ）を使用した。ＰＡＦ１μｇ／ｋ
ｇ静脈内投与によるモルモットの気道狭窄反応はコンチ
ェットーレスラー（Konzett-Roessler）法に従って測定
した。
【０１３４】モルモットをウレタン（１．５ｇ／ｋｇ，
静注）麻酔下で背位固定後気管切開し、カニューレを介
して人工呼吸器に連結した。また、気管カニューレの側
枝をトランスデューサ（７０２０型，Ugobasile 社製）
に連結した。１回の送気量３〜７ｍｌ、送気回数７０回
／分、肺への負荷圧１０ｃｍＨ2 Ｏとし、オーバーフロ
ーする空気量を、トランスデューサを介してレクチグラ
フ（Recte-Hori-8s ，三栄測器社製）に記録した。
静注）麻酔下で背位固定後気管切開し、カニューレを介
して人工呼吸器に連結した。また、気管カニューレの側
枝をトランスデューサ（７０２０型，Ugobasile 社製）
に連結した。１回の送気量３〜７ｍｌ、送気回数７０回
／分、肺への負荷圧１０ｃｍＨ2 Ｏとし、オーバーフロ
ーする空気量を、トランスデューサを介してレクチグラ
フ（Recte-Hori-8s ，三栄測器社製）に記録した。
【０１３５】ガラミン（１ｍｇ／ｋｇ，静注）処置後、
生理食塩液に溶解したＰＡＦ１μｇ／ｋｇを頸静脈カニ
ューレを介して投与し、惹起する気道狭窄反応を１５分
間記録した。薬物は３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ
をそれぞれ５％アラビアゴム液に懸濁し、ＰＡＦ投与の
１時間前に経口投与した。結果を表１に示す。
生理食塩液に溶解したＰＡＦ１μｇ／ｋｇを頸静脈カニ
ューレを介して投与し、惹起する気道狭窄反応を１５分
間記録した。薬物は３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ
をそれぞれ５％アラビアゴム液に懸濁し、ＰＡＦ投与の
１時間前に経口投与した。結果を表１に示す。
【０１３６】
【表１】 表１より、本発明の化合物(I) またはその塩が優れた抗
ＰＡＦ（血小板活性化因子）作用を有していることがわ
かる。
ＰＡＦ（血小板活性化因子）作用を有していることがわ
かる。
【０１３７】
【発明の効果】本発明の化合物(I) またはその塩は、優
れた抗ＰＡＦ（血小板活性化因子）および抗アレルギー
作用などを有しており、哺乳動物（人，マウス，イヌ，
ラット，ウシ等）に対して安全な抗喘息剤として使用で
きる。
れた抗ＰＡＦ（血小板活性化因子）および抗アレルギー
作用などを有しており、哺乳動物（人，マウス，イヌ，
ラット，ウシ等）に対して安全な抗喘息剤として使用で
きる。
Claims (32)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ1 は水素原子、置換基を有していてもよい低
級アルキル基またはハロゲン原子を示し、Ｒ2 およびＲ
3 はそれぞれ独立して水素原子または置換基を有してい
てもよい低級アルキル基を示し、Ｒ2 とＲ3 は隣接する
−Ｃ＝Ｃ−と共に５ないし７員環を形成してもよく、Ｘ
は酸素原子、硫黄原子またはメチレン基を示し、Ｙは式 【化２】 （Ｒ4 およびＲ5 はそれぞれ独立して水素原子または置
換基を有していてもよい低級アルキル基を示す）で表わ
される基または置換基を有していてもよい３ないし７員
同素環または複素環から誘導される２価の基を示し、Ｒ
6 およびＲ7 はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有
していてもよい低級アルキル基、置換基を有していても
よいシクロアルキル基または置換基を有していてもよい
アリール基を示し、Ｒ6 とＲ7 は隣接する窒素原子と共
に置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成して
いてもよく、ｍは０ないし４の整数を、ｎは０ないし４
の整数を示す。〕で表わされる化合物またはその塩。 - 【請求項２】 置換基を有していてもよい低級アルキル
基が、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、ニトロ、モ
ノ−またはジ−Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1- 6 アルコキ
シ、Ｃ1-6 アルキル−カルボニルオキシおよびハロゲン
原子から選ばれる１ないし４個の置換基を有していても
よいＣ1-6 アルキル基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 ５ないし７員環がＣ5-7 シクロアルケ
ン、ベンゼン、ピロールまたはピリジンである請求項１
記載の化合物。 - 【請求項４】 ３ないし７員同素環から誘導される２価
の基が 【化３】 である請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 ３ないし７員複素環から誘導される２価
の基が 【化４】 である請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 置換基を有していてもよいシクロアルキ
ル基が、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、ニトロ、
モノ−またはジ−Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 アルコ
キシ、Ｃ1-6 アルキル−カルボニルオキシおよびハロゲ
ン原子から選ばれる１ないし４個の置換基を有していて
もよいＣ3-6 シクロアルキル基である請求項１記載の化
合物。 - 【請求項７】 置換基を有していてもよいアリール基
が、置換基を有していてもよいＣ1-6 アルキル、置換基
を有していてもよいアミノ、アセトアミド、ヒドロキ
シ、カルボキシル、ニトロ、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6
アルキル−カルボニルオキシおよびハロゲン原子から選
ばれる１ないし５個の置換基を有していてもよいＣ6-14
アリール基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】 置換基を有していてもよいＣ1-6 アルキ
ルが、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ1-6 ア
ルキルアミノ、Ｃ1-6 アルコキシおよびハロゲン原子か
ら選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよいＣ
