JPH06271461A - 皮膚刺激の少ない貼付剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 経皮吸収性、徐放性に優れ、かつ皮膚カブレ
の発生を顕著に防止した貼付剤を提供する。 【構成】 水分半透過性のフイルム（ａ層）と、単糸の
平均直径が１〜３０μｍからなり、且つ目付が８〜１０
０ｇ／ｍ² の布帛（ｂ層）と、薬物を含有した厚みが１
０〜１００μｍの粘着剤層（ｃ層）とを必須成分とした
大きさが１０〜１５０ｃｍ² の貼付剤であって、水分蒸
散性が下記（イ）〜（ハ）を満足する貼付剤。（イ）貼
付剤の粘着剤層（ｃ層）の平面方向からフイルム層（ａ
層）の平面方向へは１．０〜３０ｍｇ／日・ｃｍ² であ
り、（ロ）貼付剤の断面方向へは２５〜１８０ｍｇ／日
であり、（ハ）（イ），（ロ）方向の水分蒸散性を合計
した水分蒸散性は２〜４０ｍｇ／日・ｃｍ² である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は徐放化された経皮投与用
医薬貼付剤に関し、更に詳しくは、本発明は特定の布
帛、薬物を含有する粘着剤層、及びフィルムとからな
る、低刺激性で安全性の高い、徐放性に秀れた取り扱い
やすい貼付剤に関する。

【０００２】本発明は循環器系疾患、なかでも特に狭心
症、不整脈等の心疾患の予防及び改善に有用な硝酸エス
テル類含有貼付剤に関する。

【０００３】本発明はまた更年期障害、骨粗鬆症、アル
ツハイマー痴呆症等の閉経後の女性に多く観察される障
害の予防、及び改善に有用なエストラジオール含有貼付
剤に関する。

【０００４】本発明は、更に、術後、各種癌、心筋梗塞
症、麻酔補助、腰痛症、慢性関節リウマチ、外傷、抜歯
後等の鎮痛、特に各種癌に伴う疼痛の鎮痛に有用なブプ
レノルフィン含有貼付剤に関する。

【０００５】

【従来の技術】医薬品の開発においては、優れた薬効を
もつ新規な化合物を開発することと同時に、これら新規
化合物や既に医薬品として使用されている化合物の効果
を、更に高めるために剤型を変更したり、投与形態を最
適化することが種々検討されている。 例えば、医薬品
の体内における有効持続時間のパラメーターでもある半
減期の短い医薬品の持続時間を長くするという目的か
ら、医薬品を最小有効濃度以上、最大安全濃度以下の濃
度即ち、有効血中濃度減で薬効成分が長時間に亘って人
体へ吸収されるようないわゆる徐放化製剤の開発が活発
に行われている。

【０００６】徐放化製剤の一例として、軟膏、スプレー
塗布など経皮吸収用製剤がある。これらの製剤は目分量
で皮膚へ塗るため、投与量が一定せず、また衣服等に軟
膏などが付着し汚れるといった問題がある。

【０００７】かかる欠点の改善策として薬物を、粘着剤
中に一定量含有させ、一定の大きさに成型したテープ
剤、貼付剤がある（例えば特開昭５７―１１６０１１号
公報、特開昭５８―１３４０２０号公報参照）。

【０００８】テープ剤、貼付剤を用いる方法によれば、
軟膏やスプレー塗布等の方法で起る多くの問題点が解決
できる。

【０００９】また薬物を経皮的に投与したときは、肝臓
で薬物の代謝を受け薬効が消失するいわゆる肝代謝を受
ける割合が経口的に投与した場合に比較して顕著に軽減
できることも判っており、したがってテープ剤、貼付剤
（以下貼付剤と称す）は薬物が経皮吸収する性質を有し
ている場合、非常に優れた薬物投与形態である。

【００１０】しかしながら、かかる貼付剤が多用される
につれて従来の貼付剤についていくつかの問題があるこ
とも明らかとなってきた。

【００１１】かかる問題のうち、最も発生頻度が多いの
が貼付剤を貼った患者の貼付部位に発生する皮膚カブレ
である。一般に、徐放性製剤は慢性疾患の患者に投与す
ることが多く、したがって貼付剤を繰り返し長期間に亘
って貼付するため皮膚カブレも発生し易く、しかも一度
皮膚カブレが発生するとその患部は拡大し易いという問
題がある。ある統計によると貼付剤による皮膚カブレの
発生は全患者の２０〜５０％である。

【００１２】貼付剤の別の問題は薬物血中濃度の変動で
ある。血中濃度変動の要因は貼付剤側の要因、ヒト皮膚
側の要因、ヒト代謝機能の要因等と複雑であり、そのた
め薬物血中濃度の一定化は容易ではない。

【００１３】また別の問題は取扱い性に関するものであ
る。即ち、貼付剤に皮膚カブレを軽減するために貼付剤
の支持体を出来るだけ薄くしたり、柔軟性を高くした
り、貼付剤を小さくする工夫により皮膚カブレは多少軽
減できたが、該貼付剤を患者の所定の位置に正しく貼付
するのが非常に難しいという問題も生じている。例え
ば、近年狭心症等の循環器系疾患の治療薬として硝酸エ
ステル類を有効成分とする貼付剤が広く用いられている
が、上記のような諸問題、なかでも皮膚カブレの問題が
大きく、薬物血中濃度が安定的に維持され、かつ、かか
る問題のない貼付剤が望まれている。

【００１４】かかる問題は、従来副作用としての子宮癌
の発生から敬遠されていたが、経皮投与することにより
この問題を解決できることが分かり、近年女性の更年期
障害や骨粗鬆症の治療薬として脚光をあびつつあるエス
トラジオールやプロゲステロン及びその誘導体の場合も
事情は同じである。エストラジオール含有貼付剤は閉経
に伴って起る卵胞ホルモンの減少を補うものであり、治
療期間は数ケ月乃至数年に及ぶものであるから、患者の
コンプライアンスが高いこともまた必須の要件である。
特に貼付剤の場合、貼付時の違和感、皮膚カブレの発生
が最も大きな問題点であるにもかかわらず、従来の技術
ではこの点に対する配慮が不十分であった。

【００１５】上述のように、従来技術においては、患者
のコンプライアンスの比較的高い経口剤の場合にはＢＡ
（Bio Availability）が低く、副作用発生が深刻であ
り、ＢＡが高く、薬物血中濃度も安定している経皮吸収
型貼付剤においては違和感があり、皮膚カブレが発生す
るという問題があった。

【００１６】従来技術の欠点の一つである違和感を改善
するためには、貼付剤の柔軟性をできるだけ高め、その
サイズを小さくすることが望ましい。しかしながら、柔
軟性をあまりに大きくすると貼付剤の取扱いが著しく困
難となり実用性に欠けることとなる。また、貼付剤のサ
イズは薬物の吸収量即ち、薬物血中濃度と比例関係にあ
るから、必要な薬物血中の度が決まっている場合、貼付
剤のサイズを小さくするためには何らかの薬物の経皮吸
収性を高める手段が必須となる。そして、そのために薬
物の経皮吸収性を高める目的で吸収促進剤を使用する
と、かえって皮膚カブレを助長することが多いという問
題がある。一方、皮膚カブレを改善するためには、従来
から粘着剤の種類を適宜選択し、粘着剤中の残留モノマ
ーや残留溶媒を少くすることなどが検討されているが、
根本的には、貼付剤の水分蒸散性や酸素、炭酸ガス等の
通気性を高めることが望ましい。しかしながら、単に水
分蒸散性や酸素等の気体透過性を高めることも貼付剤の
密封性を減少させ、結果として薬物の経皮吸収性を減少
させることがある。

【００１７】かかる事情は長期療養を必要とする癌等の
鎮痛剤として使用が検討されているモルヒネ、フェンタ
ニル、ブプレノルフィン等についても同じである。

【００１８】

【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明
は、前記した従来技術の問題点を排除して、薬物血中濃
度も安定しており、違和感がなく、皮膚カブレを顕著に
改善しており、且つ取扱いやすい貼付剤を提供すること
にある。本発明のその他の目的及び利点は以下の記述か
ら明らかな通りである。

