JPH061784A - ５，６−ジヒドロナフト［１，２−ｂ ピラン誘導体、該誘導体を含む医薬組成物及びそれらの製造方法 - Google Patents

５，６−ジヒドロナフト［１，２−ｂ ピラン誘導体、該誘導体を含む医薬組成物及びそれらの製造方法

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JPH061784A
JPH061784A JP5029157A JP2915793A JPH061784A JP H061784 A JPH061784 A JP H061784A JP 5029157 A JP5029157 A JP 5029157A JP 2915793 A JP2915793 A JP 2915793A JP H061784 A JPH061784 A JP H061784A
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phenyl
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cor
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Colin P Dell
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Peter T Gallagher
タデウス ガラガー ピーター
William M Owton
マーティン アウトン ウィリアム
Colin W Smith
ウィリアム スミス コリン
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 2-アミノ-4-(3-ニトロフェニル)-4H-5,6- ジ
ヒドロナフト[1,2-b] ピラン3-カルボニトリル、2-アミ
ノ-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4H-5,6- ジヒド
ロナフト[1,2-b] ピラン3-カルボニトリル及びその類縁
化合物。 【効果】 細胞分裂に抗増殖効果があり、慢性関節リウ
マチ、アテローム硬化、肝硬変、線維症及び癌のような
疾患の治療、全身性狼瘡のような自己免疫疾患の治療、
移植片拒絶の予防、骨関節炎及び糖尿病性合併症の治療
及び再発狭窄症の治療に使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬組成物、それらの
製造方法及びその使用に関する。
【０００２】
【従来技術】特定のフェニル置換された 5,6- ジヒドロ
ナフト[1,2-b] ピラン類の合成は、オット(Otto H-H.)
ら著、“Monatshefte fur Chemie”、110 、115 〜119
及び249 〜256 ページ(1979 年) 及び“Arch.Pharm.(We
inheim Ger.)”、312(6)、548 〜550 ページ(1979 年)
に記載されている。生物学的性質は、開示された化合物
について示されていない。
【０００３】
【発明の内容】本発明は、一般式(I) の化合物及びそれ
らの塩に関する。
【０００４】
【化１１】 ｛式中、n は０、１又は２、R1は７、８、９又は１０位
のいずれかに結合し、それぞれR1はハロ、カルボキシ、
トリフルオロメチル、ヒドロキシ、炭素原子数１〜４の
アルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数
１〜４のアルキルチオ、炭素原子数１〜４のヒドロキシ
アルキル、炭素原子数１〜４のヒドロキシアルコキシ、
窒素含有複素環、ニトロ、トリフルオロメトキシ、-COO
R5（ここでR5はエステル基である）、-COR6 、-CONR6R7
又は-NR6R7（ここでR6及びR7はそれぞれ水素又は炭素原
子数が１〜４のアルキルである）であり、R2はフェニ
ル、ナフチル又は、チエニル、ピリジル、ベンゾチエニ
ル、キノリニル、ベンゾフラニル又はベンズイミダゾリ
ルから選ばれるヘテロアリールであり、該フェニル、ナ
フチル又はヘテロアリール基は任意に置換されていても
よいか又はR2は炭素原子数１〜４のアルキルで任意に置
換されていてもよいフラニルであり、R3はニトリル、カ
ルボキシ、-COOR8（ここでR8は、エステル基）又は-CON
R9R1 0(ここでR9及びR10 はそれぞれ水素又は炭素原子数
１〜４のアルキルである）であり、R4は、-NR11R12、-N
R11COR12、-N(COR11)2又は-N=CHOCH2R11( ここでR11 及
びR12 はそれぞれ水素、又はカルボキシで任意に置換さ
れていてもよい炭素原子数が１〜４のアルキルであ
る）、-N=CH-NR13R14(ここでR13 は水素又は炭素原子数
が１〜４のアルキルであり、R14 は炭素原子数が１〜４
のアルキル、任意に置換されていてもよいフェニル又は
任意に置換されていてもよいヘテロアリールである）、
【０００５】
【化１２】 （ここでX は炭素原子数が２〜４のアルキレン）、又は
-NHSO2R15(ここでR15 は炭素原子数が１〜４のアルキ
ル、トリフルオロメチル又は任意に置換されていてもよ
いフェニルである）｝。そのような化合物は、医薬とし
て有効である。
【０００６】少数の化合物を除いて、上記化合物は新規
である。従って、本発明には上記の一般式(I) の新規化
合物も含まれる。ただし、次のことが条件となる。 (i) n が０、R3がニトリル、R4が-NH2のとき、R2がフェ
ニルでないこと、又は4-ニトロ、2-又は4-クロロ、2,4-
ジクロロ、4-ニトリル、4-メチルチオ、2-ブロモ、2-又
は4-メチル、又は2-又は4-メトキシで置換されたフェニ
ルでないこと、(ii) nが０、R3が-COOR8（R8はメチル又
はエチルである）、R4が-NH2のとき、R2はフェニルでな
いこと、さらに(iii) n が０、R3が-CONH2、R4が-NH2の
とき、R2はフェニル又は4-メトキシフェニルでないこ
と。本発明の化合物は、免疫疾患及び過剰な細胞増殖又
は酵素の遊離が重要な役割を担う疾患の治療の可能性が
示される試験において活性であることが見出された。
【０００７】上記の一般式(I) において、ハロゲンは、
例えばフルオロ、クロロ又はブロモであるが、特にクロ
ロである。炭素原子数１〜４のアルキル基には、例えば
メチル、エチル、プロピル及びブチルがあげられ、好ま
しくはメチル又はエチルである。炭素原子数１〜４のア
ルコキシ基は、アリール核（aryl nucleus) に酸素を介
して結合したアルキル基のようなものであり、炭素原子
数が１〜４のアルキルチオは、硫黄を介して結合したア
ルキル基である。ヒドロキシアルキル及びヒドロキシア
ルコキシは、好ましくは一般式 HO(CH2) X- 及び HO(CH
2)X O-であり、それぞれX は１〜４の数である。置換フ
ェニル基は、一つ以上、好ましくは一つ又は二つが置換
され、その置換基はハロ、トリフルオロメチル、炭素原
子数１〜４のアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、炭素原
子数１〜４のアルキル、炭素原子数１〜４のアルキルチ
オ、炭素原子数１〜４のヒドロキシアルキル、炭素原子
数１〜４のヒドロキシアルコキシ、トリフルオロメトキ
シ、カルボキシ、-COOR16(ここでR16 はエステル基であ
る) 、-CONR17R18( ここでR17 及びR18 はそれぞれ水素
又は炭素原子数１〜４のアルキルである）からそれぞれ
選ばれる。R16 がエステル基のとき、炭素原子数１〜４
のアルキル、特にメチル又はエチルが好ましい。置換ナ
フチル及びヘテロアリール基は同様に置換されていても
よい。さらに置換フェニル基には、隣接原子を -O(CH2)
m O-（ここでm は１、２又は３である）で置換したフェ
ニル基があげられる。ｎが１又は２であり、ジヒドロナ
フト核に１つ又は２つの置換基がある時、それらは７〜
10位のいずれかにあってもよく、２つの置換基がある
時、それらは同じでも異なっていてもよい。ジヒドロナ
フト核が置換されてないか、又は９位に１つの置換基が
あるのが好ましい。
【０００８】R1が-COOR5のとき、R5はいずれかのエステ
ル基であってもよく、炭素原子数１〜４のアルキル、特
にメチル又はエチルが好ましい。R1が窒素含有複素環の
とき、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、1-ピぺリ
ジノ、1-ピロリジノ及び4-モルホリニルから選ばれるの
が好ましい。R2がヘテロアリールのとき、2-チエニル、
3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-
ベンゾチエニル、3-ベンゾチエニル、2-キノリニル、3-
キノリニル、2-ベンゾフラニル、3-ベンゾフラニル、2-
ベンズイミダゾリル、2-フラニル又は3-フラニルである
のが好ましい。ナフチル基は、1-又は2-位で結合する。
そのような基は、利用可能な位置のいずれかが置換され
得るが、置換されていないのが好ましい。R2の好ましい
ものは、2-チエニル、3-チエニル、3-ピリジル、4-ピリ
ジル、フェニル又は置換フェニルである。
【０００９】R2の特に好ましいものは、任意に置換され
ていてもよいフェニルであり、好ましくは１つの置換
基、特にニトロ又はトリフルオロメチルで置換されたフ
ェニルである。R3はニトリルが好ましい。R3が-COOR8の
とき、R8はいずれのエステル基であってもよく、炭素原
子数１〜４のアルキル、特にメチル又はエチルが好まし
い。R4は-NR11R12、-NR11COR12又は-N(COR11)2（ここで
R11 及びR12 はそれぞれ水素又は炭素原子数１〜４のア
ルキルである）、
【００１０】
【化１３】 又はNHSO2R15が好ましい。R4は-NR11R12が最も好まし
く、例えば-NH2である。R4が-NR11R12のとき、R3はニト
リル、カルボキシ又は-CONR9R10 が好ましく、特にニト
リル又は-CONR9R10である。一般式(I) の化合物の特定
のグループは、次に示す化合物及びその塩があげられ
