JPH06298771A

JPH06298771A - 縮環したチアジアゾール誘導体、その製造法および用途

Info

Publication number: JPH06298771A
Application number: JP5065507A
Authority: JP
Inventors: Takashi Soda; 隆左右田; Zenichi Terashita; 善一寺下; Yu Momose; 百瀬　　祐; Yukio Fujisawa; 幸夫藤沢; Junji Mizoguchi; 順二溝口
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-03-25
Filing date: 1993-03-24
Publication date: 1994-10-25
Anticipated expiration: 2016-11-26
Also published as: JP3232350B2

Abstract

(57)【要約】【目的】エンドセリン受容体拮抗作用，カテプシンＢ阻
害作用ならびに骨吸収抑制作用を有するチアジアゾール
誘導体を提供する。【構成】一般式（Ｉ'）：【化１】〔式中、Ｒは置換されていてもよい炭化水素基または置
換されていてもよい複素環基を、環Ａは置換基を有する
ピリジン環または置換されていてもよいチアゾール環を
示す〕で表される化合物、それらの製造法および剤。【効果】エンドセリン受容体拮抗作用，カテプシンＢ阻
害作用ならびに骨吸収抑制作用。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、エンドセリン受容体拮
抗作用，カテプシンＢ阻害作用ならびに骨吸収抑制作用
を有する化合物、それらの製造法および用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】これまで、エンドセリン受容体拮抗作用
を有する種々のペプチドが報告されているが、非ペプチ
ド性化合物としてはアントラキノン誘導体が報告されて
いるに過ぎない（特開平３−４７１６３号）。骨粗鬆症
は、骨の量的減少がある程度以上に進んで、そのために
何かの症状または危険を起こしている病的状態あるいは
疾患である。その主要症状は脊椎の後彎、腰背骨ならび
に椎体、大腿骨頸部、橈骨下端、肋骨、上腕骨上端等の
骨折である。骨組織では、常に骨形成と骨吸収による骨
破壊がバランスを保ちながら繰り返されており、骨形成
では骨芽細胞が、骨吸収では破骨細胞が中心的な役割を
担っている。その骨形成と骨吸収による骨破壊のバラン
スがくずれ骨吸収が骨形成よりも強く起きるとき、骨の
量的減少を伴う。また、慢性関節リウマチ等の炎症性関
節疾患も骨吸収の亢進を伴い臨床上の大きな問題となっ
ている。従って骨吸収を抑制する薬剤は、骨粗鬆症の予
防および治療、慢性関節リウマチ等の炎症性関節疾患の
予防および治療に有用である。従来、骨粗鬆症の治療薬
としては、エストロゲン剤、カルシトニン等の骨吸収抑
制物質が、炎症性関節疾患の治療に当たっては、薬物療
法としてコーチゾンその他の副腎皮質ホルモンなどのス
テロイド；アスピリン、ピロキシカムやインドメタシン
などの非ステロイド系抗炎症剤；金チオマレートその他
金剤、クロロキン製剤やＤ−ペニシラミンなどの抗リウ
マチ剤；コルヒチンなどの抗通風剤；サイクロホスファ
マイド、アザチオプリン、メトトレキセート、レバミソ
ールなどの免疫抑制剤などが用いられてきた。しかしな
がら、これらの治療薬を投与する場合、投与対象が限定
されたり、効果が不確実である場合もあり、十分な効果
が得られていない。従って、新しい骨吸収亢進の予防治
療法の開発が望まれている。

【０００３】また、近年、リソゾームのシステインプロ
テアーゼ、カテプシンＢが炎症性関節疾患による関節破
壊に関与することが示唆されている〔バイオケミカル
ファーマコロジー(Biochemical Pharmacology )、４４
巻、１２０１頁（１９９２年）〕。また、カテプシンＢ
は難病である筋ジストロフィー症や空包型ジスタールミ
オパチーの、筋崩壊疾患の原因であると考えられてい
る。さらに、アルツハイマー症患者の脳における老人班
に関与する酵素の１つにも挙げられている。従って、カ
テプシンＢの阻害剤は、これらの疾患にも有用と考えら
れる。従来、ロイペプチン(leupeptin)、アンチパイン
(antipain)等に、また特開平２−３０４０７４号，特
開平２−３０４０７５号，特開平２−３０４０８５等に
開示のエポキシコハク酸誘導体に、その阻害作用の１つ
としてカテプシンＢ阻害作用が知られている。しかしな
がら、上記エポキシコハク酸誘導体は、カテプシンＢ以
外のプロテアーゼの阻害作用を併有しており、医薬とし
ての実用性に乏しい。一方、スルホニルイミノ基を有す
る縮環したチアジアゾール誘導体としては、２−スルホ
ニルイミノ−２Ｈ−[１，２，４]チアジアゾロ[２，３
−ａ]ピリミジンおよびトリアジン誘導体が除草剤とし
て知れられている（特開昭６２−２６３１８５号、特開
昭６３−１０７９５号参照）。また特開昭６０−２４６
３８９号には、一般式：

【０００４】

【化１２】 [式中、Ｒは低級アルキル基または低級アルキル基もし
くはハロゲンで置換されていてもよいフェニル基を示
す]で表される２−スルホニルイミノ−２Ｈ−[１，２，
４]チアジアゾロ[２，３−ａ]ピリジン誘導体が、血小
板凝集抑制および強心作用を有する化合物として記載さ
れている。しかし、いずれの報告にもエンドセリン受容
体拮抗作用，カテプシンＢ阻害作用または骨吸収抑制作
用に関してはなんら開示されていない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、エンドセリ
ン受容体拮抗剤，カテプシンＢ阻害剤ならびに骨吸収抑
制剤として有用なチアジアゾール誘導体、それらの製造
法および用途を提供しようとするものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記事情
に鑑み鋭意研究を重ねた結果、縮環したチアジアゾール
誘導体が優れたエンドセリン受容体拮抗作用を有し、さ
らに優れたカテプシンＢ阻害作用ならびに骨吸収抑制作
用を併有することを見いだし、本発明を完成するに至っ
た。即ち、本発明は、（１）一般式（Ｉ）：

【化１３】〔式中、Ｒは置換されていてもよい炭化水素基または置
換されていてもよい複素環基を、環Ａは置換基を有する
ピリジン環または置換されていてもよいチアゾール環を
示す〕で表される化合物またはその薬学的に許容される
塩、

【０００７】（２）一般式（ＩＩ）：

【化１４】〔式中、Ｒおよび環Ａは（１）と同意義を示す〕で表さ
れる化合物を閉環反応に付すことを特徴とする一般式
（Ｉ）：

【化１５】〔式中、Ｒおよび環Ａは（１）と同意義を示す〕で表さ
れる化合物またはその薬学的に許容される塩の製造法、（３）一般式（Ｉ'）：

【化１６】〔式中、Ｒは（１）と同意義を示し、環Ａ′は置換され
ていてもよいピリジン環または置換されていてもよいチ
アゾール環を示す〕で表される化合物またはその薬学的
に許容される塩を有効成分として含有するエンドセリン
受容体拮抗剤、（４）一般式（Ｉ'）：

【化１７】〔式中、Ｒは（１）と同意義を示し、環Ａ′は置換され
ていてもよいピリジン環または置換されていてもよいチ
アゾール環を示す〕で表される化合物またはその塩を有
効成分として含有するカテプシンＢ阻害剤、および（５）一般式（Ｉ'）：

【化１８】〔式中、Ｒは（１）と同意義を示し、環Ａ′は置換され
ていてもよいピリジン環または置換されていてもよいチ
アゾール環を示す〕で表される化合物またはその薬学的
に許容される塩を有効成分として含有する骨吸収抑制剤
を提供するものである。

【０００８】上記塩または薬学的に許容される塩として
は、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、
有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが
挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例え
ばナトリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、
マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにア
ルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機
塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルア
ミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノ
ールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエ
チレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩
の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、
硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の
好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエ
ン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙
げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、
例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙
げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例え
ばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられ
る。