【００１９】本発明に従えば、水分半透過性のフイルム
（ａ層）と、単糸の太さが１〜３０μｍからなり、且つ
目付が８〜１００ｇ／ｍ² の布帛（ｂ層）と、薬物を含
有した厚みが１０〜１００μｍの粘着剤層（ｃ層）とを
必須成分とした大きさが１０〜１５０ｃｍ² の貼付剤で
あって、水分蒸散性が下記（イ）〜（ハ）を満足する貼
付剤 （イ）貼付剤の粘着剤層（ｃ層）の平面方向からフイル
ム層（ａ層）の平面方向へは１．０〜３０ｍｇ／日・ｃ
ｍ² であり、 （ロ）貼付剤の断面方向へは２５〜１８０ｍｇ／日であ
る。 （ハ）（イ），（ロ）方向の水分蒸散性を合計した水分
蒸散性は２〜４０ｍｇ／日・ｃｍ² である。が得られ
る。

【００２０】

【課題を解決するための手段】前記したように、本発明
では、布帛、薬物を含有する粘着剤層、及び水分半透過
性のフィルムを用い、それらを巧みに利用することによ
り本発明の目的を達成できることを知見し、本発明に到
達した。

【００２１】即ち、貼付剤の使用において最も問題とな
る皮膚カブレを防ぐためには、少なくとも貼付剤中に製
造工程で使用する有機溶媒が残留しないか／またはほと
んど残留しないこと、使用する粘着剤の皮膚刺激性が少
いことに加えて、貼付部位が過剰に蒸れないことが重要
であり、また貼付部位に酸素が適度に供給され、皮膚生
理によって貼付部位で発生する炭酸ガスやアンモニアガ
スを透過させることが必要である。特に酸素、炭酸ガ
ス、アンモニア等の透過の困難性とも関連していると考
えられる貼付部位の過剰な蒸れを防ぐことが重要であ
る。

【００２２】しかしながら貼付剤の本来の目的である薬
物を経皮的に十分な量吸収させるという点からは貼付部
位を密封して適度の蒸れを与えることが必須条件であ
り、ここに本発明の目的を達成する困難さがある。

【００２３】本発明者らは、皮膚カブレの起る蒸れ状態
と薬物が経皮吸収されるために必要とされる蒸れの状態
について鋭意検討した結果、薬物の経皮吸収は貼付部位
皮膚の角質層が飽和水分率となる以上に蒸れを多くして
も（このとき余分な水分は皮膚と貼付剤の界面で液滴状
となる）速くならないこと、逆に皮膚カブレは角質層の
水分率が飽和点を越えると増大するという事実を知見し
た。このことから貼付剤として好ましい密封性とは、貼
付部位皮膚の角質層が常に飽和水分率近傍にあるように
維持せしめることであると考え、貼付部の剤型について
鋭意検討した。

【００２４】このような考えで製剤を変更することによ
り従来の貼付剤の欠点を改善できる。しかし、更なる改
善が望まれている。

【００２５】そこで、更に検討を進めたところ経皮吸収
性を十分なレベルで一定に保つという１つの目的から貼
付剤からの水分蒸散性を角質層の水分率を飽和させるの
にほとんど十分な量以上に高くすることはできないが、
この水分蒸散のほとんどを貼付剤の平面方向に蒸散させ
貼付剤の水分半透過性のフイルムの面を通して放出させ
るか、又はこの水分蒸散量のある部分を貼付剤の断面方
向に蒸散させ放出させるかによって、得られた貼付剤の
皮膚カブレの発生に差があることを見出したのである。

【００２６】水分半透過性のフイルムはそのフイルムの
材質、フイルムの厚み等を変更することにより水分の透
過量を変えることができるが、しかしながらこの水分透
過量の変化はかかるフイルムからの酸素や炭酸ガスの透
過量の変化量と必ずしも比例関係にあるのではなく、一
般にフイルムは本発明の貼付剤に使用する粘着剤層や、
布帛に比較するとはるかに酸素や炭酸ガス等の気体を透
過しにくい。したがって、全体としての貼付剤からの水
分蒸散量は同じであっても水分蒸散量を平面方向にて高
めるときに比較して、粘着剤層や布帛からの水分蒸散量
が主体となる断面方向にて水分蒸散量を高める場合の方
が、皮膚カブレの、もう１つの要因である通気性におい
て差がでるものと考えられる。

【００２７】即ち、本発明は、水分半透過性のフイルム
（ａ層）と、単糸の太さが１〜３０μｍからなり、且つ
目付が８〜１００ｇ／ｍ² の布帛（ｂ層）と、薬物を含
有した厚みが１０〜１００μｍの粘着剤層（ｃ層）とを
必須成分とした大きさが１０〜１５０ｃｍ² の貼付剤で
あって、水分蒸散性が下記（イ）〜（ハ）を満足する貼
付剤 （イ）貼付剤の粘着剤層（ｃ層）の平面方向からフイル
ム層（ａ層）の平面方向へは１．０〜３０ｍｇ／日・ｃ
ｍ² であり、（ロ）貼付剤の断面方向へは２５〜１８０
ｍｇ／日であり、（ハ）（イ），（ロ）方向の水分蒸散
性を合計した水分蒸散性は２〜４０ｍｇ／日・ｃｍ² で
ある。である。

【００２８】驚くべきことに本発明の貼付剤によって、
かかる貼付剤を貼付した患者の置かれる外的環境や運動
状態により皮膚発汗の程度が多少変化しても、貼付部位
の皮膚角質層の水分率をほとんど同じ値に保つことがで
きたのである。

【００２９】皮膚カブレを防ぐためには貼付剤中の残留
溶媒を極力少くすること、具体的には貼付剤製造の工程
で使用する全溶媒の残留量が粘着剤重量に対して１００
ｐｐｍ以下、好ましくは５０ｐｐｍ以下であることが望
ましい。貼付剤においてはこれら残留溶媒のほとんどは
粘着剤溶液から粘着剤層を作る時に残留するものである
が、粘着剤層の残留溶媒を減少する方法としては高温下
の加熱による方法、加熱下に真空吸引する方法、得られ
た粘着剤層を水、メタノール、エタノール等の溶媒で洗
浄抽出する方法等が用いられ、工業的には高温下の加熱
による方法が最も多く用いられる。しかしながら貼付剤
の粘着剤層として用いる程度の厚みを持つ粘着剤層（ポ
リマー層）から残留溶媒１００ｐｐｍ以下の粘着剤層を
得るためにはかなり厳しい乾燥条件を採用することが必
要である。

【００３０】粘着剤層に薬物が混入されている場合は、
かかる厳しい乾燥条件を採用すると薬物の変質、分解を
伴い問題となることが多く、また薬物として蒸発性の薬
物を用いる場合には高温では薬物が蒸発するので通常の
乾燥条件より、むしろ温和な条件を採用せざるを得ず、
残留溶媒の少い安全性の高い貼付剤を得ることが困難で
ある。

【００３１】しかしながら、本発明の貼付剤の場合、貼
付剤の断面方向にも通気性があるために、加熱や真空吸
引等により残留溶媒を減少させやすいという効果がある
ことも分かった。

【００３２】本発明において使用する水分半透過性のフ
イルムは柔軟なフイルムであって該フイルムの水分透過
性を単独にて試験するときに３７℃での水分透過量が１
〜１０００ｍｇ／日・ｃｍ² のものをいい、フイルムの
厚みが０．５〜４．９μｍであるものが好ましい。特に
好ましいものは、厚みが０．５〜４．９μｍ、実質的に
直交する２方向の強度が各々８〜８５ｇ／ｍｍ、および
実質的に直交する２方向の伸度が各々３０〜１５０％で
あって該２方向の伸度の比が１．０〜５．０（但し、該
２方向の伸度の比が同一でない場合には小さい伸度の方
を分母とする）であるフィルムからなるフィルムを挙げ
られる。皮膚カブレを減少させるためには、まず第一に
製剤の物理的刺激を少なくすることが重要である。この
ためには使用するフィルムの厚みが小さい程刺激は減少
するので、厚みは４．９μｍ以下であり、４．０μｍ以
下、なかでも３．５μｍ以下がこの傾向が顕著となるの
で好ましい。一方貼付剤はヒトの皮膚に貼付して使用す
るので、ヒトの活動に伴うヒトの皮膚の伸縮運動にある
程度追随できることが必要である。あまりに極薄の場合
にはフィルムが破断したり、あるいは皮膚の伸縮運動に
ほとんど追随しない場合には皮膚刺激が大きくなったり
する。厚みを０．５μｍ未満に小さくしても、その物理
的刺激はあまり変わらなかったばかりか製造に不便にな
りがちであるという不都合が増大する。

