JPH06205693A - 顆粒球結合性抗体構築物、それらの製造方法および使用 - Google Patents

顆粒球結合性抗体構築物、それらの製造方法および使用

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JPH06205693A
JPH06205693A JP5193241A JP19324193A JPH06205693A JP H06205693 A JPH06205693 A JP H06205693A JP 5193241 A JP5193241 A JP 5193241A JP 19324193 A JP19324193 A JP 19324193A JP H06205693 A JPH06205693 A JP H06205693A
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Gerhard Seemann
ゲールハルト・ゼーマン
Klaus Dr Bosslet
クラウス・ボスレツト
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 モノクローナルマウス抗体ＭＡＫ ＢＷ ２５
０／１８３（ＥＰ−Ａ１−０ ３８８ ９１４）より導か
れる顆粒球結合性抗体構築物、およびそれらの製造方法
および使用方法の提供。 【構成】 抗体軽鎖が式 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile Tyr Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe The Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg のアミノ酸配列のポリペプチドを有するかまたは、抗体
重鎖が式 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Arg Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile Gly Phe Ile Ser Asn Lys Pro Asn Gly His Thr Thr Glu Tyr Ser Ala Ser Val Lys Gly Arg Val Thr Met Leu Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Lys Gly Ile Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Ser Leu Val Thr Val Ser Ser のアミノ酸配列のポリペプチドを有する抗体構築物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明はモノクローナルマウス抗体Ｍａｂ
ＢＷ ２５０／１８３（ＥＰ−Ａ１−０ ３８８ ９１
４）に由来する顆粒球結合性抗体構築物およびそれらの
製造方法およびそれらの使用方法に関する。
【０００２】モノクローナル抗体Ｍａｂ ＢＷ ２５０／
１８３は、“非特異的交叉反応性抗原”（ＮＣＡ）９５
および胎児性癌抗原（ＣＥＡ）に対するＩｇＧ１カッパ
ー型のモノクローナルマウス抗体であって、結腸粘膜は
別として正常ヒト組織とは望ましくない交叉反応を全く
起こさない。骨髄におけるその顆粒球および顆粒球前駆
体への結合も治療的応用を可能にする。
【０００３】通常、齧歯動物、特にマウスから単離され
た抗体が人間におけるモノクローナル抗体（Ｍａｂ）の
治療的応用に用いられる。しかしながら、高用量の非−
ヒト（異種）起源の抗体を繰り返し投与すると患者に免
疫反応を生起するに至ることがある。約１０〜１４日後
にそれらは抗−マウス免疫グロブリン抗体（ＨＡＭＡ）
を生じる。従ってこの種の治療は１０日後には停止され
なくてはならず、また再開することはできない。
【０００４】その間、分子生物学的方法を用いて、異種
抗体を、それらがもはや全く、あるいは極めて弱くしか
人間に対して免疫原性を持たず、にもかかわらずそれら