【０００９】本願明細書において、用いられる用語の説
明を以下に記載する。低級とは、特に指示がなければ、
炭素原子数１個〜６個の範囲を意味し、炭化水素基とは
脂肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基、およびアリ
ール基などを意味する。脂肪族鎖式炭化水素基とは、直
鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基、例えばアルキ
ル基、アルケニル基、アルキニル基などを意味する。な
かでも低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキ
ニル基などが好ましい。低級アルキル基の好適な例とし
ては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、
ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチ
ル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-
ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブ
チル、2-エチルブチルなどのＣ_1-6 アルキルが挙げら
れ、なかでもメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチルなどが好ましい。低級アルケニ
ル基の好適な例としては、例えばビニル、アリル、イソ
プロペニル、1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1
-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-エチル-1-ブテ
ニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテ
ニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、4-メチル-3-ペン
テニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、
4-ヘキセニル、5-ヘキセニルなどのＣ_2-6 アルケニル
が挙げられ、なかでもビニル、アリル、イソプロペニ
ル、2-メチル-1-プロペニルなどが好ましい。

【００１０】低級アルキニル基の好適な例としては、例
えばエチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニ
ル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチ
ニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-
ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニ
ルなどのＣ_2-6 アルキニルが挙げられ、なかでもエチ
ニル、1-プロピニル、2-プロピニルなどが好ましい。脂
環式炭化水素基とは、飽和または不飽和の脂環式炭化水
素基、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、
シクロアルカジエニル基などを意味する。シクロアルキ
ル基の好適な例としては、例えばシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ
_3-6 シクロアルキル、シクロヘプチル、シクロオクチ
ル、ビシクロ[2,2,1]ヘプチル、ビシクロ[2,2,2]オクチ
ル、ビシクロ[3,2,1]オクチル、ビシクロ[3,2,2]ノニ
ル、ビシクロ[3,3,1]ノニル、ビシクロ[4,2,1]ノニル、
ビシクロ[4,3,1]デシルなどが挙げられる。シクロアル
ケニル基の好適な例としては、例えば 2-シクロペンテ
ン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル、2-シクロヘキセ
ン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イルなどが挙げられ
る。

【００１１】シクロアルカジエニル基の好適な例として
は、例えば2,4-シクロペンタジエン-1-イル、2,4-シク
ロヘキサジエン-1-イル、2,5-シクロヘキサジエン-1-イ
ルなどが挙げられる。アリール基とは、単環式または縮
合多環式芳香族炭化水素基を意味し、好適な例として
は、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナン
トリル、アセナフチレニルなどが挙げられ、なかでもフ
ェニル、1-ナフチル、2-ナフチルなどが好ましい。複素
環基とは、環系を構成する原子（環原子）として、酸
素、硫黄、窒素のうち少なくとも１個のヘテロ原子をも
つ芳香族複素環基、または飽和あるいは不飽和の非芳香
族複素環基（脂肪族複素環基）を意味する。芳香族複素
環基は芳香族単環式複素環基および芳香族縮合複素環基
などを意味する。芳香族単環式複素環基の好適な例とし
ては、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾ
リル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3-オキサジアゾリ
ル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリ
ル、フラザニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジ
アゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,3-トリアゾリ
ル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピ
リダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル
などが挙げられる。

【００１２】芳香族縮合複素環基の好適な例としては、
例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ
[b]チエニル、インドリル、イソインドリル、1H-インダ
ゾリル、ヘンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、1,
2-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、1,2-ベ
ンゾイソチアゾリル、1H-ベンゾトリアゾリル、キノリ
ル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノ
キサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニ
ル、プテリジニル、カルバゾリル、α-カルボリニル、
β-カルボリニル、γ-カルボリニル、アクリジニル、フ
ェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フ
ェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニ
ル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ[1,2-
b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジル、イミダゾ
[1,2-a]ピリジル、イミダゾ[1,5-a]ピリジル、イミダ
ゾ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジニ
ル、1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジル、1,2,4-トリア
ゾロ[4,3-b]ピリダジニルなどが挙げられる。非芳香族
複素環基の好適な例としては、例えばオキシラニル、ア
ゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニ
ル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テ
トラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニ
ル、ピペラジニルなどが挙げられる。

【００１３】アシル基とは、アルカノイル基、アルケノ
イル基、シクロアルカンカルボニル基、アルカンスルホ
ニル基などの脂肪族アシル基、アロイル基、アリールア
ルカノイル基、アリールアルケノイル基、アレーンスル
ホニル基などの芳香族アシル基、芳香族複素環カルボニ
ル基、芳香族複素環アルカノイル基などの芳香族アシル
基などを意味する。アルカノイル基とは、アルキルカル
ボニル基を意味し、その好適な例としては、例えばホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイ
ルなどの低級アルカノイル基が挙げられる。アルケノイ
ル基とは、アルケニルカルボニル基を意味し、その好適
な例としては、例えばアクリロイル、メタクリロイル、
クロトノイル、イソクロトノイル、などの低級アルケノ
イル基が挙げられる。シクロアルカンカルボニル基と
は、シクロアルキルカルボニル基を意味し、その好適な
例としては、例えばシクロプロパンカルボニル基、シク
ロブタンカルボニル基、シクロペンタンカルボニル基、
シクロヘキサンカルボニル基などが挙げられる。

【００１４】アルカンスルホニル基とは、アルキルスル
ホニル基を意味し、その好適な例としては、例えばメシ
ル、エタンスルホニル、プロパンスルホニルなどの低級
アルカンスルホニル基が挙げられる。アロイル基とは、
アリールカルボニル基を意味し、その好適な例として
は、例えばベンゾイル、p-トルオイル、1-ナフトイル、
2-ナフトイルなどが挙げられる。アリールアルカノイル
基とは、アリール基で置換されたアルキルカルボニル基
を意味し、その好適な例としては、例えばフェニルアセ
チル、フェニルプロピオニル、ヒドロアトロポイル、フ
ェニルブチリルなどのアリール低級アルカノイル基が挙
げられる。アリールアルケノイル基とは、アリール基で
置換されたアルケニルカルボニル基を意味し、その好適
な例としては、例えばシンナモイル、アトロポイルなど
のアリール低級アルケノイル基が挙げられる。アレーン
スルホニル基とは、アリールスルホニル基を意味し、そ
の好適な例としては、例えばベンゼンスルホニル基、p-
トルエンスルホニル基などが挙げられる。芳香族複素環
カルボニル基の好適な例としては、例えばフロイル、テ
ノイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、ピロールカ
ルボニル、オキサゾールカルボニル、イミダゾールカル
ボニル、ピラゾールカルボニルなどが挙げられる。芳香
族複素環アルカノイル基とは、芳香族複素環基が置換し
たアルキルカルボニル基を意味し、その好適な例として
は、例えばチエニルアセチル、チエニルプロパノイル、
フリルアセチル、チアゾリルアセチル、1,2,4-チアジア
ゾリルアセチル、ピリジルアセチルなどの芳香族複素環
低級アルカノイル基が挙げられる。

【００１５】エステル化されていてもよいカルボキシル
基とは、低級アルコキシカルボニル基、またはアリール
オキシカルボニル基を意味し、その好適な例としては、
例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、1-ナフトキ
シカルボニルなどが挙げられる。置換されていてもよい
アミノ基における置換基としては、例えば低級アルキル
基、シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基、
アラルキル基、アシル基、エステル化されていてもよい
カルボキシル基などが挙げられる。また２個の窒素原子
上の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形
成していてもよく、このような環状アミノ基の例として
は、例えば1-アゼチジニル、1-ピロリジニル、ピペリジ
ノ、モルホリノ、1-ピペラジニル、および４位に低級ア
ルキル基、アラルキル基、アリール基などを有する1-ピ
ペラジニルなどが挙げられる。置換されていてもよいカ
ルバモイル基における置換基としては、置換されていて
もよいアミノ基における置換基と同様なものが挙げられ
る。置換されていてもよい水酸基、および置換されてい
てもよいチオール基における置換基としては、置換され
ていてもよいアミノ基における置換基と同様なものが挙
げられる。

【００１６】ハロゲンの好適な例としては、例えばフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられ、なかでもフッ
素、塩素、臭素などが好ましい。アラルキル基とは、ア
リール基を置換基として有するアルキル基（アリールア
ルキル）基を意味する。該アリール基はさらに、置換可
能な位置に１ないし２個の置換基を有していてもよく、
該置換基としては、例えば、低級アルキル基、低級アル
ケニル基、低級アルキニル基、シクロアルキル基、アリ
ール基、芳香族複素環基、アラルキル基、置換されてい
てもよいアミノ基、アシル基、置換されていてもよいカ
ルバモイル基、置換されていてもよい水酸基、エステル
化されていてもよいカルボキシル基、置換されていても
よいチオール基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、ハロ
ゲンなどが挙げられ、好ましくはハロゲン、低級アルキ
ル基が、さらに好ましくはＣ_1-3（メチル、エチル、プ
ロピルなど）アルキルが挙げられる。アラルキル基の好
適な例としては、例えばベンジル、フェネチル、3-フェ
ニルプロピル、(1-ナフチル)メチル、(2-ナフチル)メチ
ルなどが挙げられ、なかでもベンジル、フェネチルなど
が好ましい。