る。すなわち式Ｉにおいてn は０、１又は２であり、R1
は７、８、９又は10位のいずれかに結合し、それぞれR1
は、ハロ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、
ヒドロキシ、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数
１〜４のアルコキシ、炭素原子数１〜４のアルキルチ
オ、炭素原子数１〜４のヒドロキシアルキル、炭素原子
数１〜４のヒドロキシアルコキシ又は窒素含有複素環か
ら選ばれ；R2はフェニル、ナフチル又は、チエニル、ピ
リジル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニル
又はベンズイミダゾリルから選ばれるヘテロアリールで
あり、該フェニル、ナフチル及びヘテロアリール基は、
一つ又は二つの置換基で任意に置換されていてもよく、
その置換基はニトロ、トリフルオロメチル、ハロ、炭素
原子数が１〜４のアルキル、炭素原子数が１〜４のアル
コキシ、カルボキシ又は-O-(CH2)X -O- (xは１〜４の数
である）から選ばれるか、又はR2は炭素原子数が１〜４
のアルキルで任意に置換されていてもよいフラニルであ
り；R3は、ニトリル、カルボキシ、-COOR8（R8は、エス
テル基である）又は-CONR9R10(R9及びR10 はそれぞれ水
素又は炭素原子数が１〜４のアルキル）であり；さら
に、R4は、-NR11R12、-NR11COR12又は-N(COR11)2（ここ
でR11 及びR12 はそれぞれ水素又は炭素原子数１〜４の
アルキルである）、-N=CHOR11(ここでR11は炭素原子数
１〜４のアルキル）又は-NHSO2R15(ここでR15 は炭素原
子数１〜４のアルキル、トリフルオロメチル又は１〜３
の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルであ
り、ここで置換基は炭素原子数１〜４のアルキル、炭素
原子数１〜４のアルコキシ、ニトロ、ハロ及びトリフル
オロメチルからそれぞれ選ばれる；但し、n は0 、R3は
-CONH2又は-COOR8、R4は-NH2のとき、R2はフェニル又は
4-メトキシフェニルではないことが条件となり、またn
が０、R3がニトリル、R4が-NH2のとき、R2はフェニルで
ないか、又は4-ニトロ、2-又は4-クロロ、2,4-ジクロ
ロ、2-ブロモ、2-又は4-メチル又は2-又は4-メトキシで
置換されたフェニルでないことが条件となる。
【００１１】本発明に使用する化合物の好ましいグルー
プは、一般式(II)のグループである。
【００１２】
【化１４】 ｛式中、R1は水素、炭素原子数１〜４のアルコキシ、ハ
ロ、ヒドロキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル又は
トルフルオロメトキシであり、R4は-NH2、-NR11COR12又
は-N(COR12)2（ここでR11 は水素又は炭素原子数１〜４
のアルキルであり、R12 は炭素原子数１〜４のアルキ
ル）、又は
【００１３】
【化１５】 （ここでX は炭素原子数２〜４のアルキレン）であり、
R19 はニトロ、トリフルオロメチル、ハロ、炭素原子数
１〜４のアルコキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキ
シ又は-COOR16(ここでR16 はエステル基) である｝。置
換基R19 が3-位にあるのがしばしば好ましい。化合物の
さらに好ましいグループは、R1が水素、炭素原子数１〜
４のアルコキシ又はハロ、R4が-NH2、R19 がニトロ又は
トリフルオロメチルである、上記の一般式(II)の化合物
である。R1基は、9 位、R19 基は３位に結合するのが好
ましい。
【００１４】例えば、R1又はR3がカルボキシであるか、
又はR2がカルボキシにより置換されたフェニルの時、塩
の形で存在してもよいことが認められるであろう。それ
らを、周知の塩基のいずれかから誘導することができ
る。塩基の塩の例としては、水酸化アンモニウム及びア
ルカリ及びアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩及び重
炭酸塩から誘導されるもの、及び脂肪族及び芳香族アミ
ン類、脂肪族ジアミン類及びヒドロキシアルキルアミン
類から誘導される塩があげられる。それらの塩の製造に
特に有効な塩基には、水酸化アンモニウム、炭酸カリウ
ム、重炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシ
ウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミ
ン、シクロヘキシルアミン及びエタノールアミンがあげ
られる。カリウム、ナトリウム及びリチウムの塩の形が
特に好ましい。
【００１５】医薬として受け入れ可能な塩の他に、他の
塩が本発明に含まれる。それらは化合物の精製において
又は他の製造、例えば医薬として受け入れ可能な酸付加
塩の製造において中間体として使用してもよいか、又は
同定、特性決定又は精製に有効である。カルボキシ基で
形成される塩の他に、当然これらと同じ基で形成される
エステルがあってもよい。好ましいエステルは、アルコ
ールから誘導されるもの、特に炭素原子数１〜４のアル
コール、例えばメチル又はエチルエステルである。本発
明の化合物は、エナンチオマーを起こす不斉炭素原子を
含むことが認められるだろう。化合物は、一般的にラセ
ミ体として製造され、そのようなものとして都合よく使
用することができるが、個々のエナンチオマーはもし所
望されるならば慣用の方法によって単離することができ
る。そのようなラセミ体及び個々のエナンチオマーは本
発明の一部を形成する。
【００１６】本発明は、上記一般式(I) の化合物の製造
方法も含み、(1) 一般式(III) の化合物とマロンニトリ
ルを反応させ、R3がニトリルで、R4が-NH2である一般式
(I) の化合物を得る工程、
【００１７】
【化１６】 (2) 一般式(IV)の化合物
【００１８】
【化１７】 を一般式(I) の化合物（式中、R4は-NR11R12、-NR11COR
12、-N(COR11)2、-N=CHOCH2R11、-N=CHR13R14 、-N=CH-
NR13R14
【００１９】
【化１８】 又は-NHSO2R15 である) に変換する工程、又は(3) 一般
式(V) の化合物
【００２０】
【化１９】 （式中、R4は-NR11COR12又は-N(COR11)2である) を一般
式(I) の化合物（式中、R3はカルボキシ、-COOR8又は-C
ONR9R10 である）に変換する工程を含む。工程(1) に関
して、反応は０℃から100 ℃の温度で、有機溶媒、例え
ばエタノールの存在下で行うのが好ましい。一般式(II
I) の化合物は公知であるか、又は公知の方法によって
簡単に合成することができる。例えば、それらは次式の
化合物(VI)
【００２１】
【化２０】 と一般式R2CHO のアルデヒドを酸触媒、例えばトルエン
スルホン酸の存在下、又はR2がピリジルのような酸感受
性基(acid sensitive group)のときは、水酸化カリウム
及びエタノールのような塩基性条件下で反応させること
により製造することができる。工程(2) に関して、遊離
エナミンを、反応（1)により製造し、ひき続きR4が他の
ものを取るような化合物に転換する。例えば、遊離アミ
ノ基を一般式R11X又はR12Xの試薬（ここでX はハロゲン
である）でアルキル化し、モノ- 又はジ- アルキル生成
物を得ることができる。同様に、アミノ基を一般式R11C
OX又は(R11CO)2O のアシル化試薬でアシル化し、R4が-N
R11COR12又は-N(COR11)2の化合物を得る。R4が-N=CHOCH
2R11の化合物を、好適なトリアルキルオルトホルメート
と反応させることにより製造し、R4が-NHSO2R15 の化合
物を、一般式R15SO2X のスルホニルハロゲン化物と反応
させることにより製造する。R4が、-N=CH-NR13R14 の化
合物は、R4が-N=CHOCH2R11の化合物と好適なアミンを反
応させることにより製造することができる。
【００２２】工程(3) に関して、一般式(V) の化合物
を、R3がカルボキシ、-COOR8又は-CONR9R10 の化合物に
慣用の方法を用いて転換することができる。例えば、ニ
トリル基をすばやくカルボキシに加水分解し、引き続い
てエステル化して-COOR8を得るか、又はアミンと反応し
て-CONR9R10 を得る。一般式(V) の化合物は工程(1) に
より誘導される化合物のアシル化により製造することが
できる。R4が-NR11COR12及び-N(COR11)2以外の化合物
は、工程３の生成物からアシル基を除去し、このように
製造したアミノ化合物と好適な試薬をその次に反応する
ことにより製造することができる。上述したように、こ
の化合物は医薬としての活性がある。それらは細胞分裂
に抗増殖効果があり、従って、過剰な細胞増殖又は酵素
の遊離が病理学的に重要な態様を示す場合の疾患の治療
における使用が示される。例えば、本発明の化合物は、
IC50濃度が20μモル以下で3T3 繊維芽細胞の自然の増殖
を阻害する。
【００２３】さらに、ラコンベ(Lacombe P.)ら著“FEB
S”3048、191 、227 〜230 ページに記載された試験に
おいて、この化合物により、コンカナバリンＡに誘導さ
れたＴ細胞の増殖を阻害することによる免疫応答を改変
することが示された。一般的に、この試験における本発
明の化合物のIC50値は、10μM 以下である。本化合物
は、NS-1マウスB リンパ腺における細胞増殖及びウシ網
膜毛細管内皮細胞におけるフォルボールエステル刺激性
プラスミノーゲン活性化因子合成も阻害する。マクロフ
ァージで調整された培地で誘導された軟骨細胞における
中性タンパク分解酵素放出の阻害は、デッシュムック
(K.Deshmukh-Phadke) 、ローレンス(M.Lawrence)及びナ
ンダ(S.Nanda) 著、“Biochem. Biophys.Res.Commun.”