の抗原結合特性を保持するように変化させることに成功
している。これを行うために、異種ＭａｂのＨおよびＬ
鎖をコードする遺伝子の恒常部エクソン（ＣＨ1、Ｈ、
ＣＨ2、ＣＨ3、ＣＬ）が第一段階でヒト免疫グロブリン
遺伝子からのエクソンと交換された（Boulianne, G.L.,
Nobumichi HozumiおよびMarc J. Shulman (1984) Natu
re 321, 643〜646)。このようにして、異種起源の可変
部ドメインとヒト恒常部領域とで構成されるいわゆるキ
メラ抗体が得られる。これらのキメラ抗体は依然として
約３０％の異種タンパク質配列を含んでいるために、そ
れらを免疫療法に用いると、弱くなっているとはいえな
お免疫反応が患者に生じ得る（Brueggemann, M., Greg
Winter, Herman WaldmannおよびMichael S. Neuberger
(1989) J. Exp. Med. 170, 2153〜2157）。
【０００５】異種抗体の免疫原性をなお一段と低減させ
るために異種抗体のＶLおよびＶHドメインのＣＤＲルー
プだけをヒト抗体のＶLおよびＶHドメインに移す方法が
G. WinterおよびM. Neuberger（1986）により開発され
た（Jones, P.T., Paul H. Dear, Jefferson Foote, Mi
chael S. NeubergerおよびGreg Winter (1986) Nature3
21, 552〜525）が、これは“ヒト化（humanization）”
と称され、ＶHおよびＶL遺伝子レベルで行われる方法で
ある。ＶHおよびＶLドメインの構造的可変性は一般にＣ
ＤＲループに限られる（“ＣＤＲ”とは相補性決定領域
のことである）。
【０００６】本特許出願においては、ヒト顆粒球に特異
的で少なくとも重および軽鎖のＣＤＲ領域がマウスＭａ
ｂ ＢＷ ２５０／１８３（ＥＰ−Ａ１−０ ３８８ ９１
４）に由来する抗体鎖が記述される。それによって製造
された分子構築物、例えばモノクローナル抗体、の残部
は好ましくはヒト抗体に由来する。
【０００７】一般に、抗体のヒト化の重要な工程は次の
とおりである：特定のＶHおよびＶL遺伝子のクローニン
グおよび核酸配列分析、ＣＤＲループをヒトＶHおよび
ＶLドメインに移転させるための合成オリゴヌクレオチ
ドのコンピュータ利用設計、および特異的突然変異誘発
によるＣＤＲループのヒトＶHおよびＶLドメインへの移
転である（Riechmann, L., Michael Clark, Herman Wal
dmannおよびGreg Winter（1988）Nature 332，323〜32
7，Verhoeyen, M., Cesar MilsteinおよびGreg Winter
（1988） Science 239, 1534〜1536）。
【０００８】まず、RiechmannおよびVerhoeyenにより記
述された方法によりＭａｂ ＢＷ ２５０／１８３をヒト
化することによってマウスＭａｂ ＢＷ ２５０／１８３
に比べ抗原結合親和性が低下したhum Ｍａｂに導いた。
しかしながら、驚くべきことに、ＶLドメインの付加的
なアミノ酸を交換するとマウスＭａｂ ＢＷ ２５０／１
８３のそれに類似した抗原結合親和性を有するhumＭａ
ｂが導かれた。
【０００９】従って、本発明は、表１ｃに示されたアミ
ノ酸配列を有するポリペプチドを含有する抗体軽鎖、お
よび表１ａに示されたアミノ酸配列を有するペプチドを
含有する抗体重鎖、およびそれらの機能的に均等な変種
に関する。本発明において、機能的に均等な変種とは、
一般に、ヒト顆粒球および顆粒球前駆体、およびＮＣＡ
９５およびＣＥＡには結合するが、結腸粘膜は別として
正常ヒト組織には結合せず、抗体軽鎖中の４５位アミノ
酸（プロリン）は別のアミノ酸と変換されてはならない
本発明の抗体軽および重鎖の変種を意味する。
【００１０】さらに、本発明において、機能的に均等な
変種とは、抗原結合に直接参画しないアミノ酸位におい
てはドメイン構造に構造変化を来さない、従って抗原結
合特性も害さないアミノ酸交換がなされていてもよい本
発明の抗体軽および重鎖の変種を意味する。
