JPH06329638A - アルキル置換ニトロイミダゾール酢酸 - Google Patents
アルキル置換ニトロイミダゾール酢酸Info
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- JPH06329638A JPH06329638A JP6075784A JP7578494A JPH06329638A JP H06329638 A JPH06329638 A JP H06329638A JP 6075784 A JP6075784 A JP 6075784A JP 7578494 A JP7578494 A JP 7578494A JP H06329638 A JPH06329638 A JP H06329638A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 式（ＩＩ）で示される実質上純粋な（Ｒ）エ
ナンチオマーとその製造法、ならびに式（II）の純
（Ｒ）エナンチオマーから出発して、式（III）で示さ
れるアンギオテンシンII拮抗薬を製造する方法。 〔式中、Ａｒは２位に基−ＳＯ３Ｈもしくは基−ＣＯ２
Ｈを有するフェニル基であり；Ｘは−ＣＯＮＨ−を表
し、Ｒ１はＣ４〜Ｃ９直鎖アルキル基、Ｃ４〜Ｃ９直鎖
トリフルオロアルキル等を表す〕 【効果】 式（II）の純（Ｒ）エナンチオマーを出発原
料とすることにより、分割剤を利用することなく、式
（III）で示されるアンギオテンシンII拮抗薬の純粋な
（Ｒ）エナンチオマーを取得することができる。
ナンチオマーとその製造法、ならびに式（II）の純
（Ｒ）エナンチオマーから出発して、式（III）で示さ
れるアンギオテンシンII拮抗薬を製造する方法。 〔式中、Ａｒは２位に基−ＳＯ３Ｈもしくは基−ＣＯ２
Ｈを有するフェニル基であり；Ｘは−ＣＯＮＨ−を表
し、Ｒ１はＣ４〜Ｃ９直鎖アルキル基、Ｃ４〜Ｃ９直鎖
トリフルオロアルキル等を表す〕 【効果】 式（II）の純（Ｒ）エナンチオマーを出発原
料とすることにより、分割剤を利用することなく、式
（III）で示されるアンギオテンシンII拮抗薬の純粋な
（Ｒ）エナンチオマーを取得することができる。
Description
【０００１】アンギオテンシンＩＩというホルモンは哺
乳動物に高血圧症をもたらす最も強力な昇圧剤の１つで
あると認識されている。血漿タンパク質基質アンギオテ
ンシノーゲンに対する酵素レニンの作用は不活性なデカ
ペプチドであるアンギオテンシンＩの生産をもたらし、
これが非選択的なアンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)で
変換されると、活性なホルモンであるアンギオテシンＩ
Ｉが生成する。Regoliら,Pharm.Rev.26:69(1974)を参照
のこと。
乳動物に高血圧症をもたらす最も強力な昇圧剤の１つで
あると認識されている。血漿タンパク質基質アンギオテ
ンシノーゲンに対する酵素レニンの作用は不活性なデカ
ペプチドであるアンギオテンシンＩの生産をもたらし、
これが非選択的なアンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)で
変換されると、活性なホルモンであるアンギオテシンＩ
Ｉが生成する。Regoliら,Pharm.Rev.26:69(1974)を参照
のこと。
【０００２】米国特許第５０７３５６６号とＥＰＯ公開
ＥＰ-Ａ-５７３２７１は、式(Ｉ):
ＥＰ-Ａ-５７３２７１は、式(Ｉ):
【化１２】 で示されるアンギオテンシンＩＩ拮抗薬として、強力で
効果的な１,３-イミダゾールを開示している。
効果的な１,３-イミダゾールを開示している。
【０００３】これらの化合物は様々な立体異性型で存在
し得る。具体的には、イミダゾール、Ｒ1およびＲ2が結
合しているキラル炭素原子ゆえに、これらの化合物はエ
ナンチオマーとして存在する。米国特許第５０７３５６
６号と米国特許出願第０７／８９２８６７号は、中間体
もしくは最終産物のクロマトグラフィー分離によるこれ
らのエナンチオマーの分離を開示している。クロマトグ
ラフィー分離の明白な欠点は能率の悪さと費用がかかる
ことである。分離を最終段階として行う場合、最終産物
の半分を望ましくないエナンチオマーとして捨てること
になり、この分離法はとりわけ能率が悪くなる。
し得る。具体的には、イミダゾール、Ｒ1およびＲ2が結
合しているキラル炭素原子ゆえに、これらの化合物はエ
ナンチオマーとして存在する。米国特許第５０７３５６
６号と米国特許出願第０７／８９２８６７号は、中間体
もしくは最終産物のクロマトグラフィー分離によるこれ
らのエナンチオマーの分離を開示している。クロマトグ
ラフィー分離の明白な欠点は能率の悪さと費用がかかる
ことである。分離を最終段階として行う場合、最終産物
の半分を望ましくないエナンチオマーとして捨てること
になり、この分離法はとりわけ能率が悪くなる。
【０００４】本発明は式(Ｉ)で示されるアンギオテンシ
ンＩＩ拮抗薬の実質上純粋な(Ｒ)エナンチオマーを製造
する際に中間体として有用な化合物を提供する。
ンＩＩ拮抗薬の実質上純粋な(Ｒ)エナンチオマーを製造
する際に中間体として有用な化合物を提供する。
【０００５】本発明の化合物は一般に光学分割として特
徴づけられている方法によって製造される。Jacquesら,
Enantiomers,Racemates,and Resolutions(John Wiley a
nd Sons,1981)を参照のこと。残念ながら、エナンチオ
マーを効率よく分離するためにこれらの一般的教示を応
用しようと試みる場合、どの条件や分割剤が成功をもた
らすのかを決定することは不可能である。本発明では、
ブルシン、エフェドリン、キニジン、シンコニンおよび
キニンなどの分割剤がジアステレオマー性塩の許容でき
ない混合物をもたらした。したがって本発明は、実質上
純粋なエナンチオマーを選択的に結晶化させる顕著に効
果的な分割剤を開示することによって、本発明の化合物
を製造する方法をも提供するものである。
徴づけられている方法によって製造される。Jacquesら,
Enantiomers,Racemates,and Resolutions(John Wiley a
nd Sons,1981)を参照のこと。残念ながら、エナンチオ
マーを効率よく分離するためにこれらの一般的教示を応
用しようと試みる場合、どの条件や分割剤が成功をもた
らすのかを決定することは不可能である。本発明では、
ブルシン、エフェドリン、キニジン、シンコニンおよび
キニンなどの分割剤がジアステレオマー性塩の許容でき
ない混合物をもたらした。したがって本発明は、実質上
純粋なエナンチオマーを選択的に結晶化させる顕著に効
果的な分割剤を開示することによって、本発明の化合物
を製造する方法をも提供するものである。
【０００６】本発明は式(ＩＩ)：
【化１３】 ［Ｒ1はＣ4〜Ｃ9直鎖アルキル、Ｃ4〜Ｃ9直鎖トリフル
オロアルキル、Ｃ4〜Ｃ9直鎖アルケニルまたはＣ4〜Ｃ9
直鎖トリフルオロアルケニルを表す］で示される化合物
の実質上純粋な(Ｒ)エナンチオマーを提供する。
オロアルキル、Ｃ4〜Ｃ9直鎖アルケニルまたはＣ4〜Ｃ9
直鎖トリフルオロアルケニルを表す］で示される化合物
の実質上純粋な(Ｒ)エナンチオマーを提供する。
【０００７】さらに本発明は式(ＩＩ)で示される化合物
の(−)-シンコニジン塩を提供する。
の(−)-シンコニジン塩を提供する。
【０００８】さらに本発明は式(ＩＩ)で示される化合物
を製造する方法であって、（ａ）式(ＩＶ)：
を製造する方法であって、（ａ）式(ＩＶ)：
【化１４】 ［Ｒ1はＣ4〜Ｃ9直鎖アルキル、Ｃ4〜Ｃ9直鎖トリフル
オロアルキル、Ｃ4〜Ｃ9直鎖アルケニルまたはＣ4〜Ｃ9
直鎖トリフルオロアルケニルを表す］で示される化合物
のラセミ混合物をＣ1〜Ｃ4アルキルアミンの存在下もし
くは不在下でアルコール性溶媒中で(−)-シンコニジン
と反応させることによって結晶性塩を製造し、（ｂ）そ
の結晶性塩を単離し、（ｃ）随意にその結晶性塩を遊離
の酸に変換することによって、式(ＩＩ)：
オロアルキル、Ｃ4〜Ｃ9直鎖アルケニルまたはＣ4〜Ｃ9
直鎖トリフルオロアルケニルを表す］で示される化合物
のラセミ混合物をＣ1〜Ｃ4アルキルアミンの存在下もし
くは不在下でアルコール性溶媒中で(−)-シンコニジン
と反応させることによって結晶性塩を製造し、（ｂ）そ
の結晶性塩を単離し、（ｃ）随意にその結晶性塩を遊離
の酸に変換することによって、式(ＩＩ)：
【化１５】 ［Ｒ1はＣ4〜Ｃ9直鎖アルキル、Ｃ4〜Ｃ9直鎖トリフル
オロアルキル、Ｃ4〜Ｃ9直鎖アルケニルまたはＣ4〜Ｃ9
直鎖トリフルオロアルケニルを表す］で示される実質上
純粋な(Ｒ)エナンチオマーを製造することからなる方法
を提供する。
オロアルキル、Ｃ4〜Ｃ9直鎖アルケニルまたはＣ4〜Ｃ9
直鎖トリフルオロアルケニルを表す］で示される実質上
純粋な(Ｒ)エナンチオマーを製造することからなる方法
を提供する。
【０００９】式(ＩＩ)で示される化合物は式(ＩＩＩ)：
【化１６】 ［ＡｒはＲ9とＲ11で置換されたフェニルを表す。Ｘは
−ＣＯＮＨ−を表す。Ｒ1はＣ4〜Ｃ9直鎖アルキル、Ｃ4
〜Ｃ9直鎖トリフルオロアルキル、Ｃ4〜Ｃ9直鎖アルケ
ニルまたはＣ4〜Ｃ9直鎖トリフルオロアルケニルを表
す。Ｒ2は−ＣＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ
(ヒドロキシ-Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4
トリフルオロアルキル)、もしくは
−ＣＯＮＨ−を表す。Ｒ1はＣ4〜Ｃ9直鎖アルキル、Ｃ4
〜Ｃ9直鎖トリフルオロアルキル、Ｃ4〜Ｃ9直鎖アルケ
ニルまたはＣ4〜Ｃ9直鎖トリフルオロアルケニルを表
す。Ｒ2は−ＣＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ
(ヒドロキシ-Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4
トリフルオロアルキル)、もしくは
【化１７】 を表す。Ｒ3はＯまたはＳを表す。Ｒ4は(ＣＨ2)pＲ9ま
たはＣ1〜Ｃ4アルキルを表す。Ｒ5はＨ、−(ＣＨ2)
pＲ9、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7トリフルオロアルキ
ル、ハロ、置換または非置換フェニル、３-ピリジル、
２-ピリミジル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサ
ゾリル、置換または非置換縮合二環、置換または非置換
縮合三環、もしくはｍが０を表す場合に４,４-エチレン
ジオキシを表す。Ｒ6はＨまたは−(ＣＨ2)qＲ10を表
す。Ｒ7はＨまたはＣＨ3を表す。Ｒ8はＨ、ＯＨ、Ｃ1〜
Ｃ4アルコキシ，ＣＯ2Ｈ、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＮ
ＨＳＯ2Ｒ5またはテトラゾリルを表す。Ｒ9はＣＯ2Ｈ、
ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ2または５-テトラゾリルを表す。Ｒ10
はＯＨ、ＮＨ2またはＣＯ2Ｈを表す。Ｒ11はＨ、−Ｏ
Ｈ、−ＯＣＯＣＨ3、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アミ
ノ、アセトアミドまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシを表す。Ｙ
は天然に存在するアミノ酸のＲ基を表す。Ｘ'は−Ｏ
−、−(ＣＨ2)p−または−Ｓ−を表す。ｍは独立に０ま
たは１を表す。ｐは独立に０、１、２、３または４を表
す。ｑは独立に１、２、３または４を表す。ただし、Ｒ
2が(ｄ)または(ｅ)であって、Ｒ5がＨでない場合には、
(ｅ)のカルボキシと(ｄ)のテトラゾリルは２位にあるも
のとし、さらに、Ｒ2が(ｄ)または(ｅ)であって、ｍが
０であって、Ｒ5がＨである場合には、(ｅ)のカルボキ
シと(ｄ)のテトラゾリルは２位または３位にあるものと
する。］で示されるアンギオテンシンＩＩ拮抗薬の実質
上純粋な(Ｒ)エナンチオマーを製造する際に有用であ
る。
たはＣ1〜Ｃ4アルキルを表す。Ｒ5はＨ、−(ＣＨ2)
pＲ9、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7トリフルオロアルキ
ル、ハロ、置換または非置換フェニル、３-ピリジル、
２-ピリミジル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサ
ゾリル、置換または非置換縮合二環、置換または非置換
縮合三環、もしくはｍが０を表す場合に４,４-エチレン
ジオキシを表す。Ｒ6はＨまたは−(ＣＨ2)qＲ10を表
す。Ｒ7はＨまたはＣＨ3を表す。Ｒ8はＨ、ＯＨ、Ｃ1〜
Ｃ4アルコキシ，ＣＯ2Ｈ、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ2、ＣＯＮ