1978年、85、490 〜496 ページに記載された試験にも観
察された。
【００２４】そのような性質は、この化合物が慢性関節
リウマチ、アテローム硬化、肝硬変、線維症及び癌のよ
うな疾患の広範囲の治療、及び全身性狼瘡(systemic lu
pus)のような自己免疫疾患の治療、及び移植片拒絶の予
防に可能性があることを示している。それらは骨関節炎
及び糖尿病性合併症の治療についても示されている。さ
らに、本発明の化合物は、脈管のスムース細胞の増殖を
阻害することが示された。これは、ウサギ大動脈から誘
導された培養スムース細胞を用いることにより示され、
DNA 合成の測定により増殖を測定した。細胞を、ロス(R
oss,J.) 著“Cell Bio. ”50:172(1971 年) に記載され
た外植方法(explant method)により得た。細胞を96穴の
マイクロタイタープレートに５日間置いた。その後、細
胞を0.5 〜2 ％貧血小板プラズマ(platelet poor plasm
a)、2mM L-グルタミン、100U/ml ペニシリン、100 μg/
mlストレプトマイシン、1 μC/ml 3H-チミジン、20ng/m
l 血小板から誘導された成長因子及び濃度を変えた化合
物を含むダルベッコ改質イーグル培地(DMEM)に移した。
化合物の貯蔵溶液をジメチルスルホキシドで調製し、そ
の後上述の分析用培地において好適な濃度(0.01 〜10μ
g/ml) に希釈した。その後、細胞を37℃で24時間、5 ％
CO2 ／95％空気下でインキュベートした。24時間後、細
胞をメタノールで固定した。その後、DNA に組み込まれ
ている3Hチミジンを、ボニン(Bonin) ら著“Exp.Cell R
es. ” 181:475〜482(1989年) に記載されたようなシン
チレーションカウンターにより測定した。
【００２５】本発明の化合物によるスムース筋肉細胞の
増殖の阻害は、指数関数的に成長する細胞の影響を測定
することによりさらに示された。ウサギ大動脈に誘導さ
れたスムース筋肉細胞を、10％胎仔ウシ血清、2mM L-グ
ルタミン、100U/ml ペニシリン及び100 μg/mlストレプ
トマイシンを含むDMEMにおける12穴の組織培養プレート
に播種する。24時間後、細胞を付け、培地を2 ％貧血小
板プラズマ、2mM L-グルタミン、100U/ml ペニシリン、
100 μg/ml ストレプトマイシン、40ng/ml 血小板に誘
導された成長因子及び必要とされる化合物の濃度を含む
DMEMを用いて再び置く。細胞を４日間培養する。細胞を
トリプシンで処理し、各培地における細胞の数をZM-Cou
lter カウンターを用いて計数することにより測定し
た。
【００２６】上記の試験における活性は、本発明の化合
物が、傷害の応答においてスムース筋細胞が移動及び増
殖することで特徴付けられる再発狭窄症の治療に可能性
があることを示している。本発明は、一般式(I) の化合
物、又は医薬として受け入れ可能なそれらの塩に関連し
た医薬として受け入れ可能な賦形剤又は担体を含む医薬
組成物も含む。本化合物は、様々な投与経路、例えば、
経口又は直腸ルート、局所又は非経口、例えば注射によ
り投与してもよく、それらは医薬組成物の形状で一般的
に使用される。そのような組成物は、本発明の一部を形
成し、医薬技術に周知の方法で製造され、医薬として受
け入れ可能な賦形剤又担体に関連した少なくとも一つの
活性な化合物を一般的に含む。本発明の組成物の製造に
おいて、活性成分を担体と一般的に混合するか、担体で
の希釈、及び／又はカプセル、サッシェ、ペーパー又は
他の容器の形状であってもよい担体で包む。担体を賦形
剤として使用する場合、活性成分に対する基剤、結合剤
又は媒体として作用する固体、半固体又は液体の材料で
あってもよい。従って、組成物は、錠剤、トローチ剤、
サッシェ剤(sachet)、カシェ剤、エリキシル剤、固体と
して又は液体の媒体としての懸濁剤、軟膏、例えば10重
量％まで活性な化合物を含む軟膏、軟及び硬ゼラチンカ
プセル、坐剤、注射用溶液及び滅菌包装した粉末剤の形
状であってもよい。
【００２７】好適な担体のいくつかの例としては、ラク
トース、デキストロース、サッカロース、ソルビトー
ル、マンニトール、スターチ、アラビアゴム、リン酸カ
ルシウム、アルギネート、トラガント、ゼラチン、シロ
ップ、メチルセルロース、メチル- 及びプロピル- ヒド
ロキシ安息香酸、タルクステアリン酸マグネシウム、鉱
油があげられる。当技術分野に周知のように、患者に投
与した後に活性成分の放出が迅速な放出、持続的放出又
は遅延した放出を与えるように注射剤の組成物を配合し
てもよい。。組成物を単位投与形態に配合する時、各１
回の剤形は５mg〜500 mg、例えば25mg〜200 mgを含むの
が好ましい。“単位投与形態”という語は、ヒト及び動
物を目的とした１回の投与量として好適な物理的に別個
の単位をいい、各単位は所望される治療効果を生じるよ
うに計算された活性材料の所定量を、必要とされる医薬
担体と含む。
【００２８】活性化合物は、広い投与量の範囲に効果的
であり、例えば、１日当たりの投与量は、0.5 〜300 mg
/kg 、より一般的には５〜100mg/kgの範囲内である。し
かしながら、投与される量は、治療されるべき状態、投
与されるべき化合物の選択及び選択される投与経路を含
む関連した事情に照らして、医師により決定され、従っ
て、本発明は上述の投与量の範囲に、どのような態様に
おいても制限されないものと理解されるであろう。
【００２９】
【実施例】本発明を以下の実施例により具体的に説明す
る。参考例１ 中間体の製法 (1) トルエン(250ml) 中に3,4-ジヒドロ-1(2H)- ナフタ
レノン(21.9 ｇ) 、3-ニトロベンズアルデヒド(22.6
ｇ) 及びp-トルエンスルホン酸モノヒドレート(50mg)を
入れた混合物を、水の分離を伴う還流を行いながら、4.