【００１１】これらのアミノ酸変換はＣＤＲおよび可変
ドメインのクレームワーク領域の位置であってよい。こ
れらの変換は例えば、ＣＤＲの内部および外部のアミノ
酸側鎖のサイズ極性および荷電に関して保存的な変換で
あってよい。それら交換は例えば、大部分Guessowおよ
びSeemannにも記載されているように、次のアミノ酸対
間であってよい：Phe／Tyr; Leu／Met; Val／Ile; Gln
／His; Asp／Glu; Arg／Lys; Trp／Arg; Asn／Asp; Gly
／Ala; Ser／Thr; Gln／Asp; Gln／Glu; Asn／Glu; His
／Arg; His／Asn; Ile／Leu; Ile／Met; Leu／Phe; Leu
／Val; Val／Met。
【００１２】これらの変換はドメインの構造およびＣＤ
Ｒの折りたたみ、あるいはＶHおよびＶLドメイン間の相
互作用を害さない、ＣＤＲの外部の非保存的または恣意
的変換であってもよい。さらに本発明は、少なくとも一
つの本発明による抗体鎖と、該抗体鎖に連結されそして
本発明による抗体鎖とは異なる少なくとも一つのさらな
るアミノ酸鎖とを含有する分子構築物に関する。
【００１３】さらに本発明は、表１ａまたは１ｃによる
抗体鎖と、本発明による抗体鎖とは異なりそして好まし
くはヒト抗体の部分例えば重および軽鎖の恒常部領域の
部分である前記配列に連結されたさらなるアミノ酸鎖と
より成る部分構築物に関する。
【００１４】これら分子構築物の特別な具体例は、例え
ば単一ドメイン断片または単一鎖断片である。この文脈
において、単一ドメイン断片は、本発明による単一抗体
可変ドメインを含有する構築物を意味し、また単一鎖断
片は、各々他方の鎖にリンカーを介して連結された本発
明による抗体軽鎖と抗体重鎖とを含有する構築物を意味
する。
【００１５】本発明は、本発明による軽および重抗体鎖
を含有するヒト化モノクローナル抗体（humＭａｂ）ま
たはそれらの機能的に活性な部分にも関する。その機能
的に活性な部分は例えばそのヒンジ領域が一以上にヒン
ジエクソンによりコートされたＦ(ａｂ)またはＦ(ａ
ｂ′)断片である。
【００１６】さらに、本発明による分子構築物または本
発明によるhumＭａｂエフェクター分子は、例えば金属
イオンを錯化するためのキレート剤（例えばＥＤＴＡ、
ＤＴＰＡ）、トキシン（例えばリシン（ricine）、異な
る特異性を有するまたは触媒特性を有する第二結合領
域、または酵素を含むことができる。人体に存在しない
すべての酵素、例えばβ−ラクタマーゼまたはカルボキ
シペプチダーゼなどが酵素として好ましい。人体に存在
する酵素の中でも、細胞外に好ましくは低濃度で存在す
るような酵素、例えばすべてのリソソームグルクロニダ
ーゼまたはすべてのシアリダーゼ、好ましくはシアリル
ＬｅｗxエピトープをＬｅｗxに変えるヒトシアリダー
ゼ、などを一般的に用いることができる。シアリダーゼ
は、顆粒球機能変化を伴う疾病例えば敗血症の治療に特
に有利である。シアリルＬｅｗxエピトープを脱シアリ
ル化することにより活性化顆粒球と血管内皮との相互作
用が妨げられる結果、血管系からの顆粒球移行に障害が
おこる。このようにして、血管外で生じる炎症過程が低
下または阻止される。本発明による構築物または本発明
によるhumＭａｂは、例えばSchwarz（Schwarz, A. & St
einstraesser, A. (1987), A novel approach to TC-99
labelled monoclonal antibodies. J. Nucl. Med., 2
8, 721）の方法によりTC-99mで、あるいは周知の方法に
よりＲｅまたはＹで標識することができる。一般に、本
発明はアルファ、ベータまたはガンマエミッターによる
他のいかなる所望の標識をも包含する。
【００１７】本発明による抗体鎖のエフェクター分子へ
の連結は、周知の方法に従って科学的に、または遺伝子
技術の方法を用いて行うことができる。本発明によ抗体
鎖自体も同じく科学的に、または遺伝子技術により製造
することができる。後者の場合、分子構築物、例えばhu