ＨＳＯ2Ｒ5またはテトラゾリルを表す。Ｒ9はＣＯ2Ｈ、
ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ2または５-テトラゾリルを表す。Ｒ10
はＯＨ、ＮＨ2またはＣＯ2Ｈを表す。Ｒ11はＨ、−Ｏ
Ｈ、−ＯＣＯＣＨ3、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アミ
ノ、アセトアミドまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシを表す。Ｙ
は天然に存在するアミノ酸のＲ基を表す。Ｘ'は−Ｏ
−、−(ＣＨ2)p−または−Ｓ−を表す。ｍは独立に０ま
たは１を表す。ｐは独立に０、１、２、３または４を表
す。ｑは独立に１、２、３または４を表す。ただし、Ｒ
2が(ｄ)または(ｅ)であって、Ｒ5がＨでない場合には、
(ｅ)のカルボキシと(ｄ)のテトラゾリルは２位にあるも
のとし、さらに、Ｒ2が(ｄ)または(ｅ)であって、ｍが
０であって、Ｒ5がＨである場合には、(ｅ)のカルボキ
シと(ｄ)のテトラゾリルは２位または３位にあるものと
する。］で示されるアンギオテンシンＩＩ拮抗薬の実質
上純粋な(Ｒ)エナンチオマーを製造する際に有用であ
る。
【００１０】上述のように、本発明は１,３-イミダゾー
ルアンギオテンシンＩＩ拮抗薬の中間体として有用な式
(ＩＩ)の化合物を提供する。
ルアンギオテンシンＩＩ拮抗薬の中間体として有用な式
(ＩＩ)の化合物を提供する。
【化１８】 米国特許第５０７３５６６号とＥＰＯ公開ＥＰ-Ａ-５７
３２７１は１,３-イミダゾールアンギオテンシンＩＩ拮
抗薬とその誘導体を開示している。米国特許第５０７３
５６６号は参考文献として本明細書の一部を構成する。
３２７１は１,３-イミダゾールアンギオテンシンＩＩ拮
抗薬とその誘導体を開示している。米国特許第５０７３
５６６号は参考文献として本明細書の一部を構成する。
【００１１】用語「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」、「Ｃ1〜Ｃ7ア
ルキル」および「Ｃ1〜Ｃ9アルキル」は、それぞれ１な
いし４、１ないし７、もしくは１ないし９炭素原子を有
するシクロ、直鎖、分枝鎖アルキル基を表し、例えばメ
チル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔ-ブチル、シクロプ
ロピルメチル、ペンチル、イソペンチル、シクロペンチ
ル、１-メチルブチル、１-エチルプロピル、ネオペンチ
ル、ｔｅｒｔ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、イソヘキシル、
４-メチルヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシル
メチル、ｎ-ヘプチル、ｔ-ヘプチル、イソヘプチルなど
である。
ルキル」および「Ｃ1〜Ｃ9アルキル」は、それぞれ１な
いし４、１ないし７、もしくは１ないし９炭素原子を有
するシクロ、直鎖、分枝鎖アルキル基を表し、例えばメ
チル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔ-ブチル、シクロプ
ロピルメチル、ペンチル、イソペンチル、シクロペンチ
ル、１-メチルブチル、１-エチルプロピル、ネオペンチ
ル、ｔｅｒｔ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、イソヘキシル、
４-メチルヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシル
メチル、ｎ-ヘプチル、ｔ-ヘプチル、イソヘプチルなど
である。
【００１２】用語「ヒドロキシ-Ｃ1〜Ｃ4アルキル」は
ヒドロキシで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルを表す。ヒド
ロキシ-Ｃ1〜Ｃ4アルキルは好ましくは式：ＨＯ(ＣＨ2)
q−で示される(ここにｑは１ないし４を表す)。
ヒドロキシで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルを表す。ヒド
ロキシ-Ｃ1〜Ｃ4アルキルは好ましくは式：ＨＯ(ＣＨ2)
q−で示される(ここにｑは１ないし４を表す)。
【００１３】用語「Ｃ1〜Ｃ4トリフルオロアルキル」と
「Ｃ1〜Ｃ7トリフルオロアルキル」は、それぞれ１ない
し４もしくは１ないし７炭素原子を有する直鎖または分
枝鎖アルキル基であって、その１級炭素がフッ素で置換
されているものを表す。
「Ｃ1〜Ｃ7トリフルオロアルキル」は、それぞれ１ない
し４もしくは１ないし７炭素原子を有する直鎖または分
枝鎖アルキル基であって、その１級炭素がフッ素で置換
されているものを表す。
【００１４】用語「Ｃ4〜Ｃ9直鎖アルキル」は４ないし
９炭素原子を有する直鎖アルキル基を表す。「Ｃ4〜Ｃ9
直鎖アルキル」の例にはｎ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-
ヘキシル、ｎ-ヘプチル、ｎ-オクチルおよびｎ-ノニル
が含まれる。
９炭素原子を有する直鎖アルキル基を表す。「Ｃ4〜Ｃ9
直鎖アルキル」の例にはｎ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-
ヘキシル、ｎ-ヘプチル、ｎ-オクチルおよびｎ-ノニル
が含まれる。
【００１５】用語「Ｃ4〜Ｃ9直鎖トリフルオロアルキ
ル」は１級炭素がフッ素で置換されたＣ4〜Ｃ9直鎖トリ
フルオロアルキル基を表す。
ル」は１級炭素がフッ素で置換されたＣ4〜Ｃ9直鎖トリ
フルオロアルキル基を表す。
【００１６】用語「Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ」と「Ｃ1〜Ｃ7
アルコキシ」は、−Ｏ−結合によって親部分に共有結合
したＣ1〜Ｃ4またはＣ1〜Ｃ7アルキル基を表す。
アルコキシ」は、−Ｏ−結合によって親部分に共有結合
したＣ1〜Ｃ4またはＣ1〜Ｃ7アルキル基を表す。
【００１７】用語「Ｃ1〜Ｃ4トリフルオロアルコキシ」
と「Ｃ1〜Ｃ7トリフルオロアルコキシ」は、−Ｏ−結合
によって親部分に共有結合したＣ1〜Ｃ4またはＣ1〜Ｃ7
トリフルオロアルキル基を表す。
と「Ｃ1〜Ｃ7トリフルオロアルコキシ」は、−Ｏ−結合
によって親部分に共有結合したＣ1〜Ｃ4またはＣ1〜Ｃ7
トリフルオロアルキル基を表す。
【００１８】用語「Ｃ4〜Ｃ9直鎖アルケニル」は４ない
し９炭素原子と１つの二重結合を有する直鎖アルケニル
基を表す。「Ｃ4〜Ｃ9直鎖アルケニル」の例にはｎ-ブ
テニル、ｎ-ペンテニル、ｎ-ヘキセニル、ｎ-ヘプテニ
ル、ｎ-オクテニルおよびｎ-ノネニルが含まれる。
し９炭素原子と１つの二重結合を有する直鎖アルケニル
基を表す。「Ｃ4〜Ｃ9直鎖アルケニル」の例にはｎ-ブ
テニル、ｎ-ペンテニル、ｎ-ヘキセニル、ｎ-ヘプテニ
ル、ｎ-オクテニルおよびｎ-ノネニルが含まれる。
【００１９】用語「Ｃ4〜Ｃ9直鎖トリフルオロアルケニ
ル」は、１級炭素原子がフッ素で三置換されたＣ4〜Ｃ9
直鎖アルケニル基を表す。「Ｃ4〜Ｃ9直鎖トリフルオロ
アルケニル」の例には４-トリフルオロ-ｎ-２-ブテニ
ル、５-トリフルオロ-ｎ-２-ペンテニル、６-トリフル
オロ-ｎ-３-ヘキセニル、７-トリフルオロ-ｎ-４-ヘプ
テニル、８-トリフルオロ-ｎ-６-オクテニルおよび９-
トリフルオロ-ｎ-５-ノネニルが含まれる。
ル」は、１級炭素原子がフッ素で三置換されたＣ4〜Ｃ9
直鎖アルケニル基を表す。「Ｃ4〜Ｃ9直鎖トリフルオロ
アルケニル」の例には４-トリフルオロ-ｎ-２-ブテニ
ル、５-トリフルオロ-ｎ-２-ペンテニル、６-トリフル
オロ-ｎ-３-ヘキセニル、７-トリフルオロ-ｎ-４-ヘプ
テニル、８-トリフルオロ-ｎ-６-オクテニルおよび９-
トリフルオロ-ｎ-５-ノネニルが含まれる。
【００２０】用語「天然に存在するアミノ酸のＲ基」は
天然に存在するアミノ酸の可変部分を表し、当業者には
理解されるものである。例えばLehninger A.L.,Biochem
istry(第2版,Worth Publishers,73-75頁,1975)を参照の
こと。
天然に存在するアミノ酸の可変部分を表し、当業者には
理解されるものである。例えばLehninger A.L.,Biochem
istry(第2版,Worth Publishers,73-75頁,1975)を参照の
こと。
【００２１】用語「−(ＣＨ2)pＲ9」は、Ｒ9に結合した
直鎖アルキル、分枝鎖アルキルまたは直鎖アルケニルを
表すか、もしくはｐが０である場合にはＲ9を表す。
「−(ＣＨ2)pＲ9」の例には、直鎖アルキル、分枝鎖ア
ルキルまたは直鎖アルケニル部分がメチレン、エチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、メチルエチレン、
エチルエチレン、２-メチルトリメチレン、エテニレ
ン、プロペニレンおよびブテニレンを含むような基が含
まれる。
直鎖アルキル、分枝鎖アルキルまたは直鎖アルケニルを
表すか、もしくはｐが０である場合にはＲ9を表す。
「−(ＣＨ2)pＲ9」の例には、直鎖アルキル、分枝鎖ア
ルキルまたは直鎖アルケニル部分がメチレン、エチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、メチルエチレン、
エチルエチレン、２-メチルトリメチレン、エテニレ
ン、プロペニレンおよびブテニレンを含むような基が含
まれる。
【００２２】用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ
およびヨードを包含する。
およびヨードを包含する。
【００２３】用語「置換または非置換フェニル」は、−
(ＣＨ2)pＲ9、−Ｏ(ＣＨ2)pＲ9、−(ＣＦ2)pＣＯ2Ｈ、
Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7トリフルオロアルキル、ハ
ロ、−(ＣＨ2)pＯＨ、シアノ、フェニルスルフェニル、
フェニル、チオフェニル、チオカルボキシ、Ｃ1〜Ｃ7ト
リフルオロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、−Ｓ(Ｃ1
〜Ｃ4アルキル)、−ＳＯ(Ｃ1〜Ｃ9アルキル)、−ＳＯ
2(Ｃ1〜Ｃ9アルキル)、−ＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−(ＣＨ2)p
ＣＯＮＲ14Ｒ15、−(ＣＨ2)pＮＲ16ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4アル
キルまたはＣ1〜Ｃ4トリフルオロアルキル)、もしくは
イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオアゾ
リル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリルから選択さ
れる複素アリール(この複素アリールは−(ＣＨ2)pＲ9で
置換されていてもよい)から独立に選択される１つまた
は２つの基で置換されいるフェニルあるいはフェニルを
表す(ここにＲ14とＲ15は独立にＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル、−(ＣＨ2)pＣＯＯＨを表すか、もしくはそれらが結
合している窒素と共に、ピロリジノまたはピペリジノか
らなる群から選択される複素環を構成し、その複素環は
−ＣＯＯＨで置換されていてもよく、Ｒ16はＨまたはＣ
1〜Ｃ4アルキルを表す)。好ましい置換または非置換フ
ェニルは１つの置換基(好ましくは−(ＣＨ2)pＲ9)で置
換されたフェニルである。
(ＣＨ2)pＲ9、−Ｏ(ＣＨ2)pＲ9、−(ＣＦ2)pＣＯ2Ｈ、
Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7トリフルオロアルキル、ハ
ロ、−(ＣＨ2)pＯＨ、シアノ、フェニルスルフェニル、
フェニル、チオフェニル、チオカルボキシ、Ｃ1〜Ｃ7ト
リフルオロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、−Ｓ(Ｃ1
〜Ｃ4アルキル)、−ＳＯ(Ｃ1〜Ｃ9アルキル)、−ＳＯ
2(Ｃ1〜Ｃ9アルキル)、−ＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−(ＣＨ2)p
ＣＯＮＲ14Ｒ15、−(ＣＨ2)pＮＲ16ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4アル
キルまたはＣ1〜Ｃ4トリフルオロアルキル)、もしくは
イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオアゾ
リル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリルから選択さ