5 時間攪拌した。褐色の溶液を一晩冷却した。得られた
黄色〜オレンジ色の析出固体を濾別し、トルエンでよく
洗い、真空下で乾燥し、もろい黄色針状の2-(3- ニトロ
ベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1(2H)- ナフタレノンを得
た。 (2) 3,4-ジヒドロ-1(2H)- ナフタレノン(4.5ｇ) 及び4-
tert- ブチルベンズアルデヒド(5.0ｇ) の混合物を４％
水酸化カリウムのメタノール溶液(100ml) と64時間、室
温で攪拌した。混合物を氷酢酸で中和し、次に水(100m
l) で希釈した。得られた多量の白色沈澱を濾別し、水
で洗い、真空下で乾燥し、2-(4-tert-ブチルベンジリデ
ン)-3,4-ジヒドロ-1(2H)- ナフタレノンを得た。
【００３０】以下の化合物を上記の方法と同様に製造し
た。 2-(4- ブロモベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1(2H)- ナフ
タレノン 2-(4- クロロベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1(2H)- ナフ
タレノン 2-(4- フルオロベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1(2H)- ナ
フタレノン 2-(3,4- ジクロロベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1(2H)-
ナフタレノン 2-(3,4- ジクロロベンジリデン)-5-メトキシ-3,4- ジヒ
ドロ-1(2H)- ナフタレノン 2-(3,4- ジクロロベンジリデン)-6-メトキシ-3,4- ジヒ
ドロ-1(2H)- ナフタレノン 2-(3,4- ジクロロベンジリデン)-7-メトキシ-3,4- ジヒ
ドロ-1(2H)- ナフタレノン 2-(4- クロロ-3- トリフルオロメチルベンジリデン)-3,
4-ジヒドロ-1(2H)- ナフタレノン
【００３１】2-(4- メトキシベンジリデン)-3,4-ジヒド
ロ-1(2H)- ナフタレノン 2-(3,4- ジメトキシベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1(2H)
- ナフタレノン 2-(3,4- メチレンジオキシベンジリデン)-3,4-ジヒドロ
-1(2H)- ナフタレノン 7-メトキシ-2-(3,4-メチレンジオキシベンジリデン)-3,
4-ジヒドロ-1(2H)- ナフタレノン 2-(1,4- ベンゾジオキサン-6- イリデン)-3,4-ジヒドロ
-1(2H)- ナフタレノン 2-(4- ジメチルアミノベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1(2
H)- ナフタレノン 2-(3,5- ジ-tert-ブチル-4- ヒドロキシベンジリデン)-
3,4-ジヒドロ-1(2H)- ナフタレノン 2-(3- トリフルオロメチルベンジリデン)-3,4-ジヒドロ
-1(2H)- ナフタレノン 2-(4- トリフルオロメチルベンジリデン)-3,4-ジヒドロ
-1(2H)- ナフタレノン 2-(4- ニトロベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1(2H)- ナフ
タレノン 5-メトキシ-2-(4-ニトロベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1
(2H)- ナフタレノン 6-メトキシ-2-(4-ニトロベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1
(2H)- ナフタレノン 7-メトキシ-2-(4-ニトロベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1
(2H)- ナフタレノン 2-(4- メタンスルホニルベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1
(2H)- ナフタレノン 2-(4- メタンスルホニルベンジリデン)-7-メトキシ-3,4
- ジヒドロ-1(2H)- ナフタレノン
【００３２】2-(4- メトキシカルボニルベンジリデン)-
3,4-ジヒドロ-1(2H)- ナフタレノン 2-(2- ナフチリデン)-3,4-ジヒドロ-1(2H)- ナフタレノ
ン 2-(2- フルフリデン)-7-メトキシ-3,4- ジヒドロ-1(2H)
- ナフタレノン 2-(2- チエニリデン)-3,4-ジヒドロ-1(2H)- ナフタレノ
ン 7-メトキシ-2-(2-チエニリデン)-3,4-ジヒドロ-1(2H)-
ナフタレノン 2-(3- チエニリデン)-3,4-ジヒドロ-1(2H)- ナフタレノ
ン 7-メトキシ-2-(3-チエニリデン)-3,4-ジヒドロ-1(2H)-
ナフタレノン 7-メトキシ-2-(3-メチル-2- チエニリデン)-3,4-ジヒド
ロ-1(2H)- ナフタレノン 7-メトキシ-2-(5-メチトキシ-2- チエニリデン)-3,4-ジ
ヒドロ-1(2H)- ナフタレノン 7-メトキシ-2-(1-メチル-2- ピロリルメチレン)-3,4-ジ
ヒドロ-1(2H)- ナフタレノン
【００３３】2-(3- ピリジルメチレン)-3,4-ジヒドロ-1
(2H)- ナフタレノン 7-メトキシ-2-(3-ピリジルメチレン)-3,4-ジヒドロ-1(2
H)- ナフタレノン 7-メトキシ-2-(4-ピリジルメチレン)-3,4-ジヒドロ-1(2
H)- ナフタレノン 2-( ベンゾ[b] チエン-2- イリデン-7- メトキシ-3,4-
ジヒドロ-1(2H)- ナフタレノン 2-(3- ブロモベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1(2H)- ナフ
タレノン 2-(3- クロロベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1(2H)- ナフ
タレノン 2-(3- フルオロベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1(2H)- ナ
フタレノン 2-(3,4- ジフルオロベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1(2H)
- ナフタレノン 2-(3- フルオロ-4- メトキシベンジリデン)-3,4-ジヒド
ロ-1(2H)- ナフタレノン 2-(3- クロロ-4- メトキシベンジリデン)-3,4-ジヒドロ
-1(2H)- ナフタレノン 2-(3- クロロ-4- フルオロベンジリデン)-3,4-ジヒドロ
-1(2H)- ナフタレノン 2-(3- ブロモ-4- フルオロベンジリデン)-3,4-ジヒドロ
-1(2H)- ナフタレノン 2-(3- メトキシベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1(2H)- ナ
フタレノン
【００３４】2-(3- トリフルオロメトキシベンジリデ
ン)-3,4-ジヒドロ-1(2H)- ナフタレノン 2-[3,5- ビス( トリフルオロメチル) ベンジリデン]-3,
4-ジヒドロ-1(2H)- ナフタレノン 2-(3- メトキシカルボニルベンジリデン)-3,4-ジヒドロ
-1(2H)- ナフタレノン 7-メトキシ-2-(3-メトキシカルボニルベンジリデン)-3,
4-ジヒドロ-1(2H)- ナフタレノン 7-メトキシ-2-(3-ニトロベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1
(2H)- ナフタレノン
【００３５】実施例１ 室温下、乾燥ジメチルホルムアミド(250ml) に2-(3- ニ
トロベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1(2H)- ナフタレノン
(29.0 ｇ) 及びマロンニトリル(10.27ｇ) を入れて攪拌
した懸濁液に、ピペリジン(2ml) を滴下した。混合物は
黒色に変わり、すべての固体が溶解した。24時間後、そ
の溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液(1リットル) に注い
だ。赤色で粘着性の固体が沈澱した。該混合物を濾過
し、集めた粘着物を水で洗い、その後メタノールと30分
間攪拌した。濾過し、真空下で乾燥し、非常に淡い黄色
の粉末状の2-アミノ-4-(3-ニトロフェニル)-4H-5,6- ジ
ヒドロナフト[1,2-b] ピラン3-カルボニトリルを得た。
融点は175 〜176 ℃であった。
【００３６】実施例２ 室温下、ジメチルホルムアミド(150ml) に2-(4- トリフ
ルオロメチルベンジリデン)-3,4-ジヒドロ-1(2H)- ナフ
タレノン(27.0 ｇ) 及びマロンニトリル(8.85ｇ) を入
れて攪拌した懸濁液に、ピペリジン(4ml) を滴下した。
混合物は黒色に変わり、すべての固体は２時間で溶解し
た。24時間後、その溶液を、水対ジクロロメタンが１：
１の混合物（１リットル）に注いだ。有機層を分離し、
水相をさらにジクロロメタンで抽出した（200 mlで2
回) 。合わせた有機層を水で洗い(300mlで２回）、乾燥
し(MgSO4) 、濾過し、真空下で濃縮し、茶色の粘着物を
得た。これをメタノールとともに粉末にし、固体を得
た。それをメタノール／水から再結晶し、光沢のある無
色結晶の2-アミノ-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-
4H-5,6- ジヒドロナフト[1,2-b] ピラン3-カルボニトリ
ルを得た。融点は204 〜206 ℃であった。
【００３７】次の化合物を実施例１又は２に記載した方
法と同様に製造した。2-アミノ-4-(4-ブロモフェニル)-
4H-5,6- ジヒドロナフト[1,2-b] ピラン3-カルボニトリ
ル、融点178 〜179 ℃。2-アミノ-4-(4-クロロフェニ
ル)-4H-5,6- ジヒドロナフト[1,2-b] ピラン3-カルボニ
