JPH06227966A - 温度感受性リポソーム製剤 - Google Patents
温度感受性リポソーム製剤Info
- Publication number
- JPH06227966A JPH06227966A JP5013786A JP1378693A JPH06227966A JP H06227966 A JPH06227966 A JP H06227966A JP 5013786 A JP5013786 A JP 5013786A JP 1378693 A JP1378693 A JP 1378693A JP H06227966 A JPH06227966 A JP H06227966A
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- JP
- Japan
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- temperature
- polyoxyethylene
- ether
- nonionic surfactant
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- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 40〜45℃の温度で薬物を効果的に放出するこ
とのできる温度感受性リポソーム製剤を提供する。 【構成】 非イオン界面活性剤とリン脂質とのモル比が
1/100〜30/100のリポソームに薬物を封入した温度感受
性リポソーム製剤が提供される。
とのできる温度感受性リポソーム製剤を提供する。 【構成】 非イオン界面活性剤とリン脂質とのモル比が
1/100〜30/100のリポソームに薬物を封入した温度感受
性リポソーム製剤が提供される。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は薬物を封入してなる温度
感受性リポソーム製剤に関する。温度感受性リポソーム
は、例えば癌等の疾患部位の化学療法剤として用いる場
合、疾患部位の温熱療法の温度範囲において、内包薬物
を放出する特徴を持つので、少ない投与量で疾患部位に
高濃度に薬物を分布させ、その薬物送達効果を相乗的に
高めた治療効果が発揮出来る製剤として有用である。
感受性リポソーム製剤に関する。温度感受性リポソーム
は、例えば癌等の疾患部位の化学療法剤として用いる場
合、疾患部位の温熱療法の温度範囲において、内包薬物
を放出する特徴を持つので、少ない投与量で疾患部位に
高濃度に薬物を分布させ、その薬物送達効果を相乗的に
高めた治療効果が発揮出来る製剤として有用である。
【0002】
【従来の技術】機械、電気、物理工学等の分野の進歩に
ともない優れた加温装置が開発され、生体内の標的疾患
部位のみを正確に加温することが出来るようになり、静
脈内に投与された温度感受性リポソームが、血流に乗っ
て標的疾患部位に運ばれてきた時に、温度依存的にリポ
ソーム膜から内包薬物を放出し、遊離の薬物を効率よく
分布させることが出来ると考えられるので、温度感受性
リポソームの開発が精力的になされている。実際、目的
腫瘍部位を正確に加温することが出来るようになって癌
の温熱療法は、その効果が期待されている。
ともない優れた加温装置が開発され、生体内の標的疾患
部位のみを正確に加温することが出来るようになり、静
脈内に投与された温度感受性リポソームが、血流に乗っ
て標的疾患部位に運ばれてきた時に、温度依存的にリポ
ソーム膜から内包薬物を放出し、遊離の薬物を効率よく
分布させることが出来ると考えられるので、温度感受性
リポソームの開発が精力的になされている。実際、目的
腫瘍部位を正確に加温することが出来るようになって癌
の温熱療法は、その効果が期待されている。
【0003】この療法においては温熱単独だけでなく、
療法の十分な効果を期待するために同時に化学療法を施
すことも知られている(Jpn. J. Hyperthermic Oncol.
2.,No3, 1986 )。従来より報告されている温度感受性
リポソームでは、リポソームとしての安定性や温度応答
性に問題があり効果が十分でなかった。これに対して特
開平2−1404号公報では、膜の相転移温度が40〜45
℃であるリポソーム内に、生体液浸透圧よりも 1.2〜
2.5倍高張の薬物含有液を封入し、アシル基が飽和アシ
ル基であるリン脂質をリポソーム膜の主構成成分とする
ことで解決を計らんとしている。一方、特開平4−18
7634号公報では、膜の主構成成分として飽和脂肪酸
アシル基を有する各種リン脂質を単独あるいは組み合わ
せて用い、相転移温度を40〜45℃とすることで解決を計
っている。又、温熱療法と温度感受性リポソームとを組
み合わせた報告〔例えば、Cancer Treatment Reports,
71,1053(1987); Biochim. Biophys. Acta, 978, 185-19
0(1989)〕や、界面活性剤の作用によるリポソームから
の内包物の放出の報告〔例えば、Biochim. Biophys.Act
a, 937, 127-134(1988); Colloids and Surfaces, 61 2
81-290(1991); JAOSC68 No.5 315-319(1991); J. Am. C
hem. Soc. 113, 7237-7240(1991); J. of Coll. & Int.