1-6 アルキルである請求項７記載の化合物。 - 【請求項９】 置換基を有していてもよいアミノが、
(1) １または２個のＣ1-6 アルキルで置換されていても
よいアミノ、または(2) ５ないし７員の環状アミノであ
る請求項７記載の化合物。 - 【請求項１０】 ５ないし７員の環状アミノが、ピロリ
ジノ、モルホリノ、ピペリジノまたは１−ピペラジニル
である請求項９記載の化合物。 - 【請求項１１】 含窒素複素環基が、 【化５】 である請求項１記載の化合物。
- 【請求項１２】 ３ないし７員同素環または複素環ある
いは含窒素複素環基が有していてもよい置換基が、置換
基を有していてもよいＣ1-6 アルキル、置換基を有して
いてもよいアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、ニト
ロ、Ｃ1-6 アルコキシおよびハロゲン原子から選ばれる
１ないし５個である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１３】 置換基を有していてもよいＣ1-6 アル
キルが、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ1-6
アルキルアミノ、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6アルキル−
カルボニルオキシおよびハロゲン原子から選ばれる１な
いし４個の置換基を有していてもよいＣ1-6 アルキルで
ある請求項１２記載の化合物。 - 【請求項１４】 置換基を有していてもよいアミノが、
(1) Ｃ1-6 アルキルおよびＣ1-6 アシルから選ばれる１
または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ、ま
たは(2) ５ないし７員の環状アミノである請求項１２記
載の化合物。 - 【請求項１５】 ５ないし７員の環状アミノが、ピロリ
ジノ、モルホリノ、ピペリジノまたは１−ピペラジニル
である請求項１４記載の化合物。 - 【請求項１６】 Ｒ1 が水素原子またはＣ1-3 アルキル
基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１７】 Ｒ1 が水素原子である請求項１記載の
化合物。 - 【請求項１８】 Ｒ2 およびＲ3 がそれぞれ独立して水
素原子またはＣ1-3アルキル基であるか、またはそれら
が隣接する−Ｃ＝Ｃ−と共にシクロヘキセン環またはベ
ンゼン環を形成している請求項１記載の化合物。 - 【請求項１９】 Ｒ2 およびＲ3 がそれぞれ独立して水
素原子またはＣ1-3アルキル基である請求項１記載の化
合物。 - 【請求項２０】 Ｒ6 およびＲ7 がそれぞれ独立して水
素原子またはＣ1-3アルキル基である請求項１記載の化
合物。 - 【請求項２１】 Ｘが酸素原子である請求項１記載の化
合物。 - 【請求項２２】 ｍが１ないし３の整数、ｎが１ないし
４の整数である請求項１記載の化合物。 - 【請求項２３】 Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 がそれぞれ独立
して水素原子またはＣ1-3 アルキル基であり、Ｙが式 【化６】 〔式中、Ｒ4aおよびＲ5aはそれぞれ独立して水素原子ま
たは置換基を有していてもよいＣ1-3 アルキル基を示
す。〕で表わされる基または 【化７】 であり、Ｒ6 およびＲ7 がそれぞれ独立して水素原子ま
たはＣ1-3 アルキル基であり、Ｘが酸素原子であり、ｍ
が１ないし３の整数、およびｎが１ないし４の整数であ
る請求項１記載の化合物。 - 【請求項２４】 Ｒ1 が水素原子、Ｒ2 およびＲ3 がそ
れぞれ独立して水素原子またはＣ1-3 アルキル基、Ｙが
式 【化８】 〔式中、Ｒ4bおよびＲ5bはＣ1-3 アルキル基を示す。〕
で表わされる基、Ｒ6 およびＲ7 が共に水素原子、Ｘが
酸素原子、ｍが１、およびｎが１ないし４の整数である
請求項１記載の化合物。 - 【請求項２５】 ６−（２，２−ジエチル−３−スルフ
ァモイル−１−プロポキシ）−８−メチル−〔１，２，
４〕トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン、６−（２，
２−ジエチル−３−スルファモイル−１−プロポキシ）
〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン、
もしくは６−（２，２−ジメチル−３−スルファモイル
−１−プロポキシ）〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３
−ｂ〕ピリダジン、またはこれらの塩である請求項１記
載の化合物。 - 【請求項２６】 一般式 【化９】 〔式中、Ｗは脱離基を示し、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｘ，
Ｙ，ｍおよびｎは請求項１記載と同意義を示す。〕で表
わされる化合物またはその塩。 - 【請求項２７】 脱離基が、ハロゲン、Ｃ6-10アリール
スルホニルオキシまたはＣ1-4 アルキルスルホニルオキ
シである請求項２６記載の化合物。 - 【請求項２８】 請求項１記載の化合物を含有する抗喘
息剤。 - 【請求項２９】 請求項１記載の化合物を含有する抗Ｐ
ＡＦ剤。 - 【請求項３０】 一般式 【化１０】 〔式中、Ｚ1 は反応性基を、Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は請
求項１記載と同意義を示す。〕で表わされる化合物また
はその塩と、一般式 【化１１】 〔式中、Ｚ2 はＺ1 と反応して離脱する基を、Ｘ，Ｙ，
Ｒ6 ，Ｒ7 ，ｍおよびｎは請求項１記載と同意義を示
す。〕で表わされる化合物またはその塩とを反応させる
請求項１記載の化合物の製造法。 - 【請求項３１】 一般式 【化１２】 〔式中、Ｚ2 はＺ1 と反応して離脱する基を、Ｒ1 ，Ｒ
2 ，Ｒ3 およびＸは請求項１記載と同意義を示す。〕で
表わされる化合物またはその塩と、一般式 【化１３】 〔式中、Ｚ1 は反応性基を、Ｙ，Ｒ6 ，Ｒ7 ，ｍおよび
ｎは請求項１記載と同意義を示す。〕で表わされる化合
物またはその塩とを反応させる請求項１記載の化合物の
製造法。 - 【請求項３２】 一般式 【化１４】 〔式中、Ｗは脱離基を示し、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｘ，