【００３３】貼付剤に支持体としてフィルム層を設ける
目的は貼付部位の密封性を高めて経皮吸収を促進するこ
と、粘着面を被覆して衣類や皮膚の他の場所に粘着剤が
付着するのを防止すること等のためである。フィルムの
厚みが小さくなる程密封性も小さくなり、５μｍ未満で
は密封性が減少する傾向にあるが、１μｍ以下なかでも
０．５μｍ未満では貼付剤として十分な密封性を得るこ
とが困難となる。

【００３４】またフィルムの強度については実質的に直
交する２方向の強度が各々８５ｇ／ｍｍを超えると、い
かに厚みが薄くても物理的刺激が十分に小さくなく、一
方、８ｇ／ｍｍ未満であると貼付時や貼付して使用中に
製剤が破損しやすくなり、安心して使用しにくくなりが
ちである。

【００３５】フィルムの伸度については、実質的に直交
する２方向の伸度が各々１５０％を超えると取扱い性が
悪く、一方、該伸度が３０％未満では物理的刺激が大き
くなるし、貼付時の破断が起りやすくなる。

【００３６】更に本発明者の検討結果によれば、該２方
向の伸度の比が１．０〜５．０（但し、各伸度が同一の
場合には小さい伸度の方を分母とする）、なかでも１．
０〜３．０であるフィルムを用いた場合は、貼付した時
の貼り心地が良いので好ましい。この比が５．０を超え
るもの、即ち、ある方向の伸度が極端に小さなフィルム
を用いた場合にあっては、その方向への皮膚の伸縮にフ
ィルムが充分追随し得ず、つっぱり感が出て貼り心地が
悪かったり、剥がれ易くなったり、破損しやすくなった
りする問題を生じ易く、適当とはいえない。

【００３７】したがって、本発明のフィルムは、厚みが
０．５〜４．９μｍ、実質的に直交する２方向の強度が
各々８〜８５ｇ／ｍｍ、および実質的に直交する２方向
の伸度が各々３０〜１５０％であって、該２方向の伸度
の比が１．０〜５．０（但し、各伸度が同一でない場合
には小さい伸度の方を分母とする）が好ましい。なかで
も厚みが３．５μｍ以下、特に０．５〜２．０μｍ、強
度が８〜８５ｇ／ｍｍ、および伸度が４５〜１５０％
で、伸度の比が１．０〜３．０であるフィルムが好まし
い。

【００３８】本発明でいう強度とは、日本薬局方「絆創
膏」の引張り強度測定法に従って、切断までの最大荷重
を求めそれを単位mm当りの荷重に換算したもの（ｇ／ｍ
ｍ）を示し、伸度は引張る前の長さ、切断時の長さの伸
び率（％）を示す。また直交する２方向とは、いわゆる
縦方向と横方向のことをいう。

【００３９】本発明においては、かかるフィルムは、さ
らに好ましくは経時安定性が良好で、しかもヒト皮膚に
貼付した場合にアレルギー反応を起こしにくい等安全性
の高いものであることが望ましい。かかるフィルムとし
てはポリエチレン，ポリプロピレンのようなポリオレフ
ィン；ポリエチレンテレフタレートやポリエチレンナフ
タレートのようなポリエステル；ナイロン６やナイロン
６６のようなポリアミド；エチレン―酢酸ビニル共重合
体等からなるフィルムを用いることができる。これらの
フィルムは単体で用いてもよく、複合したりまた積層し
て用いてもよい。

【００４０】これらのフィルムのうち、ポリエステルフ
ィルムが好ましい。ポリエステルフィルムは、一般的に
熱や光に対する安定性がよく、薬物の吸着や、薬物との
相互作用が少なく、またヒトに対する安全性が高い。ポ
リエステルフィルムのなかでもポリエチレンテレフタレ
ートからなるフィルムが好ましい。

【００４１】本発明においては、特にフィルムの厚みが
３．５μｍ以下、強度が各々８〜８５ｇ／ｍｍ、かつ伸
度が各々４５〜１５０％である極薄フィルムを用いると
きは、貼付剤を長時間安定して貼付できる。

【００４２】本発明においては前述のフィルム層として
特にポリエステルフィルムを用いるのが好ましいが、こ
のポリエステルフィルム中にはその滑り性を改良する目
的で少割合の固型微粒子を存在させることがある。しか
しながら従来、かかる固型微粒子が本発明のような貼付
剤においてどのような影響を及ぼすものであるかについ
て充分な知見はなかった。

【００４３】本発明者はかかる点について鋭意検討の結
果、該ポリエステルフィルム層に存在する固型微粒子量
が０．０１〜１重量％であり、その平均粒子径が０．０
１〜３．０μｍであり、かつ該平均粒子径が実質的にポ
リエステルフィルムの厚みの１．５倍を超えないことが
臨床有効量の薬物を吸収させつつ、特に皮膚カブレを減
少させる点で重要であることを見出した。

【００４４】このような固型微粒子としては、例えば、
（１）二酸化硅素、（２）アルミナ、（３）二酸化硅素
分を30重量％以上含有する硅酸塩、アルミノシリケート
化合物、（４）マグネシウム、亜鉛、ジルコニウム、チ
タンから選ばれる一種以上の金属の酸化物、（５）カル
シウム、バリウムから選ばれる一種以上の金属の硫酸
塩、（６）リチウム，ナトリウム，カルシウムから選ば
れる一種以上の金属の燐酸塩、（７）カルシウム，バリ
ウム，亜鉛，マンガンから選ばれる一種以上の金属のテ
レフタル酸塩、（８）マグネシウム，カルシウム，バリ
ウム，鉄，コバルト，マンガン，ニッケル等から選ばれ
る一種以上の金属のチタン酸塩、（９）カルシウム，マ
グネシウムから選ばれる一種、（１０）炭素、（１１）
ガラス、（１２）架橋化ポリスチレンの如き無機あるい
は有機の固体微粒子を例示できる。勿論、これらの使用
は一種又は二種以上の混合であってもよい。

【００４５】かかる固型微粒子量が０．０１重量％に満
たない範囲にあっては、皮膚カブレを減少させる効果が
不充分となりがちのため好ましくなく、また１重量％を
超える範囲にあっては薬物の経皮吸収性が充分満足され
なくなる場合を生じたりして貼付剤として好ましくない
場合がある。またその平均粒子径が０．０１μｍに満た
ない範囲のものにあっては皮膚カブレを減少させる効果
が不充分で取扱い性が充分満足されない場合があり、ま
た３．０μｍを超えたりフィルムの厚みの１．５倍を超
える範囲にあっては、前述と同様に薬物の経皮吸収性が
充分満足されない場合を生ずる。これはかかる場合にあ
っては、この固型微粒子とフィルム層の間のボイド等に
起因して水分蒸散性や通気性が大きくなりすぎるためで
はないかとも考えられる。

【００４６】本発明に用いる布帛は目付が８〜１００ｇ
／ｍ² である。本発明で布帛を用いる理由の１つは、貼
付剤の断面方向に貼付剤１枚当りの２５〜１８０ｍｇ／
日の水分蒸散性を与えることである。布帛を用いる２つ
目の理由は柔軟で薄いフイルムを用いた貼付剤の取扱い
性を改善することである。布帛を用いる３つ目の理由は
柔軟な薄いフイルムと薬物を含有した厚みが１０〜１０
０μｍの粘着剤層からのみなる貼付剤はわずかの応力で
破断したり、変形したりするのを防ぐことができ貼付剤
の製造が容易となることなどである。

【００４７】特に理由の１つ目と２つ目は重要である。
布帛の目付が８ｇ／ｍ² 以下となると、後述する粘着剤
層や製造方法をいくら最適化しても目的とする断面方向
の水分蒸散性を達成することが難しくなりがちであり、
また取扱い性も十分にならない場合があり得る。