Sci. 148 No.2 310-316(1992)〕があるが、本発明のリ
ン脂質と非イオン界面活性剤の両者を構成成分とするリ
ポソームは温度感受性が大であり、この温度感受性リポ
ソームを温熱療法の薬剤として用いることは知られてい
ない。
療法の十分な効果を期待するために同時に化学療法を施
すことも知られている(Jpn. J. Hyperthermic Oncol.
2.,No3, 1986 )。従来より報告されている温度感受性
リポソームでは、リポソームとしての安定性や温度応答
性に問題があり効果が十分でなかった。これに対して特
開平2−1404号公報では、膜の相転移温度が40〜45
℃であるリポソーム内に、生体液浸透圧よりも 1.2〜
2.5倍高張の薬物含有液を封入し、アシル基が飽和アシ
ル基であるリン脂質をリポソーム膜の主構成成分とする
ことで解決を計らんとしている。一方、特開平4−18
7634号公報では、膜の主構成成分として飽和脂肪酸
アシル基を有する各種リン脂質を単独あるいは組み合わ
せて用い、相転移温度を40〜45℃とすることで解決を計
っている。又、温熱療法と温度感受性リポソームとを組
み合わせた報告〔例えば、Cancer Treatment Reports,
71,1053(1987); Biochim. Biophys. Acta, 978, 185-19
0(1989)〕や、界面活性剤の作用によるリポソームから
の内包物の放出の報告〔例えば、Biochim. Biophys.Act
a, 937, 127-134(1988); Colloids and Surfaces, 61 2
81-290(1991); JAOSC68 No.5 315-319(1991); J. Am. C
hem. Soc. 113, 7237-7240(1991); J. of Coll. & Int.
Sci. 148 No.2 310-316(1992)〕があるが、本発明のリ
ン脂質と非イオン界面活性剤の両者を構成成分とするリ
ポソームは温度感受性が大であり、この温度感受性リポ
ソームを温熱療法の薬剤として用いることは知られてい
ない。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】膜の相転移温度が40〜
45℃で、アシル基が飽和アシル基であるリン脂質を主剤
とするリポソームは、体温ではゲル状態で安定である
が、40〜45℃に加温すると液晶状態になり、内部に包埋
された薬物が放出され易くなるという機能を利用したも
のであるが、40℃以上での温熱療法温度での劇的な薬物
の放出は見られない。従って、本発明の目的は40〜45℃
の温度で薬物を効果的に放出することのできる温度感受
性リポソーム製剤を提供することにある。
45℃で、アシル基が飽和アシル基であるリン脂質を主剤
とするリポソームは、体温ではゲル状態で安定である
が、40〜45℃に加温すると液晶状態になり、内部に包埋
された薬物が放出され易くなるという機能を利用したも
のであるが、40℃以上での温熱療法温度での劇的な薬物
の放出は見られない。従って、本発明の目的は40〜45℃
の温度で薬物を効果的に放出することのできる温度感受
性リポソーム製剤を提供することにある。
【0005】
【課題を解決するための手段】然るに、リン脂質と非イ
オン界面活性剤を組み合わせたリポソームは、リン脂質
分子間に非イオン界面活性剤が侵入し、リン脂質分子の
協同性の低下を引き起こす。相転移温度は38〜42℃であ
って体温で安定であるが、40〜45℃では協同性の低下に
加えて液晶状態となることで急激に内部に包埋された薬
物が放出される機能を利用できる。
オン界面活性剤を組み合わせたリポソームは、リン脂質
分子間に非イオン界面活性剤が侵入し、リン脂質分子の
協同性の低下を引き起こす。相転移温度は38〜42℃であ
って体温で安定であるが、40〜45℃では協同性の低下に
加えて液晶状態となることで急激に内部に包埋された薬
物が放出される機能を利用できる。
【0006】本発明に従えば、非イオン界面活性剤とリ
ン脂質とのモル比が 1/100〜30/100のリポソームに薬物
を封入した温度感受性リポソーム製剤が提供される。
ン脂質とのモル比が 1/100〜30/100のリポソームに薬物
を封入した温度感受性リポソーム製剤が提供される。
【0007】本発明で用いられる非イオン界面活性剤の
内、エーテル型非イオン界面活性剤としては、例えばポ
リオキシエチレン(4)ラウリルエーテル、ポリオキシ
エチレン(15)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン
(20)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(30)ラ
ウリルエーテル、ポリオキシエチレン(8.5 )トリデシ
ルエーテル、ポリオキシエチレン(7)ミリスチルエー
テル、ポリオキシエチレン(8)セチルエーテル、ポリ
オキシエチレン(10)セチルエーテル、ポリオキシエチ
レン(13)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(6)
ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(7)ステア
リルエーテル、ポリオキシエチレン(15)ステアリルエ
ーテル、ポリオキシエチレン(220 )ステアリルエーテ
ル、ポリオキシエチレン(6)オレイルエーテル、ポリ
オキシエチレン(15)オレイルエーテル、ポリオキシエ
チレン(30)オレイルエーテル等があげられる。
内、エーテル型非イオン界面活性剤としては、例えばポ
リオキシエチレン(4)ラウリルエーテル、ポリオキシ