トリル、融点171 〜172 ℃。2-アミノ-4-(4-フルオロフ
ェニル)-4H-5,6- ジヒドロナフト[1,2-b] ピラン3-カル
ボニトリル、融点188 〜190 ℃。2-アミノ-4-(3,4-ジク
ロロフェニル)-4H-5,6- ジヒドロナフト[1,2-b] ピラン
3-カルボニトリル、融点215 〜216 ℃。2-アミノ-4-(3,
4-ジクロロフェニル)-7-メトキシ-4H-5,6-ジヒドロナフ
ト[1,2-b] ピラン3-カルボニトリル、融点216 〜217
℃。
【００３８】2-アミノ-4-(3,4-ジクロロフェニル)-8-メ
トキシ-4H-5,6-ジヒドロナフト[1,2-b] ピラン3-カルボ
ニトリル、融点199 〜200 ℃。2-アミノ-4-(3,4-ジクロ
ロフェニル)-9-メトキシ-4H-5,6-ジヒドロナフト[1,2-
b] ピラン3-カルボニトリル、融点200 〜201 ℃。2-ア
ミノ-4-(4-クロロ-3- トリフルオロメチルフェニル)-4H
-5,6- ジヒドロナフト[1,2-b] ピラン3-カルボニトリ
ル、融点204 〜206 ℃。2-アミノ-4-(4-メトキシフェニ
ル)-4H-5,6- ジヒドロナフト[1,2-b] ピラン3-カルボニ
トリル、融点177 〜178 ℃。2-アミノ-4-(3,4-ジメトキ
シフェニル)-4H-5,6- ジヒドロナフト[1,2-b] ピラン3-
カルボニトリル、融点190 〜191 ℃。2-アミノ-4-(3,4-
メチレンジオキシフェニル)-4H-5,6- ジヒドロナフト
[1,2-b]ピラン3-カルボニトリル、融点250 〜252 ℃。
【００３９】2-アミノ-9- メトキシ-4-(3,4-メチレンジ
オキシフェニル)-4H-5,6- ジヒドロナフト[1,2-b] ピラ
ン3-カルボニトリル、融点185 〜186 ℃。2-アミノ-4-
(1,4-ベンゾジオキサン-6- イル)-4H-5,6- ジヒドロナ
フト[1,2-b]ピラン3-カルボニトリル、融点203 〜204
℃。2-アミノ-4-(4-ジメチルアミノフェニル)-4H-5,6-
ジヒドロナフト[1,2-b] ピラン3-カルボニトリル、融点
201 〜202 ℃。2-アミノ-4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4- ヒ
ドロキシフェニル)-4H-5,6- ジヒドロナフト[1,2-b] ピ
ラン3-カルボニトリル、融点222 〜224 ℃。2-アミノ-4
-(4-tert- ブチルフェニル)-4H-5,6- ジヒドロナフト
[1,2-b] ピラン3-カルボニトリル、融点194 〜195 ℃。
2-アミノ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-4H-5,6-
ジヒドロナフト[1,2-b]ピラン3-カルボニトリル、融点1
95.5 〜196 ℃。2-アミノ-4-(4-ニトロフェニル)-4H-5,
6- ジヒドロナフト[1,2-b] ピラン3-カルボニトリル、
融点213 〜214 ℃。
【００４０】2-アミノ-7- メトキシ-4-(4-ニトロフェニ
ル)-4H-5,6- ジヒドロナフト[1,2-b]ピラン3-カルボニ
トリル、融点194 〜195 ℃。2-アミノ-8- メトキシ-4-
(4-ニトロフェニル)-4H-5,6- ジヒドロナフト[1,2-b]ピ
ラン3-カルボニトリル、融点166 〜167 ℃。2-アミノ-9
- メトキシ-4-(4-ニトロフェニル)-4H-5,6- ジヒドロナ
フト[1,2-b]ピラン3-カルボニトリル、融点185 〜186
℃。2-アミノ-4-(4-メタンスルホニルフェニル)-4H-5,6
- ジヒドロナフト[1,2-b] ピラン3-カルボニトリル、融
点196 〜197 ℃。2-アミノ-4-(4-メタンスルホニルフェ
ニル)-9-メトキシ-4H-5,6-ジヒドロナフト[1,2-b] ピラ
ン3-カルボニトリル、融点188 〜189 ℃。メチル-4-(2-
アミノ-3- シアノ-4H-5,6-ジヒドロナフト[1,2-b] ピラ
ン-4- イル) ベンゾエート、融点189 〜190 ℃。2-アミ
ノ-4-(2-ナフチル)-4H-5,6- ジヒドロナフト[1,2-b] ピ
ラン3-カルボニトリル、融点185 〜186 ℃。
【００４１】2-アミノ-4-(2-フリル)-9-メトキシ-4H-5,
6-ジヒドロナフト[1,2-b] ピラン3-カルボニトリル、融
点148 〜149 ℃。2-アミノ-4-(2-チエニル)-4H-5,6- ジ
ヒドロナフト[1,2-b] ピラン3-カルボニトリル、融点17
0 〜171 ℃。2-アミノ-4-(3-チエニル)-4H-5,6- ジヒド
ロナフト[1,2-b] ピラン3-カルボニトリル、融点158 〜
159 ℃。2-アミノ-9- メトキシ-4-(2-チエニル)-4H-5,6
- ジヒドロナフト[1,2-b] ピラン3-カルボニトリル、融
点198 〜199 ℃。2-アミノ-9- メトキシ-4-(3-チエニ
ル)-4H-5,6- ジヒドロナフト[1,2-b] ピラン3-カルボニ
トリル、融点160 〜161 ℃。
【００４２】2-アミノ-9- メトキシ-4-(3-メチル-2- チ
エニル)-4H-5,6- ジヒドロナフト[1,2-b] ピラン3-カル
ボニトリル、融点179 〜180 ℃。2-アミノ-9- メトキシ
-4-(5-メトキシ-2- チエニル)-4H-5,6- ジヒドロナフト
[1,2-b] ピラン3-カルボニトリル、融点130 〜131 ℃。
2-アミノ-9- メトキシ-4-(1-メチル-2- ピロリル)-4H-
5,6- ジヒドロナフト[1,2-b] ピラン3-カルボニトリ
ル、融点190 〜191 ℃。2-アミノ-4-(3-ピリジル)-4H-
5,6- ジヒドロナフト[1,2-b] ピラン3-カルボニトリ
ル、融点165 〜166 ℃。2-アミノ-9- メトキシ-4-(3-ピ
リジル)-4H-5,6- ジヒドロナフト[1,2-b] ピラン3-カル
ボニトリル、融点230 〜232 ℃。2-アミノ-9- メトキシ
-4-(4-ピリジル)-4H-5,6- ジヒドロナフト[1,2-b] ピラ
ン3-カルボニトリル、融点205 〜207 ℃。
【００４３】2-アミノ-4-(ベンゾ[b] チオフェン-2- イ
ル)-9-メトキシ-4H-5,6-ジヒドロナフト[1,2-b] ピラン
3-カルボニトリル、融点214 〜215 ℃。2-アミノ-4-(3-
ブロモフェニル)-4H-5,6- ジヒドロナフト[1,2-b] ピラ
ン3-カルボニトリル、融点176 〜177 ℃。2-アミノ-4-
(3-クロロフェニル)-4H-5,6- ジヒドロナフト[1,2-b]
ピラン3-カルボニトリル、融点175 〜176 ℃。2-アミノ
-4-(3-フルオロフェニル)-4H-5,6- ジヒドロナフト[1,2
-b] ピラン3-カルボニトリル、融点169 〜170 ℃。2-ア
ミノ-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-4H-5,6- ジヒドロナ
フト[1,2-b] ピラン3-カルボニトリル、融点168 〜170
℃。2-アミノ-4-(3-フルオロ-4- メトキシフェニル)-4H
-5,6- ジヒドロナフト[1,2-b] ピラン3-カルボニトリ
ル、融点219 〜222 ℃。2-アミノ-4-(3-クロロ-4- メト
キシフェニル)-4H-5,6- ジヒドロナフト[1,2-b]ピラン3
-カルボニトリル、融点203 ℃。
【００４４】2-アミノ-4-(3-クロロ-4- フルオロフェニ
ル)-4H-5,6- ジヒドロナフト[1,2-b]ピラン3-カルボニ
トリル、融点184 〜185 ℃。2-アミノ-4-(3-ブロモ-4-
フルオロフェニル)-4H-5,6- ジヒドロナフト[1,2-b]ピ
ラン3-カルボニトリル、融点185 〜187 ℃。2-アミノ-4
-(3-メトキシフェニル)-4H-5,6- ジヒドロナフト[1,2-
b] ピラン3-カルボニトリル、融点204 〜206 ℃。2-ア
ミノ-4-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-4H-5,6- ジ
ヒドロナフト[1,2-b] ピラン3-カルボニトリル、融点14
1 〜143 ℃。2-アミノ-4-[3,5-ビス( トリフルオロメチ
ル) フェニル]-4H-5,6- ジヒドロナフト[1,2-b] ピラン
3-カルボニトリル、融点228 〜231 ℃。2-アミノ-9- メ
トキシ-4-(3-ニトロフェニル)-4H-5,6- ジヒドロナフト
[1,2-b]ピラン3-カルボニトリル、融点192 〜194 ℃。
メチル3-(2- アミノ-3- シアノ-4H-5,6-ジヒドロナフト
[1,2-b] ピラン-4- イル) ベンゾエート、融点217 〜21
8 ℃。メチル3-(2- アミノ-3- シアノ-9- メトキシ-4H-
5,6-ジヒドロナフト[1,2-b] ピラン-4- イル) ベンゾエ
ート、融点159 〜160 ℃。
【００４５】実施例３ 乾燥ジメイチルホルムアミド(200ml) に2-アミノ-4-(3-
ニトロフェニル)-4H-5,6- ジヒドロナフト[1,2-b] ピラ
ン3-カルボニトリル(12.05ｇ) 及び乾燥ピリジン(18 m
l) を入れて攪拌して氷冷した溶液に、塩化アセチル(16
ml) を15分間滴下した。大量の白色沈澱が析出した。
氷浴を取り外し、すべての固体が溶解した時間である65
時間、室温下で混合物を攪拌した。溶液は黒色に変わっ
た。これを飽和塩化ナトリウム水溶液(300ml) に注ぎ、
その生成物をジクロロメタンで抽出した(250mlで２
回）。合わせた抽出物を飽和硫酸銅水溶液（200 mlで２
回）、水（200 mlで２回）、飽和塩化ナトリウム水溶液
（200 mlで２回）で洗い、乾燥した（MgSO4 ) 。濾過し
た後、真空下で濃縮し、粘着性の赤色粘着物（16.5ｇ)
を得た。これをジクロロメタンに溶解し、エーテル／ジ
クロロメタン（１：１）で溶離し、中性アルミナのパッ
ドを通過させた。好適な画分の組合せ及び濃度により、
もろい黄色固体(12.0 ｇ) を得た。これを再びジクロロ
メタン(100ml) に溶解し、中性アルミナ(50 ｇ) と16時