【００４８】一方、布帛の目付が１００ｇ／ｍ² 以上と
なると断面方向の水分蒸散性が大きくなりすぎるので好
ましくない。しかも、布帛の目付が１００ｇ／ｍ² 以上
となると貼付剤の厚みが大きくなるために貼付時に貼付
剤が貼付部位から剥れて脱落（ハガレ）しやすくなる。
布帛の目付が大きくなったときのハガレの原因は、貼付
剤の端面、特に角部が衣類等にこすられて、該衣類等に
とられるためと考えられる。特に好ましい布帛の目付は
１０〜６０ｇ／ｍ² である。

【００４９】かかる布帛において、布帛を構成する繊維
の単糸の太さが重要である。一般に繊維状物は大きさは
小さいものは０．５μｍ以下のものから、大きいものは
１０００μｍを越えるものまで任意に製造可能であり、
用途により使い分けられている。

【００５０】本発明者らのこれまでの検討によれば、貼
付剤に使用する場合でも、この単糸の太さは皮膚刺激に
影響することが分かっており、好ましい単糸の太さは１
〜１７μｍである。単糸の太さが１μｍ未満のときは、
本発明の貼付剤の取扱い性を確保するために布帛の目付
を８ｇ／ｍ² とした場合、断面方向からの水分の蒸散性
が大きくなりすぎる傾向がみられ、またあまりに繊維が
細いために繊維切れ等が頻発し貼付剤の製造工程におい
て困難を生じる。

【００５１】一方、単糸の太さが３０μｍより大きくな
ると、いかに布帛の目付を小さくしても、皮膚刺激が大
きくなる。特に好ましい単糸の太さの範囲は５〜２５μ
ｍである。

【００５２】本発明においては、かかる布帛は織物、編
物、不織布等の形態で用いることができるが、特に公知
の編物や不織布の構造とすることで布帛自体に伸縮性が
大きくなり、この伸縮性のためと考えられるが、同じ単
糸の糸を用いて同じ目付の織物とした場合よりも、より
皮膚刺激性が少ない。本発明においては、かかる布帛は
１つの織物、編物、不織布の構造としてもよいが、かか
る布帛を積層して用いることもできる。また使用する単
糸も異なる種類の単糸を混合して用いることもできる。
この場合、布帛を構成する単糸の大部分は上述した範囲
にあることが好ましい。

【００５３】本発明においては、布帛を構成する繊維の
単糸の大部分が外周方向に貫通した孔を有する中空繊維
以外のもの、即ち中実繊維、中空繊維を用いることがで
きる。あるいは本発明においては、布帛を構成する繊維
の単糸の大部分が外周方向に貫通した孔を有する中空繊
維を用いることも経済性の課題はあるものの、本発明の
目的を達する上で好ましい態様である。かかる中空繊維
は、例えば、特開昭５６―２０６１２号公報、特開昭５
６―２０６１３号公報、特開昭５６―４３４２０号公報
等に記載された方法によって製造することができる。

【００５４】本発明に用いる繊維の材質としては、例え
ばポリエチレンテレフタレートなどのポリエステル；ポ
リエチレン、ポリプロピレンなどのポリオレフィン；ナ
イロン６、ナイロン６６などのポリアミド；ポリウレタ
ン、酢酸セルロース、ポリアクリロニトリル、ポリ塩化
ビニル、ポリ酢酸ビニル等、任意のものを選ぶことがで
きる。これらのなかでもポリエステルが好ましく、特に
ポリエチレンテレフタレートがヒトに対する安全性が高
いこと、熱、光、温度に対する安定性に優れているこ
と、薬物との相互作用がないこと、薬物溶液を中空繊維
に含浸させるとき使用する溶媒によって変性されにくい
こと等の理由から好ましい。

【００５５】かかる繊維は単一で用いてもよく、２つ以
上の複数で用いてもよい。

【００５６】本発明で用いる薬物の例を挙げれば、硝酸
イソソルビド、ニトログリセリンの如き冠血管拡張剤に
使用される硝酸エステル類；メントール、カンファー、
サルチル酸メチルの如きサリチル酸エステル類；エスト
ラジオール、ノルエチステロン、プロゲステロンやその
誘導体のようなホルモン剤；モルヒネ、フェンタニル、
塩酸ブプレノルフィンやその誘導体のような鎮痛剤；ク
ロニジン、ニフェジピン、カプトリルやその誘導体のよ
うな心疾患薬などを挙げることができるが、これらに限
定されるものではない。

【００５７】薬物の使用量は、用いる薬物の薬理作用の
強さ、皮膚への吸収性などによって適宜決定されるが、
通常粘着剤総量に対して０．１〜２０重量％である。か
かる薬物は粘着剤層中に粘着剤と相溶して存在してもよ
く、また薬効に影響しない限りにおいてはその一部が結
晶となって析出していてもよい。

【００５８】１つの貼付剤に含有されるべき該薬物の量
は１μｇから２００ｍｇまで任意に変えることができ
る。即ち、一般に医薬品に使用される薬物は経口や注射
剤として投与されるが、その場合に臨床的に有効となる
薬物投与量は多くの文献に示してある（例えば、医薬品
要覧第４版、薬業時報社（１９８８））。したがって貼
付剤の場合も、１つの貼付剤に含有されるべき薬物量は
経口剤や注射剤で使用される量から推定できる。通常は
貼付剤の場合、製剤中に残存する量が多くなるので経口
剤等に比して投与量は多くなりがちである。しかし肝代
謝の大きい硝酸薬の場合のような場合は貼付剤に使用す
る薬物量は経口剤より少なくなる場合もある。したがっ
て貼付剤１枚中の薬物量は経口剤や注射剤の１日投与量
の５分の１以上乃至１０倍以下である。

【００５９】本発明で使用する粘着剤としては、通常の
感圧粘着剤が用いられ、例えばシリコンゴム、ポリイソ
プレンゴム、スチレン―ブタジエン共重合ゴム、アクリ
ルゴム、天然ゴム等を主成分とするゴム系粘性組成物；
ポリビニルアルコール、エチレン―酢酸ビニル共重合の
ようなビニル系粘性組成物；シリコン系粘着剤、ポリウ
レタン弾性体、ポリエステル弾性体、ポリブタジエン弾
性体などを主成分とする粘性組成物；アクリル系樹脂等
の中から選択することができる。なかでもアクリル系樹
脂が好ましく、特に皮膚刺激性がより少く、適度の粘着
性、接着性と高度の内部集力、かつ優れた耐溶剤性とい
う観点から、（１）炭素数４以上のアルキル基の（メ
タ）アクリル酸アルキルエステルを少なくとも８０〜９
８モル％、（２）アクリル酸及び／またはメタクリル酸
２〜２０モル％を共重合したアクリル系樹脂が特に好ま
しい。炭素数４以上のアルキル基の（メタ）アクリル酸
エステルの例としては、例えばブチル（メタ）アクリレ
ート、アミル（メタ）アクリレート、ヘキシル（メタ）
アクリレート、ヘプチル（メタ）アクリレート、オクチ
ル（メタ）アクリレート、ノニル（メタ）アクリレー
ト、デシル（メタ）アクリレート、２―エチルヘキシル
（メタ）アクリレート等が挙げられる。これらの粘着剤
は１種あるいは２種以上を複合して用いてもよい。

【００６０】また、かかるアクリル系粘着剤には公知の
有機又は無機の架橋剤が０．０１〜１０重量％含有され
ていてもよい。

【００６１】本発明においては、これらの粘着剤は薬物
の種類に応じて組合せることもでき、例えば高い相溶性
を有する粘着剤をバッキングのフイルム層の近くに設
け、薬物との相溶性はさして高くないが皮膚刺激性は少
ない粘着剤を皮膚と接触している面に用いるという組み
合わせとして、皮膚刺激性が少なく、徐放性に優れた貼
付剤とすることができる。

【００６２】本発明の粘着剤層の好ましい厚みは５〜１
００μｍである。粘着剤層の厚みが大きいと残留溶媒の
量が極端に高くなる傾向があるため特に好ましくは厚み
６０μｍ以下である。逆に粘着剤層が薄くなるとヒト皮
膚に対する粘着力も低下し、貼付剤の使用時安定性が低
下することから、１０μｍ以上が好ましい。

【００６３】本発明の貼付剤の製造方法の１つ目の方法
は、フイルムと布帛を加熱下に圧力をかけて接着させて
フイルムと布帛の積層物を得、しかるのちに薬物を含有
した粘着剤溶液を積層物の布帛面の上に塗工して、乾燥
する方法である。