れる複素アリール(この複素アリールは−(ＣＨ2)pＲ9で
置換されていてもよい)から独立に選択される１つまた
は２つの基で置換されいるフェニルあるいはフェニルを
表す(ここにＲ14とＲ15は独立にＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル、−(ＣＨ2)pＣＯＯＨを表すか、もしくはそれらが結
合している窒素と共に、ピロリジノまたはピペリジノか
らなる群から選択される複素環を構成し、その複素環は
−ＣＯＯＨで置換されていてもよく、Ｒ16はＨまたはＣ
1〜Ｃ4アルキルを表す)。好ましい置換または非置換フ
ェニルは１つの置換基(好ましくは−(ＣＨ2)pＲ9)で置
換されたフェニルである。
【００２４】用語「縮合二環」は、式：
【化１９】 ［Ｚは置換または非置換の飽和または不飽和５または６
員環を表し、その環は同一もしくは異なる０から３個ま
でのヘテロ原子を有し、そのヘテロ原子は硫黄、酸素お
よび窒素からなる群から選択される。またＺが２つの隣
接炭素原子を含有する場合、その隣接炭素原子は式：−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で示される基を構成してもよ
い。ただし、(１)複素環が５員環である場合、そのヘテ
ロ原子は１硫黄原子または２酸素原子以下からなるが、
その両方ではない。(２)複素環が６員環である場合には
硫黄と酸素は存在しない。さらに(３)複素環が硫黄原子
または酸素原子を含有する場合、そのベンゾ縮合は該硫
黄原子または酸素原子に隣接する炭素に連結する。］で
示される安定な縮合二環式環系を表す。縮合二環は安定
な構造を与えるものであればいずれの炭素で結合しても
よい。縮合二環は、−(ＣＨ2)pＲ9、−Ｏ(ＣＨ2)pＲ9、
−(ＣＦ2)ｐＣＯ2Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7トリ
フルオロアルキル、ハロ、−(ＣＨ2)pＯＨ、シアノ、フ
ェニルスルフェニル、フェニル、チオフェニル、チオカ
ルボキシ、Ｃ1〜Ｃ7トリフルオロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7
アルコキシ、−Ｓ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、−ＳＯ(Ｃ1〜Ｃ
9アルキル)、−ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ9アルキル)、−ＳＯ2ＮＲ
14Ｒ15、−(ＣＨ2)pＣＯＮＲ14Ｒ15、−(ＣＨ2)pＮＲ16
ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはトリフルオロアルキ
ル)、もしくはイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾ
リル、チオアゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾ
リルから選択される複素アリール(この複素アリールは
−(ＣＨ2)pＲ9で置換されていてもよい)から独立に選択
される１つまたは２つの基で置換されいてもよい(ここ
にＲ14とＲ15は独立にＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−(Ｃ
Ｈ2)pＣＯＯＨを表すか、もしくはそれらが結合してい
る窒素と共に、ピロリジノまたはピペリジノからなる群
から選択される複素環を構成し、その複素環は−ＣＯＯ
Ｈで置換されていてもよく、Ｒ16はＨまたはＣ1〜Ｃ4ア
ルキルを表す)。
員環を表し、その環は同一もしくは異なる０から３個ま
でのヘテロ原子を有し、そのヘテロ原子は硫黄、酸素お
よび窒素からなる群から選択される。またＺが２つの隣
接炭素原子を含有する場合、その隣接炭素原子は式：−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で示される基を構成してもよ
い。ただし、(１)複素環が５員環である場合、そのヘテ
ロ原子は１硫黄原子または２酸素原子以下からなるが、
その両方ではない。(２)複素環が６員環である場合には
硫黄と酸素は存在しない。さらに(３)複素環が硫黄原子
または酸素原子を含有する場合、そのベンゾ縮合は該硫
黄原子または酸素原子に隣接する炭素に連結する。］で
示される安定な縮合二環式環系を表す。縮合二環は安定
な構造を与えるものであればいずれの炭素で結合しても
よい。縮合二環は、−(ＣＨ2)pＲ9、−Ｏ(ＣＨ2)pＲ9、
−(ＣＦ2)ｐＣＯ2Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7トリ
フルオロアルキル、ハロ、−(ＣＨ2)pＯＨ、シアノ、フ
ェニルスルフェニル、フェニル、チオフェニル、チオカ
ルボキシ、Ｃ1〜Ｃ7トリフルオロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7
アルコキシ、−Ｓ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、−ＳＯ(Ｃ1〜Ｃ
9アルキル)、−ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ9アルキル)、−ＳＯ2ＮＲ
14Ｒ15、−(ＣＨ2)pＣＯＮＲ14Ｒ15、−(ＣＨ2)pＮＲ16
ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはトリフルオロアルキ
ル)、もしくはイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾ
リル、チオアゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾ
リルから選択される複素アリール(この複素アリールは
−(ＣＨ2)pＲ9で置換されていてもよい)から独立に選択
される１つまたは２つの基で置換されいてもよい(ここ
にＲ14とＲ15は独立にＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−(Ｃ
Ｈ2)pＣＯＯＨを表すか、もしくはそれらが結合してい
る窒素と共に、ピロリジノまたはピペリジノからなる群
から選択される複素環を構成し、その複素環は−ＣＯＯ
Ｈで置換されていてもよく、Ｒ16はＨまたはＣ1〜Ｃ4ア
ルキルを表す)。
【００２５】用語「縮合三環」は、式：
【化２０】 ［Ｚ'は飽和または不飽和の５員環を表し、その環は硫
黄、酸素および窒素からなる群から選択される０または
１つのヘテロ原子を有す。Ｗは置換または非置換の飽和
または不飽和６員環を表し、その環は０から３つまでの
窒素原子を有す。］で示される安定な縮合三環式環系を
表す。縮合三環は安定な構造を与えるものであればいず
れの炭素で結合してもよい。縮合三環は、−(ＣＨ2)pＲ
9、−Ｏ(ＣＨ2)pＲ9、−(ＣＦ2)ｐＣＯ2Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7ア
ルキル、Ｃ1〜Ｃ7トリフルオロアルキル、ハロ、−(Ｃ
Ｈ2)pＯＨ、シアノ、フェニルスルフェニル、フェニ
ル、チオフェニル、チオカルボキシ、Ｃ1〜Ｃ7トリフル
オロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、−Ｓ(Ｃ1〜Ｃ4
アルキル)、−ＳＯ(Ｃ1〜Ｃ9アルキル)、−ＳＯ2(Ｃ1〜
Ｃ9アルキル)、−ＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−(ＣＨ2)pＣＯＮ
Ｒ14Ｒ15、−(ＣＨ2)pＮＲ16ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4アルキルま
たはトリフルオロアルキル)、もしくはイミダゾリル、
トリアゾリル、テトラゾリル、チオアゾリル、イソオキ
サゾリルまたはオキサゾリルから選択される複素アリー
ル(この複素アリールは−(ＣＨ2)pＲ9で置換されていて
もよい)から独立に選択される１つまたは２つの基で置
換されいてもよい(ここにＲ14とＲ15は独立にＨ、Ｃ1〜
Ｃ4アルキル、−(ＣＨ2)pＣＯＯＨを表すか、もしくは
それらが結合している窒素と共に、ピロリジノまたはピ
ペリジノからなる群から選択される複素環を構成し、そ
の複素環は−ＣＯＯＨで置換されていてもよく、Ｒ16は
ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを表す)。
黄、酸素および窒素からなる群から選択される０または
１つのヘテロ原子を有す。Ｗは置換または非置換の飽和
または不飽和６員環を表し、その環は０から３つまでの
窒素原子を有す。］で示される安定な縮合三環式環系を
表す。縮合三環は安定な構造を与えるものであればいず
れの炭素で結合してもよい。縮合三環は、−(ＣＨ2)pＲ
9、−Ｏ(ＣＨ2)pＲ9、−(ＣＦ2)ｐＣＯ2Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7ア
ルキル、Ｃ1〜Ｃ7トリフルオロアルキル、ハロ、−(Ｃ
Ｈ2)pＯＨ、シアノ、フェニルスルフェニル、フェニ
ル、チオフェニル、チオカルボキシ、Ｃ1〜Ｃ7トリフル
オロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、−Ｓ(Ｃ1〜Ｃ4
アルキル)、−ＳＯ(Ｃ1〜Ｃ9アルキル)、−ＳＯ2(Ｃ1〜
Ｃ9アルキル)、−ＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−(ＣＨ2)pＣＯＮ
Ｒ14Ｒ15、−(ＣＨ2)pＮＲ16ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4アルキルま
たはトリフルオロアルキル)、もしくはイミダゾリル、
トリアゾリル、テトラゾリル、チオアゾリル、イソオキ
サゾリルまたはオキサゾリルから選択される複素アリー
ル(この複素アリールは−(ＣＨ2)pＲ9で置換されていて
もよい)から独立に選択される１つまたは２つの基で置
換されいてもよい(ここにＲ14とＲ15は独立にＨ、Ｃ1〜
Ｃ4アルキル、−(ＣＨ2)pＣＯＯＨを表すか、もしくは
それらが結合している窒素と共に、ピロリジノまたはピ
ペリジノからなる群から選択される複素環を構成し、そ
の複素環は−ＣＯＯＨで置換されていてもよく、Ｒ16は
ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを表す)。
【００２６】ＡｒはＲ9とＲ11で置換されたフェニルで
ある(ここにＲ11はＨ、−ＯＨ，−ＯＣＯＣＨ3、ハロ、
Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アミノ、アセトアミドまたはＣ1〜
Ｃ4アルコキシを表す)。Ａｒは好ましくは１つの置換基
で置換されている。最も好ましくは、Ｒ9がＳＯ3Ｈを表
し、Ｒ11がＨを表す。
ある(ここにＲ11はＨ、−ＯＨ，−ＯＣＯＣＨ3、ハロ、
Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アミノ、アセトアミドまたはＣ1〜
Ｃ4アルコキシを表す)。Ａｒは好ましくは１つの置換基
で置換されている。最も好ましくは、Ｒ9がＳＯ3Ｈを表
し、Ｒ11がＨを表す。
【００２７】本明細書で使用される用語「カルボキシ保
護基」とは、その化合物の他の官能基上で反応が行われ
ている間、カルボン酸を遮断または保護するために一般
に使用されるカルボン酸基のエステル誘導体を１つを意
味する。使用されるカルボキシ保護基の種類は、誘導体
化されたカルボン酸が以降の反応条件に対して安定であ
って、適当な時点でその分子の残りの部分を破壊するこ
となく除去できるものである限り、重要ではない。E.Ha
slam,Protective Groups in Organic Chemistry(J.G.W.
McOmie編,Plenum Press,ニューヨーク州ニューヨーク,1
973,第5章)およびT.W.Greene,Protective Groups in Or
ganic Synthesis(John Wiley and Sons,ニューヨーク州
ニューヨーク,1981,第5章)を参照のこと。関連する用語
は「保護カルボキシ」であり、この用語はカルボキシ保
護基を意味する。
護基」とは、その化合物の他の官能基上で反応が行われ
ている間、カルボン酸を遮断または保護するために一般
に使用されるカルボン酸基のエステル誘導体を１つを意
味する。使用されるカルボキシ保護基の種類は、誘導体
化されたカルボン酸が以降の反応条件に対して安定であ
って、適当な時点でその分子の残りの部分を破壊するこ
となく除去できるものである限り、重要ではない。E.Ha
slam,Protective Groups in Organic Chemistry(J.G.W.