間攪拌した。アルミナを濾別し、ジクロロメタンで洗
い、得られた溶液を濃縮し、もろい黄色固体(9.64 ｇ)
を得た。それをメタノールから再結晶し、淡い黄色粉状
固体として2-アセチルアミノ-4-(3-ニトロフェニル)-4H
-5,6- ジヒドロナフト[1,2-b] ピラン3-カルボニトリル
を得た。融点は219 〜221 ℃であった。
【００４６】次の化合物を同様の方法で製造した。2-ア
セチルアミノ-4-(4-ニトロフェニル)-4H-5,6- ジヒドロ
ナフト[1,2-b] ピラン3-カルボニトリル、融点231 〜23
4 ℃。2-アセチルアミノ-4-(3-トリフルオロメチルフェ
ニル)-4H-5,6- ジヒドロナフト[1,2-b] ピラン3-カルボ
ニトリル、融点177 〜179 ℃。2-アセチルアミノ-4-(4-
クロロフェニル)-4H-5,6- ジヒドロナフト[1,2-b] ピラ
ン3-カルボニトリル、融点219 〜223 ℃。2-アセチルア
ミノ-4-(4-フルオロフェニル)-4H-5,6- ジヒドロナフト
[1,2-b] ピラン3-カルボニトリル、融点203 〜208 ℃。
2-アセチルアミノ-4-(2-チエニル)-4H-5,6- ジヒドロナ
フト[1,2-b] ピラン3-カルボニトリル、融点235 〜237
℃。
【００４７】2-アセチルアミノ-9- メトキシ-4-(3-チエ
ニル)-4H-5,6- ジヒドロナフト[1,2-b] ピラン3-カルボ
ニトリル、融点197 〜198 ℃。2-アセチルアミノ-4-(3,
4-ジメトキシフェニル)-4H-5,6- ジヒドロナフト[1,2-
b] ピラン3-カルボニトリル、融点178 〜180 ℃。2-ア
セチルアミノ-4-(3,4-ジクロロフェニル)-4H-5,6- ジヒ
ドロナフト[1,2-b]ピラン3-カルボニトリル、融点196
〜198 ℃。2-アセチルアミノ-4-(3-ピリジル)-4H-5,6-
ジヒドロナフト[1,2-b] ピラン3-カルボニトリル、融点
205 〜207 ℃。2-アセチルアミノ-9- メトキシ-4-(2-チ
エニル)-4H-5,6- ジヒドロナフト[1,2-b] ピラン3-カル
ボニトリル、融点202 〜204 ℃。メチル 3-[2-(N- アセ
チルアミノ)-3-シアノ-4H-5,6-ジヒドロナフト[1,2-b]
ピラン-4- イル] ベンゾエート、融点220 〜225 ℃。メ
チル 3-[2-(N- アセチルアミノ)-3-シアノ-9- メトキシ
-4H-5,6-ジヒドロナフト[1,2-b] ピラン-4- イル] ベン
ゾエート、融点90〜91℃。
【００４８】実施例４ 乾燥ジメチルホルムアミド(80 ml) に-5℃、窒素雰囲気
下でナトリウムヒドリドを入れて攪拌した懸濁液（油
中、60％分散液、0.39ｇ) に、乾燥ジメチルホルムアミ
ド(20 ml) に2-アセチルアミノ-4-(3-ニトロフェニル)-
4H-5,6- ジヒドロナフト[1,2-6] ピラン3-カルボニトリ
ル(2.80 ｇ) を入れた溶液を、10分間滴下した。混合物
は素早くオレンジ色に変わり、わずかに発熱した。-5℃
で50分間攪拌した後、ヨウ化メチル(1.42 ｇ) を滴下し
た。冷却浴を取り外し、室温で４時間攪拌し続けた。そ
の後、混合物を水(200ml) に注ぎ、生成物をジクロロメ
タンで抽出した(100mlで２回）。合わせた有機層を水で
洗い(50 mlで３回）、乾燥し(Na2SO4 ) 、濾過し、真空
下で蒸発し、もろい黄色固体を得た。これをジクロロメ
タンに溶解し、中性アルミナの短いカラムを通し、ジク
ロロメタン／エーテル（１：１）で溶離した。好適な画
分の組合せ及び真空下での蒸発により、淡い黄色粉末の
2-(N- アセチル-N- メチルアミノ)-4-(3- ニトロフェニ
ル)-4H-5,6- ジヒドロナフト[1,2-b] ピラン 3- カルボ
ニトリルを得た。融点は154 〜155 ℃であった。
【００４９】次の化合物を同様の方法で製造した。2-(N
- アセチル-N- メチルアミノ)-9-メトキシ-4-(3-チエニ
ル)-4H-5,6- ジヒドロナフト[1,2-b] ピラン 3- カルボ
ニトリル、融点181 〜182 ℃。メチル 3-[2-(N- アセチ
ル-N- メチルアミノ)-3-シアノ-4H-5,6-ジヒドロナフト
[1,2-b] ピラン-4- イル] ベンゾエート、融点137 〜13
8 ℃。メチル 3-[2-(N- アセチル-N- メチルアミノ)-3-
シアノ-9- メトキシ-4H-5,6-ジヒドロナフト[1,2-b] ピ
ラン-4- イル] ベンゾエート、融点140 〜141 ℃。
【００５０】実施例５ 2-アミノ-4-(3-ニトロフェニル)-4H-5,6- ジヒドロナフ
ト[1,2-b] ピラン 3-カルボニトリル(2.50 ｇ) 及びト
リエチルオルトホルメート(25 ml) の混合物を６時間加
熱還流した。冷却した溶液を真空下で濃縮し、残留した
黄色／褐色固体をメタノールと30分間攪拌した。溶解し
なかった固体を濾別し、クロロホルムに取り、溶離剤と
してクロロホルムを用いてシリカゲルのクロマトグラフ
ィにより分析し、1.6 ｇの粗生成物を得た。これをエタ
ノールで再結晶し、光沢のある淡い黄色針状物の2-(E)-
( エトキシメチレンアミノ)-4-(3- ニトロフェニル)-4H
-5,6- ジヒドロナフト[1,2-b] ピラン-3- カルボニトリ
ルを得た。融点は168 〜171 ℃であった。
【００５１】次の化合物を同様の方法により製造した。
4-(3,4- ジメトキシフェニル)-2-(E)-エトキシメチレン
アミノ-4H-5,6-ジヒドロナフト[1,2-b] ピラン 3- カル
ボニトリル、融点86〜88℃。2-(E)-エトキシメチレンア
ミノ-9- メトキシ-4-(2-チエニル)-4H-5,6- ジヒドロナ
フト[1,2-b] ピラン 3- カルボニトリル、融点132 〜13
4 ℃。4-(3,4- ジクロロフェニル)-2-(E)-エトキシメチ
レンアミノ-4H-5,6-ジヒドロナフト[1,2-b] ピラン 3-
カルボニトリル、融点156 〜158 ℃。2-(E)-エトキシメ
チレンアミノ-4-(3-ピリジル)-4H-5,6- ジヒドロナフト
[1,2-b] ピラン 3- カルボニトリル、融点130 〜132
℃。
【００５２】実施例６ 2-アミノ-9- メトキシ-4-(2-チエニル)-4H-5,6- ジヒド
ロナフト[1,2-b] ピラン 3- カルボニトリル(0.5ｇ) を
テトラヒドロフラン(20 ml) に溶解し、ピリジン(0.47
ｇ) 、その後スクシニルクロライド(0.69 ｇ) で処理
し、クリーム状の懸濁物を得た。これを還流した。数時
間後、さらにピリジン(0.23 ｇ) を加えた。12時間の還
流の後、反応混合物を冷却し、水で急冷した。この混合
物をクロロホルムで希釈し、二層の混合物をセライトの
パッドに通した。クロロホルム層を分離し、ブラインで
洗い、乾燥した(MgSO4) 。この溶液を素早くシリカの小
さなパッドに通し、得られた溶液を濃縮した。残留物
を、酢酸エチルと少量のヘキサンと一緒に粉砕し、褐色
の固体の9-メトキシ、2-(N- スクシンイミド)-4-(2- チ
エニル)-4H-5,6- ジヒドロナフト[1,2-b] ピラン 3- カ
ルボニトリルを得た( 融点は234 〜236 ℃) 。
【００５３】次の化合物を同様の方法で製造した。4-
(3,4- ジメトキシフェニル)-2-(N- スクシンイミド)-4H
-5,6- ジヒドロナフト[1,2-b] ピラン 3- カルボニトリ
ル、融点220 〜222 ℃。4-(3,4- ジクロロフェニル)-2-
(N- スクシンイミド)-4H-5,6- ジヒドロナフト[1,2-b]
ピラン 3- カルボニトリル、融点215 〜217 ℃。4-(3-
ニトロフェニル)-2-(N- スクシンイミド)-4H-5,6- ジヒ
ドロナフト[1,2-b] ピラン 3- カルボニトリル、融点96
〜98℃。
【００５４】実施例７ 2-(E)-エトキシメチレンアミノ-4-(3-ニトロフェニル)-
4H-5,6- ジヒドロナフト[1,2-b]-ピラン 3- カルボニト
リル(0.5ｇ) 及び2-アミノピリジン(0.23 ｇ) をテトラ
ヒドロフラン(20 ml) に溶解し、その溶液を窒素雰囲気
下で一晩加熱還流した。その後、さらに２当量の2-アミ
ノピリジンを加え、さらに24時間加熱し続けた。このと
き、沈澱を形成した。これを濾過により集め、温テトラ
ヒドロフランで二度洗い、1-(2- ピリジル)-3-[4-(3-ニ
トロフェニル)-3-シアノ-4H-5,6-ジヒドロナフト[1,2-
b]-ピラン-2- イル] ホルムアミジンを得た。融点は223
〜225 ℃であった。
【００５５】実施例８ 軟ゼラチンカプセル 各軟ゼラチンカプセルは次のものを含む。 活性成分 150 mg 落花生油 150 mg 一緒に混合した後、好適な装置を用いて、その配合物を
軟ゼラチンカプセルに詰めた。
【００５６】実施例９ 硬ゼラチンカプセル 各カプセルは次のものを含む。 活性成分 50 mg PEG 4000 250 mg PEG 4000を融解し、活性成分と混合した。溶融している
間、混合物をカプセルの外殻に詰め、冷却した。
【００５７】実施例１０ 活性成分10mgをそれぞれ含む錠剤を次のようにして作っ
た。 活性成分 10 mg スターチ 160 mg 微結晶性セルロース 100 mg ポリビニルピロリドン（水中、10％溶液として) 13 mg カルボキシメチルスターチナトリウム 14 mg ステアリン酸マグネシウム 3 mg ───── 全量 300 mg ───── 活性成分、スターチ及びセルロースを完全に混合した。
ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、
篩いを通した。そのように製造したグラニュールを乾燥
し、再び篩いに通した。その後、カルボキシメチルスタ
ーチナトリウム及びステアリン酸マグネシウムをそのグ
ラニュールに加え、混合した後、錠剤機で圧縮し、各重
量が300 mgの錠剤を得た。
【００５８】実施例１１ 20mgの薬剤をそれぞれ含むカプセルを次のようにして作
った。 活性成分、スターチ及びステアリン酸マグネシウムを篩
いにかけ、200 mgの容量で硬ゼラチンカプセルに詰め