【００１７】上記式中、Ｒで示される置換されていても
よい炭化水素基の炭化水素基としては、脂肪族鎖式炭化
水素基、脂環式炭化水素基、およびアリール基などが挙
げられるが、なかでも脂肪族鎖式炭化水素基、アリール
基が好ましい。該脂肪族鎖式炭化水素基の炭素数として
は１０個以下が好ましく、より好ましくは８個以下であ
る。上記式中、Ｒで示される置換されていてもよい複素
環基の複素環基としては、芳香族複素環基および非芳香
族複素環基（脂肪族複素環基）が挙げられるが、なかで
も芳香族複素環基が好ましい。該芳香族複素環基の中
で、より好ましくは、チエニル、ピリジル、ピリミジニ
ル、フリルなどが挙げられる。このＲで示される炭化水
素基は、それぞれ置換可能な位置に１個以上、好ましく
は１ないし３個の置換基を有していてもよい。該置換基
としては、例えば、シクロアルキル基、アリール基、芳
香族複素環基、アシル基、エステル化されていてもよい
カルボキシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換
されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよ
い水酸基、置換されていてもよいチオール基、スルホ
基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲンなどが挙げられる。
さらに、置換基としては、該炭化水素基が脂環式炭化水
素基、アリール基である場合は低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、低級アルキニル基、アラルキル基であって
もよい。

【００１８】このＲで示される複素環基は、それぞれ置
換可能な位置に１個以上、好ましくは１ないし３個の置
換基を有していてもよい。該置換基としては、例えば、
低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル
基、シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基、
アラルキル基、アシル基、エステル化されていてもよい
カルボキシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換
されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよ
い水酸基、置換されていてもよいチオール基、スルホ
基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲンなどが挙げられる。
上記式中、環Ａで示される置換基を有するピリジン環を
有する化合物としては、例えば、式

【化１９】 [式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴ はそれぞれ水素、ハロ
ゲン、置換されていてもよい水酸基、置換されていても
よいアミノ基、置換されていてもよいチオール、エステ
ル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていて
もよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基
を示し、また隣接する置換基同志で環を形成していても
よい]で表される環を有する化合物が挙げられる。該置
換されていてもよい炭化水素基の炭化水素基としては、
たとえば、脂肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基、
およびアリール基などが挙げられるが、なかでも脂肪族
鎖式炭化水素基、アリール基が好ましい。該置換されて
いてもよい複素環基の複素環基としては、芳香族複素環
基および非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）が挙げら
れるが、なかでも芳香族複素環基が好ましい。該芳香族
複素環基の中で、より好ましくは、チエニル、ピリジ
ル、ピリミジニル、フリルなどが挙げられる。また置換
基としては、Ｒで詳述されている置換基の個数と種類が
同様に挙げられる。該隣接する置換基同志で形成される
環としては、例えば、

【００１９】

【化２０】が挙げられ、好ましくは

【化２１】が挙げられる。該環はさらに置換可能な位置に１個以
上、好ましくは１ないし２個の置換基を有していてもよ
く、該置換基としては、例えば、メチル、エチル、プロ
ピルなどが挙げられる。上記式中、環Ａで示される置換
されていてもよいチアゾール環を有する化合物として
は、例えば、式

【化２２】 [式中、Ｒ⁵およびＲ⁶ はそれぞれ水素、ハロゲン、エス
テル化されていてもよいカルボキシル基、置換されてい
てもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環
基を示し、また隣接する置換基同志で環を形成していて
もよい]で表される環を有する化合物が挙げられる。該
置換されていてもよい炭化水素基の炭化水素基として
は、たとえば、脂肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素
基、およびアリール基などが挙げられるが、なかでも脂
肪族鎖式炭化水素基、アリール基が好ましい。該置換さ
れていてもよい複素環基の複素環基としては、芳香族複
素環基および非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）が挙
げられるが、なかでも芳香族複素環基が好ましい。該芳
香族複素環基の中で、より好ましくは、チエニル、ピリ
ジル、ピリミジニル、フリル、インドリル、イソインド
リルなどが挙げられる。該炭化水素基のアリール基とし
ては、該アリール基が一部還元されたものでもよく、例
えば、テトラヒドロ−２−ナフチルなどでもよい。該炭
化水素基は、それぞれ置換可能な位置に１個以上、好ま
しくは１ないし３個の置換基を有していてもよい。該置
換基としては、例えば、シクロアルキル基、アリール
基、芳香族複素環基、アシル基、エステル化されていて
もよいカルボキシル基、置換されていてもよいアミノ
基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されて
いてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、
スルホ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲンなどが挙げら
れる。さらに、該置換基としては、該炭化水素基が脂環
式炭化水素基、アリール基である場合には、低級アルキ
ル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アラルキ
ル基であってもよい。さらに、該炭化水素基がアリール
基である場合、該アリール基における隣接する置換され
ていてもよい水酸基の２つは、複素環を形成していても
よく、例えば、

【化２３】で示されるものが挙げられる。

【００２０】該複素環基は、それぞれ置換可能な位置に
１個以上、好ましくは１ないし３個の置換基を有してい
てもよい。該置換基としては、例えば、低級アルキル
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロアル
キル基、アリール基、芳香族複素環基、アラルキル基、
アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル
基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていても
よいカルバモイル基、置換されていてもよい水酸基、置
換されていてもよいチオール基、スルホ基、シアノ基、
ニトロ基、ハロゲンなどが挙げられる。該置換されてい
てもよい炭化水素基における置換基の中で、低級アルキ
ル、アリール基はそれぞれ、さらに、置換可能な位置に
１ないし２個のハロゲン、エステル化されていてもよい
カルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基
を有していてもよい。該エステル化されていてもよいカ
ルボキシル基としては、例えば、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなどが好ま
しい。該置換されていてもよいカルバモイル基の置換基
としては、アルコキシカルボニル（例、エトキシカルボ
ニル、メトキシカルボニル、プロポキシカルボニルな
ど）で置換されていてもよいＣ_1-3 アルキル、Ｃ_1-3 ア
ルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいフェニ
ルなどが挙げられる。

【００２１】該置換されていてもよい炭化水素基の置換
基におけるアシル基としては、アレーンスルホニルが還
元されたアレーンスルフィニルでもよく、例えば、ベン
ゼンフルフィニル基、p-トルエンスルフィニル基などが
挙げられる。該置換されていてもよい炭化水素基の置換
基におけるエステル化されていてもよいカルボキシル基
としては、アリール低級アルコキシカルボニルでもよ
く、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェニルエト
キシカルボニル、フェニルプロポキシカルボニルが挙げ
られる。該置換されていてもよい炭化水素基の置換基に
おける置換されていてもよいカルバモイル基における置
換基としては、置換可能な位置に１ないし２個のＣ_1-3
アルキルを有していてもよいテトラヒドロナフチルでも
よい。また、該置換されていてもよいカルバモイル基に
おける置換基の中で、低級アルキル、シクロアルキル
基、アリール基は、さらに、置換可能な位置に１ないし
２個の、エステル化されていてもよいカルボキシル基、
シクロアルキル基、置換されていてもよい水酸基を有し
ていてもよい。また、該置換されていてもよいカルバモ
イル基における置換基がシクロアルキル基、アリール基
である場合には、置換基として、さらに置換されていて
もよいＣ_1-3アルキル基であってもよい。該置換されて
いてもよいＣ_1-3アルキル基の置換基としてはエステル
化されていてもよいホスホノ基、エステル化されていて
もよいカルボキシル基が挙げられ、該エステル化されて
いてもよいホスホノ基としてはエチルホスホノ、ジエチ
ルホスホノ、メチルホスホノ、ジメチルホスホノ基など
が挙げられる。さらに該置換されていてもよいカルバモ
イル基における置換基の２つは、隣接する窒素原子と共
に更にもう１個のヘテロ原子（例、酸素、窒素、硫黄）
を含んでいてもよい複素環を形成していてもよく、例え
ば、