【００６４】製造方法の２つ目の方法は、あらかじめ薬
物を含有した粘着剤溶液を離型フイルムの上に塗工して
乾燥後の厚みが１０〜１００μｍとなる薬物含有粘着層
を得、この薬物含有粘着層を製造方法の１つ目の方法で
得たフイルムと布帛の積層物の布帛面に圧着させる方法
である。

【００６５】製造方法の３つ目の方法は、あらかじめ薬
物を含有した粘着剤溶液を離型フイルムの上に塗工して
乾燥後の厚みが１０〜１００μｍとなる薬物含有粘着層
を２層（薬物含有粘着層Ａ、Ｂとする）を得る。このと
き薬物含有粘着層Ａ、Ｂは異なる粘着剤を用いてもよ
く、厚みが異なってもよく、薬物の含有量が異なっても
よく、含有される薬物の種類が異なってもよく、薬物含
有粘着層Ａ、Ｂのいずれか１つには実質的に薬物を含有
しなくてもよい。かくして得られた薬物含有粘着層２層
のうちの１層（Ａ層）とフイルムを圧着し、しかるのち
該Ａ層のフイルムを圧着していない面上に布帛を圧着し
て３層積層物（Ｃ層）を得、次にＣ層の布帛の自由とな
っている面上に薬物含有層（Ｂ層）を圧着してもよい。

【００６６】製造方法の４つ目の方法は、製造方法の３
つ目の方法で述べた方法であるが、粘着層を作るときに
薬物を含有させるか、又は薬物を含有させないで粘着層
２層（Ａ層、Ｂ層）を作り、これを積層して製造方法の
３つ目の方法で述べた３層積層物（Ｃ層）を得、しかる
のち、溶媒に溶解した薬物を３層積層物の布帛の上に滴
下、浸漬、接触させる等により塗工、溶媒を蒸発により
除いて、薬物を含有した３層積層物（Ｄ層）を得、この
Ｄ層の布帛の上に薬物を含有するか、含有しない粘着層
Ｂ層を圧着する方法である。かくして得られた貼付剤
は、裁断する前か後に必要に応じて加熱、真空吸引等に
より品質の均質化を図ってもよい。

【００６７】同業者が容易に想定できるように製造方法
の４つ目の方法で得られたＤ層の布帛上に薬物を含有し
た粘着剤の溶液を塗工して加熱し溶媒を除いて直接粘着
層Ｂ層に相当する粘着層を作ることも可能である。ま
た、上述した製造方法で粘着層を多層積層することも必
要に応じて採用できる。

【００６８】予想されるように、本発明の貼付剤の製造
法はこれに限定されるものではない。

【００６９】本発明の貼付剤は、水分蒸散性、特に平面
方向に加えて断面方向の水分蒸散性が重要であるという
知見に基くものである。

【００７０】本発明の貼付剤は、前述した水分透過性の
フイルム及び布帛からなるが、布帛は前述の通りの範囲
のものであっても目付が大きい程、一般に取扱い性はよ
くなる。また、使用する粘着層の厚みが同じで、加圧条
件が同じであれば目付が大きい程断面方向の水分蒸散性
も大きくなる。したがって取扱い性の面から布帛の目付
を決定した場合、経皮吸収性を確保しつつ断面方向の水
分蒸散性を好ましい範囲におくためには使用する粘着層
の厚みを大きくして、粘着層と布帛との圧着条件を大き
くすることが好ましい。特に粘着層を溶液に溶かした粘
着剤溶液を布帛の上に塗工する方法を採用するときは、
粘着剤が布帛の中に入り込んだ状態で粘着層が形成され
るので断面方向の水分蒸散性は、同じ厚みの粘着層を圧
着した場合より小さくなる傾向がある。

【００７１】逆に、貼付時の製剤の剥れを防止するとい
う観点からは布帛は薄い方が好ましいので、得られる貼
付剤の取扱い性を損なわない範囲で目付を小さくした場
合は粘着層を薄くするか、又は／及び布帛と粘着層の加
圧接着条件を弱くするのが好ましいことになる。

【００７２】得られた貼付剤の経皮吸収性は貼付剤全体
としての水分蒸散性に大きく依存しており、通常の製剤
の大きさである１０〜１５０ｃｍ² の場合、その値は２
〜４０ｍｇ／日・ｃｍ² である。４０ｍｇ／日・ｃｍ²
より大きくなると十分な経皮吸収性が得られにくい。逆
に２ｍｇ／日・ｃｍ² 未満では皮膚刺激性の小さい製剤
とはならない。

【００７３】皮膚カブレ防止という点からは水分蒸散性
は４０ｍｇ／日・ｃｍ² 以上大きい程良好となる。しか
し、本発明では十分な経皮吸収性を維持しつつ、皮膚カ
ブレも減少させることを目的とするものであり、そのた
めには酸素や炭酸ガス等を粘着剤、布帛層を経て気体透
過性の比較的低いフイルムを通してフイルム上方の外表
面方向（即ち平面方向に）に水分を蒸散させ、かつ平面
方向と同等ないしそれ以上に酸素や炭酸ガス透過性のよ
い粘着剤層や布帛層に沿った貼付剤の側表面方向（即ち
断面方向に）に水分を蒸散させるのが好ましい。延伸配
向させて製造するフイルムよりも、アモルファスなポリ
マーから溶媒を除いただけの粘着剤層や、多孔な布帛が
通気性が著しく大きいことは容易に想像できることであ
る。

【００７４】そこで本発明の貼付剤においては、貼付剤
の大きさが１０〜１５０ｃｍ² の貼付剤１枚当り平面方
向へは１．０〜３０ｍｇ／日・ｃｍ² となるように、そ
して貼付剤の大きさが１０〜１５０ｃｍ² の貼付剤１枚
当り断面方向の水分蒸散性が２５〜１８０ｍｇ／日とな
るようにする。従来の貼付剤においても、皮膚刺激を少
なくするために水分蒸散性や通気性を大きくするという
考えは知られている（例えば特開平４―７７４１９号公
報）。本発明の貼付剤においては、本発明の目的を達成
できる限りにおいてフイルム表面等に微孔あるいは切れ
目（切断線）を必要に応じた数設けることができるが、
かかる場合の本発明の貼付剤の水分蒸散性は、そのよう
な微孔ないし切れ目等がない場合のものが該水分蒸散性
を満足するものであれば良い。

【００７５】本発明の貼付剤はこのような水分蒸散性を
有することによって、通気性も確保され、その結果皮膚
カブレが極めて低減化され、かつ含有されている経皮吸
収薬物の十分な経皮吸収性を確保することができる。

【００７６】本発明の貼付剤を製造する際の製造条件の
うち、主要なものの１つは、フイルム状のものを積層加
圧するときに使われる公知のラミネーターの加圧条件で
ある。

【００７７】本発明の場合、ラミネーターに使用するロ
ールの硬さ、ロールの径、ロールを通過する速度、ロー
ルにかかるプレス圧力、ロールを通過するときの温度等
の条件を制御することにより本発明の貼付剤を得ること
ができる。

【００７８】特に本発明の貼付剤の場合、通常のフイル
ムに比べれば破断しやすい薄いフイルムを用い、特定の
布帛を用い、特定の粘着剤を用いているので、それらの
材料の積層条件を最適化することにより、医薬製剤に要
求される特性の１つである特定の品質規格内にあって、
さらに品質のバラツキの少ない貼付剤、即ち、経皮吸収
性が高く、さらには皮膚刺激性が少なく、取扱い性が良
いという特性をバランスさせた上で、しかも貼付したと
きに剥離トラブル等も殆んど起らず、所定の薬物が所定
の吸収速度で吸収できるようにしたバラツキの少ない貼
付剤を提供することができる。