mＭａｂが完全抗体分子でなくてＦａｂまたはＦ(ａ
ｂ′)２断片であるときは、免疫グロブリン遺伝子の恒
常部分の除去と共に失われる３′調節配列（停止コド
ン、３′非翻訳領域およびポリ−Ａ付加シグナル）は、
重鎖遺伝子を構築する際に、Ｃ３エクソン、３′非翻訳
領域およびヒトＭＨＣClassＩ遺伝子、好ましくはＨＬ
Ａ Ｂ２７遺伝子のポリ−Ａ付加シグナルにより置換さ
れる。
【００１８】一般に、本発明による抗体鎖または分子構
築物の遺伝子技術による製造の範囲内で、宿主細胞に一
以上のベクターを移入することができる。一のベクター
は例えば、抗体軽鎖に由来するポリペプチドをコードす
るオペロンを含み、そして第二のベクターは例えば抗体
重鎖に由来するポリペプチドをコードするオペロンを含
む。この例では、軽および重鎖の等しく良好な発現をで
きる限り確保するために、軽および重鎖をコードする領
域以外は、それら二つのベクターを同一とするのが好ま
しい。付加的ベクターは一般に選別可能なマーカーを含
む。
【００１９】あるいはまた、軽鎖をコードするＤＮＡ配
列と重鎖をコードするＤＮＡ配列の両方を含むベクター
を宿主細胞への移入に用いることもできる。軽および重
鎖をコードするＤＮＡ配列はゲノム配列またはｃＤＮＡ
配列、またはそれら両者の混合物より構成される。好ま
しくは、前記ＤＮＡ配列は少なくとも一部はゲノムＤＮ
Ａで構成される。
【００２０】本発明による抗体鎖および本発明による分
子構築物の発現に用いられる宿主細胞は好ましくは真核
細胞、特に哺乳動物細胞、例えばＢＨＫ細胞、ＣＨＯ細
胞または骨髄性細胞である。従って本発明は、さらにク
ローニングおよび発現ベクターおよび移入された細胞に
も関する。本発明は、さらに本発明による構築物を含有
する治療用および診断用組成物、およびそれらの製造、
および諸疾病、好ましくは炎症または骨髄に転移してい
る癌、特に乳癌、リンパ腫、前立腺癌または小細胞肺癌
の治療および診断へのかかる組成物の使用方法をも包含
する。
【００２１】ベクターを構築可能とする一般的方法およ
び移入技術および細胞培養技術は当業者に知られてお
り、また例えばManiatis （Sambrook, Fritsch, Maniat
is; Molecular Cloning, A Laboratory Manual; Cold S
pring Harbor Laboratory, pp.11〜44, 51〜127, 133〜
134, 141, 146, 150〜167, 170, 188〜193, 197〜199,2
48〜255, 270〜294, 310〜328, 364〜401, 437〜506（1
982）; Sambrook, Fritsch, Maniatis; Molecular Clon
ing, A Laboratory Manual, Second Edition;Cold Spri
ng Harbor Press, pp. 16.2〜16.22, 16.30〜16.40, 1
6.54〜16.55（1989)）により記述されている。本発明を
次に実施例および特許請求の範囲により詳述する。
【００２２】実施例１：マウスＭａｂ ＢＷ ２５０／１
８３のＶ遺伝子配列は、ＥＰ−Ａ１−０３８８９１４
（Ｍａｂ Ａ）に記載されている。
【００２３】
【表１】
【００２４】アミノ酸の位置はWuおよびKabat，“Seque
nces of Proteins of Immunological Interest"，U.S.
Department of Health and Human Servicesに従って番
号付けしてある。
【００２５】
【表２】
【００２６】ミエローマタンパク質ＮＥＷ（ＶH）およ
びＲＥＩ（ＶL）をヒトアクセプターＶドメインとして
用いた（Poljak, R.J., Amzel, L.M., Chen, B.L., Phi
zackerley, R.P., Saul, F.(1974) Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 71, 3440〜3444; Palm, W., Hilschmann, N.