エチレン(15)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン
(20)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(30)ラ
ウリルエーテル、ポリオキシエチレン(8.5 )トリデシ
ルエーテル、ポリオキシエチレン(7)ミリスチルエー
テル、ポリオキシエチレン(8)セチルエーテル、ポリ
オキシエチレン(10)セチルエーテル、ポリオキシエチ
レン(13)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(6)
ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(7)ステア
リルエーテル、ポリオキシエチレン(15)ステアリルエ
ーテル、ポリオキシエチレン(220 )ステアリルエーテ
ル、ポリオキシエチレン(6)オレイルエーテル、ポリ
オキシエチレン(15)オレイルエーテル、ポリオキシエ
チレン(30)オレイルエーテル等があげられる。
【0008】本発明で用いられるアルキルフェノール型
非イオン界面活性剤としては、例えばポリオキシエチレ
ン(2)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン
(4.5 )ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン
(6)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン
(8.5 )ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン
(10)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン
(12)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン
(15)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン
(20)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン
(30)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン
(40)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン
(70)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン
(4.5 )オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレ
ン(6)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレ
ン(8)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレ
ン(10)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレ
ン(15)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレ
ン(20)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレ
ン(40)オクチルフェニルエーテル等があげられる。
非イオン界面活性剤としては、例えばポリオキシエチレ
ン(2)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン
(4.5 )ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン
(6)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン
(8.5 )ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン
(10)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン
(12)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン
(15)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン
(20)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン
(30)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン
(40)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン
(70)ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン
(4.5 )オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレ
ン(6)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレ
ン(8)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレ
ン(10)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレ
ン(15)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレ
ン(20)オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレ
ン(40)オクチルフェニルエーテル等があげられる。
【0009】本発明に用いられるソルビタンエステルエ
ーテル型非イオン界面活性剤としては、例えばポリオキ
シエチレン(21)ソルビタンモノラウレート、ポリオキ
シエチレン(21)ソルビタンモノパルミテート、ポリオ
キシエチレン(21)ソルビタンモノステアレート、ポリ
オキシエチレン(21)ソルビタンモノオレエート等があ
げられる。その他にはエステル型非イオン界面活性剤、
ソルビタンエステル型非イオン界面活性剤、ブロックポ
リマー型非イオン界面活性剤、アルキルアミン型非イオ
ン界面活性剤、アルキルアミド型非イオン界面活性剤、
ポリグリセリン型非イオン界面活性剤などがあげられ
る。なお前記した各種非イオン界面活性剤は、単独ない
しは組み合わせて用いることができる。
ーテル型非イオン界面活性剤としては、例えばポリオキ
シエチレン(21)ソルビタンモノラウレート、ポリオキ
シエチレン(21)ソルビタンモノパルミテート、ポリオ
キシエチレン(21)ソルビタンモノステアレート、ポリ
オキシエチレン(21)ソルビタンモノオレエート等があ
げられる。その他にはエステル型非イオン界面活性剤、
ソルビタンエステル型非イオン界面活性剤、ブロックポ
リマー型非イオン界面活性剤、アルキルアミン型非イオ
ン界面活性剤、アルキルアミド型非イオン界面活性剤、
ポリグリセリン型非イオン界面活性剤などがあげられ
る。なお前記した各種非イオン界面活性剤は、単独ない
しは組み合わせて用いることができる。
【0010】本発明で用いることのできるリン脂質とし
ては、例えば、非イオン界面活性剤を含まずにリン脂質
を主成分として形成されたリポソームの相転移温度が温
熱療法温度以上であれば、ホスファチジルコリン、スフ
ィンゴミエリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホ
スファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホ
スファチジルグリセロール、大豆リン脂質、卵黄リン脂
質などのいずれでもよく、これらのリン脂質も単独ない
しは組み合わせた配合で使用することができる。
ては、例えば、非イオン界面活性剤を含まずにリン脂質
を主成分として形成されたリポソームの相転移温度が温
熱療法温度以上であれば、ホスファチジルコリン、スフ
ィンゴミエリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホ
スファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホ
スファチジルグリセロール、大豆リン脂質、卵黄リン脂
質などのいずれでもよく、これらのリン脂質も単独ない
しは組み合わせた配合で使用することができる。
【0011】本発明のリポソーム製剤には、さらに膜安
定化剤として、コレステロール、コレスタノール等のス
テロール類や荷電物質としてステアリルアミン、ジセチ
ルリン酸、ホスファチジン酸、高級脂肪酸等を加えるこ
とができる。また保存安定性のために抗酸化剤などの必
要成分を加えることができる。
定化剤として、コレステロール、コレスタノール等のス
テロール類や荷電物質としてステアリルアミン、ジセチ
ルリン酸、ホスファチジン酸、高級脂肪酸等を加えるこ
とができる。また保存安定性のために抗酸化剤などの必
要成分を加えることができる。
【0012】本発明において、非イオン界面活性剤とリ
ン脂質とのモル比は 1/100〜30/100、好ましくは 5/100
〜20/100である。このモル比が 1/100より小さいと目的
の性能が発揮されず、また30/100より大きいと脂質二重
膜の形成が困難となり、目的とする温度感受性リポソー
ム製剤が得られない。
ン脂質とのモル比は 1/100〜30/100、好ましくは 5/100
〜20/100である。このモル比が 1/100より小さいと目的
の性能が発揮されず、また30/100より大きいと脂質二重
膜の形成が困難となり、目的とする温度感受性リポソー
ム製剤が得られない。
【0013】本発明において使用される薬物としては、
抗腫瘍剤が好ましい対象薬物である。このような薬物の
具体例としては、シスプラチン、カルボプラチン、テト
ラプラチン、イプロプラチン、などの金属錯体、アドリ
アマイシン、マイトマイシン、アクチノマイシン、アン
サマイシン、プレオマイシン、Ara−C、ダウノマイ
シンなどの制癌抗生物質、5−FU、メトトレキセー
ト、TAC−788などの代謝拮抗剤、BCNU、CC
NUなどのアルキル化剤、メルファラン、ミトキサント
ロンなどのその他の制癌剤、あるいは天然型あるいは遺
伝子組換え型インターフェロン(α、β、γ)や天然型
あるいは遺伝子組換え型インターロイキン2のようなリ
ンホカイン類があげられる。
抗腫瘍剤が好ましい対象薬物である。このような薬物の
具体例としては、シスプラチン、カルボプラチン、テト
ラプラチン、イプロプラチン、などの金属錯体、アドリ
アマイシン、マイトマイシン、アクチノマイシン、アン
サマイシン、プレオマイシン、Ara−C、ダウノマイ
シンなどの制癌抗生物質、5−FU、メトトレキセー
ト、TAC−788などの代謝拮抗剤、BCNU、CC
NUなどのアルキル化剤、メルファラン、ミトキサント
ロンなどのその他の制癌剤、あるいは天然型あるいは遺
伝子組換え型インターフェロン(α、β、γ)や天然型
あるいは遺伝子組換え型インターロイキン2のようなリ
ンホカイン類があげられる。