McOmie編,Plenum Press,ニューヨーク州ニューヨーク,1
973,第5章)およびT.W.Greene,Protective Groups in Or
ganic Synthesis(John Wiley and Sons,ニューヨーク州
ニューヨーク,1981,第5章)を参照のこと。関連する用語
は「保護カルボキシ」であり、この用語はカルボキシ保
護基を意味する。
【００２８】本明細書で用いられる用語「アミノ保護
基」とは、その化合物の他の官能基を反応させる間、ア
ミノ官能基を遮断または保護するために一般に使用され
るアミノ基の置換基を意味する。使用するアミノ保護基
の種類は、誘導体化されたアミノ基が以降の反応条件に
対して安定であって、適当な時点でその分子の残りの部
分を破壊する事なく除去できるものである限り、重要で
ない。好ましいアミノ保護基はｔ-ブトキシカルボニル
およびベンジルオキシカルボニルである。J.W.Barton,P
rotective Groups in Organic Chemistry(J.G.W.McOmie
編,Plenum Press,ニューヨーク州ニューヨーク,1973,第
2章)およびT.W.Greene,Protective Groupsin Organic S
ynthesis(John Wiley and Sons,ニューヨーク州ニュー
ヨーク,1981,第7章)を参照のこと。関連する用語「保護
アミノ」は、上述のアミノ保護基で置換されたアミノ基
を意味する。
基」とは、その化合物の他の官能基を反応させる間、ア
ミノ官能基を遮断または保護するために一般に使用され
るアミノ基の置換基を意味する。使用するアミノ保護基
の種類は、誘導体化されたアミノ基が以降の反応条件に
対して安定であって、適当な時点でその分子の残りの部
分を破壊する事なく除去できるものである限り、重要で
ない。好ましいアミノ保護基はｔ-ブトキシカルボニル
およびベンジルオキシカルボニルである。J.W.Barton,P
rotective Groups in Organic Chemistry(J.G.W.McOmie
編,Plenum Press,ニューヨーク州ニューヨーク,1973,第
2章)およびT.W.Greene,Protective Groupsin Organic S
ynthesis(John Wiley and Sons,ニューヨーク州ニュー
ヨーク,1981,第7章)を参照のこと。関連する用語「保護
アミノ」は、上述のアミノ保護基で置換されたアミノ基
を意味する。
【００２９】用語「Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミン」は(Ｒ20)
3Ｎを表す(ここにＲ20は独立にＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキ
ルを表す)。
3Ｎを表す(ここにＲ20は独立にＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキ
ルを表す)。
【００３０】式(ＩＶ)は、式(ＩＩ)と式(Ｖ)で示される
エナンチオマーのラセミ混合物を表す。
エナンチオマーのラセミ混合物を表す。
【化２１】 式(ＩＶ)で示される化合物は当該技術分野で既知の方法
によって製造することができる。例えば、４-ニトロイ
ミダゾールをＤＭＦ溶液中で水素化ナトリウムまたは水
酸化ナトリウムと反応させることによってナトリウム塩
に変換し、次いで適当なα-ブロモ酸エステルでアルキ
ル化することができる。その生成物を従来の加水分解に
付すことによって式(ＩＶ)で示される化合物を得る。典
型的な場合、必要とあれば水素化ナトリウムを炭化水素
溶媒で洗浄することによって残っている鉱油を除去し、
乾燥ＤＭＦに分散させる。ＤＭＦに懸濁した４-ニトロ
イミダゾールを加え、水素の発生が停止するまでその混
合物を撹拌する。所望のアルキル化剤(例えば２-ブロモ
オクタン酸エチル)を加え、出発物質の変換が完了する
までその混合物を撹拌する。次にその反応混合物を水で
希釈し、酢酸エチルで抽出する。得られた酢酸エチル溶
液を乾燥し、濃縮して所望の２-(４-ニトロイミダゾー
ル-１-イル)エステルを得、それを従来の方法で加水分
解して対応する酸に変換することができる。
によって製造することができる。例えば、４-ニトロイ
ミダゾールをＤＭＦ溶液中で水素化ナトリウムまたは水
酸化ナトリウムと反応させることによってナトリウム塩
に変換し、次いで適当なα-ブロモ酸エステルでアルキ
ル化することができる。その生成物を従来の加水分解に
付すことによって式(ＩＶ)で示される化合物を得る。典
型的な場合、必要とあれば水素化ナトリウムを炭化水素
溶媒で洗浄することによって残っている鉱油を除去し、
乾燥ＤＭＦに分散させる。ＤＭＦに懸濁した４-ニトロ
イミダゾールを加え、水素の発生が停止するまでその混
合物を撹拌する。所望のアルキル化剤(例えば２-ブロモ
オクタン酸エチル)を加え、出発物質の変換が完了する
までその混合物を撹拌する。次にその反応混合物を水で
希釈し、酢酸エチルで抽出する。得られた酢酸エチル溶
液を乾燥し、濃縮して所望の２-(４-ニトロイミダゾー
ル-１-イル)エステルを得、それを従来の方法で加水分
解して対応する酸に変換することができる。
【００３１】式(ＩＶ)で示される化合物を所望のエナン
チオマー(式(ＩＩ))に分割することは、分割剤として
(−)-シンコニジンを用いることによって達成される。
(−)-シンコニジンを式(ＩＶ)で示される化合物を含有
する溶液と反応させると、(Ｒ)-エナンチオマーの結晶
性塩が形成する。この塩は濾過などの既知の技術によっ
て反応混合物から分離することができる。もう１つのエ
ナンチオマー(式(Ｖ))は濾液中に残る。所望のエナンチ
オマーの結晶性塩を再結晶によってさらに精製すること
ができる。
チオマー(式(ＩＩ))に分割することは、分割剤として
(−)-シンコニジンを用いることによって達成される。
(−)-シンコニジンを式(ＩＶ)で示される化合物を含有
する溶液と反応させると、(Ｒ)-エナンチオマーの結晶
性塩が形成する。この塩は濾過などの既知の技術によっ
て反応混合物から分離することができる。もう１つのエ
ナンチオマー(式(Ｖ))は濾液中に残る。所望のエナンチ
オマーの結晶性塩を再結晶によってさらに精製すること
ができる。
【００３２】したがって式(ＩＩ)で示される化合物は、
（ａ）式(ＩＶ)：
（ａ）式(ＩＶ)：
【化２２】 ［Ｒ1はＣ4〜Ｃ9直鎖アルキル、Ｃ4〜Ｃ9直鎖トリフル
オロアルキル、Ｃ4〜Ｃ9直鎖アルケニルまたはＣ4〜Ｃ9
直鎖トリフルオロアルケニルを表す］で示される化合物
のラセミ混合物をＣ1〜Ｃ4アルキルアミンの存在下もし
くは不在下でアルコール性溶媒中で(−)-シンコニジン
と反応させることによって結晶性塩を製造し、（ｂ）そ
の結晶性塩を単離し、（ｃ）随意にその結晶性塩を遊離
の酸に変換することによって、式(ＩＩ)：
オロアルキル、Ｃ4〜Ｃ9直鎖アルケニルまたはＣ4〜Ｃ9
直鎖トリフルオロアルケニルを表す］で示される化合物
のラセミ混合物をＣ1〜Ｃ4アルキルアミンの存在下もし
くは不在下でアルコール性溶媒中で(−)-シンコニジン
と反応させることによって結晶性塩を製造し、（ｂ）そ
の結晶性塩を単離し、（ｃ）随意にその結晶性塩を遊離
の酸に変換することによって、式(ＩＩ)：
【化２３】 ［Ｒ1はＣ4〜Ｃ9直鎖アルキル、Ｃ4〜Ｃ9直鎖トリフル
オロアルキル、Ｃ4〜Ｃ9直鎖アルケニルまたはＣ4〜Ｃ9
直鎖トリフルオロアルケニルを表す］で示される実質上
純粋な(Ｒ)エナンチオマーを製造することからなる方法
によって製造することができる。
オロアルキル、Ｃ4〜Ｃ9直鎖アルケニルまたはＣ4〜Ｃ9
直鎖トリフルオロアルケニルを表す］で示される実質上
純粋な(Ｒ)エナンチオマーを製造することからなる方法
によって製造することができる。
【００３３】アルコール性溶媒にはエタノール、エタノ
ールと水、メタノール、メタノールと水、水中のメタノ
ールとエタノールの混合液などが含まれる。好ましいア
ルコール性溶媒はエタノールと水である。
ールと水、メタノール、メタノールと水、水中のメタノ
ールとエタノールの混合液などが含まれる。好ましいア
ルコール性溶媒はエタノールと水である。
【００３４】(−)-シンコニジンは高価であるから、
(−)-シンコニジンの一部をＣ1〜Ｃ4アルキルアミン(好
ましくはトリエチルアミン)で置換することが好まし
い。したがって好ましい分割は１／２等量の(−)-シン
コニジンと１／２等量のＣ1〜Ｃ4アルキルアミンを用い
て行われる。Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミンをこの方法に加え
る場合、水に対するエタノールの比率は約１００：０か
ら１：３までの範囲に及び得る。最適な比率は約１：２
である。結晶化のための溶媒体積(単位はｍＬ溶媒混合
物／１ｇラセミ酸)を規定する溶媒体積は、トリエチル
アミンを添加する場合、好ましくは約５ｍＬ／ｇ〜約１
２ｍＬ／ｇである。
(−)-シンコニジンの一部をＣ1〜Ｃ4アルキルアミン(好
ましくはトリエチルアミン)で置換することが好まし
い。したがって好ましい分割は１／２等量の(−)-シン
コニジンと１／２等量のＣ1〜Ｃ4アルキルアミンを用い
て行われる。Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミンをこの方法に加え
る場合、水に対するエタノールの比率は約１００：０か
ら１：３までの範囲に及び得る。最適な比率は約１：２
である。結晶化のための溶媒体積(単位はｍＬ溶媒混合
物／１ｇラセミ酸)を規定する溶媒体積は、トリエチル
アミンを添加する場合、好ましくは約５ｍＬ／ｇ〜約１
２ｍＬ／ｇである。
【００３５】好ましくはこの反応を約６.９〜７.４のｐ
Ｈで行う。結晶性塩は当該技術分野で既知の標準的な方
法によって単離することができる。好ましくは濾過によ
って塩を単離する。
Ｈで行う。結晶性塩は当該技術分野で既知の標準的な方
法によって単離することができる。好ましくは濾過によ
って塩を単離する。
【００３６】本発明の好ましい化合物は、式(ＩＩ)にお
いてＲ1がＣ4〜Ｃ9直鎖アルキルを表す化合物である。
とりわけ好ましい化合物はその(−)-シンコニジン塩で
ある。（−)-シンコニジン塩は式(ＩＶ)で示される２-
アルキル置換-４-ニトロイミダゾール酢酸のラセミ混合
物から選択的に結晶化して、立体異性体純度が９０％以
上の(Ｒ)エナンチオマー(−)-シンコニジン塩を与え
る。さらにその(−)-シンコニジン塩を水性アルコール
から再結晶することによって、９８％以上の立体異性体
純度を得ることができる。
いてＲ1がＣ4〜Ｃ9直鎖アルキルを表す化合物である。
とりわけ好ましい化合物はその(−)-シンコニジン塩で
ある。（−)-シンコニジン塩は式(ＩＶ)で示される２-
アルキル置換-４-ニトロイミダゾール酢酸のラセミ混合
物から選択的に結晶化して、立体異性体純度が９０％以
上の(Ｒ)エナンチオマー(−)-シンコニジン塩を与え
る。さらにその(−)-シンコニジン塩を水性アルコール
から再結晶することによって、９８％以上の立体異性体
純度を得ることができる。
【００３７】再結晶は、得られた塩をアルコール性溶媒
からなる第２の溶媒に溶解し、その第２の溶媒から化合
物を結晶化させることによって再結晶された塩を得るこ
とからなる。この再結晶は好ましくはエタノールと水の
なかで行われる。水に対する溶媒の比率は本発明にとっ
て重要ではなく、約１００：０から１：１までの範囲に
及び得る。最適な比率は約１：１である。再結晶のため
の溶媒体積(単位はｍＬ溶媒混合物／１ｇラセミ酸)を規
定する溶媒体積もやはり本発明の実施可能性にとって重
要でないが、４ｍＬ／ｇ〜４０ｍＬ／ｇであることが好
ましい。
からなる第２の溶媒に溶解し、その第２の溶媒から化合
物を結晶化させることによって再結晶された塩を得るこ
とからなる。この再結晶は好ましくはエタノールと水の
なかで行われる。水に対する溶媒の比率は本発明にとっ
て重要ではなく、約１００：０から１：１までの範囲に
及び得る。最適な比率は約１：１である。再結晶のため
の溶媒体積(単位はｍＬ溶媒混合物／１ｇラセミ酸)を規
定する溶媒体積もやはり本発明の実施可能性にとって重
要でないが、４ｍＬ／ｇ〜４０ｍＬ／ｇであることが好
ましい。
【００３８】潜在的な分割剤として他のいくつかの光学
活性分割剤を試した。これらの分割剤にはブルシン、エ
フェドリン、キニジン、シンコニンおよびキニンが含ま
れる。これらの分割剤はエナンチオマーを分離し得ず、
ジアステレオマー性塩の許容できない混合物が生成し
た。したがって(−)-シンコニジンは、所望の実質上純
粋なエナンチオマーを選択的に結晶化させる塩を形成す
る顕著に効果的な分割剤であると思われる。
活性分割剤を試した。これらの分割剤にはブルシン、エ
フェドリン、キニジン、シンコニンおよびキニンが含ま
れる。これらの分割剤はエナンチオマーを分離し得ず、
ジアステレオマー性塩の許容できない混合物が生成し
た。したがって(−)-シンコニジンは、所望の実質上純
粋なエナンチオマーを選択的に結晶化させる塩を形成す
る顕著に効果的な分割剤であると思われる。
【００３９】上述のように、式(ＩＩ)で示される化合物
は米国特許第５０７３０６６号とＥＰＯ公開ＥＰ-Ａ-５
７３２７１に開示されている１,３-イミダゾールの実質
上純粋なＲエナンチオマーを製造するための中間体とし
て有用である。したがって式(ＩＩ)で示される化合物は
式(ＩＩＩ)で示されるアンギオテンシンＩＩ拮抗薬を製
造する際に有用である。
は米国特許第５０７３０６６号とＥＰＯ公開ＥＰ-Ａ-５
７３２７１に開示されている１,３-イミダゾールの実質
上純粋なＲエナンチオマーを製造するための中間体とし
て有用である。したがって式(ＩＩ)で示される化合物は
式(ＩＩＩ)で示されるアンギオテンシンＩＩ拮抗薬を製
造する際に有用である。
【化２４】 ［Ａｒ、Ｘ、Ｒ1およびＲ2は上に定義した通りである］
【００４０】式(ＩＩＩ)で示される化合物は、式(ＩＩ)
で示される化合物を式：
で示される化合物を式：
【化２５】 ［Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は上に定義した通
りである］で示される化合物に結合し、式(ＩＩ)のニト
ロを還元してアミノイミダゾールを製造し、そのアミノ
イミダゾールを式：
りである］で示される化合物に結合し、式(ＩＩ)のニト
ロを還元してアミノイミダゾールを製造し、そのアミノ
イミダゾールを式：
【化２６】 ［Ｒ9とＲ11は上に定義した通りであり、Ｒ9'はＳＯ2ま
たはＣ＝Ｏを表す］で示される化合物に結合することに
よって製造される。
たはＣ＝Ｏを表す］で示される化合物に結合することに
よって製造される。