(1973) Z. Physiol. Chem. 354, 1651〜1654; Palm;
W.,Hilschmann, N.(1975) Z. Physiol. Chem. 356, 167
〜191)。Ｍａｂ ＢＷ ２５０／１８３のＣＤＲ領域をヒ
トアクセプターＶドメインに移植するためのオリゴヌク
レオチドを設計するにあたっての手順はRiechmann, L.,
Michael Clark, Herman WaldmannおよびGreg Winter
（Nature 332, 323〜327, 1988）に記載されているとお
りとした。
【００２７】ヒト化はL. Riechmann et al. およびGues
sowおよびSeemann（Methods in Enzymology, 203, 99〜
121, 1991）により記載された方法に従って行い、重鎖
においてはＣＤＲ領域のほかに（Tramontano A., Choth
ia C., Lesk, A.M.（1990）J. Mol. Biol. 215, 175〜1
82）ＮＥＷ中のアミノ酸位２７をSerからPheに変え、ア
ミノ酸位２８ＮＥＷおよび２９ＮＥＷは欠失させそして
７１ＮＥＷ位はValからArgに変えた。
【００２８】これより、特異的突然変異誘発のための次
のオリゴヌクレオチドが得られる: ２５０／１８３ Ｖｋ ＣＤＲ１： 5′CTG CTG GTA CCA GTG CAT GTA ACT TAC ACT TGA GCT GGC CCT ACA GGT GAT GGT 3′
【００２９】２５０／１８３ Ｖｋ ＣＤＲ２： 5′ GCT TGG CAC ACC AGA AGC CAG GTT GGA TGT GGC GTA GAT CAG CAG 3′
【００３０】２５０／１８３ Ｖｋ ＣＤＲ３： 5′ CCC TTG GCC GAA CGT GAG CGG GTT ACT ACT CCA CTG CTG GCA GTA GTA GGT 3′
【００３１】２５０／１８３ ＶＨ ＣＤＲ１： 5′ CTG TCT CAC CCA GTT CAT GTA GTA ATC GCT GAA GCC AGA CAC GTT 3′
【００３２】２５０／１８３ ＶＨ ＣＤＲ２： 5′ CTT GCT GGT GTC TCT GAG CAT TGT CAC TCT ACC CTT CAC GGA TGC GCT GTA CTC GGT TGT GTG TCC GTT AGG CTT GTT TGA AAT AAA TCC AAT CCA CTC 3′
【００３３】２５０／１８３ ＶＨ ＣＤＲ３： 5′ GCC TGG ACC CCA GAC ATC GAA GTA CCA TCG TAT TCC CTT ATC TCT TGC ACA ATA 3′
【００３４】ヒト化抗−リゾチーム抗体Ｄ１−３のＶH
およびＶK遺伝子（Verhoeyen, M., Michael, Clark, He
rman Waldmann, Greg Winter (1988), Nature 332, 323
〜327）を突然変異誘発に用いた。これにより、Ｍａｂ
２５０／１８３のＶHおよびＶ K遺伝子の第一ヒト化バー
ジョンの表１ａおよび１ｂに示された配列が得られた。
【００３５】
【表３】
【００３６】
【表４】
【００３７】ヒト化ＶＨおよびＶＬ遺伝子をヒトＩｇＧ
３遺伝子（ＤＥ−Ａ１−３８２５６１５）およびヒトＣ
K遺伝子（Hieter, P.A., Maizel, J.V., Leder, P.（19
82）, J. Biol. Chem. 257, 1516〜1522）を含む発現ベ
クターにクローン化し、そして選別マーカーを有する適
切なプラスミド、例えばｐＲＮＨ １４０（Hudziak,R.