【化２４】で示されるものが挙げられ、好ましくは、

【化２５】が挙げられる。該複素環は置換可能な位置に１ないし２
個の置換基を有していてもよく、該置換基としては低級
アルキル基、エステル化されていてもよいカルボキシル
基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよ
いカルバモイル基などが挙げられる。

【００２２】該置換されていてもよい炭化水素基におけ
る置換基の中で、置換されていてもよい水酸基の置換基
としては、ハロゲンでもよい。また、該置換されていて
もよい水酸基における置換基の中で、低級アルキル基
は、さらに、置換可能な位置に１ないし２個の置換され
ていてもよいアリール基を有していてもよい。置換され
ていてもよいアリール基の置換基としては、ハロゲン、
Ｃ_1-3アルキルなどが挙げられる。該隣接する置換基同
志で形成される環としては、例えば、

【化２６】が挙げられ、好ましくは、

【化２７】が挙げられる。該環はさらに置換可能な位置に１ないし
２個の置換基を有していてもよく、該置換基としては、
例えば、メチル、エチル、プロピルなどが挙げられる。
上記式中、環Ａ′で示される置換基を有していてもよい
ピリジン環としては、例えば、式

【化２８】 [式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴ はそれぞれ水素、ハロ
ゲン、置換されていてもよい水酸基、置換されていても
よいアミノ基、置換されていてもよいチオール、エステ
ル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていて
もよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基
を示し、また隣接する置換基同志で環を形成していても
よい]で表される化合物が挙げられる。該置換されてい
てもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環
基としては、たとえば、Ｒで詳述されている炭化水素基
または複素環基が挙げられ、また置換基としてはＲで詳
述されている置換基の個数と種類が同様に挙げられる。
該隣接する置換基同志で形成される環としては、例え
ば、

【００２３】

【化２９】が挙げられ、好ましくは、

【化３０】が挙げられる。該環はさらに置換可能な位置に１個以
上、好ましくは１ないし２個の置換基を有していてもよ
く、該置換基としては、例えば、メチル、エチル、プロ
ピルなどが挙げられる。上記式中、環Ａ′で示される置
換基を有していてもよいチアゾール環としては、環Ａで
詳述した置換基を有していてもよいチアゾール環と同様
なものが挙げられる。また、本発明は、一般式（Ｉ
Ｉ）：

【化３１】〔式中、Ｒおよび環Ａは前記と同意義を示す〕で表され
る化合物を閉環反応に付すことを特徴とする一般式
（Ｉ）：

【化３２】〔式中、Ｒおよび環Ａは前記と同意義を示す〕で表され
る化合物またはその薬学的に許容される塩の製造法を提
供するものである。

【００２４】一般式（ＩＩ）で表される化合物の環化
は、酸化的に脱水素反応を行うことにより実施され、ま
た該閉環反応は環Ａで示されるピリジン環またはチアゾ
ール環における置換基に影響されることなく実施され
る。本反応は化合物（ＩＩ）と酸化剤とを接触させるこ
とにより行われる。酸化剤としては、例えばヨウ素、臭
素などのハロゲン、例えばＮ−クロロコハク酸イミド、
Ｎ−ブロモコハク酸イミドなどのＮ−ハロゲノコハク酸
イミド類、例えば次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カ
リウム、次亜塩素酸カルシウムなどの次亜塩素酸塩、例
えばメタンスルホニルクロリド、塩化スルフリルなどの
スルホニルハライド類が使用でき、特に臭素、塩化スル
フリルが好適である。本閉環反応に用いる酸化剤の量は
反応を完結させるに必要な量を適宜用いればよいが、理
論的には原料の化合物（ＩＩ）１モル当量に対し、０．
５以上、好ましくは０．５〜３モル当量を用いればよ
い。本反応は一般に不活性な溶媒中で行われる。該溶媒
としては、例えば水、メタノール、エタノール、プロパ
ノールなどのアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、ニトロベンゼン、クロルベンゼンなどの芳香族炭
化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素
などのハロゲン化炭化水素類、ギ酸、酢酸などの脂肪族
カルボン酸類などが用いられる。これらの溶媒は必要に
応じ１種あるいは２種以上を任意の割合で混合して用い
てもよい。反応温度は約−５０〜１００℃の範囲で反応
が進行する温度を選び得るが、好ましくは約０℃〜５０
℃である。反応時間は、通常０．１〜５０時間程度であ
るが、好ましくは０．２〜５時間である。

【００２５】また、一般式（Ｉ'）：

【化３３】〔式中、Ｒおよび環Ａ′は前記と同意義を示す〕で表さ
れる化合物において、環Ａ′で示されるピリジン環が置
換基を有していないときの化合物の製造法は上記ピリジ
ン環が置換基を有しているときの化合物の製造法に準じ
て実施される。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶のいずれ
かが遊離のカルボキシル基を有する置換基（カルボン
酸、酢酸、プロピオン酸など）である化合物（Ｉ）は置
換されていてもよいアミン誘導体またはその塩との反応
によって対応するアミド誘導体に転換できる。本反応は
自体公知の方法で行うことができる。例えば化合物
（Ｉ）の反応性誘導体、例えば酸無水物、酸クロリド、
イミダゾリド、ジエチルリン酸シアニドとの反応性誘導
体などとアミン誘導体またはその塩とを反応させる方法
である。これらのうち最も簡便な方法は酸クロリドを用
いる方法である。反応は通常の溶媒（例えばジクロロメ
タン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラ
ン、水あるいはこれらの１種もしくは２種以上の混合物
など）中、塩基（例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチル
モルホリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなど）
の存在下に行うのが好適である。反応温度は約−５０℃
〜１００℃であり、反応時間は０．１〜１０時間程度で
ある。アミン誘導体またはその塩の使用量は化合物
（Ｉ）１モル当量に対して１〜２モル当量である。

【００２６】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶のいずれか
が遊離の水酸基を有する置換基（ヒドロキシメチル、ヒ
ドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなど）である化合
物（Ｉ）はカルボン酸誘導体との反応によって対応する
エステル誘導体に転換できる。本反応は自体公知の方法
で行うことができる。例えば化合物（Ｉ）とカルボン酸
誘導体を縮合剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミ
ドなどで直接縮合させる方法、あるいは化合物（Ｉ）と
カルボン酸誘導体の反応性誘導体、例えば酸無水物、酸
クロリド、イミダゾリドなどと反応させる方法である。
これらのうち最も簡便な方法は酸無水物あるいは酸クロ
リドを用いる方法である。酸無水物を用いる場合、反応
は通常の溶媒（例えばジクロロメタン、クロロホルム、
酢酸エチル、テトラヒドロフラン、水あるいはこれらの
混合物など）中、塩基（例えばトリエチルアミン、Ｎ−
メチルモルホリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム
など）の存在下に行うのが好適である。また、溶媒と塩
基を兼ねてピリジンを用いてもよい。酸クロリドを用い
る場合、反応は通常の溶媒（例えばジクロロメタン、ク
ロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、水ある
いはこれらの混合物など）中、塩基（例えばトリエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸水素ナトリウム、
炭酸カリウムなど）の存在下に行うのが好適である。い
ずれの反応も反応温度は約−５０℃〜１００℃であり、
反応時間は０．１〜１０時間程度である。酸無水物また
は酸クロリドの使用量は化合物（Ｉ）１モル当量に対し
て１〜２モル当量である。

【００２７】一般式（ＩＩ）で表される化合物は、一般
式（ＩＩＩ）：

【化３４】〔式中、環Ａは前記と同意義を示す〕で表される化合物
と、一般式（ＩＶ）：Ｒ−ＳＯ₂ＮＣＳ（ＩＶ）〔式中、Ｒは前記と同意義を示す〕で表される化合物と
を反応させることによって製造される。本反応は一般に
不活性な溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えばベ
ンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロ
ゲン化炭化水素類、エチルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフランなどのエーテル類、アセトニトリル、プ
ロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルなどのエ
ステル類、アセトン、２−ブタノンなどのケトン類、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類などが用
いられる。これらの溶媒は必要に応じ１種あるいは２種
以上を任意の割合で混合して用いてもよい。反応温度は
約０〜２００℃の範囲で反応が進行する温度を選び得る
が、好ましくは約１０℃〜１００℃である。反応時間
は、通常０．１〜５０時間程度であるが、好ましくは
０．２〜５時間である。化合物（ＩＶ）の使用量は化合
物（ＩＩＩ）１モル当量に対して１〜３当量である。