【００４１】カルボン酸のアミンへの結合はいくつかの
既知の方法のいずれかによって達成することができる。
例えばカルボン酸部分を対応する酸ハロゲン化物(好ま
しくは酸塩化物)に変換することができる。カルボン酸
の酸ハロゲン化物への変換は当該技術分野で既知の技術
によって容易に達成される。例えば、随意に非プロトン
性の非反応性溶媒の存在下で塩化チオニルや塩化オキサ
リルなどの試薬で処理することによって、この変換を達
成することができる。次に、いくつかの既知の方法のい
ずれかによって酸ハロゲン化物をアミンに結合すること
ができる。本発明において好ましい方法は、トリエチル
アミンの存在下ＴＨＦまたは塩化メチレン中で酸ハロゲ
ン化物を直接アミンと反応させることである。
既知の方法のいずれかによって達成することができる。
例えばカルボン酸部分を対応する酸ハロゲン化物(好ま
しくは酸塩化物)に変換することができる。カルボン酸
の酸ハロゲン化物への変換は当該技術分野で既知の技術
によって容易に達成される。例えば、随意に非プロトン
性の非反応性溶媒の存在下で塩化チオニルや塩化オキサ
リルなどの試薬で処理することによって、この変換を達
成することができる。次に、いくつかの既知の方法のい
ずれかによって酸ハロゲン化物をアミンに結合すること
ができる。本発明において好ましい方法は、トリエチル
アミンの存在下ＴＨＦまたは塩化メチレン中で酸ハロゲ
ン化物を直接アミンと反応させることである。
【００４２】別法として、１,１'-カルボニルジイミダ
ゾールや１,３-ジシクロヘキシルカルボジイミドなど、
他のアミド縮合剤を使用することもできる。これらの試
薬は通常、非反応性の高沸点溶媒(ジメチルホルムアミ
ドなど)中で、反応を促進するために随意にジイソプロ
ピルエチルアミンやヒドロキシベンゾトリアゾールなど
の試薬の存在下で使用される。
ゾールや１,３-ジシクロヘキシルカルボジイミドなど、
他のアミド縮合剤を使用することもできる。これらの試
薬は通常、非反応性の高沸点溶媒(ジメチルホルムアミ
ドなど)中で、反応を促進するために随意にジイソプロ
ピルエチルアミンやヒドロキシベンゾトリアゾールなど
の試薬の存在下で使用される。
【００４３】Ｒ2がカルボキシ部分を含有する場合(例え
ばＲ2が(ｅ)を表す時)、保護カルボキシとしてこの反応
を行うことが最善である。好ましくはカルボキシをエス
テルとして保護する。結合が完了したら、当該技術分野
で既知の方法によってそのエステルを容易に酸に変換す
ることができる。例えばメタノール中の２Ｎ ＮａＯＨ
などの水性塩基でエステル部分を加水分解することがで
きる。５Ｎ ＨＣｌでｐＨを３.０に下げる。次に従来の
手段によって酸生成物を抽出することができる。
ばＲ2が(ｅ)を表す時)、保護カルボキシとしてこの反応
を行うことが最善である。好ましくはカルボキシをエス
テルとして保護する。結合が完了したら、当該技術分野
で既知の方法によってそのエステルを容易に酸に変換す
ることができる。例えばメタノール中の２Ｎ ＮａＯＨ
などの水性塩基でエステル部分を加水分解することがで
きる。５Ｎ ＨＣｌでｐＨを３.０に下げる。次に従来の
手段によって酸生成物を抽出することができる。
【００４４】当業者は、反応物、具体的にはアミン、置
換安息香酸または置換無水物が市販されているか、当該
技術分野で既知であるか、当該技術分野で既知の方法に
よって製造できることを理解するであろう。
換安息香酸または置換無水物が市販されているか、当該
技術分野で既知であるか、当該技術分野で既知の方法に
よって製造できることを理解するであろう。
【００４５】置換安息香酸または置換無水物のイミダゾ
ールへの結合は合成のいずれの時点で行ってもよい。好
ましくは式(ＩＩ)で示される化合物を酸ハロゲン化物に
変換し、アミンと反応させ、還元した後、置換安息香酸
または置換無水物に結合して１,３-イミダゾールアンギ
オテンシンＩＩ拮抗薬を製造する。しかし適当なアミノ
保護基およびカルボキシ保護基を使用する限り、反応の
順番が重要でないことは当業者に理解されるであろう。
ールへの結合は合成のいずれの時点で行ってもよい。好
ましくは式(ＩＩ)で示される化合物を酸ハロゲン化物に
変換し、アミンと反応させ、還元した後、置換安息香酸
または置換無水物に結合して１,３-イミダゾールアンギ
オテンシンＩＩ拮抗薬を製造する。しかし適当なアミノ
保護基およびカルボキシ保護基を使用する限り、反応の
順番が重要でないことは当業者に理解されるであろう。
【００４６】Ｒ9がＣＯ2ＨまたはＳＯ2Ｈを表す化合物
を製造する場合、無水物(例えばスルホ安息香酸環状無
水物)を式(ＩＩＩ)で示される化合物の製造に使用する
ことが好ましい。１またはそれ以上の非反応性溶媒(ジ
メチルホルムアミドなど)中で２つの試薬を混合するこ
とによってこの無水物を反応させる。
を製造する場合、無水物(例えばスルホ安息香酸環状無
水物)を式(ＩＩＩ)で示される化合物の製造に使用する
ことが好ましい。１またはそれ以上の非反応性溶媒(ジ
メチルホルムアミドなど)中で２つの試薬を混合するこ
とによってこの無水物を反応させる。
【００４７】式(ＩＩ)で示される化合物は式(ＩＩＩ
ａ)：
ａ)：
【化２７】 ［Ｒ1はＣ4〜Ｃ9直鎖アルキルを表す。Ｒ5は非置換また
はパラ置換フェニル、置換または非置換縮合二環もしく
は置換または非置換縮合三環を表す。ｍは０または１を
表す。Ｘ'は−Ｏ−、−Ｓ−または(ＣＨ2)ｐを表す。ｐ
は０、１、２、３または４を表す。］で示される化合物
の製造にとりわけ有用である。
はパラ置換フェニル、置換または非置換縮合二環もしく
は置換または非置換縮合三環を表す。ｍは０または１を
表す。Ｘ'は−Ｏ−、−Ｓ−または(ＣＨ2)ｐを表す。ｐ
は０、１、２、３または４を表す。］で示される化合物
の製造にとりわけ有用である。
【００４８】製造し得る最も好ましい化合物は、Ｘ'が
−Ｏ−を表し、Ｒ5が式：
−Ｏ−を表し、Ｒ5が式：
【化２８】 ［Ｒ13は−(ＣＨ2)pＲ9、−Ｏ(ＣＨ2)pＲ9、−ＳＯ2Ｎ
Ｒ14Ｒ15、−(ＣＨ2)pＣＯＮＲ14Ｒ15、−(ＣＨ2)pＮＲ
16ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4トリフルオロ
アルキル)、もしくはイミダゾリル、トリアゾリル、テ
トラゾリル、チオアゾリル、イソオキサゾリルまたはオ
キサゾリルから選択される複素アリール(この複素アリ
ールは−(ＣＨ2)pＲ9で置換されていてもよい)を表す。
Ｒ14とＲ15は独立にＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−(ＣＨ2)p
ＣＯＯＨを表すか、もしくはそれらが結合している窒素
と共に、ピロリジノまたはピペリジノからなる群から選
択される複素環を構成してもよく、その複素環は−ＣＯ
ＯＨで置換されていてもよい。Ｒ16はＨまたはＣ1〜Ｃ4
アルキルを表す。］で示される置換フェニルを表す化合
物である。好ましい化合物は、式(ＩＩＩ)においてＲ13
が−(ＣＨ2)pＲ9を表し、Ｒ9がＣＯ2ＨまたはＰＯ3Ｈ2
を表し、ｐが１を表す化合物である。
Ｒ14Ｒ15、−(ＣＨ2)pＣＯＮＲ14Ｒ15、−(ＣＨ2)pＮＲ
16ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4トリフルオロ
アルキル)、もしくはイミダゾリル、トリアゾリル、テ
トラゾリル、チオアゾリル、イソオキサゾリルまたはオ
キサゾリルから選択される複素アリール(この複素アリ
ールは−(ＣＨ2)pＲ9で置換されていてもよい)を表す。
Ｒ14とＲ15は独立にＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−(ＣＨ2)p
ＣＯＯＨを表すか、もしくはそれらが結合している窒素
と共に、ピロリジノまたはピペリジノからなる群から選
択される複素環を構成してもよく、その複素環は−ＣＯ
ＯＨで置換されていてもよい。Ｒ16はＨまたはＣ1〜Ｃ4
アルキルを表す。］で示される置換フェニルを表す化合
物である。好ましい化合物は、式(ＩＩＩ)においてＲ13
が−(ＣＨ2)pＲ9を表し、Ｒ9がＣＯ2ＨまたはＰＯ3Ｈ2
を表し、ｐが１を表す化合物である。
【００４９】以下の実施例と製造例は単に本発明をさら
に例示するために記載するものである。本発明の範囲は
単に以下の実施例からなるものとは見なされない。以下
の実施例と製造例では、融点、核磁気共鳴スペクトル、
質量スペクトル、高性能液体シリカゲルクロマトグラフ
ィー、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、パラジウム-炭
素、エナンチオマー過剰およびテトラヒドロフランをそ
れぞれＭ.Ｐｔ、ＮＭＲ、ＭＳ、ＨＰＬＣ、ＤＭＦ、Ｐ
ｄ／Ｃ、ｅｅおよびＴＨＦと略記する。用語「ＮＭＲ」
と「ＭＳ」はスペクトルが所望の構造と合致したことを
示す。
に例示するために記載するものである。本発明の範囲は
単に以下の実施例からなるものとは見なされない。以下
の実施例と製造例では、融点、核磁気共鳴スペクトル、
質量スペクトル、高性能液体シリカゲルクロマトグラフ
ィー、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、パラジウム-炭
素、エナンチオマー過剰およびテトラヒドロフランをそ
れぞれＭ.Ｐｔ、ＮＭＲ、ＭＳ、ＨＰＬＣ、ＤＭＦ、Ｐ
ｄ／Ｃ、ｅｅおよびＴＨＦと略記する。用語「ＮＭＲ」
と「ＭＳ」はスペクトルが所望の構造と合致したことを
示す。
【００５０】製造例１：Ｎ-カルボベンジルオキシ-４-
トランス-ヒドロキシ-Ｌ-プロリンメチルエステル アセトン１５００ｍＬ中の酸化銀(Ｉ)(１.０８ｍｏｌ，
２５０ｇ)の溶液を−５℃〜０℃に冷却した。Ｎ-カルボ
ベンジルオキシ-４-トランス-ヒドロキシ-Ｌ-プロリン
(０.５ｍｏｌ，１３２.６ｇ)を加えた。その溶液を２５
分間撹拌した。ヨウ化メチル(１.２ｍｏｌ，１７０.４
ｇ)を−６℃で２５分間かけて加えた。その反応液を室
温で５時間撹拌し、濾過し、濃縮した。その中間体を酢
酸エチルに溶解し、シリカゲルを通して濾過し、濃縮し
た。(ＭＳ)。Ｃ14Ｈ17ＮＯ5に関する計算値：Ｃ，６０.
２１；Ｈ，６.１３；Ｎ，５.０１：実測値：Ｃ，６０.
４０；Ｈ，６.２６；Ｎ，５.０６。
トランス-ヒドロキシ-Ｌ-プロリンメチルエステル アセトン１５００ｍＬ中の酸化銀(Ｉ)(１.０８ｍｏｌ，
２５０ｇ)の溶液を−５℃〜０℃に冷却した。Ｎ-カルボ
ベンジルオキシ-４-トランス-ヒドロキシ-Ｌ-プロリン
(０.５ｍｏｌ，１３２.６ｇ)を加えた。その溶液を２５
分間撹拌した。ヨウ化メチル(１.２ｍｏｌ，１７０.４
ｇ)を−６℃で２５分間かけて加えた。その反応液を室
温で５時間撹拌し、濾過し、濃縮した。その中間体を酢
酸エチルに溶解し、シリカゲルを通して濾過し、濃縮し
た。(ＭＳ)。Ｃ14Ｈ17ＮＯ5に関する計算値：Ｃ，６０.
２１；Ｈ，６.１３；Ｎ，５.０１：実測値：Ｃ，６０.
４０；Ｈ，６.２６；Ｎ，５.０６。
【００５１】製造例２：Ｎ-カルボベンジルオキシ-４-
シス-フェノキシ-Ｌ-プロリンメチルエステル Ｎ-カルボベンジルオキシ-４-トランス-ヒドロキシ-Ｌ-
プロリンメチルエステル(０.２６７ｍｏｌ，７４.５
ｇ)、フェノール(０.２８２ｍｏｌ，２６.５ｇ)および
トリフェニルホスフィン(０.２７９ｍｏｌ，７３.３ｇ)
をＴＨＦ７５０ｍｌに溶解し、−３℃に冷却した。アジ
ドジカルボン酸ジエチル(０.２８４ｍｏｌ，４５ｍＬ)
を２時間かけて滴下した。その反応液を室温で終夜撹拌
した後、濃縮した。その残渣をエーテルに溶解し、濾過
し、濃縮した。その中間体をシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付し、０−４０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で
溶出させることによって４１.０ｇを得た。(ＮＭＲ)。
シス-フェノキシ-Ｌ-プロリンメチルエステル Ｎ-カルボベンジルオキシ-４-トランス-ヒドロキシ-Ｌ-
プロリンメチルエステル(０.２６７ｍｏｌ，７４.５
ｇ)、フェノール(０.２８２ｍｏｌ，２６.５ｇ)および
トリフェニルホスフィン(０.２７９ｍｏｌ，７３.３ｇ)
をＴＨＦ７５０ｍｌに溶解し、−３℃に冷却した。アジ
ドジカルボン酸ジエチル(０.２８４ｍｏｌ，４５ｍＬ)
を２時間かけて滴下した。その反応液を室温で終夜撹拌
した後、濃縮した。その残渣をエーテルに溶解し、濾過
し、濃縮した。その中間体をシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付し、０−４０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で
溶出させることによって４１.０ｇを得た。(ＮＭＲ)。
【００５２】製造例３：４-シス-フェノキシ-Ｌ-プロリ
ンメチルエステル Ｎ-カルボベンジルオキシ-４-トランス-ヒドロキシ-Ｌ-
プロリンメチルエステル(０.２６７ｍｏｌ，７４.５
ｇ)、フェノール(０.２８２ｍｏｌ，２６.５ｇ)および
トリフェニルホスフィン(０.２７９ｍｏｌ，７３.３ｇ)
をＴＨＦ７５０ｍＬに溶解し、−３℃に冷却した。アジ
ドジカルボン酸ジエチル(０.２８４ｍｏｌ，４５ｍＬ)
を２時間かけて滴下した。その反応液を室温で終夜撹拌
した後、濃縮した。その残渣をエーテルに溶解し、濾過
し、濃縮した。その中間体をシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付し、０−４０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で
溶出させた。保護基を除去した。(ＮＭＲ)。
ンメチルエステル Ｎ-カルボベンジルオキシ-４-トランス-ヒドロキシ-Ｌ-
プロリンメチルエステル(０.２６７ｍｏｌ，７４.５
ｇ)、フェノール(０.２８２ｍｏｌ，２６.５ｇ)および
トリフェニルホスフィン(０.２７９ｍｏｌ，７３.３ｇ)
をＴＨＦ７５０ｍＬに溶解し、−３℃に冷却した。アジ
ドジカルボン酸ジエチル(０.２８４ｍｏｌ，４５ｍＬ)
を２時間かけて滴下した。その反応液を室温で終夜撹拌
した後、濃縮した。その残渣をエーテルに溶解し、濾過
し、濃縮した。その中間体をシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付し、０−４０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で
溶出させた。保護基を除去した。(ＮＭＲ)。
【００５３】実施例１：(Ｒ)-α-ヘキシル-４-ニトロ-
１Ｈ-イミダゾール-１-酢酸(−)-シンコニジン塩 水８０ｍＬに懸濁した(−)-シンコニジン５.８９ｇ(０.