M., Laski, F.A., RajBhandary, U.L., Sharp, P.A., C
apecchi, M.R.（1982）Cell 31, 137〜146）またはｐＳ
Ｖ２ dhfr（Lee, F., Mulligan, R., Berg, P., Ringol
d, G.（1981）Nature 294, 228）と共に哺乳動物細胞
（Wirth, M., Bode, J., Zettlmeiβ1, G., Hauser, H.
（1988）Gene 73, 419〜426）に移入した。
【００３８】しかしながら（実施例２による）ヒト化抗
体のこの第一バージョンを特徴付けしたところ、マウス
Ｍａｂのそれに比べ抗原に対する親和性が激減している
ことが示された。アミノ酸配列を新たに突然変異誘発さ
せるにあたり、ＣＤＲのほかに、ＶLドメイン中のアミ
ノ酸位ＲＥＩ ４６をLeuからProに変えた。これによ
り、ヒト化２５０／１８３ ＶK遺伝子の第一バージョン
のＣＤＲ２を突然変異誘発させるための次のオリゴヌク
レオチド（２５０／１８３ ＶK ＣＤＲ２ new）が得ら
れた： ２５０／１８３ Ｖｋ ＣＤＲ２ new： 5′ GCT TGG CAC ACC AGA AGC CAG GTT GGA TGT GGC GTA GAT CAG CGG CTT TGG AGC CTT 3′ この突然変異誘発により得られるヒト化軽鎖Ｖ遺伝子の
第二バージョンの配列を表１ｃに示す。
【００３９】
【表５】
【００４０】実施例２： ＢＷ ２５０／１８３ humの免疫学的検討 hum ２５０／１８３の第二バージョンのＤＮＡ構築物を
移入してあるＢＨＫ細胞からの上清のhum Ｍａｂ含量お
よびhum Ｍａｂ特異性を試験した。
【００４１】このために、二つの異なるＥＬＩＳＡテス
トを用いた： ａ） ヒトＩｇＧ濃度を測定するためのＥＬＩＳＡ ｂ） 固相抗原を用いたエピトープ拮抗ＥＬＩＳＡ ａ）について ヒトＩｇＧ濃度を測定するためのＥＬＩＳＡは、Johann
son et al.（J. Immunol. Methods 87, 7〜11）に記載
の方法に従って行った。固相抗体として用いるために、
ヤギ抗−ヒトＩｇＧ（Southern BiotechnologyAssociat
es（注文No. ２０４０−０１）を１：３００希釈した。
同社からのアルカリ性ホスファターゼ−標識ヤギ抗−ヒ
トカッパー抗体を１：２５０希釈したものを検出抗体と
して用いた。
【００４２】ｂ）について エピトープ抗体ＥＬＩＳＡも同じくJohannon et al.
（前記参照）に記載の如く行った。しかしながら、ポリ
スチレンプレートは１５μｇ／mlの濃度のＣＥＡ７５μ
ｌで被覆された。マウス拮抗体の様々な濃度のもの（連
続希釈液１：２）を等容ずつ、２００ng／mlのhum ２５
０／１８３を含むトランスフェクタント上清に添加し、
そして混合物を室温で１５分インキュベートした。次
に、各混合物をＣＥＡ固相に添加しそしてプレートを室
温で２０時間インキュベートし、そしてＣＥＡ−結合hu
m ２５０／１８３をSouthern Biotechnology Associate
sからのアルカリ性ホスファターゼ（注文No：２０６０
−０４）で標識された１：２５０希釈ヤギ抗−ヒトカッ
パー抗体を用いて検出した。
【００４３】ヒトＩｇＧの検出にＥＬＩＳＡを用いて、
約２００ng／mlのヒトＩｇＧを含む移入されたＢＨＫ細
胞からの上清を見出すことができた。次にこれらの上清
の、エピトープ拮抗ＥＬＩＳＡにおける特異性を調べ
た。
【００４４】図は、拮抗目的で過剰に用いられたマウス
Ｍａｂのうち、Ｍａｂ ＢＷ ２５０／１８３だけが、hu
m ２５０／１８３の固相に結合したそのＣＥＡ−ＮＣＡ
９５特異的エピトープへの結合を、用量依存的に阻害す
ることを示している。ＣＥＡ上の他のエピトープ（Boss
let, K., et a1.,Int. J. Cancer 36, 75〜84, 1985；
前記参照）を認識するＭａｂ ＢＷ ４３１／２６および
ＢＷ ３７４／１４はhum ２５０／１８３の結合に対
し、ＴＦβ−特異的Ｍａｂ ＢＷ ４９４／３２（Bossle
t. et al., Cancer Immunol. Immunother. 23, 185〜18