【００２８】一般式（ＩＶ）で表される化合物は一般式
（Ｖ）：Ｒ−ＳＯ₂ＮＨＣＳ₂Ｒ’ （Ｖ）（式中、Ｒは前記と同意義であり、Ｒ’は低級アルキル
基を示す）で表される化合物をキシレン、ｏ−ジクロロ
ベンゼンなどの高沸点溶媒中１３０℃〜１８０℃で１〜
４時間加熱することにより製造できる。また、一般式
（ＩＩ）で表される化合物は、化合物（ＩＩＩ）と化合
物（Ｖ）をキシレン、ｏ−ジクロロベンゼンなどの高沸
点溶媒中１３０℃〜１８０℃で１〜４時間程度加熱する
ことによっても製造できる。さらに、一般式（ＩＩ）で
表される化合物は、一般式（ＶＩ）：

【化３５】〔式中、Ｒは前記と同意義を示す〕で表される化合物
と、一般式（ＶＩＩ）：Ｒ−ＳＯ₂ＮＨ₂ （ＶＩＩ）〔式中、Ｒは前記と同意義を示す〕で表される化合物
と、不活性溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるい
はこれらの混合物など）中、塩基（例えば、トリエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸水素ナトリウム、
炭酸カリウムなど）存在下反応させることによっても製
造できる。

【００２９】このようにして製造される一般式（Ｉ）お
よび（ＩＩ）で表される化合物は、公知の分離精製手
段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、
転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製すること
ができる。なお、上記の製造方法で用いられる化合物
（ＩＩＩ）は、例えばケミカルアブストラクツ（Ｃhe
mical Ａbstracts），５３巻，１４０８９ｅ（１９５９
年）；ケミカルアブストラクツ，１０５巻，２２１０
０３ｓ（１９８６年）；ヨーロピアンジャーナルオ
ブメディシナルケミストリー（Ｅuropean Ｊournal
of Ｍedicinal Ｃhemistry），１６巻，３５５頁（１
９８１年）；新実験化学講座，１４巻，「有機化合物の
合成と反応[ＩＶ]」（１９７８年）などに記載の方法あ
るいはそれに準じた方法により、化合物（Ｖ）は、例え
ばケミッシュベリヒテ（Ｃhemische Ｂerichte），９９
巻，２８８５頁，（１９６６年）に記載の方法あるいは
それに準じた方法により、化合物（ＶＩ）は、例えばオ
ーガニックシンセシスコレクティブボリュームII
I( Organic Synthesis Collectiv Volume III)，７３５
頁（１９５５年）などに記載の方法あるいはそれに準じ
た方法により、化合物（ＶＩＩ）は、例えばジャーナル
オブオーガニックケミストリー(Journal of Organi
c Chemistry), ２８巻，３５３７頁（１９６３年）；ケ
ミカルアブストラクツ，７４巻，２２５０２ｖ（１９
７１年）などに記載の方法あるいはそれに準じた方法に
より製造することができる。

【００３０】一般式（Ｉ'）で表される化合物またはそ
の薬学的に許容される塩は、エンドセリン拮抗作用を有
しているので、ほ乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、
ネコ、イヌ、ウサギ、牛、豚など）の医薬として利用さ
れ、エンドセリンによって引き起こされる種々の疾病を
治療および予防する薬剤として使用される。例えば、該
化合物は、末梢循環不全などの高血圧、狭心症、心筋
症、動脈硬化、心筋梗塞などの心疾患、レイノー病、脳
血管れん縮、脳虚血、くも膜下出血後の晩期脳血管れん
縮などの脳卒中発作、気管支喘息、急性腎不全、エンド
トキシンショックなどの処置のための血管拡張剤または
慢性腎炎の治療薬として使用できる。さらに、一般式
（Ｉ'）で表される化合物またはその塩は、強いカテプ
シンＢ阻害作用と共に、優れた骨吸収抑制作用を有して
いるので、ほ乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ネ
コ、イヌ、ウサギ、牛、豚など）の医薬として利用さ
れ、カテプシンＢ活性の亢進による疾患、例えば、慢性
関節リウマチおよび骨吸収亢進を伴う疾患、例えば、代
謝性骨疾患の予防または治療のため薬剤として使用され
る。一般式（Ｉ'）で表される化合物またはその薬学的
に許容される塩は、薬学的に許容される担体と配合し、
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの固形製剤；また
はシロップ剤、注射剤などの液状製剤として経口または
非経口的に投与することができる。

【００３１】薬学的に許容される担体としては、製剤素
材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いら
れ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊
剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等
張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また
必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤など
の製剤添加物を用いることもできる。賦形剤の好適な例
としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デン
プン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられ
る。滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイ
ドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な例として
は、例えば結合セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、
デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン
などが挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えば
デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリ
ウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げ
られる。溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、ア
ルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ
油、トウモロコシ油などが挙げられる。溶解補助剤の好
適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロ
ピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジ
ル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロー
ル、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸
ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例とし
ては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシ
チン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モ
ノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポ
リビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒ
ドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子
などが挙げられる。等張化剤の好適な例としては、例え
ば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなど
が挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリン
酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが
挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベン
ジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例と
しては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロ
ブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコー
ル、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸
化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビ
ン酸などが挙げられる。

【００３２】一般式（Ｉ'）で表される化合物またはそ
の薬学的に許容される塩は、低毒性（後述の実施例８３
で得た化合物を３００ｍｇ／ｋｇの割合でマウスに投
与しても死亡例は認められなかった）で安全に使用する
ことができ、その１日の投与量は、患者の状態や体重、
化合物の種類、投与経路などによって異なるが、例え
ば、非経口的には皮下、静脈内、筋肉内または直腸内
に、エンドセリン受容体拮抗剤としては、約０．０５〜
１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．５〜５０ｍｇ／
ｋｇ／日、カテプシンＢ阻害剤としては、約０.１〜１
００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇ／
日、骨吸収抑制剤としては、約１〜２００ｍｇ／ｋｇ／
日、好ましくは５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日投与する。経
口的には、エンドセリン受容体拮抗剤としては、約０．
１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．５〜２００
ｍｇ／ｋｇ／日投与することが、カテプシンＢ阻害剤と
しては、約１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１０
〜３００ｍｇ／ｋｇ／日投与することが、骨吸収抑制剤
としては、約５〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは
１０〜３００ｍｇ／ｋｇ／日投与する投与することが望
ましい。一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学
的に許容される塩の生物活性について以下に説明する。

【００３３】試験１エンドセリン受容体へのエンドセリン−１結合阻害試験（ａ）ウサギ心室筋膜分画の調製ウサギ心室筋膜分画の調製は、メソッドインエンザ
イモロジー（Ｍethodin Ｅnzymology）１０９巻，５１
３頁に示された方法に若干の変更を加えて行った。２〜
２．５ｋｇのウサギから摘出した心室筋を溶液Ａ（２０
ｍＭＮａＨＣＯ₃，０．１ｍＭフェニルメチルスルホニ
ルフルオリド（ＰＭＳＦ））中で細断し、ポリトロンＰ
Ｔ−２０でホモジナイズした後、１５００×ｇで１５分
間遠心した。上清を４５０００×ｇで１５分間遠心し、
沈澱を溶液Ｂ（５０ｍＭトリス・塩酸（ｐＨ７．４），
０．１ｍＭＰＭＳＦ）で懸濁し、再び４５０００×ｇで
１５分間遠心した。得られた沈澱を溶液Ｂで懸濁し、４
５０００×ｇで１５分間遠心した。沈澱を溶液Ｂで懸濁
した後、液体窒素で凍結し、−８０℃で保存した。本操
作はすべて４℃で行った。蛋白濃度はローリー（Ｌowr
y）法により測定した。