０２ｍｏｌ)にトリエチルアミン２.７８ｍＬ(２.０２
ｇ，０.０２ｍｏｌ)を加えた。その混合物を約４０〜４
５℃に温めた。工業用エタノール４０ｍＬに溶解したα
-ヘキシル-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-酢酸１０.
２１ｇ(０.０４ｍｏｌ)を温かい懸濁液に撹拌しながら
加えた。(必要に応じてトリエチルアミンまたは塩化水
素酸水溶液を添加することによってこの混合物のｐＨを
６.９〜７.４に調節した。）次に、得られた懸濁液を約
８５℃に加熱した。得られた溶液をゆっくり撹拌しなが
ら徐々に周囲温度に冷却させた。沈殿した塩を濾過し、
約３０ｍＬのエタノール-Ｈ2Ｏ(１：２)で洗浄し、重量
が一定するまで５０℃で真空乾燥した。この反応によっ
て(Ｒ)-α-ヘキシル-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-
酢酸(−)-シンコニジン塩９ｇが生成した。この生成物
の一部を遊離の酸に変換した後、メチルエステルとして
誘導体化し(ジアゾメタン)、キラルカラムを用いるＨＰ
ＬＣによって分析した。この分析は上記生成物から誘導
された酸が９４％のｅｅを持つことを示した。上記生成
物塩をエタノール-水(１：１)(１３：１体積)から再結
晶することにより、純粋な塩７.４ｇを得た。ｅｅ＞９
９％(ＨＰＬＣ)。Ｍ.Ｐｔ．２０５℃(分解)。(ＮＭ
Ｒ)。Ｃ30Ｈ39Ｎ5Ｏ5に関する計算値：Ｃ，６５.５５；
Ｈ，７.１５；Ｎ，１２.７４：実測値：Ｃ，６５.３
２；Ｈ，７.２５；Ｎ，１２.７４。
１Ｈ-イミダゾール-１-酢酸(−)-シンコニジン塩 水８０ｍＬに懸濁した(−)-シンコニジン５.８９ｇ(０.
０２ｍｏｌ)にトリエチルアミン２.７８ｍＬ(２.０２
ｇ，０.０２ｍｏｌ)を加えた。その混合物を約４０〜４
５℃に温めた。工業用エタノール４０ｍＬに溶解したα
-ヘキシル-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-酢酸１０.
２１ｇ(０.０４ｍｏｌ)を温かい懸濁液に撹拌しながら
加えた。(必要に応じてトリエチルアミンまたは塩化水
素酸水溶液を添加することによってこの混合物のｐＨを
６.９〜７.４に調節した。）次に、得られた懸濁液を約
８５℃に加熱した。得られた溶液をゆっくり撹拌しなが
ら徐々に周囲温度に冷却させた。沈殿した塩を濾過し、
約３０ｍＬのエタノール-Ｈ2Ｏ(１：２)で洗浄し、重量
が一定するまで５０℃で真空乾燥した。この反応によっ
て(Ｒ)-α-ヘキシル-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-
酢酸(−)-シンコニジン塩９ｇが生成した。この生成物
の一部を遊離の酸に変換した後、メチルエステルとして
誘導体化し(ジアゾメタン)、キラルカラムを用いるＨＰ
ＬＣによって分析した。この分析は上記生成物から誘導
された酸が９４％のｅｅを持つことを示した。上記生成
物塩をエタノール-水(１：１)(１３：１体積)から再結
晶することにより、純粋な塩７.４ｇを得た。ｅｅ＞９
９％(ＨＰＬＣ)。Ｍ.Ｐｔ．２０５℃(分解)。(ＮＭ
Ｒ)。Ｃ30Ｈ39Ｎ5Ｏ5に関する計算値：Ｃ，６５.５５；
Ｈ，７.１５；Ｎ，１２.７４：実測値：Ｃ，６５.３
２；Ｈ，７.２５；Ｎ，１２.７４。
【００５４】実施例２：(Ｒ)-α-ヘキシル-４-ニトロ-
１Ｈ-イミダゾール-１-酢酸 実施例１に記述したようにして得た純粋なシンコニジン
塩２.８０ｇを１Ｍ ＨＣｌ２０ｍＬと混合した。得られ
た懸濁液を酢酸エチル３０ｍＬで抽出した。酢酸エチル
層を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、蒸発乾固して、(Ｒ)-α-ヘキ
シル-４-ニトロ-1H-イミダゾール-１-酢酸０.８２ｇ(６
３％)を得た。Ｍ.Ｐｔ.１１２〜１１４℃。
１Ｈ-イミダゾール-１-酢酸 実施例１に記述したようにして得た純粋なシンコニジン
塩２.８０ｇを１Ｍ ＨＣｌ２０ｍＬと混合した。得られ
た懸濁液を酢酸エチル３０ｍＬで抽出した。酢酸エチル
層を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、蒸発乾固して、(Ｒ)-α-ヘキ
シル-４-ニトロ-1H-イミダゾール-１-酢酸０.８２ｇ(６
３％)を得た。Ｍ.Ｐｔ.１１２〜１１４℃。
【００５５】実施例３：シス-４-［４-(カルボキシメチ
ル)フェノキシ］-１-(１-オキソ-２(Ｒ)-［４-ニトロ-
１Ｈ-イミダゾール-１-イル］オクチル-Ｌ-プロリン (Ｒ)-α-ヘキシル-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-酢
酸(１００ｍｇ，０.３９ｍｍｏｌ)を４-シス-(４-カル
ボキシメチルフェノキシ)-Ｌ-プロリンメチルエステル
(１２０ｍｇ，０.３９ｍｍｏｌ)およびＴＨＦと混合し
た。ヒドロキシベンゾトリアゾール(５７ｍｇ，０.４２
ｍｍｏｌ)を０℃で加えた。ジシクロヘキシルカルボジ
イミド(８８ｍｇ，０.４２ｍｍｏｌ)を加え、その溶液
を３０分間撹拌した。その溶液を室温に温めた。得られ
た沈殿を濾過によって除去し、その濾液を濃縮して油状
物を得た。その油状物を酢酸エチル５ｍＬで希釈し、飽
和ＮａＨＣＯ3３ｍＬ、１Ｍ ＨＣｌ３ｍＬ、飽和ＮａＨ
ＣＯ3３ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮してシ
ス-４-［４-(カルボキシメチル)フェノキシ］-１-(１-
オキソ-２(Ｒ)-［４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イ
ル］オクチル-Ｌ-プロリン１４５ｍｇを得た。(ＮＭ
Ｒ)。
ル)フェノキシ］-１-(１-オキソ-２(Ｒ)-［４-ニトロ-
１Ｈ-イミダゾール-１-イル］オクチル-Ｌ-プロリン (Ｒ)-α-ヘキシル-４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-酢
酸(１００ｍｇ，０.３９ｍｍｏｌ)を４-シス-(４-カル
ボキシメチルフェノキシ)-Ｌ-プロリンメチルエステル
(１２０ｍｇ，０.３９ｍｍｏｌ)およびＴＨＦと混合し
た。ヒドロキシベンゾトリアゾール(５７ｍｇ，０.４２
ｍｍｏｌ)を０℃で加えた。ジシクロヘキシルカルボジ
イミド(８８ｍｇ，０.４２ｍｍｏｌ)を加え、その溶液
を３０分間撹拌した。その溶液を室温に温めた。得られ
た沈殿を濾過によって除去し、その濾液を濃縮して油状
物を得た。その油状物を酢酸エチル５ｍＬで希釈し、飽
和ＮａＨＣＯ3３ｍＬ、１Ｍ ＨＣｌ３ｍＬ、飽和ＮａＨ
ＣＯ3３ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮してシ
ス-４-［４-(カルボキシメチル)フェノキシ］-１-(１-
オキソ-２(Ｒ)-［４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イ
ル］オクチル-Ｌ-プロリン１４５ｍｇを得た。(ＮＭ
Ｒ)。
【００５６】実施例４：シス-４-［４-(カルボキシメチ
ル)フェノキシ］-１-［１-オキソ-２(Ｒ)-［４-［(２-
スルホベンゾイル)アミノ］-１Ｈ-イミダゾール-１-イ
ル］オクチル］-Ｌ-プロリン シス-４-［４-(カルボキシメチル)フェノキシ］-１-(１
-オキソ-２(Ｒ)-［４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イ
ル］オクチル-Ｌ-プロリンメチルエステルをＰｄ／Ｃ上
４０ｐｓｉでの水素添加によって還元する。反応液を濾
過し、濃縮する。その残渣をＴＨＦに溶解し、ＴＨＦ中
の２-スルホ安息香酸環状無水物に加える。生成物を濾
過によって単離し、真空乾燥してシス-４-［４-(カルボ
キシメチル)フェノキシ］-１-［１-オキソ-２(Ｒ)-［４
-［(２-スルホベンゾイル)アミノ］-１Ｈ-イミダゾール
-１-イル］オクチル］-Ｌ-プロリンメチルエステルを得
る。このエステルを加水分解して標記の生成物を得る。
ル)フェノキシ］-１-［１-オキソ-２(Ｒ)-［４-［(２-
スルホベンゾイル)アミノ］-１Ｈ-イミダゾール-１-イ
ル］オクチル］-Ｌ-プロリン シス-４-［４-(カルボキシメチル)フェノキシ］-１-(１
-オキソ-２(Ｒ)-［４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イ
ル］オクチル-Ｌ-プロリンメチルエステルをＰｄ／Ｃ上
４０ｐｓｉでの水素添加によって還元する。反応液を濾
過し、濃縮する。その残渣をＴＨＦに溶解し、ＴＨＦ中
の２-スルホ安息香酸環状無水物に加える。生成物を濾
過によって単離し、真空乾燥してシス-４-［４-(カルボ
キシメチル)フェノキシ］-１-［１-オキソ-２(Ｒ)-［４
-［(２-スルホベンゾイル)アミノ］-１Ｈ-イミダゾール
-１-イル］オクチル］-Ｌ-プロリンメチルエステルを得
る。このエステルを加水分解して標記の生成物を得る。
【００５７】実施例５：(Ｒ)-１-［１-オキソ-２-［４-
(２-スルホベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イミダゾール-１-
イル］オクチル］-４-(シス)-［(４-(メチレン-Ｎ-メタ
ンスルホンアミド))フェノキシ］-Ｌ-プロリン Ｎ2下で無水ＴＨＦ２００ｍＬに溶解したＮ-カルボベン
ジルオキシ-トランス-４-ヒドロキシ-Ｌ-プロリンメチ
ルエステル(１０.０ｇ，３５.８ｍｍｏｌ)にトリフェニ
ルホスフィン(１０.６ｇ，３９.４ｍｍｏｌ)と４-シア
ノフェノール(４.７ｇ，３９.４ｍｍｏｌ)を加えた。こ
の溶液を０℃に冷却した後、アゾジカルボン酸ジエチル
(６.３ｍＬ，３９.４ｍｍｏｌ)を３０分間かけて滴下す
ることによって処理した。その反応液を室温に温め、２
日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、その残渣をクロ
マトグラフィー(ＳｉＯ2，３０％酢酸エチル／ヘキサ
ン)に付すことによって、Ｎ-カルボベンジルオキシ-４-
(シス)-(４-シアノフェノキシ)-Ｌ-プロリンメチルエス
テル１２.１ｇ(８９％)を無色の油状物として得た。(Ｍ
Ｓ)。Ｃ21Ｈ20Ｎ2Ｏ5に関する計算値：Ｃ，６６.３１；
Ｈ，５.３０；Ｎ，７.３６：実測値：Ｃ，６６.１０；
Ｈ，５.３４；Ｎ，７.５０。
(２-スルホベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イミダゾール-１-
イル］オクチル］-４-(シス)-［(４-(メチレン-Ｎ-メタ
ンスルホンアミド))フェノキシ］-Ｌ-プロリン Ｎ2下で無水ＴＨＦ２００ｍＬに溶解したＮ-カルボベン
ジルオキシ-トランス-４-ヒドロキシ-Ｌ-プロリンメチ
ルエステル(１０.０ｇ，３５.８ｍｍｏｌ)にトリフェニ
ルホスフィン(１０.６ｇ，３９.４ｍｍｏｌ)と４-シア
ノフェノール(４.７ｇ，３９.４ｍｍｏｌ)を加えた。こ
の溶液を０℃に冷却した後、アゾジカルボン酸ジエチル
(６.３ｍＬ，３９.４ｍｍｏｌ)を３０分間かけて滴下す
ることによって処理した。その反応液を室温に温め、２
日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、その残渣をクロ
マトグラフィー(ＳｉＯ2，３０％酢酸エチル／ヘキサ
ン)に付すことによって、Ｎ-カルボベンジルオキシ-４-
(シス)-(４-シアノフェノキシ)-Ｌ-プロリンメチルエス
テル１２.１ｇ(８９％)を無色の油状物として得た。(Ｍ
Ｓ)。Ｃ21Ｈ20Ｎ2Ｏ5に関する計算値：Ｃ，６６.３１；
Ｈ，５.３０；Ｎ，７.３６：実測値：Ｃ，６６.１０；
Ｈ，５.３４；Ｎ，７.５０。
【００５８】メタノール７５ｍＬに溶解したＮ-カルボ
ベンジルオキシ-４-(シス)-(４-シアノフェノキシ)-Ｌ-
プロリンメチルエステル(３.８ｇ，１０ｍｍｏｌ)にＣ
ＯＣｌ2(２.６ｇ，２０ｍｍｏｌ)を加えた。この溶液を
０℃に冷却した後、ＮａＢＨ4(３.８ｇ，１００ｍｍｏ
ｌ)を少しづつ加えることによって処理した。２時間撹
拌した後、３Ｎ ＨＣｌ５０ｍＬを加えた。この溶液を
１５分間撹拌した後、反応液をＨ2Ｏ／エーテル(各２０
０ｍＬ)に分配した。層を分離し、水層をエーテルで抽
出した(２×１００ｍＬ)。次に濃ＮＨ4ＯＨ溶液で水層
を塩基性にした。酢酸エチルで抽出(３×１００ｍＬ)し
た後、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、減圧下で濃縮してＮ-カル
ボベンジルオキシ-４-(シス)-［(４-アミノメチル)フェ
ノキシ］-Ｌ-プロリンメチルエステル３.５０ｇ(９０
％)を油状物として得た。この物質をさらに精製するこ
となく次の反応に使用した。(ＭＳ)。Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ5に
関する計算値：Ｃ，６５.６１；Ｈ，６.２９；Ｎ，７.