【0014】非イオン界面活性剤とリン脂質とのモル比
が 1/100〜30/100であるリポソームの製造方法自体には
特別のことはなく、超音波照射法、エクストルーダー法
などの公知の技術を用いて製造することができる。
が 1/100〜30/100であるリポソームの製造方法自体には
特別のことはなく、超音波照射法、エクストルーダー法
などの公知の技術を用いて製造することができる。
【0015】以下に、一例として超音波照射法によるリ
ポソームの調製方法を示す。即ち、まず、リン脂質と非
イオン界面活性剤にリン酸塩緩衝液を添加し、バス型超
音波照射装置を用いて冷却しながら超音波照射し、次に
室温でフィルターを用いて濾過することによりリポソー
ム溶液を得ることができる。一方、エクストルーダー法
によるリポソームを調製する場合には、リン脂質と非イ
オン界面活性剤をクロロホルム中に溶解した後、溶媒を
ロータリーエバポレーターを用いて除去し、一昼夜減圧
乾燥する。次に、リン酸塩緩衝液を加え、ボルテックス
ミキサーを用いて激しく攪拌し、得られたマルチラメラ
リポソーム分散液をポリカーボネートフィルムを装着し
たエクストルーダーで押し出すことにより、所望のリポ
ソーム溶液を得ることができる。
ポソームの調製方法を示す。即ち、まず、リン脂質と非
イオン界面活性剤にリン酸塩緩衝液を添加し、バス型超
音波照射装置を用いて冷却しながら超音波照射し、次に
室温でフィルターを用いて濾過することによりリポソー
ム溶液を得ることができる。一方、エクストルーダー法
によるリポソームを調製する場合には、リン脂質と非イ
オン界面活性剤をクロロホルム中に溶解した後、溶媒を
ロータリーエバポレーターを用いて除去し、一昼夜減圧
乾燥する。次に、リン酸塩緩衝液を加え、ボルテックス
ミキサーを用いて激しく攪拌し、得られたマルチラメラ
リポソーム分散液をポリカーボネートフィルムを装着し
たエクストルーダーで押し出すことにより、所望のリポ
ソーム溶液を得ることができる。
【0016】
【実施例】以下、実施例によって本発明を更に説明する
が、本発明の範囲をこれらの実施例に限定するものでな
いことは言うまでもない。
が、本発明の範囲をこれらの実施例に限定するものでな
いことは言うまでもない。
【0017】実施例1(温度感受性リポソーム) ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)とポ
リオキシエチレン(10)セチルエーテル〔C16(EO)
10〕との混合脂質を表1に示した割合で配合し、カルボ
キシフルオレッセイン(CF)含有pH7.4 の 0.01Mリン
酸塩緩衝液20ml中で出力80wの超音波処理を50℃、30分
間施した。このものをセファロース CL-2Bを用いてゲル
濾過を行い、温度感受性リポソーム製剤を得た。この温
度感受性リポソーム製剤を 0.01Mリン酸塩緩衝液で20倍
に希釈し、温度を42〜43℃に保ち、リポソーム製剤から
漏出したCFの蛍光強度の経時変化を測定し、リポソー
ム膜透過量とした。なお、温度感受性リポソーム製剤の
相転移温度(Tc)の測定はリポソームサンプル70μl
をサンプラーにとり走査型示差熱量計(Seiko SSC5200
DSC120)を用いて行った(昇温速度1℃/min.)。結果
を表1に示す。
リオキシエチレン(10)セチルエーテル〔C16(EO)
10〕との混合脂質を表1に示した割合で配合し、カルボ
キシフルオレッセイン(CF)含有pH7.4 の 0.01Mリン
酸塩緩衝液20ml中で出力80wの超音波処理を50℃、30分
間施した。このものをセファロース CL-2Bを用いてゲル
濾過を行い、温度感受性リポソーム製剤を得た。この温
度感受性リポソーム製剤を 0.01Mリン酸塩緩衝液で20倍
に希釈し、温度を42〜43℃に保ち、リポソーム製剤から
漏出したCFの蛍光強度の経時変化を測定し、リポソー
ム膜透過量とした。なお、温度感受性リポソーム製剤の
相転移温度(Tc)の測定はリポソームサンプル70μl
をサンプラーにとり走査型示差熱量計(Seiko SSC5200
DSC120)を用いて行った(昇温速度1℃/min.)。結果
を表1に示す。
【0018】比較例1 C16(EO)10をホスファチジン酸(PA)に置き変え
てPA/DPPC=10/100 の割合で配合した他は、実
施例1と同様にしてリポソームを得た。結果を表1に示
す。
てPA/DPPC=10/100 の割合で配合した他は、実
施例1と同様にしてリポソームを得た。結果を表1に示
す。
【0019】
【表1】
【0020】実施例2 C16(EO)10の代わりにポリオキシエチレン(7)ミ
リスチルエーテル〔C 14(EO)7 〕を用いた他は、実
施例1と同様な方法で温度感受性リポソーム製剤を得、
リポソーム膜透過量を測定した。結果を表2に示す。
リスチルエーテル〔C 14(EO)7 〕を用いた他は、実
施例1と同様な方法で温度感受性リポソーム製剤を得、
リポソーム膜透過量を測定した。結果を表2に示す。
【0021】
【表2】
【0022】実施例3 DPPCの代わりにDPPC/ジステアロイルホスファ
チジルコリン(DSPC)=95/5(Wt%)を用い、C
16(EO)10の代わりにポリオキシエチレン(10)オク
チルフェニルエーテル〔C9 Phe(EO)10〕を用い
た他は、実施例1と同様な方法で温度感受性リポソーム
製剤を得、リポソーム膜透過量を測定した。結果を表3
に示す。
チジルコリン(DSPC)=95/5(Wt%)を用い、C
16(EO)10の代わりにポリオキシエチレン(10)オク
チルフェニルエーテル〔C9 Phe(EO)10〕を用い
た他は、実施例1と同様な方法で温度感受性リポソーム
製剤を得、リポソーム膜透過量を測定した。結果を表3