【００３４】（ｂ） ¹²⁵Ｉ−エンドセリン結合試験６×１０^-11Ｍの¹²⁵Ｉ−エンドセリン−１（アマシャム
・ジャパン）を添加した２５０μｌの反応溶液（５０ｍ
Ｍトリス・塩酸（ｐＨ７．４），０．２％ＢＳＡ(ウシ
血清アルブミン）に５０μｌの心室筋膜分画（２０μ
ｇ）と検体を添加し、３７℃で９０分間インキュベート
した。反応液はＧＦ／Ｂグラスフィルター（日本ミリポ
ア）で吸引ろ過し、４０倍量（１２ｍｌ）の反応溶液で
フィルターを洗浄した。ラベル体の放射線量はガンマカ
ウンターを用いて測定した。¹²⁵Ｉ−エンドセリン−１
ｋ特異結合は、フィルター上の総放射線量（総結合量）
と４×１０^-7Ｍのコールド−エンドセリン−１を添加し
た時のカウント（非特異的結合）との差から得た。非特
異的結合は、総結合量の８％以下であった。化合物の阻
害率は、化合物非存在下での¹²⁵Ｉ−エンドセリン−１
の特異的結合をコントロールとし、化合物存在下での特
異的結合量を５０％減少させるのに必要な濃度（Ｉ
Ｃ₅₀，Ｍ）で表した。結果を〔表１〕に示す。

【表１】注）上記、試験化合物の番号は、後述の実施例番号と一
致する。

【００３５】試験２ブタ冠動脈におけるエンドセリン−１収縮抑制作用につ
いての試験ブタ左冠状動脈前下行枝（ＬＡＤ）の脂肪組織を除去
後、リング標本を作成した。これらの動脈を、３７℃に
維持して９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂のガスを供給中のクレブ
ス液充填２０ｍｌ臓器チェンバー内に懸垂した。２ｇの
前負荷を加えた後、６０ｍＭＫＣｌの適用による動脈の
コンディショニングを行った。収縮を等尺性張力の増加
として測定した。試験化合物を、エンドセリン−１（３
×１０^-9Ｍ）の収縮反応に対して試験した。試験化合物
は、エンドセリン−１誘発収縮反応が最大になった後に
添加した。活性はエンドセリン−１誘発最大収縮に対す
る阻害率として表し、〔表２〕に示す。

【表２】 ───────────────────────────────── 阻害率（％）試験化合物濃度（Ｍ）：１×１０^-5 ３×１０^-5 １×１０^-4 ───────────────────────────────── １２１４ − ６２１３５６ − ７８２０１１ − ６８２４３７ − ９９１１１４０７８ − １１２３５８３ − １１４４４７５ − ───────────────────────────────── 注）上記、試験化合物の番号は、後述の実施例番号と一
致する。上記生物試験の結果から、一般式（Ｉ）で表される化合
物またはその塩がエンドセリン−１拮抗作用を持つこと
がわかった。

【００３６】試験例３〔カテプシンＢ阻害活性の測定〕カテプシンＢ（シグマ
社）を１００ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５.５）
で希釈して３０μｇ／ｍｌの濃度に調整した。この酵素
希釈液１μｌにＤｉｌｕｅｎｔ４６μｌ、０．１Ｍ
ＤＴＴ２μｌ、２５μｌのアクチベータ／バッファー
（３４０ｍＭ酢酸ナトリウム、６０ｍＭ酢酸、４ｍ
ＭＥＤＴＡ・２ナトリウム塩、ｐＨ５.５）をそれぞ
れ加えて混合した。これに、ジメチルスルホキシド（Ｄ
ＭＳＯ）で１０^-3Ｍに希釈した検体１μｌ、２０μＭ
Z-Phe-Arg-NMec（酵素基質溶液）２５μｌを加え、３７
℃で２０分間保温した後、反応停止液（１００ｍＭモ
ノクロロ酢酸ナトリウム、３０ｍＭ酢酸ナトリウム、
ｐＨ４.３）１００μｌを加えた。なお、上記反応は９
６穴フルオロプレート（ラボシステムズ社製）上で行っ
た。反応停止後、蛍光測定機ＦＣＡ（Ｂａｘｔｅｒ社
製）を用いて、遊離したアミノメチルクマリン（aminom
ethylcoumarin）の蛍光度を波長３６５ｎｍの励起で得
られる波長４５０ｎｍの蛍光を測定した。検体を含まな
いＤＭＳＯを１μｌ加えたものを実験の対照とし、この
反応で得られた蛍光測定値を１００％活性とした。残存
活性が１０％以下のものについては、さらに希釈した検
体溶液を用いて、上記手順に従って残存活性を測定して
ＩＣ₅₀値を算出し、表３にその結果を示した。

【表３】 ────────────────────────── 化合物カテプシンＢ阻害活性（実施例番号）〔ＩＣ₅₀（Ｍ）〕 ────────────────────────── ２５１．２×１０^-6 ３１２．９×１０^-6 ３４９．３×１０^-6 ９６１．９×１０^-6 ９８３．５×１０^-6 １０８１．１×１０^-6 ──────────────────────────

【００３７】試験例４〔骨吸収抑制作用〕骨吸収作用の測定はロイスの方法
〔ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーシ
ョン(J.Clin.Invest.)，４４巻，１０３−１１６頁（１
９６５年）〕によった。すなわち、妊娠１９日目の Spr
ague-Dawley 系ラット１匹に⁴⁵Ca（カルシウムの同位元
素、ＣａＣｌ₂溶液）を５０μＣｉ皮下注射し、翌日開
腹し、無菌的に胎児ラットを取り出し、解剖顕微鏡下で
胎児ラットの左右の前腕骨（橈骨、尺骨）を躯幹より切
り離し、さらに可能な限り結合織、軟骨を除いて骨培養
サンプルとした。骨を一片ずつ０．６ｍｌのＢＧＪ_bメ
デイウム〔Fitton-Jackson modification, (GIBCO Labo
ratories，米国)〕（牛血清アルブミン，２ｍｇ／ｍｌ
を含む）中で３７℃で２４時間培養した後、化合物を１
０μｇ／ｍｌとなるように加えた上記メデイウムでさら
に２日間培養をつづけた後、メデイウム中の⁴⁵Ｃａの放
射活性と骨中の⁴⁵Ｃａの放射活性を測定し、次式に従っ
て骨からメデイウム中へ放出した⁴⁵Ｃａの比率（％）を
求めた。

【化３６】同腹の胎児から得た骨を化合物を加えないで同様に２日
間培養したものを対照群とした。各群５個の骨から得ら
れた値の平均値±標準偏差を求め、この値の対照群の値
に対する比率（％）を求め表４に示した。

【表４】 ──────────────────────────── 化合物骨吸収抑制作用（実施例番号）〔⁴⁵Ca放出（コントロール値に対する％）〕 ──────────────────────────── ２５７２３４７５６５７４９４７６９６８１９８８７１０８８５１１１７５１１５８５ ────────────────────────────

【００３８】

【実施例】以下に、本発明を参考例および実施例により
さらに詳しく説明するが、本発明はなんらこれらによっ
て限定されるものではない。なお、融点はすべて熱板法
で測定し未補正である。以下の記載において、Ｍｅはメ
チル基を、Ｅｔはエチル基を、Ｐｈはフェニル基、Ｂｚ
はベンジル基を、Ｂｕはブチル基を、Ａｃはアセチル基
をそれぞれ示す。参考例１メチル４−メチルフェニルスルホニルジチオカルバメ
ート（２．６０ｇ）とキシレン（２０ｍｌ）の混合物を
４．５時間加熱還流した。溶媒を留去後、残留物をアセ
トン（２０ｍｌ）に溶解し、２−アミノ−４，６−ジメ
チルピリジン（１．２２ｇ）を加えて室温で３０分間か
きまぜた。析出結晶をろ取し、酢酸エチル−クロロホル
ム−メタノールから再結晶し、１−（４，６−ジメチル
−２−ピリジル）−３−（４−メチルフェニル）スルホ
ニル−２−チオウレア（２．９６ｇ，収率８８％）を
淡黄色針状晶として得た。融点（ｍｐ）１６７−１６８℃（分解）。Ｃ₁₅Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₂Ｓ₂としての計算値：Ｃ，５３．７１；Ｈ，５．１１；Ｎ，１
２．５３分析値：Ｃ，５３．４９；Ｈ，５．０９；Ｎ，１
２．２９。