２９：実測値：Ｃ，６５.８７；Ｈ，６.０４；Ｎ，７.
０３。
ベンジルオキシ-４-(シス)-(４-シアノフェノキシ)-Ｌ-
プロリンメチルエステル(３.８ｇ，１０ｍｍｏｌ)にＣ
ＯＣｌ2(２.６ｇ，２０ｍｍｏｌ)を加えた。この溶液を
０℃に冷却した後、ＮａＢＨ4(３.８ｇ，１００ｍｍｏ
ｌ)を少しづつ加えることによって処理した。２時間撹
拌した後、３Ｎ ＨＣｌ５０ｍＬを加えた。この溶液を
１５分間撹拌した後、反応液をＨ2Ｏ／エーテル(各２０
０ｍＬ)に分配した。層を分離し、水層をエーテルで抽
出した(２×１００ｍＬ)。次に濃ＮＨ4ＯＨ溶液で水層
を塩基性にした。酢酸エチルで抽出(３×１００ｍＬ)し
た後、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、減圧下で濃縮してＮ-カル
ボベンジルオキシ-４-(シス)-［(４-アミノメチル)フェ
ノキシ］-Ｌ-プロリンメチルエステル３.５０ｇ(９０
％)を油状物として得た。この物質をさらに精製するこ
となく次の反応に使用した。(ＭＳ)。Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ5に
関する計算値：Ｃ，６５.６１；Ｈ，６.２９；Ｎ，７.
２９：実測値：Ｃ，６５.８７；Ｈ，６.０４；Ｎ，７.
０３。
【００５９】無水ＣＨ2Ｃｌ2１５ｍＬに溶解したＮ-カ
ルボベンジルオキシ-４-(シス)-［(４-アミノメチル)フ
ェノキシ］-Ｌ-プロリンメチルエステル(０.９０ｇ，
２.３４ｍｍｏｌ)にＮ,Ｎ-ジイソプロピルアミン(０.６
ｍＬ，３.４ｍｍｏｌ)を加えた。この溶液を０℃に冷却
した後、塩化メタンスルホニル(０.２２ｍＬ，２.８ｍ
ｍｏｌ)をＣＨ2Ｃｌ2５ｍＬ中の溶液として加えること
によって処理した。１.５時間撹拌の後、反応液を酢酸
エチル／Ｈ2Ｏ(各５０ｍＬ)に分配した。層を分離し、
水層を酢酸エチルで抽出した(２×５０ｍＬ)。有機層を
乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、減圧下で濃縮して粗製油状物を得
た。クロマトグラフィー(ＳｉＯ2，５０／５０酢酸エチ
ル／ヘキサン)によってＮ-カルボベンジルオキシ-４-
(シス)-［(４-(メチレン-Ｎ-メタンスルホンアミド))フ
ェノキシ］-Ｌ-プロリンメチルエステル０.７４ｇ(７０
％)を無色の油状物として得た。(ＭＳ)。
ルボベンジルオキシ-４-(シス)-［(４-アミノメチル)フ
ェノキシ］-Ｌ-プロリンメチルエステル(０.９０ｇ，
２.３４ｍｍｏｌ)にＮ,Ｎ-ジイソプロピルアミン(０.６
ｍＬ，３.４ｍｍｏｌ)を加えた。この溶液を０℃に冷却
した後、塩化メタンスルホニル(０.２２ｍＬ，２.８ｍ
ｍｏｌ)をＣＨ2Ｃｌ2５ｍＬ中の溶液として加えること
によって処理した。１.５時間撹拌の後、反応液を酢酸
エチル／Ｈ2Ｏ(各５０ｍＬ)に分配した。層を分離し、
水層を酢酸エチルで抽出した(２×５０ｍＬ)。有機層を
乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、減圧下で濃縮して粗製油状物を得
た。クロマトグラフィー(ＳｉＯ2，５０／５０酢酸エチ
ル／ヘキサン)によってＮ-カルボベンジルオキシ-４-
(シス)-［(４-(メチレン-Ｎ-メタンスルホンアミド))フ
ェノキシ］-Ｌ-プロリンメチルエステル０.７４ｇ(７０
％)を無色の油状物として得た。(ＭＳ)。
【００６０】室温の蒸留水８８０ｍＬに溶解した(−)-
シンコニジン(４８.０ｇ，１６３ｍｍｏｌ)に２-(４-ニ
トロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)オクタン酸(８３.０
ｇ，３２６ｍｍｏｌ)をエタノール４４０ｍＬ中の溶液
として加えた。この混合物にトリエチルアミン(１１.７
ｍＬ)を加えた。次にその混合物を８０℃に加熱し、ト
リエチルアミン(５〜１０ｍＬ)の滴下によってｐＨを
６.９と７.１の間に維持した。ｐＨが７.０１で安定化
した後、その溶液を室温に冷却し、終夜放置したとこ
ろ、(Ｒ)-２-(４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)
オクタン酸-シンコニジン塩の結晶化が起こった。その
結晶性塩を濾過によって集めた。次にその塩を各２００
ｍＬの酢酸エチル／Ｈ2Ｏに懸濁した。この懸濁液に１
Ｎ ＨＣｌ(７５０ｍＬ)を加えた。層を分離し、水層を
酢酸エチルで抽出した(２×５００ｍＬ)。有機層を合わ
せ、乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、減圧下で濃縮して(Ｒ)-２-
(４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)オクタン酸２
９.９ｇ(７２％)を灰白色の固体として得た。Ｍ.Ｐｔ．
１１６〜１１８℃。Ｃ11Ｈ17Ｎ3Ｏ4に関する計算値：
Ｃ，５１.７６；Ｈ，６.７１；Ｎ，１６.４６：実測
値：Ｃ，５１.８９；Ｈ，６.７６；Ｎ，１６.２０。
シンコニジン(４８.０ｇ，１６３ｍｍｏｌ)に２-(４-ニ
トロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)オクタン酸(８３.０
ｇ，３２６ｍｍｏｌ)をエタノール４４０ｍＬ中の溶液
として加えた。この混合物にトリエチルアミン(１１.７
ｍＬ)を加えた。次にその混合物を８０℃に加熱し、ト
リエチルアミン(５〜１０ｍＬ)の滴下によってｐＨを
６.９と７.１の間に維持した。ｐＨが７.０１で安定化
した後、その溶液を室温に冷却し、終夜放置したとこ
ろ、(Ｒ)-２-(４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)
オクタン酸-シンコニジン塩の結晶化が起こった。その
結晶性塩を濾過によって集めた。次にその塩を各２００
ｍＬの酢酸エチル／Ｈ2Ｏに懸濁した。この懸濁液に１
Ｎ ＨＣｌ(７５０ｍＬ)を加えた。層を分離し、水層を
酢酸エチルで抽出した(２×５００ｍＬ)。有機層を合わ
せ、乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、減圧下で濃縮して(Ｒ)-２-
(４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)オクタン酸２
９.９ｇ(７２％)を灰白色の固体として得た。Ｍ.Ｐｔ．
１１６〜１１８℃。Ｃ11Ｈ17Ｎ3Ｏ4に関する計算値：
Ｃ，５１.７６；Ｈ，６.７１；Ｎ，１６.４６：実測
値：Ｃ，５１.８９；Ｈ，６.７６；Ｎ，１６.２０。
【００６１】上記の酸をメチルエステルに変換(ジアゾ
メタン)した後、キラルカラムを用いるＨＰＬＣ分析に
よって、エナンチオマー過剰が９６％であることを決定
した。
メタン)した後、キラルカラムを用いるＨＰＬＣ分析に
よって、エナンチオマー過剰が９６％であることを決定
した。
【００６２】(Ｒ)-２-(４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-
１-イル)オクタン酸(１６.０ｇ，６３.０ｍｍｏｌ)を無
水メタノール１Ｌに溶解した。この溶液にｐＴｓＯＨ
(３００ｍｇ)を加えた。次に反応液を１６時間加熱還流
した。冷却後、溶媒を減圧下で除去して油状物を得、そ
れを酢酸エチル３００ｍＬに溶解した。その溶液を飽和
ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した(２×２５０ｍＬ)。次に有
機層を乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、減圧下で濃縮して(Ｒ)-メ
チル-２-(４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)オク
タノエート１３.２ｇ(７８％)を褐色の油状物として得
た。Ｃ12Ｈ19Ｎ3Ｏ4に関する計算値：Ｃ，５３.３２；
Ｈ，７.１１；Ｎ，１５.６：実測値：Ｃ，５３.２３；
Ｈ，７.０５；Ｎ，１５.３９。
１-イル)オクタン酸(１６.０ｇ，６３.０ｍｍｏｌ)を無
水メタノール１Ｌに溶解した。この溶液にｐＴｓＯＨ
(３００ｍｇ)を加えた。次に反応液を１６時間加熱還流
した。冷却後、溶媒を減圧下で除去して油状物を得、そ
れを酢酸エチル３００ｍＬに溶解した。その溶液を飽和
ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した(２×２５０ｍＬ)。次に有
機層を乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、減圧下で濃縮して(Ｒ)-メ
チル-２-(４-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル)オク
タノエート１３.２ｇ(７８％)を褐色の油状物として得
た。Ｃ12Ｈ19Ｎ3Ｏ4に関する計算値：Ｃ，５３.３２；
Ｈ，７.１１；Ｎ，１５.６：実測値：Ｃ，５３.２３；
Ｈ，７.０５；Ｎ，１５.３９。
【００６３】(Ｒ)-メチル-２-(４-ニトロ-１Ｈ-イミダ
ゾール-１-イル)-オクタノエート(１３.０ｇ，４５.７
ｍｍｏｌ)を無水エタノール１５０ｍＬに溶解した。こ
の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ２.０ｇを加えた。その混合物
を４０ｐｓｉで２時間水素化した。次に反応液をセライ
トのベッドに通すことによって触媒を除去した。次に濾
液を濃縮して油状物を得、それを無水ＴＨＦ(１００ｍ
Ｌ)から２回エバポレートした。次に、その粗生成物を
無水ＴＨＦ１００ｍＬに溶解し、ＫＯＡｃ(４.４４ｇ)
とＫ2ＣＯ3(３.１２ｇ)で処理した。この混合物にスル
ホ安息香酸無水物(８.８３ｇ，４７.７ｍｍｏｌ)を加え
た。その反応液を４時間撹拌した後、沈殿が形成した。
この混合物をＴＨＦ(１００ｍＬ)で希釈し、固体を濾過
によって集めた。真空乾燥によって粗製(Ｒ)-メチル
［(２-スルホベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イミダゾール-１
-イル］オクタノエートカリウム塩２２.５ｇを得た。こ
の物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ゾール-１-イル)-オクタノエート(１３.０ｇ，４５.７
ｍｍｏｌ)を無水エタノール１５０ｍＬに溶解した。こ
の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ２.０ｇを加えた。その混合物
を４０ｐｓｉで２時間水素化した。次に反応液をセライ
トのベッドに通すことによって触媒を除去した。次に濾
液を濃縮して油状物を得、それを無水ＴＨＦ(１００ｍ
Ｌ)から２回エバポレートした。次に、その粗生成物を
無水ＴＨＦ１００ｍＬに溶解し、ＫＯＡｃ(４.４４ｇ)
とＫ2ＣＯ3(３.１２ｇ)で処理した。この混合物にスル
ホ安息香酸無水物(８.８３ｇ，４７.７ｍｍｏｌ)を加え
た。その反応液を４時間撹拌した後、沈殿が形成した。
この混合物をＴＨＦ(１００ｍＬ)で希釈し、固体を濾過
によって集めた。真空乾燥によって粗製(Ｒ)-メチル
［(２-スルホベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イミダゾール-１
