JPH06172386A - 新規ペプチド - Google Patents
新規ペプチドInfo
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- JPH06172386A JPH06172386A JP4352144A JP35214492A JPH06172386A JP H06172386 A JPH06172386 A JP H06172386A JP 4352144 A JP4352144 A JP 4352144A JP 35214492 A JP35214492 A JP 35214492A JP H06172386 A JPH06172386 A JP H06172386A
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- JP
- Japan
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- peptide
- activity
- amino acid
- neurotrophic factor
- acid sequence
- Prior art date
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- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 下記の式（１）で表されるアミノ酸配列を有
する新規なペプチド。 Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ａｌａ --- （１） 【効果】 本ペプチドは、培養下でのコリナ−ジックニ
ュ−ロンのＣｈＡＴ活性を高いレベルに維持する作用が
ある。このため、老人性痴呆症、アルツハイマ−痴呆
症、脳神経傷害等の脳神経機能疾病の治療薬としての用
途が期待される。
する新規なペプチド。 Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ａｌａ --- （１） 【効果】 本ペプチドは、培養下でのコリナ−ジックニ
ュ−ロンのＣｈＡＴ活性を高いレベルに維持する作用が
ある。このため、老人性痴呆症、アルツハイマ−痴呆
症、脳神経傷害等の脳神経機能疾病の治療薬としての用
途が期待される。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なペプチドに関する
ものである。詳しくは、神経栄養因子様の活性を示す新
規なペプチドに関するものである。
ものである。詳しくは、神経栄養因子様の活性を示す新
規なペプチドに関するものである。
【０００２】
【従来の技術】脳は多くのニュ−ロンやグリア細胞から
構成され、これらが相互に作用して複雑な機能を発現・
維持している。このようなニュ−ロンの分化及びその機
能と生存維持に関わる重要な因子の一つに神経栄養因子
(neurotrophic factor)と総称される蛋白性の因子があ
る。
構成され、これらが相互に作用して複雑な機能を発現・
維持している。このようなニュ−ロンの分化及びその機
能と生存維持に関わる重要な因子の一つに神経栄養因子
(neurotrophic factor)と総称される蛋白性の因子があ
る。
【０００３】近年、中枢神経系において、神経成長因子
(ＮＧＦ)やそのファミリ−を構成するいくつかの神経栄
養因子が発見されている(神経進歩・３４巻４号、５１
５〜５２３頁、１９９０年８月)。しかしながら、未だ
それらの作用するニュ−ロンは限られており、多種類の
ニュ−ロンから構成される脳の機能を考慮するとき多く
の未知の因子が存在し作用していることが予想される。
(ＮＧＦ)やそのファミリ−を構成するいくつかの神経栄
養因子が発見されている(神経進歩・３４巻４号、５１
５〜５２３頁、１９９０年８月)。しかしながら、未だ
それらの作用するニュ−ロンは限られており、多種類の
ニュ−ロンから構成される脳の機能を考慮するとき多く
の未知の因子が存在し作用していることが予想される。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、脳の機能発
現、維持及びその修復のメカニズムを明らかにすること
を目的とし、その一環として新しい神経栄養因子を探索
してその構造及び生理的役割を解明し、さらに脳神経疾
患の治療用として期待される新規な物質を提供しようと
するものである。
現、維持及びその修復のメカニズムを明らかにすること
を目的とし、その一環として新しい神経栄養因子を探索
してその構造及び生理的役割を解明し、さらに脳神経疾
患の治療用として期待される新規な物質を提供しようと
するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者等は上記の課題
を解決するため、ラット脳の損傷部位から神経栄養因子
様の活性を示す蛋白質を採取し、更にこの蛋白質を分解
して強い神経栄養因子様の活性を有する新規なペプチド
を見出し本発明を達成した。即ち、本発明の要旨は、下
記の式（１） Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ａｌａ --- （１） で表されるアミノ酸配列を有する新規ペプチドに存す