た。
【００５９】実施例１２ ラット脾臓細胞のコンカナバリンＡ反応を、一次のin v
itro試験として使用し、本発明の化合物の活性を測定し
た。コンカナバリンＡ反応の測定に関する多くの反応
は、文献に記載されている。使用した方法は、ラコンベ
(Lacombe P.)ら著、“FEBS”3048 191 、227 〜230 ペ
ージに記載されているものと同様である。培養器当たり
2 ×105 の細胞を使用し、コンカナバリンＡを１μg/ml
で使用した。2-メルカプトエタノールは必要量(2×10 M
-5) であり、0.25μCiのトリチウム化チミジンを細胞の
採取６時間前に加えた。例えば、次の化合物のIC50は10
nM〜2.0 μM の範囲内である。 2-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)-4H-5,6- ジヒドロナ
フト[1,2-b] ピラン 3-カルボニトリル 2-アミノ-4-(3-クロロ-4- フルオロフェニル)-4H-5,6-
ジヒドロナフト[1,2-b]ピラン 3- カルボニトリル 2-アミノ-4-(3-メトキシフェニル)-4H-5,6- ジヒドロナ
フト[1,2-b] ピラン 3-カルボニトリル メチル 4-(2-アミノ-3- シアノ-4H-5,6-ジヒドロナフト
[1,2-b] ピラン-4- イル] ベンゾエート メチル 4-(2-アミノ-3- シアノ-9- メトキシ-4H-5,6-ジ
ヒドロナフト[1,2-b] ピラン-4- イル] ベンゾエート
【００６０】2-アミノ-4-(3-ニトロフェニル)-4H-5,6-
ジヒドロナフト[1,2-b] ピラン 3- カルボニトリル 2-アミノ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-4H-5,6-
ジヒドロナフト[1,2-b]ピラン 3- カルボニトリル 2-アミノ-4-(2-チエニル)-4H-5,6- ジヒドロナフト[1,2
-b] ピラン 3- カルボニトリル 2-アミノ-9- メトキシ-4-(3-チエニル)-4H-5,6- ジヒド
ロナフト[1,2-b] ピラン3- カルボニトリル 2-アセチルアミノ-4-(3-ニトロフェニル)-4H-5,6- ジヒ
ドロナフト[1,2-b] ピラン 3- カルボニトリル 2-(E)-エトキシメチレンアミノ-4-(3-ニトロフェニル)-
4H-5,6- ジヒドロナフト[1,2-b] ピラン 3- カルボニト
リル 4-(3- ニトロフェニル)-2-(N- スクインイミド)-4H-5,6
- ジヒドロナフト[1,2-b] ピラン 3- カルボニトリル
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 407/04 8829−4Ｃ 409/04 8829−4Ｃ (72)発明者 コリン ピーター デル イギリス サリー アールエイチ５ ４テ ィーワイドーキング ノース ホームウッ ド デューケス ライド ５ (72)発明者 ピーター タデウス ガラガー イギリス サリー ジーユー17 ７ティー イー キャンバリー ヤーテリー モーリ ー クローズ 70 (72)発明者 ウィリアム マーティン アウトン イギリス サリー ジーユー18 ５エック スエックス ライトウォーター リッジウ ェイ クローズ 29 (72)発明者 コリン ウィリアム スミス イギリス バークシャー アールジー12 ８エスキュー ブラックネル エイヴヴァ リー 36

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式(I) の化合物及びそれらの塩。 【化１】 ｛式中、n は０、１又は２、R1は７、８、９又は１０位
    のいずれかに結合し、それぞれR1はハロ、カルボキシ、
    トリフルオロメチル、ヒドロキシ、炭素原子数１〜４の
    アルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数
    １〜４のアルキルチオ、炭素原子数１〜４のヒドロキシ
    アルキル、炭素原子数１〜４のヒドロキシアルコキシ、
    窒素含有複素環、ニトロ、トリフルオロメトキシ、-COO
    R5（ここでR5はエステル基である）、-COR6 、-CONR6R7
    又は-NR6R7（ここでR6及びR7はそれぞれ水素又は炭素原
    子数が１〜４のアルキルである）であり、 R2は、フェニル、ナフチル又は、チエニル、ピリジル、
    ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニル又はベン
    ズイミダゾリルから選ばれるヘテロアリールであり、該
    フェニル、ナフチル及びヘテロアリール基は任意に置換
    されていてもよく、又はR2は炭素原子数１〜４のアルキ
    ルで任意に置換されていてもよいフラニルであり、 R3はニトリル、カルボキシ、-COOR8（ここでR8は、エス
    テル基）又は-CONR9R1 0(ここでR9及びR10 はそれぞれ水
    素又は炭素原子数１〜４のアルキルである）であり、 R4は、-NR11R12、-NR11COR12、-N(COR11)2又は-N=CHOCH
    2R11( ここでR11 及びR12 はそれぞれ水素、又はカルボ
    キシで任意に置換されていてもよい炭素原子数が１〜４
    のアルキルである）、-N=CH-NR13R14(ここでR13 は水素
    又は炭素原子数が１〜４のアルキルであり、R14 は炭素
    原子数が１〜４のアルキル、任意に置換されていてもよ
    いフェニル又は任意に置換されていてもよいヘテロアリ
    ールである）、 【化２】 （ここでX は炭素原子数が２〜４のアルキレン）、又は
    -NHSO2R15(ここでR15 は炭素原子数が１〜４のアルキ
    ル、トリフルオロメチル又は任意に置換されていてもよ
    いフェニルである）但し、(i) n が０、R3がニトリル、
    R4が-NH2のとき、R2がフェニル又は4-ニトロ、2-又は4-
    クロロ、2,4-ジクロロ、4-ニトリル、4-メチルチオ、2-
    ブロモ、2-又は4-メチル又は2-又は4-メトキシで置換さ
    れたフェニルでないこと、(ii) nが０、R3が-COOR8（R8
    はメチル又はエチル）、R4が-NH2のとき、R2はフェニル
    でないこと、(iii) n が０、R3が-CONH2、R4が-NH2のと
    き、R2はフェニル又は4-メトキシフェニルでないことが
    条件となる。｝
  2. 【請求項２】 n が０、１又は２であり、R1が７、
    ８、９又は10位のいずれかに結合し、それぞれR1は、ハ
    ロ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、ヒドロ
    キシ、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数１〜４
    のアルコキシ、炭素原子数１〜４のアルキルチオ、炭素
    原子数１〜４のヒドロキシアルキル、炭素原子数１〜４
    のヒドロキシアルコキシ又は窒素含有複素環から選ば
    れ、 R2はフェニル、ナフチル又は、チエニル、ピリジル、ベ
    ンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニル又アベンズ
    イミダゾリルから選ばれるヘテロアリールであり、該フ
    ェニル、ナフチル及びヘテロアリール基は、一つ又は二
    つの置換基で任意に置換されていてもよく、その置換基
    はニトロ、トリフルオロメチル、ハロ、炭素原子数が１
    〜４のアルキル、炭素原子数が１〜４のアルコキシ、カ
    ルボキシ又は-O-(CH2)X -O- (xは１〜４の数である）か
    ら選ばれるか、又はR2は炭素原子数が１〜４のアルキル
    で任意に置換されていてもよいフラニルであり、 R3は、ニトリル、カルボキシ、-COOR8（R8は、エステル
    基である）又は-CONR9R10(R9及びR10 はそれぞれ水素又
    は炭素原子数が１〜４のアルキル）であり、 R4は、-NR11R12、-NR11COR12又は-N(COR11)2（ここでR
    11 及びR12 はそれぞれ水素又は炭素原子数１〜４のア
    ルキルである）、-N=CHOR11(ここでR11 は炭素原子数１
    〜４のアルキル）又は-NHSO2R15(ここでR15 は炭素原子
    数１〜４のアルキル、トリフルオロメチル又は１〜３の
    置換基で任意に置換されていてもよいフェニルであり、
    ここで置換基は炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子
    数１〜４のアルコキシ、ニトロ、ハロ及びトリフルオロ
    メチルからそれぞれ選ばれ、但し、n が０、R3が-CONH2
    又は-COOR8、R4が-NH2のとき、R2はフェニル又は4-メト
    キシフェニルではないことが条件となり、さらにn が
    ０、R3がニトリル、R4が-NH2のとき、R2はフェニル又は
    4-ニトロ、2-又は4-クロロ、2,4-ジクロロ、2-ブロモ、
    2-又は4-メチル又は2-又は4-メトキシで置換されたフェ
    ニルでないことが条件となる、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 R2が任意に置換されていてもよいフェニ
    ルである、請求項１又は２のいずれか１項記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 R3がニトリルである、請求項１〜３のい
    ずれか１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】 R4が-NR11R12であり、R11 及びR12 がそ
    れぞれ水素又は炭素原子数が１〜４のアルキルである、
    請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】 次の一般式(I) の化合物又は医薬として