に示す。
【0023】
【表3】
【0024】実施例4 DPPCの代わりに高純度卵黄レシチン(EPC)/D
SPC=20/80(Wt%)を用い、C16(EO)10の代わ
りにポリオキシエチレン(21)ソルビタンモノラウレー
ト〔C12Sor(EO)21〕を用いた他は、実施例1と
同様な方法で温度感受性リポソーム製剤を得、リポソー
ム膜透過量を測定した。結果を表4に示す。
SPC=20/80(Wt%)を用い、C16(EO)10の代わ
りにポリオキシエチレン(21)ソルビタンモノラウレー
ト〔C12Sor(EO)21〕を用いた他は、実施例1と
同様な方法で温度感受性リポソーム製剤を得、リポソー
ム膜透過量を測定した。結果を表4に示す。
【0025】
【表4】
【0026】
【発明の効果】本発明のリポソームは、40〜45℃ではリ
ポソームを構成するリン脂質の協同性の低下に加えて、
液晶状態となるために、急激に内部に包埋された制癌剤
等の薬物が放出される機能を持った温度感受性リポソー
ム製剤となる。
ポソームを構成するリン脂質の協同性の低下に加えて、
液晶状態となるために、急激に内部に包埋された制癌剤
等の薬物が放出される機能を持った温度感受性リポソー
ム製剤となる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 B01J 13/02
Claims (4)
- 【請求項1】 非イオン界面活性剤とリン脂質とのモル
比が 1/100〜30/100のリポソームに薬物を封入した温度
感受性リポソーム製剤。 - 【請求項2】 非イオン界面活性剤がエーテル型非イオ
ン界面活性剤である請求項1記載の温度感受性リポソー
ム製剤。 - 【請求項3】 非イオン界面活性剤がアルキルフェノー
ル型非イオン界面活性剤である請求項1記載の温度感受
性リポソーム製剤。 - 【請求項4】 非イオン界面活性剤がソルビタンエステ
ルエーテル型非イオン界面活性剤である請求項1記載の
温度感受性リポソーム製剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5013786A JPH06227966A (ja) | 1993-01-29 | 1993-01-29 | 温度感受性リポソーム製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5013786A JPH06227966A (ja) | 1993-01-29 | 1993-01-29 | 温度感受性リポソーム製剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06227966A true JPH06227966A (ja) | 1994-08-16 |
Family
ID=11842938
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5013786A Pending JPH06227966A (ja) | 1993-01-29 | 1993-01-29 | 温度感受性リポソーム製剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH06227966A (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996039121A1 (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Submicron liposome suspensions obtained from preliposome lyophilizates |
WO2005072776A3 (en) * | 2004-01-30 | 2006-07-06 | Inst Farmaceutyczny | Liposomal formulations of the antineoplastic agents |
US20100254909A1 (en) * | 2002-09-12 | 2010-10-07 | Hansjorg Eibl | Thermolabile liposome with a controlled release temperature |
US20100260683A1 (en) * | 2001-02-15 | 2010-10-14 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenchaften E.V. | Thermolabile liposome with controlled release temperature |
US7901709B2 (en) | 1998-06-18 | 2011-03-08 | Duke University | Temperature-sensitive liposomal formulation |
-
1993
- 1993-01-29 JP JP5013786A patent/JPH06227966A/ja active Pending
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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US9492385B2 (en) | 1998-06-18 | 2016-11-15 | Duke University | Temperature-sensitive liposomal formulation |
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