【００７９】剥離はトラブルをなくするためにはフイル
ムと布帛の間の層間剥離力は１０ｇ／ｍｍ以上であるの
が好ましい。

【００８０】本発明の貼付剤は、必要に応じてその他の
吸収促進剤、溶解助剤、拡散助剤、充填剤などを含有し
ていてもよい。本発明で用いられる吸収促進剤又は拡散
助剤としては、前記に例示したものの他に例えばラウリ
ル硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルフォン酸ナト
リウム、アルキルジフェニルエーテルジスルフォン酸ナ
トリウム、ジオクチルスルホコハク酸塩、ポリオキシア
ルキルフェニルエーテルサルフェートアンモニウム塩な
どの界面活性剤；グリセリン、ジエチレングリコール、
プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、高級
脂肪酸アルコールなどのアルコール類；ジメチルスルホ
キシド及びアルキルメチル誘導体；サリチル酸、尿素、
ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ラノリ
ン、アラントイン、スクアレン、カーボポール、ジイソ
プロピルアジペート、ピログルタミン酸ラウリルエステ
ル、ミリスチン酸イソプロピル、エチルラウレート、ニ
コチン酸メチル、ソルビトール及びドデシルピロリド
ン、メチルピロリドンのようなピロリドン誘導体、オリ
ーブ油、ヒマシ油、流動パラフィン、ワセリン、ゼラチ
ン、アミノ酸、ニコチン酸ベンジル、Ｌ―メントール、
カンファー、ドデシルアザシクロヘプタン―２―オンな
どを用いることができる。

【００８１】かかる吸収促進剤又は核酸助剤は、粘着性
を損なわない範囲であればよく、粘着剤に対して０．１
〜３０重量％の範囲で用いることができる。

【００８２】また、貼付剤の中には、充填剤としては、
水、酸化チタン、炭酸カルシウム、石コウ、ケイ酸カル
シウム、ケイ酸アルミニウム、硅藻土、カーボンブラッ
ク、ベンガラ、各種の染顔料、流動パラフィン、ワセリ
ン、乳糖、香料、脱臭剤、着色剤、ポリエチレン、ポリ
プロピレン、ポリエステル、ポリスチレン等の合成樹脂
の粉末や成形物等が０．１〜３０重量％含有されていて
もよい。

【００８３】

【産業上の利用性】以上説明したように、本発明に従っ
た貼付剤は、所望の経皮吸収性（徐放性）を有しかつ皮
膚カブレの発生を顕著に防止した経皮投与用貼付剤とし
て利用することができる。また本発明に係る貼付剤は貼
付剤自体が非常に柔軟であり、皮膚刺激がほとんどな
く、また必要な密封性を維持しつつ、残留溶媒が少なく
しかも取扱い性に優れかつ安全性を高めた貼付剤として
広く利用されることになろう。

【００８４】

【実施例】以下に実施例をあげて本発明を、さらに詳細
に説明する。実施例中の部は重量部を示し、実施例中に
出てくる特性は以下の方法で測定した。

【００８５】（ｉ）水分蒸散性の試験法 厚さ約１０ｍｍで大きさが約１５０ｍｍ×１５０ｍｍの
ガラス板の中央部に直径４０ｍｍ（面積１２．５６ｃｍ
² ）、深さ６ｍｍのくぼみを作る。くぼみの中に蒸留水
３ｍｌを入れる。

【００８６】貼付剤１枚をとり離型フイルムを剥がして
粘着面が完全にくぼみを覆うように貼付剤をこのガラス
板に貼付する。このときの重量をＷ₁ （ｍｇ）とする。

【００８７】次に貼付剤を貼ったままのガラス板を３７
℃の温風式恒温槽に入れ、２４時間後のこのガラス板の
重量を測りＷ₂ （ｍｇ）とする。このＷ₁ ，Ｗ₂ 及び以
下のＷ₃ ，Ｗ₄ により平面方向の水分蒸散性を求める。

【００８８】次に貼付剤のフイルム面（外側）に厚み約
３０μｍの粘着剤を用いてアルミ箔を密着して貼り合
せ、このアルミ箔で裏貼りした貼付剤の離型フイルムを
剥がして水３ｍｌを入れたガラス板のくぼみを覆うよう
に貼り合せ、その重さＷ₃ （ｍｇ）を測る。このものを
３７℃の温風恒温槽に２４時間入れたあとの重さをＷ₄
（ｍｇ）とする。このＷ₃ ，Ｗ₄ により断面方向の水分
蒸散性を求める。

【００８９】このとき水分蒸散量は以下の式により計算
するものとする。

【００９０】

【数１】

【００９１】なお、試験する貼付剤の大きさが５０ｍｍ
×５０ｍｍより小さいときには、ガラス板の中央部のく
ぼみ直径は製剤の短い１辺の長さより約１０ｍｍ小さい
ものを使用する。

【００９２】また、貼付剤のフイルム（ａ層）に切断線
等があるときは、この切断線等のない貼付剤の部分で試
験を行うか、または切断線等を試験成績に影響しないよ
うに修復して試験するものとする。

【００９３】（ii）層間剥離力の側定法 日本薬局法の「絆創膏」の粘着力試験法に準ずるものと
する。貼付剤のフイルムの外面にあらかじめ市販の布テ
ープ（例えばテラオカテープ）を接着させたのち幅２０
ｍｍの短冊状に裁断したものを試験片とする。試験片と
なった貼付剤の粘着面をフェノール樹脂板上に粘着させ
た後、フイルムと布帛との界面（層間）を約５ｍｍ程度
剥離させる。層間をわずかに剥離した試験片を粘着力試
験法に準じて試験し、層間剥離力を求める。

【００９４】（iii ）硝酸イソソルビドの血中濃度測定
法 ３ｍｌの採取血液より、血漿を分離した後、４ｍｌのＮ
―ヘキサンで抽出し濃縮して、酢酸エチルを加えて１０
０μｌとし、ＧＣ―ＥＣＤにより定量した。

【００９５】また、実施例で使用する中空繊維及び粘着
剤溶液は以下の方法で作成した。

【００９６】（１）中空糸試料（１） テレフタル酸ジメチル２９７部、エチレングリコール２
６５部、３，５―ジ（カルボメトキシ）ベンゼンスルホ
ン酸ナトリウム５３部（テレフタル酸ジメチルに対して
１１．７モル％）、酢酸マンガン４水塩０．０８４部及
び酢酸ナトリウム３水塩１．２２部を精溜塔付ガラスフ
ラスコに入れ、常法に従ってエステル交換反応を行い、
理論量のメタノールが留出した後反応生成物を精溜塔付
重縮合用フラスコに入れ、安定剤として正リン酸の５６
％水溶液０．０９０部及び重縮合触媒として三酸化アン
チモン０．１３５部を加え、温度２７５℃で、常圧下２
０分、３０ｍｍＨｇの減圧下１５分間反応させた後高真
空下で１００分間反応させた。最終内圧は０．３９ｍｍ
Ｈｇであり、得られた共重合ポリマーの極限粘度は０．
４０２、軟化点は約２００℃であった。反応終了後共重
合ポリマーを常法に従いチップ化した。

【００９７】この共重合ポリマーのチップ15部と極限粘
度０．６４０のポリエチレンテレフタレートのチップ８
５部とをナウタ・ミキサー（細川鉄工所製）中で５分間
混合した後、窒素気流中にて１１０℃で２時間、更に１
５０℃で７時間乾燥した後、二軸スクリュー式押出機を
用いて２８５℃で溶融混練してチップ化した。このチッ
プの極限粘度は０．５３５、軟化点は２６１℃であっ
た。

【００９８】このチップを常法により乾燥し、紡糸口金
に巾０．０５ｍｍ、径０．６ｍｍである円形スリットの
２箇所が閉じた円弧状の開口部をもつものを使用し、常
法に従って紡糸し、外径と内径の比が２：１の中空繊維
（中空率２５％）を作った。この原糸は３００デニール
／２４フィラメントであり、この原糸を用い常法に従っ
て延伸倍率４．２倍で延伸し、７１デニール／２４フィ
ラメントのマルチフィラメントを得た。本マルチフィラ
メントの単糸の太さは直径が１８μｍであった。このマ
ルチフィラメントをメリヤス編地になし、常法により精
練、乾燥後、１％のカセイソーダ水溶液でかつ沸騰温度
にて２時間処理してアルカリ減量率２０％、吸水速度３
秒、吸水率８４％の編物を得た。得られた編物を縦方向
に１．５倍引き伸ばして１００℃で１分間熱をかけてヒ
ートセットして目付１７ｇ／ｍ²の編物を得た。