9, 189l）以上の影響を及ぼさない。これらのデータは
Ｍａｂ ＢＷ ２５０／１８３のヒト化はそのエピトープ
特異性を測定可能な程に変えていない。すなわち、hum
２５０／１８３の特異性はマウスＭａｂ ＢＷ ２５０／
１８３のそれと同じであるということを示している。
【００４５】以上、本発明を詳細に説明したが、本発明
はさらに次の実施態様によってこれを要約して示すこと
ができる。 １） Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile Tyr Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe The Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg なるアミノ酸配列のポリペプチドを含有する抗体軽鎖ま
たはその機能的に均等な変種。
【００４６】 ２） Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Arg Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile Gly Phe Ile Ser Asn Lys Pro Asn Gly His Thr Thr Glu Tyr Ser Ala Ser Val Lys Gly Arg Val Thr Met Leu Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Lys Gly Ile Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Ser Leu Val Thr Val Ser Ser なるアミノ酸配列のポリペプチドを含有する抗体重鎖ま
たはその機能的に均等な変種。
【００４７】３） 少なくとも一つの請求項１または２
記載の抗体鎖およびその抗体鎖に連結した少なくとも一
つのさらなるアミノ酸鎖を含有する分子構築物。 ４） 前項１記載の抗体鎖を含有する前項３記載の分子
構築物。 ５） 前項２記載の抗体鎖を含有する前項３記載の分子
構築物。 ６） 前項１および２記載の抗体鎖を含有する前項３記
載の分子構築物。 ７） 単一鎖断片である前項３記載の分子構築物。 ８） 単一ドメイン断片である前項３記載の分子構築
物。 ９） さらなるアミノ酸鎖がヒト抗体の一部であり、そ
して表１ａまたは１ｃによる配列とは異なる前項３記載
の分子構築物。
【００４８】１０） ヒト化された抗体である前項９記
載の分子構築物。 １１） 前項１記載の抗体軽鎖および前項２記載の抗体
重鎖を含有する前項１０記載のヒト化抗体またはその機
能的に活性な部分。 １２） 機能的に活性な部分が、そのヒンジ領域が一以
上のヒンジエクソンによりコードされているＦ(ａｂ)ま
たはＦ(ａｂ′)断片である前項１０記載のヒト化抗体。 １３） エフェクター分子に結合されている前項３記載
の分子構築物。 １４） 前項１記載の抗体鎖をコードするポリヌクレオ
チド。 １５） 前項２記載の抗体鎖をコードするポリヌクレオ
チド。
【００４９】１６） ａ） 前項１４または１５記載の
少くとも一つのポリヌクレオチドを含有するオペロンを
発現ベクターにおいて調製し； ｂ） その発現ベクターを宿主細胞に導入し、そして ｃ） その宿主細胞を培養し、そして ｄ） 分子構築物を単離することより成る前項３記載の
分子構築物の製造方法。 １７） 前記オペロンにおいて免疫グロブリンの恒常部
領域をコードする部分を欠失させ、そして免疫グロブリ
ングルー（glue）の恒常部の除去と共に失われる３′調
節配列をＣ３エクソン、３′非翻訳領域およびＭＨＣク
ラスＩ遺伝子のポリ−Ａ付加シグナルで置換する前項１
６記載の方法。
【００５０】１８） 炎症の検出および／または骨髄中
に転移する腫瘍、好ましくは乳癌、リンパ腫、前立腺癌
または小細胞肺癌の検出のための前項３記載の分子構築
物の使用方法。 １９） 炎症および骨髄中に転移する腫瘍、好ましくは
乳癌、リンパ腫、前立腺癌または小細胞肺癌に対する医
薬を製造するための前項３記載の分子構築物の使用方
法。 ２０） 前項３記載の分子構築物を含有する診断剤。 ２１） 前項３記載の分子構築物を含有する医薬。