Ｙ，ｍおよびｎは請求項１記載と同意義を示す。〕で表
わされる化合物またはその塩と、一般式 【化１５】 〔式中、Ｒ6 およびＲ7 は請求項１記載と同意義を示
す。〕で表わされる化合物またはその塩とを反応させる
請求項１記載の化合物の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9567194A JPH06345767A (ja) | 1993-04-12 | 1994-04-07 | トリアゾロピリダジン誘導体、その製造法および製剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5-110042 | 1993-04-12 | ||
| JP11004293 | 1993-04-12 | ||
| JP9567194A JPH06345767A (ja) | 1993-04-12 | 1994-04-07 | トリアゾロピリダジン誘導体、その製造法および製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06345767A true JPH06345767A (ja) | 1994-12-20 |
Family
ID=26436887
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9567194A Pending JPH06345767A (ja) | 1993-04-12 | 1994-04-07 | トリアゾロピリダジン誘導体、その製造法および製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06345767A (ja) |
-
1994
- 1994-04-07 JP JP9567194A patent/JPH06345767A/ja active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102364134B1 (ko) | 디아자비시클릭 치환된 이미다조피리미딘 및 호흡 장애의 치료를 위한 그의 용도 | |
| EP2809660B1 (en) | Macrocyclic compounds for modulating il-17 | |
| TWI310034B (en) | Benzimidazolidinone derivatives as muscarinic agents | |
| JP5022494B2 (ja) | アルツハイマー病治療用のα７ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとしてのキヌクリジン−４−イルメチル１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート誘導体 | |
| US11274094B2 (en) | Substituted benzenecarboxamides as IL-17A modulators | |
| JP2016510010A (ja) | トリフルオロメチル置換環縮合ピリミジンおよびその使用 | |
| TW201210592A (en) | Substituted 5-fluoro-1H-pyrazolopyridines and their use | |
| TW200524610A (en) | Phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor | |
| EP0562439A1 (en) | Triazolopyridazines as antioasthmatics | |
| EP0620224B1 (en) | Triazolopyridazine derivatives, their production and use | |
| EP0548923B1 (en) | Antiallergic, antiinflammatory and anti-PAF pyridazine compounds | |
| WO1999016770A1 (fr) | Derives de triazolobenzazepine tricyclique, leur procede de production et antiallergique | |
| TW202237589A (zh) | 經取代的吡唑并哌啶羧酸 | |
| JP2023543646A (ja) | 置換されたピラゾロピペリジンカルボン酸類 | |
| EP0562440B1 (en) | Imidazopyridazines as antiasthmatics | |
| JPH0269417A (ja) | 精神分裂病治療用組成物 | |
| JPH06345767A (ja) | トリアゾロピリダジン誘導体、その製造法および製剤 | |
| EP0648491A2 (en) | Eosinophil chemotaxis inhibitor | |
| JP7354245B2 (ja) | ピロロピリミジン骨格を有する新規なカーボネート化合物又はその薬学的に許容可能な塩 | |
| WO2005123694A2 (en) | Quinazolinone compounds for the treatment of cough | |
| JP3422512B2 (ja) | 置換イミダゾピリダジン誘導体、その製造法、中間体および剤 | |
| JPH06116272A (ja) | 縮合ピリダジン誘導体、その用途及び製造法 | |
| FI88039B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2,3-dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triatsolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h)-pyridinon | |
| JPH05271233A (ja) | 縮合ピリダジン誘導体、その用途及び製造法 | |
| WO1994026721A1 (en) | Pyrimidine derivative and pharmaceutical composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Effective date: 20040323 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 |