【００９９】得られた中空繊維は、該中空繊維断面全体
に散在し繊維方向に配列し、かつその少なくとも１部は
中空部まで連通している微細孔を有する中空繊維であっ
た。

【０１００】（２）中空糸試料（２） 中空糸試料（１）の作成において得られたメリヤス編地
にアルカリ処理を行わないものであり、吸水速度は２３
０秒、吸収率は３８％の編物である。中空糸試料（１）
の場合と同様にしてヒートセットして得た編物の目付は
２５ｇ／ｍ² であった。

【０１０１】この中空繊維は外周方向に貫通した孔を有
さない。

【０１０２】（３）粘着剤溶液（１） ２―エチルヘキシルアクリレート９７．５部、メタアク
リル酸２．５部、過酸化ベンゾイル１．０部及び酢酸エ
チル１００部を還流冷却器、かきまぜ機を有する反応容
器に仕込み窒素雰囲気下６０℃でゆっくり拡販しながら
９時間重合を続けた。重合転化率は９９．９％であっ
た。

【０１０３】得られた重合体溶液に酢酸エチル５００部
を加えて固形分濃度を約２０％に調節した。

【０１０４】

【実施例１】固形分濃度２０％の粘着剤溶液（１）５０
０部に対し硝酸イソソルビド（ＩＳＤＮ）１３部を加え
たのち、この混合液（Ｍ―１）の一部を用いてシリコー
ンコートした離型フイルムの上に乾燥後の粘着層の厚み
が１５μｍとなるように塗工し８０℃で１分間、９０℃
で１分間、１３０℃で２分間乾燥した。得られた粘着剤
層（粘着層ａ）中の酢酸エチル残存量は１１ｐｐｍであ
り、ＩＳＤＮの含量は２．３ｇ／ｍ² であった。

【０１０５】さらに、混合液（Ｍ―１）の一部を用いて
シリコーンコートした離型フイルムの上に乾燥後の粘着
層の厚みが４０μｍとなるように塗工し、８０℃で２分
間、９０℃で２分間、１３０℃で４分間乾燥した。得ら
れた粘着剤層（粘着層ｂ）中の酢酸エチル残存量は２５
ｐｐｍであり、ＩＳＤＮの含量は６．０ｇ／ｍ² であっ
た。

【０１０６】次に厚さ２．５μｍ、直交する２方向の各
々の強度が３５ｇ／ｍｍ及び４１ｇ／ｍｍ、且つ伸度が
３７％及び８１％であり、平均粒径０．４５μｍの合成
シリカ０．１重量％及び平均粒径０．７５μｍのタルク
を０．０５重量％含むポリエチレンテレフタレートフイ
ルム（ＰＥＴフイルム）の１面に粘着層ａを圧着してＰ
ＥＴフイルムと粘着層ａの積層物（積層物ｃ）を得た。

【０１０７】次に積層物ｃの自由となっている粘着層面
に、中空糸試料（１）を圧着し、積層物（積層物ｄ）を
得た。

【０１０８】次に、ロール径１５０ｍｍのエチレン・プ
ロピレンテトラマー（ＥＰＴ）ゴムからなるロールとロ
ール径１５０ｍｍのクロムメッキした金属ロールの間で
ニップ加圧するようにしたラミネーターであり、両ロー
ル間の加圧圧力（加圧圧力Ｐ）が６ｋｇ／ｃｍ² ・Ｇと
なるようにしたロール間に積層物ｄのＰＥＴフイルム面
（フイルム方向）がＥＰＴゴムロールの方にあり、積層
物ｄの中空糸試料（１）の自由面には、粘着層ｂの粘着
面が圧着できるように通し、積層物ｄと積層物ｂの積層
物（積層物ｅ）を得た。

【０１０９】このときロール間を通す速度（加圧速度）
は３ｍ／分とした。また、ロール間を通すとき、粘着層
ｂの粘着面の他の面側には厚みが７５μｍのポリエチレ
ンテレフタレートからなる離型フイルムをおいて粘着面
が金属ロールに粘着しないようにした。

【０１１０】かくして得られた積層物ｅは７．１ｃｍ×
７．１ｃｍの大きさに裁断してＩＳＤＮを１枚当り４０
ｍｇ含有する狭心症用の貼付剤とした。

【０１１１】該貼付剤について水分蒸散性を測定したと
ころ平面方向１４．３ｍｇ／日・ｃｍ² であり、断面方
向は４５ｍｇ／日であり、製剤全体としての水分蒸散量
は１６．７ｍｇ／日・ｃｍ² であった。

【０１１２】該貼付剤を直径３０ｍｍの円形に裁断し、
平均体重１．７７ｇの除毛したヘアレスラットの背部に
貼付し、所定時間に採血し、血漿中のＩＳＤＮを測定し
た。結果を表１に示した。

【０１１３】

【比較例１〜４】フイルムの方向、加圧圧力Ｐと加圧速
度を変更した以外は実施例１に示した材料を用いて、同
じ用にして貼付剤を得、それらについて試験した結果も
表１に示した。

【０１１４】比較例１の貼付剤は、実施例１の製剤に比
較して硬く、ごわごわとした貼付剤であった。比較例３
と比較例４の貼付剤は貼付時間の後半においてフイルム
面と粘着層の界面が容易に剥れた。このためヒトを対象
とした臨床試験には適さないことが分かった。

【０１１５】

【比較例５】中空糸試料（１）の代わりに目付１１２ｇ
／ｍ² のポリエステル編物を用いた以外は実施例１と同
じ要領で貼付剤を得、それについて試験した結果を表１
に示した。この場合は皮膚刺激は少なかったが、経皮吸
収性が悪かった。

【０１１６】

【比較例６】実施例１のフイルムの代わりに厚み１０μ
ｍのポリエチレンフイルムを用いた以外は実施例１と同
じ要領で貼付剤を得、それについて試験した結果を表１
に示した。

【０１１７】

【比較例７】実施例１の中空糸試料（１）の代わりに目
付９ｇ／ｍ² のポリエステル不織布を用いた以外は、実
施例１と同じ要領で貼付剤を得、それについて試験した
結果を表１に示した。

【０１１８】

【表１】

【０１１９】

【試験例１〜８】実施例１及び比較例１〜７に示した貼
付剤の製造法においてＩＳＤＮを全く含有しない、いわ
ゆるプラセボ貼付剤を作り、大きさを３ｃｍ×３ｃｍと
して健常人の背部に４８時間貼付して皮膚刺激性、製剤
の皮膚からの脱落（ハガレ）、およびフイルムと布帛の
間の層間剥離（フイルムハガレ）を調べた結果を表２に
示した。

【０１２０】皮膚刺激の判定は無反応を０とし、わずか
に紅斑となったもの１、明らかな紅斑となったものを
２、丘診等が発生したものを３として１０名の判定点の
合計で判定した。

【０１２１】

【試験例９】試験例の中空糸試料（１）の代わりに単糸
デニール３５μｍからなるポリエステルからなる糸を用
いて作った目付１７ｇ／ｍ² の織物を使って得たプラセ
ボ製剤について試験した結果も表２に示した。

【０１２２】

【表２】

【０１２３】試験例２や試験例８から断面方向の蒸散性
が減少すると皮膚カブレが大きくなることは明らかであ
る。試験例２の製剤の経皮吸収性は比較例１に示した如
く良好であることを考えれば、医療用の貼付剤が、いか
に困難なバランスを要求されているかが明らかとなる。

【０１２４】試験例３、４、５、６、７は皮膚刺激性は
少ないが、いずれも経皮吸収性が劣るという欠点をもっ
ている。さらに試験例６の貼付剤は布帛の目付が大きい
ため貼付中にハガレが生じやすいという重大な欠点をも
つことになる。

【０１２５】単糸の太さが大きくなる布帛を使った試験
例９では皮膚カブレが特に大きかった。

【０１２６】

【試験例１０〜１４】試験例９で単糸太さの影響が顕著
に出たので、目付１７±１ｇ／ｍ² に制限して通常のポ
リエチレンテレフタレートからなる種々の太さの単糸を
使った編物をつくり、試験例１と同じプラセボをつく
り、試験例１の要領でヒト貼付試験を行なった結果は表
３の如くであった。