    受け入れ可能なそれらの塩を、医薬として受け入れ可能
    な賦形剤又は担体とともに含む医薬組成物。 【化３】 ｛式中、n は０、１又は２、R1は７、８、９又は１０位
    のいずれかに結合し、それぞれR1はハロ、カルボキシ、
    トリフルオロメチル、ヒドロキシ、炭素原子数１〜４の
    アルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数
    １〜４のアルキルチオ、炭素原子数１〜４のヒドロキシ
    アルキル、炭素原子数１〜４のヒドロキシアルコキシ、
    窒素含有複素環、ニトロ、トリフルオロメトキシ、-COO
    R5（ここでR5はエステル基である）、-COR6 、-CONR6R7
    又は-NR6R7（ここでR6及びR7はそれぞれ水素又は炭素原
    子数が１〜４のアルキルである）であり、 R2はフェニル、ナフチル又は、チエニル、ピリジル、ベ
    ンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニル又はベンズ
    イミダゾリルから選ばれるヘテロアリールであり、該フ
    ェニル、ナフチル及びヘテロアリール基は任意に置換さ
    れていてもよい、又はR2は炭素原子数１〜４のアルキル
    で任意に置換されていてもよいフラニルであり、 R3は
    ニトリル、カルボキシ、-COOR8（ここでR8は、エステル
    基）又は-CONR9R10(ここでR9及びR10 はそれぞれ水素又
    は炭素原子数１〜４のアルキルである）であり、 R4は、-NR11R12、-NR11COR12、-N(COR11)2又は-N=CHOCH
    2R11( ここでR11 及びR12 はそれぞれ水素、又はカルボ
    キシで任意に置換されていてもよい炭素原子数が１〜４
    のアルキルである）、-N=CH-NR13R14(ここでR13 は水素
    又は炭素原子数が１〜４のアルキル、R14 は炭素原子数
    が１〜４のアルキル、任意に置換されていてもよいフェ
    ニル又は任意に置換されていてもよいヘテロアリールで
    ある）、 【化４】 （ここでX は炭素原子数が２〜４のアルキレン）、又は
    -NHSO2R15(ここでR15 は炭素原子数が１〜４のアルキ
    ル、トリフルオロメチル又は任意に置換されていてもよ
    いフェニルである）。｝
  7. 【請求項７】 請求項１〜５のいずれか１項に記載の化
    合物又は医薬として受け入れ可能なそれらの塩を、医薬
    として受け入れ可能な賦形剤又は担体とともに含む医薬
    組成物。
  8. 【請求項８】 次の一般式(II)の化合物又は医薬として
    受け入れ可能なそれらの塩を、医薬として受け入れ可能
    な賦形剤又は担体とともに含む医薬組成物。 【化５】 ｛式中、R1は水素、炭素原子数１〜４のアルコキシ、ハ
    ロ、ヒドロキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル又は
    トルフルオロメトキシであり、R4は-NH2、-NR11COR12又
    は-N(COR12)2（ここでR11 は水素又は炭素原子数１〜４
    のアルキルであり、R12 は炭素原子数１〜４のアルキル
    である）、又は 【化６】 （ここでX は炭素原子数２〜４のアルキレン）であり、
    R19 はニトロ、トリフルオロメチル、ハロ、炭素原子数
    １〜４のアルコキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキ
    シ又は-COOR16(ここでR16 はエステル基) である。｝
  9. 【請求項９】 医薬として使用するための請求項６記載
    の化合物。
  10. 【請求項１０】 請求項１に記載の化合物の製造方法で
    あって、(1) 一般式(III) の化合物とマロンニトリルを
    反応させて一般式(I) の化合物（式中、R3がニトリルで
    あり、R4が-NH2である）を得る工程、 【化７】 (2) 一般式(IV)の化合物 【化８】 を一般式(I) の化合物（式中、R4は-NR11R12、-NR11COR
    12、-N(COR11)2、-N=CHOCH2R11、-N=CHR13R14 、-N=CH-
    NR13R14 【化９】 又は-NHSO2R15 である) に変換する工程、又は(3) 一般
    式(V) の化合物 【化１０】 （式中、R4は-NR11COR12又は-N(COR11)2である) を一般
    式(I) の化合物（式中、R3はカルボキシ、-COOR8又は-C
    ONR9R10 である）に変換する工程を含むことを特徴とす
    る上記方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998032724A1 (fr) * 1997-01-29 1998-07-30 Snow Brand Milk Products Co., Ltd. Nouveaux derives de tetralone ou de benzopyranone et procede de fabrication correspondant

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9203497D0 (en) * 1992-02-19 1992-04-08 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
GB9306062D0 (en) * 1993-03-24 1993-05-12 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US5925673A (en) * 1994-12-23 1999-07-20 Alcon Laboratories, Inc. Benzofurans and benzopyrans as cytoprotective agents
US5811453A (en) 1994-12-23 1998-09-22 Alcon Laboratories, Inc. Viscoelastic compositions and methods of use
FR2796312B1 (fr) * 1999-07-16 2001-09-07 Atofina Catalyseur metallique supporte, sa preparation et ses applications dans la fabrication directe du peroxyde d'hydrogene
US20040127519A1 (en) * 2002-12-12 2004-07-01 Pharmacia Corporation Method of using aminocyanopyridine compounds as mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibitors
US20040127511A1 (en) * 2002-12-12 2004-07-01 Pharmacia Corporation Tricyclic aminocyanopyridine inhibitors of mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2
DE102004032418A1 (de) * 2004-04-07 2005-10-27 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombinationen mit insektiziden Eigenschaften
US10730885B1 (en) 2019-04-30 2020-08-04 King Saud University Coumarin derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4243674A (en) * 1978-06-12 1981-01-06 Pfizer Inc. 9-Hydroxydibenzo[b,d]pyrans and intermediates therefore
US4931221A (en) * 1988-12-30 1990-06-05 Ppg Industries, Inc. Photochromic spiropyran compounds
US5284868A (en) * 1991-10-09 1994-02-08 Eli Lilly And Company Pharmaceutical compounds
GB9203497D0 (en) * 1992-02-19 1992-04-08 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US5281619A (en) * 1992-09-25 1994-01-25 Eli Lilly And Company Therapy for diabetic complications

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998032724A1 (fr) * 1997-01-29 1998-07-30 Snow Brand Milk Products Co., Ltd. Nouveaux derives de tetralone ou de benzopyranone et procede de fabrication correspondant
US6080781A (en) * 1997-01-29 2000-06-27 Snow Brand Milk Products Co., Ltd. Tetralone or benzopyranone derivatives and a method for producing them

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