【００３９】参考例２〜７８参考例１と同様にして〔表５〕〜〔表１２〕の化合物を
得た。

【表５】

【００４０】

【表６】

【００４１】

【表７】

【００４２】

【表８】

【００４３】

【表９】

【００４４】

【表１０】

【００４５】

【表１１】

【００４６】

【表１２】

【００４７】実施例１１−（４，６−ジメチル−２−ピリジル）−３−（４−
メチルフェニル）スルホニル−２−チオウレア（２．９
０ｇ）とクロロホルム（５０ｍｌ）の混合物に塩化スル
フリル（１．２８ｇ）を加え、室温で１５分間かきまぜ
た後、３０分間加熱還流した。反応液を濃縮し、析出結
晶をろ取後、水に懸濁した。飽和重曹水を加えてｐＨ７
とした後、室温で１時間かきまぜた。析出結晶をろ取
後、クロロホルム−メタノールから再結晶し、５，７−
ジメチル−２−（４−メチルフェニル）スルホニルイミ
ノ−２Ｈ−[１，２，４]チアジアゾロ[２，３−ａ]ピリ
ジン（２．４０ｇ，収率８３％）を無色針状晶として
得た。融点（ｍｐ）２２８−２２９℃（分解）。Ｃ₁₅Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₂Ｓ₂としての計算値：Ｃ，５４．０３；Ｈ，４．５３；Ｎ，１
２．６０分析値：Ｃ，５４．００；Ｈ，４．５０；Ｎ，１
２．４０。

【００４８】実施例２〜１９実施例１と同様にして〔表１３〕および〔表１４〕の化
合物を得た。

【表１３】

【００４９】

【表１４】

【００５０】実施例２０１−[５−エチル−４−（５，６，７，８−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）−２−チアゾリル]−３−（４−メ
チルフェニル）スルホニル−２−チオウレア（１．４０
ｇ）とクロロホルム（１０ｍｌ）の混合物に塩化スルフ
リル（４２０ｍｇ）を加え、室温で２時間かきまぜた。
反応液を濃縮し、残留物をエタノールで処理して析出す
る結晶をろ取した。ジクロロメタン−エタノールから再
結晶し、５−エチル−２−（４−メチルフェニル）スル
ホニルイミノ−６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
２−ナフチル）−２Ｈ−チアゾロ[３，２−ｂ][１，
２，４]チアジアゾール（１．００ｇ，収率７２％）
を無色針状晶として得た。融点（ｍｐ）１５１−１５２℃。Ｃ₂₃Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂Ｓ₃としての計算値：Ｃ，５８．８２；Ｈ，４．９４；Ｎ，８．
９５分析値：Ｃ，５８．８５；Ｈ，４．８５；Ｎ，８．
９７

【００５１】実施例２１〜８３実施例２０と同様にして〔表１５〕〜〔表２０〕の化合
物を得た。

【表１５】

【００５２】

【表１６】

【００５３】

【表１７】

【００５４】

【表１８】

【００５５】

【表１９】

【００５６】

【表２０】 1) NMR(δ in CDCl₃): 1.75-1.95(4H, m), 2.38(3H,
s), 2.7-2.9(4H, m),3.76(2H, s), 5.19(2H, s), 7.1-
7.5(5H, m), 7.37(5H, s), 7.77(2H, d,J=8.5 Hz)。 2)
対応するアミノチアゾールからの収率。3) 分解。 4) NM
R(δ in CDCl₃): 1.2-2.05(10H, m), 2.42(3H, s), 2.5
-2.7(1H, m), 7.42(4H, s), 7.5-7.65(2H, m), 7.8-8.0
(4H, m), 8.46(1H, s)。

【００５７】実施例８４２−[２−（４−メチルフェニル）スルホニルイミノ−
６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）
−２Ｈ−チアゾロ[３，２−ｂ][１，２，４]チアジアゾ
ール−５−イル]エタノール（５００ｍｇ）、無水酢酸
（１ｍｌ）、ピリジン（５ｍｌ）の混合物を室温で１時
間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ込み、析出結晶を
ろ取し水洗した。得られた結晶をシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／
ｖ）溶出部から得られた結晶をジクロロメタン−メタノ
ールから再結晶し、２−[２−（４−メチルフェニル）
スルホニルイミノ-6-(5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)-2H-チアゾロ[３，２
−ｂ][１，２，４]チアジアゾール−５−イル]エチル
アセテート（３５５ｍｇ，収率６５％）を無色針状晶
として得た。融点（ｍｐ）１２６−１２７℃。Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₄Ｓ₃としての計算値：Ｃ，５６．９０；Ｈ，４．７８；Ｎ，７．
９６分析値：Ｃ，５６．６９；Ｈ，４．７８；Ｎ，７．
９５。

【００５８】実施例８５３−[４−[５−メチル−２−（４−メチルフェニル）ス
ルホニルイミノ−２Ｈ−チアゾロ[３，２−ｂ][１，
２，４]チアジアゾール−６−イル]フェニル]プロピオ
ン酸（５００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）
に溶解し、ジメチルホルムアミド（１滴）およびオキザ
リルクロリド（１６０ｍｇ）を室温で加え２時間かきま
ぜたのち溶媒を留去した。残留物をジクロロメタン（１
０ｍｌ）に溶解し、３，４−（ジメトキシ）アニリン
（１６５ｍｇ）とトリエチルアミン（１１０ｍｇ）のジ
クロロメタン（５ｍｌ）溶液を加えた。室温で１時間か
きまぜた後、反応液を２Ｎ−塩酸、水で洗浄し、乾燥
（硫酸マグネシウム）後、溶媒を留去した。残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−クロ
ロホルム（１：１，ｖ／ｖ）溶出部からＮ−（３，４−
ジメトキシフェニル）−３−[４−[５−メチル−２−
（４−メチルフェニル）スルホニルイミノ−２Ｈ−チア
ゾロ[３，２−ｂ][１，２，４]チアジアゾール−６−イ
ル]フェニル]プロピオンアミドの結晶（４２５ｍｇ，収
率６５％）を得た。ジクロロメタン−エタノールから
再結晶した。無色プリズム晶。融点（ｍｐ）２０３−２０４℃。Ｃ₂₉Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₅Ｓ₃・０．５Ｈ₂Ｏとしての計算値：Ｃ，５６．３８；Ｈ，４．７３；Ｎ，９．
０７分析値：Ｃ，５６．４２；Ｈ，４．７５；Ｎ，８．
９５。

【００５９】実施例８６，８７実施例８５と同様にして〔表２１〕の化合物を得た。

【表２１】参考例７９〜９５参考例１と同様にして〔表２２〕および〔表２３〕の化
合物を得た。

【００６０】

【表２２】

【００６１】

【表２３】参考例９６Ｎ−［４−（４−シクロヘキシルフェニル）−５−メチ
ル−２−チアゾリル］チオウレア（１．００ｇ）、炭酸
カリウム（５００ｍｇ）、キシレン（４０ｍｌ）の混合
物を２時間加熱還流した。酢酸エチル（２００ｍｌ）を
加え、２Ｎ−塩酸、水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、メタノール−クロロホルム
（５：９５，ｖ／ｖ）溶出部から１−［４−（４−シク
ロヘキシルフェニル）−５−メチル−２−チアゾリル］
−３−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスル
ホニル）−２−チオウレアの結晶（８９０ｍｇ，収率５
６％）を得た。ジクロロメタン−メタノールから再結晶
した。無色プリズム晶。融点（mp）１７７−１７８℃ Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₃Ｓ₃としての計算値：Ｃ，５８．８９；Ｈ，５．９０；Ｎ，７．９３分析値：Ｃ，５８．５５；Ｈ，５．８９；Ｎ，７．９３

【００６２】参考例９７〜１０５参考例９６と同様にして〔表２４〕の化合物を得た。

【表２４】

【００６３】実施例８８〜１１７実施例２０と同様にして〔表２５〕〜〔表２７〕の化合
物を得た。

【表２５】

【００６４】

【表２６】

【００６５】

【表２７】

【００６６】実施例１１８実施例６４と同様にしてＮ−［２−（３−インドリル）
エチル］−２−（４−メチルフェニル）スルホニルイミ
ノ−６−（５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル）−２Ｈ−チアゾロ［３,２−ｂ］［１,２,４］チア
ジアゾール−５−イルアセトアミドの結晶（１９５ｍ
ｇ，収率２０％）を得た。クロロホルム−メタノールか
ら再結晶。無色プリズム晶。融点（ｍｐ）２１０−２１
１℃ Ｃ₃₃Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₃Ｓ₃・０.５Ｈ₂Ｏとしての計算値：Ｃ，６０．９０；Ｈ，４．９６；Ｎ，１０．７
６分析値：Ｃ，６１．０９；Ｈ，４．９１；Ｎ，１０．６
６