-イル］オクタノエートカリウム塩２２.５ｇを得た。こ
の物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
【００６４】上記のカリウム塩(２２.５ｇ)をＨ2Ｏ２０
０ｍＬとエタノール１００ｍＬの混合液に溶解した。こ
の溶液に１Ｎ ＮａＯＨ(５３ｍＬ)を加えた。その反応
液を３時間撹拌した。次に溶媒エタノールを減圧下で除
去し、その水溶液を５Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝１.５に酸性化
した。この溶液を１０％エタノール／酢酸エチルで抽出
した(３×２００ｍＬ)。有機層を乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、
減圧下で濃縮して(Ｒ)-［(２-スルホベンゾイル)アミノ
-１Ｈ-イミダゾール-１-イル］オクタン酸８.６５ｇ(２
段階について４６％)を白色の固体として得た。ＭＳ。
Ｃ18Ｈ23Ｎ3Ｏ6Ｓに関する計算値：Ｃ，５２.８０；
Ｈ，５.６６；Ｎ，１０.２６：実測値：Ｃ，５２.５
３：Ｈ，５.５９；Ｎ，１０.２７。
０ｍＬとエタノール１００ｍＬの混合液に溶解した。こ
の溶液に１Ｎ ＮａＯＨ(５３ｍＬ)を加えた。その反応
液を３時間撹拌した。次に溶媒エタノールを減圧下で除
去し、その水溶液を５Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝１.５に酸性化
した。この溶液を１０％エタノール／酢酸エチルで抽出
した(３×２００ｍＬ)。有機層を乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、
減圧下で濃縮して(Ｒ)-［(２-スルホベンゾイル)アミノ
-１Ｈ-イミダゾール-１-イル］オクタン酸８.６５ｇ(２
段階について４６％)を白色の固体として得た。ＭＳ。
Ｃ18Ｈ23Ｎ3Ｏ6Ｓに関する計算値：Ｃ，５２.８０；
Ｈ，５.６６；Ｎ，１０.２６：実測値：Ｃ，５２.５
３：Ｈ，５.５９；Ｎ，１０.２７。
【００６５】無水エタノール５０ｍＬに溶解したＮ-カ
ルボベンジルオキシ-４-(シス)-［(４-(メチレン-Ｎ-メ
タンスルホンアミド)フェノキシ］-Ｌ-プロリンメチル
エステル(１.５ｇ，３.２５ｍｍｏｌ)に５％Ｐｄ／Ｃ
０.５ｇを加えた。この混合物を４０ｐｓｉで１.５時間
水素化した。次に反応混合物をセライトのパッドに通
し、その濾液を減圧下で濃縮して４-(シス)-［(４-(メ
チレン-Ｎ-メタンスルホンアミド))フェノキシ］-Ｌ-プ
ロリンメチルエステル１.０７ｇを油状物として得た。
ＭＳ。この物質を直ちに次の反応に使用した。
ルボベンジルオキシ-４-(シス)-［(４-(メチレン-Ｎ-メ
タンスルホンアミド)フェノキシ］-Ｌ-プロリンメチル
エステル(１.５ｇ，３.２５ｍｍｏｌ)に５％Ｐｄ／Ｃ
０.５ｇを加えた。この混合物を４０ｐｓｉで１.５時間
水素化した。次に反応混合物をセライトのパッドに通
し、その濾液を減圧下で濃縮して４-(シス)-［(４-(メ
チレン-Ｎ-メタンスルホンアミド))フェノキシ］-Ｌ-プ
ロリンメチルエステル１.０７ｇを油状物として得た。
ＭＳ。この物質を直ちに次の反応に使用した。
【００６６】無水ＤＭＦ１０ｍＬに溶解した上記のアミ
ンに(Ｒ)-［(２-スルホベンゾイル)アンノ-１Ｈ-イミダ
ゾール-１-イル］オクタン酸(１.００ｇ，２.４５ｍｍ
ｏｌ)とヒドロキシベンゾトリアゾール(０.３７ｇ，２.
７７ｍｍｏｌ)を加えた。この混合物を０℃に冷却した
後、ジシクロヘキシルカルボジイミド(０.５６ｇ，２.
７０ｍｍｏｌ)で処理した。得られた溶液を室温に温
め、４８時間撹拌した。ジシクロヘキシル尿素を濾過に
よって除去した後、その濾液を酢酸エチル１００ｍＬで
希釈し、Ｈ2Ｏで数回洗浄した。次に有機層を乾燥し(Ｎ
ａ2ＳＯ4)、減圧下で濃縮して油状物を得た。クロマト
グラフィー(ＳｉＯ2，５％メタノール／ＣＨＣｌ3)によ
って(Ｒ)-１-［１-オキソ-２-［４-(２-スルホベンゾイ
ル)アミノ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル］オクチル］-４
-(シス)-［(４-(メチレン-Ｎ-メタンスルホンアミド))
フェノキシ］-Ｌ-プロリンメチルエステル０.８４ｇ(３
４％)を白色の固体として得た。Ｍ.Ｐｔ．１５０℃(分
解)。Ｃ32Ｈ41Ｎ5Ｏ10Ｓ2に関する計算値：Ｃ，５３.４
０；Ｈ，５.７４；Ｎ，９.７３：実測値：Ｃ，５３.６
６；Ｈ，５.９７；Ｎ，９.５０。
ンに(Ｒ)-［(２-スルホベンゾイル)アンノ-１Ｈ-イミダ
ゾール-１-イル］オクタン酸(１.００ｇ，２.４５ｍｍ
ｏｌ)とヒドロキシベンゾトリアゾール(０.３７ｇ，２.
７７ｍｍｏｌ)を加えた。この混合物を０℃に冷却した
後、ジシクロヘキシルカルボジイミド(０.５６ｇ，２.
７０ｍｍｏｌ)で処理した。得られた溶液を室温に温
め、４８時間撹拌した。ジシクロヘキシル尿素を濾過に
よって除去した後、その濾液を酢酸エチル１００ｍＬで
希釈し、Ｈ2Ｏで数回洗浄した。次に有機層を乾燥し(Ｎ
ａ2ＳＯ4)、減圧下で濃縮して油状物を得た。クロマト
グラフィー(ＳｉＯ2，５％メタノール／ＣＨＣｌ3)によ
って(Ｒ)-１-［１-オキソ-２-［４-(２-スルホベンゾイ
ル)アミノ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル］オクチル］-４
-(シス)-［(４-(メチレン-Ｎ-メタンスルホンアミド))
フェノキシ］-Ｌ-プロリンメチルエステル０.８４ｇ(３
４％)を白色の固体として得た。Ｍ.Ｐｔ．１５０℃(分
解)。Ｃ32Ｈ41Ｎ5Ｏ10Ｓ2に関する計算値：Ｃ，５３.４
０；Ｈ，５.７４；Ｎ，９.７３：実測値：Ｃ，５３.６
６；Ｈ，５.９７；Ｎ，９.５０。
【００６７】(Ｒ)-１-［１-オキソ-２-［４-(２-スルホ
ベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル］オク
チル］-４-(シス)-［(４-(メチレン-Ｎ-メタンスルホン
アミド))フェノキシ］-Ｌ-プロリンメチルエステル(０.
３７ｇ，０.５２ｍｍｏｌ)を１Ｎ ＮａＯＨ(３.０ｍＬ)
とＴＨＦ(７ｍＬ)の混合物に溶解した。この溶液を１時
間撹拌した。次に減圧下でＴＨＦを除去し、１Ｎ ＨＣ
ｌを用いて水溶液をｐＨ１.０に酸性化した。５％エタ
ノール／酢酸エチルで２回抽出し、有機層を乾燥し(Ｎ
ａ2ＳＯ4)、濃縮することによって固体残渣を得た。エ
タノール／酢酸エチル-エーテルからトリチュレートす
ることによって(Ｒ)-１-［１-オキソ-２-［４-(２-スル
ホベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル］オ
クチル］-４-(シス)-［(４-(メチレン-Ｎ-メタンスルホ
ンアミド))フェノキシ］-Ｌ-プロリン０.２６ｇ(７４
％)を灰白色の固体として得た。Ｍ.Ｐｔ．１７２〜１７
６℃。Ｃ31Ｈ39Ｎ5Ｏ10Ｓ2に関する計算値：Ｃ，５２.
７５；Ｈ，５.５７；Ｎ，９.９２：実測値：Ｃ，５２.
５４；Ｈ，５.５３；Ｎ，１０.１５。
ベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル］オク
チル］-４-(シス)-［(４-(メチレン-Ｎ-メタンスルホン
アミド))フェノキシ］-Ｌ-プロリンメチルエステル(０.
３７ｇ，０.５２ｍｍｏｌ)を１Ｎ ＮａＯＨ(３.０ｍＬ)
とＴＨＦ(７ｍＬ)の混合物に溶解した。この溶液を１時
間撹拌した。次に減圧下でＴＨＦを除去し、１Ｎ ＨＣ
ｌを用いて水溶液をｐＨ１.０に酸性化した。５％エタ
ノール／酢酸エチルで２回抽出し、有機層を乾燥し(Ｎ
ａ2ＳＯ4)、濃縮することによって固体残渣を得た。エ
タノール／酢酸エチル-エーテルからトリチュレートす
ることによって(Ｒ)-１-［１-オキソ-２-［４-(２-スル
ホベンゾイル)アミノ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル］オ
クチル］-４-(シス)-［(４-(メチレン-Ｎ-メタンスルホ
ンアミド))フェノキシ］-Ｌ-プロリン０.２６ｇ(７４
％)を灰白色の固体として得た。Ｍ.Ｐｔ．１７２〜１７
６℃。Ｃ31Ｈ39Ｎ5Ｏ10Ｓ2に関する計算値：Ｃ，５２.
７５；Ｈ，５.５７；Ｎ，９.９２：実測値：Ｃ，５２.
５４；Ｈ，５.５３；Ｎ，１０.１５。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 207:00 8217−4Ｃ 233:00） 9360−4Ｃ (72)発明者 トーマス・マイケル・ウィルソン アメリカ合衆国46224インディアナ州スピ ードウェイ、グリーンローン1193番
Claims (4)
- 【請求項１】 式(ＩＩ)： 【化１】 ［Ｒ1はＣ4〜Ｃ9直鎖アルキルを表す］で示され、立体
配置が実質上(Ｒ)エナンチオマーである化合物またはそ
の(−)-シンコニジン塩。 - 【請求項２】 請求項１の化合物を製造する方法であっ
て、（ａ）式： 【化２】 ［Ｒ1はＣ4〜Ｃ9直鎖アルキルを表す］で示される化合
物のラセミ混合物をＣ1〜Ｃ4アルキルアミンの存在下ま
たは不在下でアルコール性溶媒中で(−)-シンコニジン
と反応させることによって結晶性塩を製造し、（ｂ）そ
の結晶性塩を単離し、（ｃ）随意にその結晶性塩を遊離
の酸に変換することによって、式： 【化３】 ［Ｒ1はＣ4〜Ｃ9直鎖アルキル、Ｃ4〜Ｃ9直鎖トリフル
オロアルキル、Ｃ4〜Ｃ9直鎖アルケニルまたはＣ4〜Ｃ9
直鎖トリフルオロアルケニルを表す］で示される実質上
純粋な(Ｒ)エナンチオマーを製造することからなる方
法。 - 【請求項３】 さらに水性アルコールからなる第２の溶
媒に該塩を溶解し、該塩を第２の溶媒から結晶化させる
ことによって再結晶された塩を得ることからなる請求項
２の方法。 - 【請求項４】 式： 【化４】 ［Ａｒは 【化５】 を表し、Ｘは−ＣＯＮＨ−を表し、Ｒ1はＣ4〜Ｃ9直鎖
アルキルを表し、Ｒ2は 【化６】 (Ｒ5はＨ、−(ＣＨ2)pＲ9、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ
7トリフルオロアルキル、ハロ、もしくは置換または非
置換フェニルを表し、Ｒ9はＣＯ2Ｈ、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ
2または５-テトラゾリルを表し、Ｘ'は−Ｏ−または−
(ＣＨ2)pを表し、ｐは独立に０、１、２、３または４を
表し、ｍは０または１を表す)を表す］で示される化合
物を製造する方法であって、（ａ）式： 【化７】 で示される実質上純粋な(Ｒ)エナンチオマーを式： 【化８】 で示される化合物と結合させて、式： 【化９】 で示される化合物を形成させ、（ｂ）ニトロ部分を還元
して式： 【化１０】 で示されるアミノイミダゾールを製造し、（ｃ）そのア
ミノイミダゾールを式： 【化１１】 ［Ｒ9'はＳＯ3Ｈまたは保護されていてもよいカルボキ
シを表し、Ｒ9''はＳＯ2またはＣ＝Ｏを表す］で示され
る化合物に結合し、（ｄ）随意にカルボキシを脱保護す
ることからなる方法。
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