【図面の簡単な説明】
【図１】ヒトＩｇＧを含む移入されたＢＨＫ細胞からの
上清のエピトープ拮抗ＥＬＩＳＡにおける特異性を示す
図。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｎ 15/13 Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｄ 8310−2Ｊ // Ｇ０１Ｎ 33/577 Ｂ 9015−2Ｊ (Ｃ１２Ｐ 21/08 Ｃ１２Ｒ 1:91） (72)発明者 クラウス・ボスレツト ドイツ連邦共和国デー−3550マルブルク. アンデアハウシユタト64

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile Tyr Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe The Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg なるアミノ酸配列のポリペプチドを含有する抗体軽鎖ま
    たはその機能的に均等な変種。
  2. 【請求項２】 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Arg Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile Gly Phe Ile Ser Asn Lys Pro Asn Gly His Thr Thr Glu Tyr Ser Ala Ser Val Lys Gly Arg Val Thr Met Leu Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Lys Gly Ile Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Ser Leu Val Thr Val Ser Ser なるアミノ酸配列のポリペプチドを含有する抗体重鎖ま
    たはその機能的に均等な変種。
  3. 【請求項３】 少なくとも一つの請求項１または２記載
    の抗体鎖およびその抗体鎖に連結した少なくとも一つの
    さらなるアミノ酸鎖を含有する分子構築物。
  4. 【請求項４】 さらなるアミノ酸鎖がヒト抗体の一部で
    あり、そして表１ａまたは１ｃによる配列とは異なる請
    求項３記載の分子構築物。
  5. 【請求項５】 ヒト化された抗体である請求項４記載の
    分子構築物。
  6. 【請求項６】 請求項１記載の抗体軽鎖および請求項２
    記載の抗体重鎖を含有する請求項１０記載のヒト抗体ま
    たはその機能的に活性な部分。
  7. 【請求項７】 機能的に活性な部分が、そのヒンジ領域
    が一以上のヒンジエクソンによりコードされているＦ
    (ａｂ)またはＦ(ａｂ′)断片である請求項５記載のヒト
    化抗体。
  8. 【請求項８】 請求項１記載の抗体鎖をコードするポリ
    ヌクレオチド。
  9. 【請求項９】 請求項２記載の抗体鎖をコードするポリ
    ヌクレオチド。
  10. 【請求項１０】 ａ） 請求項１４または１５記載の少
    なくとも一つのポリヌクレオチドを含有するオペロンを
    発現ベクターにおいて調製し； ｂ） その発現ベクターを宿主細胞に導入し、そして ｃ） その宿主細胞を培養し、そして ｄ） 分子構築物を単離することより成る請求項３記載
    の分子構築物の製造方法。
  11. 【請求項１１】 前記オペロンにおいて免疫グロブリン
    の恒常部領域をコードする部分を欠失させ、そして免疫
    グロブリングルー（glue）の恒常部の除去と共に失われ
    る３′調節配列をＣ３エクソン、３′非翻訳領域および
    ＭＨＣクラスＩ遺伝子のポリ−Ａ付加シグナルで置換す
    る請求項１０記載の方法。
  12. 【請求項１２】 請求項３記載の分子構築物を含有する
    診断剤。
  13. 【請求項１３】 請求項３記載の分子構築物を含有する
    医薬。
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