【００６７】製剤例（Ａ）本発明の一般式（Ｉ’）で表される化合物または
その薬学的に許容される塩を有効成分として含有するエ
ンドセリン受容体拮抗剤は、例えば、次のような処方に
よって製造することができる。１．カプセル剤（１）実施例２３で得られた化合物１０ｍｇ（２）ラクトース９０ｍｇ（３）微結晶セルロース７０ｍｇ（４）ステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ１カプセル１８０ｍｇ（１）,（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。２．錠剤（１）実施例２３で得られた化合物１０ｍｇ（２）ラクトース３５ｍｇ（３）コーンスターチ１５０ｍｇ（４）微結晶セルロース３０ｍｇ（５）ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ１錠２３０ｍｇ（１）,（２）,（３）,（４）の２／３および（５）の
１／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および
（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。

【００６８】３．注射剤（１）実施例３９で得られた化合物のナトリウム塩１０
ｍｇ（２）イノシット１００ｍｇ（３）ベンジルアルコール２０ｍｇ１アンプル１３０ｍｇ（１）,（２）,（３）を全量２ｍｌになるように、注射
用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌
状態で行う。（Ｂ）本発明の一般式（Ｉ'）で表される
化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とし
て含有するカテプシンＢ阻害剤は、例えば、次のような
処方によって製造することができる。１．カプセル剤（１）実施例２３で得られた化合物１０ｍｇ（２）ラクトース９０ｍｇ（３）微結晶セルロース７０ｍｇ（４）ステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ１カプセル１８０ｍｇ（１）,（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。

【００６９】２．錠剤（１）実施例２３で得られた化合物１０ｍｇ（２）ラクトース３５ｍｇ（３）コーンスターチ１５０ｍｇ（４）微結晶セルロース３０ｍｇ（５）ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ１錠２３０ｍｇ（１）,（２）,（３）,（４）の２／３および（５）の
１／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および
（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。３．注射剤（１）実施例３９で得られた化合物のナトリウム塩１０
ｍｇ（２）イノシット１００ｍｇ（３）ベンジルアルコール２０ｍｇ１アンプル１３０ｍｇ（１）,（２）,（３）を全量２ｍｌになるように、注射
用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌
状態で行う。

【００７０】（Ｃ）本発明の一般式（Ｉ'）で表される
化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とし
て含有する骨吸収抑制剤は、例えば、次のような処方に
よって製造することができる。１．カプセル剤（１）実施例２３で得られた化合物１０ｍｇ（２）ラクトース９０ｍｇ（３）微結晶セルロース７０ｍｇ（４）ステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ１カプセル１８０ｍｇ（１）,（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。２．錠剤（１）実施例２３で得られた化合物１０ｍｇ（２）ラクトース３５ｍｇ（３）コーンスターチ１５０ｍｇ（４）微結晶セルロース３０ｍｇ（５）ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ１錠２３０ｍｇ（１）,（２）,（３）,（４）の２／３および（５）の
１／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および
（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。

【００７１】３．注射剤（１）実施例３９で得られた化合物のナトリウム塩１０
ｍｇ（２）イノシット１００ｍｇ（３）ベンジルアルコール２０ｍｇ１アンプル１３０ｍｇ（１）,（２）,（３）を全量２ｍｌになるように、注射
用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌
状態で行う。

【００７２】

【発明の効果】本発明の式（Ｉ'）で表される縮環した
チアジアゾール誘導体またはその塩はエンドセリン受容
体拮抗作用を有するので、エンドセリンによって引き起
こされる種々の疾病の治療および予防する薬剤として有
用であり、さらにカテプシンＢ阻害作用ならびに骨吸収
抑制作用を有するので、カテプシンＢ活性の亢進による
疾患または骨吸収亢進に伴う疾患の予防または治療に有
用である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＣＶ 7431−4Ｃ 31/435 ＡＢＮ 7431−4ＣＡＢＳ 7431−4ＣＡＢＵ 7431−4ＣＡＢＸ 7431−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 513/04 221:00 285:00） (Ｃ０７Ｄ 513/04 277:00 285:00） (72)発明者藤沢幸夫兵庫県神戸市東灘区御影中町４丁目１番31 −104号 (72)発明者溝口順二大阪府吹田市津雲台５丁目18Ｄ75−206

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）：【化１】〔式中、Ｒは置換されていてもよい炭化水素基または置
換されていてもよい複素環基を、環Ａは置換基を有する
ピリジン環または置換されていてもよいチアゾール環を
示す〕で表される化合物またはその薬学的に許容される
塩。
【請求項２】炭化水素基が脂肪族鎖式炭化水素基または
アリール基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】脂肪族鎖式炭化水素基が低級アルキル基で
ある請求項２記載の化合物。
【請求項４】アリール基がフェニルまたはナフチルであ
る請求項２記載の化合物。
【請求項５】複素環基が芳香族複素環基である請求項１
記載の化合物。
【請求項６】芳香族複素環基がチエニル，ピリジル，ピ
リミジルまたはフリルである請求項５記載の化合物。
【請求項７】環Ａが下記一般式【化２】 [式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴ はそれぞれ水素、ハロ
ゲン、置換されていてもよい水酸基、置換されていても
よいアミノ基、置換されていてもよいチオール、エステ
ル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていて
もよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基
を示し、また隣接する置換基同志で環を形成していても
よい]で表されるピリジン環である請求項１記載の化合
物。
【請求項８】環Ａが下記一般式【化３】 [式中、Ｒ⁵およびＲ⁶ はそれぞれ水素、ハロゲン、エス
テル化されていてもよいカルボキシル基、置換されてい
てもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環
基を示し、また隣接する置換基同志で環を形成していて
もよい]で表されるチアゾール環である請求項１記載の
化合物。
【請求項９】炭化水素基が脂肪族鎖式炭化水素基または
アリール基である請求項８記載の化合物。
【請求項１０】脂肪族鎖式炭化水素基が低級アルキル基
である請求項９記載の化合物。
【請求項１１】アリール基がフェニルまたはナフチルで
ある請求項９記載の化合物。
【請求項１２】複素環基が芳香族複素環基である請求項
８記載の化合物。
【請求項１３】一般式（ＩＩ）：【化４】〔式中、Ｒおよび環Ａは請求項１と同意義を示す〕で表
される化合物を閉環反応に付すことを特徴とする一般式
（Ｉ）：【化５】〔式中、Ｒおよび環Ａは請求項１と同意義を示す〕で表
わされる化合物またはその薬学的に許容される塩の製造
法。
【請求項１４】一般式（Ｉ'）：【化６】〔式中、Ｒは請求項１と同意義を示し、環Ａ′は置換さ
れていてもよいピリジン環または置換されていてもよい
チアゾール環を示す〕で表される化合物またはその薬学
的に許容される塩を有効成分として含有するエンドセリ
ン受容体拮抗剤。
【請求項１５】一般式（Ｉ'）が一般式（Ｉ）：【化７】〔式中、Ｒおよび環Ａは請求項１と同意義を示す〕で表
わされる化合物またはその薬学的に許容される塩である
請求項１４記載のエンドセリン受容体拮抗剤。
【請求項１６】一般式（Ｉ'）：【化８】〔式中、Ｒは請求項１と同意義を示し、環Ａ′は置換さ
れていてもよいピリジン環または置換されていてもよい
チアゾール環を示す〕で表される化合物またはその塩を
有効成分として含有するカテプシンＢ阻害剤。
【請求項１７】一般式（Ｉ'）が一般式（Ｉ）：【化９】〔式中、Ｒおよび環Ａは請求項１と同意義を示す〕で表
わされる化合物またはその塩である請求項１６記載のカ
テプシンＢ阻害剤。
【請求項１８】一般式（Ｉ'）：【化１０】〔式中、Ｒは請求項１と同意義を示し、環Ａ′は置換さ
れていてもよいピリジン環または置換されていてもよい
チアゾール環を示す〕で表される化合物またはその薬学
的に許容される塩を有効成分として含有する骨吸収抑制
剤。
【請求項１９】一般式（Ｉ'）が一般式（Ｉ）：【化１１】〔式中、Ｒおよび環Ａは請求項１と同意義を示す〕で表
わされる化合物またはその薬学的に許容される塩である
請求項１８記載の骨吸収抑制剤。