【０１２７】

【表３】

【０１２８】

【実施例２】実施例１で得た粘着層ａ、粘着層ｂ、ＰＥ
Ｔフイルムを用いて積層物ｃを得た。

【０１２９】積層物ｃの自由となっている粘着層面に、
単糸の平均直径１８μｍであって中空でないポリエチレ
ンテレフタレートからなる目付１７ｇ／ｍ² の編物から
なる布帛（布帛２）を圧着し積層物（積層物ｄ₂ ）を得
た。

【０１３０】次に、ロール径１５０ｍｍのエチレン・プ
ロピレンテトラマー（ＥＰＴ）ゴムからなるロールとロ
ール径１５０ｍｍのクロムメッキした金属ロールの間で
ニップ加圧するようにしたラミネーターであり、両ロー
ル間の加圧圧力（加圧圧力Ｐ）が６ｋｇ／ｃｍ² ・Ｇと
なるようにしたロール間に積層物ｄ₂ のＰＥＴフイルム
面（フイルムの方向）がＥＰＴゴムロームの方にあり、
積層物ｄ₂ の布帛の自由面には、粘着層ｂの粘着面が圧
着できるように通し、積層物ｄ₂ と積層物ｂの積層物
（積層物ｅ₂ ）を得た。

【０１３１】このときロール間を通す速度（加圧速度）
は３ｍ／分とした。また、ロール間を通すとき、粘着層
ｂの粘着面の他の面側には厚みが７５μｍのポリエチレ
ンテレフタレートからなる離型フイルムをおいて粘着面
が金属ロールに粘着しないようにした。

【０１３２】かくして、得られた積層物ｅ₂ は７．１ｃ
ｍ×７．１ｃｍの大きさに裁断してＩＳＤＮを１枚当り
４０ｍｇ含有する狭心症用の貼付剤とした。

【０１３３】該貼付剤について水分蒸散性を測定したと
ころ平面方向１４．０ｍｇ／日・ｃｍ² であり、断面方
向は２８ｍｇ／日であり、製剤全体としての水分蒸散量
は１６．２ｍｇ／にち・ｃｍ² であった。

【０１３４】該貼付剤を直径３０ｍｍの円形に裁断し、
平均体重１７．７ｇの除毛したヘアレスラットの背部に
貼付し、所定時間に採血し、血漿中のＩＳＤＮを測定し
た。その結果、貼付前０ｎｇ／ｍｌ、貼付１時間後８２
ｍｇ／ｍｌ、貼付３時間後１３３ｎｇ／ｍｌ、貼付８時
間後１４１ｍｇ／ｍｌ、貼付２４時間後１０６ｎｇ／ｍ
ｌであった。

【０１３５】

【実施例３】実施例２の布帛２の代りに単糸の平均直径
７μｍであり、中空でないポリエチレンテレフタレート
からなる目付３４ｇ／ｍ² の編物からなる布帛（布帛
３）を用いた以外は実施例２と同じ要領で７．１ｃｍ×
７．１ｃｍの大きさをもつ、ＩＳＤＮを製剤１枚当り４
０ｍｇを含有する貼付剤を得た。

【０１３６】該貼付剤について水分蒸散性を測定したと
ころ平面方向１４．５ｍｇ／日・ｃｍ² であり、断面方
向６８ｍｇ／日であり、製剤全体としての水分蒸散量は
１９．９ｍｇ／日・ｃｍ² であった。

【０１３７】該貼付剤を直径３０ｍｍの円形に裁断し、
平均体重１７．７ｇの除毛したヘアレスラットの背部に
貼付し、所定時間に採血し、血漿中のＩＳＤＮを測定し
た。その結果は貼付前０ｎｇ／ｍｌ、貼付１時間後６７
ｍｇ／ｍｌ、貼付３時間後１０２ｎｇ／ｍｌ、貼付８時
間後９３ｍｇ／ｍｌ、貼付２４時間後９０ｎｇ／ｍｌで
あった。

【０１３８】

【試験例１５〜１６】実施例２及び３のプラセボ製剤を
つくり試験例１の要領で試験した結果を表４に示した。

【０１３９】

【表４】

【０１４０】試験例１（実施例１のプラセボ製剤）と試
験例１５（実施例２のプラセボ製剤）の結果を比較する
と、皮膚カブレについては試験例１が良好であったが、
試験例１５も許容範囲にあった。そして試験例１６では
皮膚カブレについては試験例１並となった。しかしハガ
レがやや増加する傾向となった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/045 ＡＢＥ 9283−4Ｃ 31/125 ＡＢＥ 9283−4Ｃ 31/21 ＡＢＳ 9283−4Ｃ 31/40 ＡＢＵ 7431−4Ｃ 31/415 ＡＢＵ 7431−4Ｃ 31/445 ＡＡＨ 7431−4Ｃ 31/455 ＡＢＳ 7431−4Ｃ 31/485 ＡＡＨ 7431−4Ｃ 31/565 ＡＥＫ 7431−4Ｃ 31/57 ＡＥＪ 7431−4Ｃ ＡＥＫ 7431−4Ｃ 31/60 ＡＢＥ 7431−4Ｃ 45/00 ＡＢＦ 8415−4Ｃ

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 水分半透過性のフイルム（ａ層）と、単
   糸の太さが１〜３０μｍからなり、且つ目付が８〜１０
   ０ｇ／ｍ² の布帛（ｂ層）と、薬物を含有した厚みが１
   ０〜１００μｍの粘着剤層（ｃ層）とを必須成分とした
   大きさが１０〜１５０ｃｍ² の貼付剤であって、水分蒸
   散性が下記（イ）〜（ハ）を満足する貼付剤。 （イ）貼付剤の粘着剤層（ｃ層）の平面方向からフイル
   ム層（ａ層）の平面方向へは１．０〜３０ｍｇ／日・ｃ
   ｍ² であり、（ロ）貼付剤の断面方向へは２５〜１８０
   ｍｇ／日であり、（ハ）（イ），（ロ）方向の水分蒸散
   性を合計した水分蒸散性は２〜４０ｍｇ／日・ｃｍ² で
   ある。
2. 【請求項２】 フイルムが厚み０．５〜４．９μｍの厚
   みをもつフイルムである請求項１記載の貼付剤。
3. 【請求項３】 フイルムの、実質的に直交する２方向の
   強度が各々８〜８５ｇ／ｍｍ、および実質的に直交する
   ２方向の伸度が各々３０〜１５０％であって該２方向の
   伸度の比が１．０〜５．０（但し、該２方向の伸度の比
   が同一でない場合には小さい伸度の方を分母とする）で
   あるフイルムからなる請求項２記載の貼付剤。
4. 【請求項４】 フイルムがポリエステルフイルムである
   請求項４記載の貼付剤。
5. 【請求項５】 ポリエステルフイルムが （１）平均粒子径が０．００１〜３．０μｍで （２）該平均粒子径が実質的に該ポリエステルフイルム
   の厚みの１．５倍を越えない固形微粒子を該ポリエステ
   ルフイルムの全量に対して０．０１〜１．０重量％含有
   するフイルムである請求項４記載の貼付剤。
6. 【請求項６】 布帛が編物又は不織布である請求項１記
   載の貼付剤。
7. 【請求項７】 編物が、その縦横方向のループの数の和
   が１５〜３７ケ／ｃｍである組織を有する編物である請
   求項６記載の貼付剤。
8. 【請求項８】 布帛を構成する繊維の大部分を占める繊
   維の単糸の平均直径が１〜３０μｍである請求項１記載
   の貼付剤。
9. 【請求項９】 布帛を構成する繊維の大部分が外周方向
   に貫通した孔を有する中空繊維ではない請求項８記載の
   貼付剤。
10. 【請求項１０】 粘着剤層を構成する粘着剤の大部分が
    ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤、アクリル系粘着剤
    のいずれか１つからなる請求項１記載の貼付剤。
11. 【請求項１１】 粘着剤層が２つ以上の層となってお
    り、それぞれの粘着剤層の大部分は同じか、又は異なる
    粘着剤から構成されている請求項１記載の貼付剤。
12. 【請求項１２】 薬物が冠血管作用薬、ホルモン剤、鎮
    痛剤、抗アレルギー薬から選ばれた少なくとも１種の薬
    物である請求項１記載の貼付剤。
13. 【請求項１３】 布帛とフイルムとの層間剥離力が１０
    ｇ／ｍｍ以上である請求項１記載の貼付剤。