る。
を解決するため、ラット脳の損傷部位から神経栄養因子
様の活性を示す蛋白質を採取し、更にこの蛋白質を分解
して強い神経栄養因子様の活性を有する新規なペプチド
を見出し本発明を達成した。即ち、本発明の要旨は、下
記の式（１） Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ａｌａ --- （１） で表されるアミノ酸配列を有する新規ペプチドに存す
る。
【０００６】以下、本発明を詳細に説明する。本発明の
新規なペプチドは、請求項１における式（１）で示され
る６残基のアミノ酸配列からなり、以下に述べる方法に
より得ることができる。例えば、生後間もないラット前
頭部皮質の損傷部位から浸出する分泌物を採取し、これ
にＤＦ培地(組織培養培地)を加えてホモジナイズしたの
ち遠心処理し、上清を硫安分画して神経栄養因子様の活
性を示す活性画分を集める。この活性画分をゲル濾過
し、次いでイオン交換樹脂で精製処理することにより、
ドデシル硫酸ナトリウム(ＳＤＳ)−ポリアクリルアミド
のスラブゲル電気泳動により単一バンドを示す分子量約
１．５万の神経栄養因子様の活性をもつ蛋白質を得る。
新規なペプチドは、請求項１における式（１）で示され
る６残基のアミノ酸配列からなり、以下に述べる方法に
より得ることができる。例えば、生後間もないラット前
頭部皮質の損傷部位から浸出する分泌物を採取し、これ
にＤＦ培地(組織培養培地)を加えてホモジナイズしたの
ち遠心処理し、上清を硫安分画して神経栄養因子様の活
性を示す活性画分を集める。この活性画分をゲル濾過
し、次いでイオン交換樹脂で精製処理することにより、
ドデシル硫酸ナトリウム(ＳＤＳ)−ポリアクリルアミド
のスラブゲル電気泳動により単一バンドを示す分子量約
１．５万の神経栄養因子様の活性をもつ蛋白質を得る。
【０００７】上記の方法により得られる蛋白質をプロテ
ア−ゼで分解し、逆相高速液体クロマトグラフィ−(Ｈ
ＰＬＣ)により分離して２１５ｎｍで高い吸光度を示す
ペプチドのピ−クをプロテインシ−クエンサ−を用いて
そのアミノ酸配列を解析する。こうして得られるペプチ
ドの中から、次の式、Glu-Ala-Leu-Glu-Leu-Ala-Arg-Gl
y-Ala-Ile-Phe-Gln-Alaで表されるアミノ酸配列をもつ
ペプチドを取得する。
ア−ゼで分解し、逆相高速液体クロマトグラフィ−(Ｈ
ＰＬＣ)により分離して２１５ｎｍで高い吸光度を示す
ペプチドのピ−クをプロテインシ−クエンサ−を用いて
そのアミノ酸配列を解析する。こうして得られるペプチ
ドの中から、次の式、Glu-Ala-Leu-Glu-Leu-Ala-Arg-Gl
y-Ala-Ile-Phe-Gln-Alaで表されるアミノ酸配列をもつ
ペプチドを取得する。
【０００８】このペプチドのアミノ酸配列に基づいて、
カルボキシル末端側より逐次合成を行なって強い神経栄
養因子様の活性を示す前記の式（１）で示される６残基
のアミノ酸配列を有する本発明のペプチドを取得する。
本発明のペプチドは、下記の方法により容易に製造する
ことができる。なお、以下の説明で用いる記号は夫々次
のものを示す。MBHA樹脂:p-メチルベンツヒドリルアミ
ン樹脂；Boc:t-ブチルオキシカルボニル基；Bzl:ベンジ
ル基；Tos:p-トルエンスルホニル基。
カルボキシル末端側より逐次合成を行なって強い神経栄
養因子様の活性を示す前記の式（１）で示される６残基
のアミノ酸配列を有する本発明のペプチドを取得する。
本発明のペプチドは、下記の方法により容易に製造する
ことができる。なお、以下の説明で用いる記号は夫々次
のものを示す。MBHA樹脂:p-メチルベンツヒドリルアミ
ン樹脂；Boc:t-ブチルオキシカルボニル基；Bzl:ベンジ
ル基；Tos:p-トルエンスルホニル基。
【０００９】本発明のペプチドを製造するには周知の固
相法によるペプチド合成法が適用される。例えば、MBHA
樹脂を自動ペプチド合成機にセットし、これに予め製造
されたBoc-Ala-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Phe-OH, Boc-Ile-
OH, Boc-Ala-OH, Boc-Gly-OHを供給して順次縮合させ
る。次いで、得られるH-Gly-Ala-Ile-Phe-Gln-Ala-MBHA
樹脂を、フツ化水素と反応させてペプチドをMBHA樹脂と
切り離せばよい。
相法によるペプチド合成法が適用される。例えば、MBHA
樹脂を自動ペプチド合成機にセットし、これに予め製造
されたBoc-Ala-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Phe-OH, Boc-Ile-
OH, Boc-Ala-OH, Boc-Gly-OHを供給して順次縮合させ
る。次いで、得られるH-Gly-Ala-Ile-Phe-Gln-Ala-MBHA
樹脂を、フツ化水素と反応させてペプチドをMBHA樹脂と
切り離せばよい。
【００１０】本発明のペプチドは、後記実施例に具体的
に記載するように、極めて優れた神経栄養因子様活性を
示す。例えば、生後ラット脳の中隔野コリナ−ジックニ
ュ−ロン(cholinergic neuron)の初代培養系を用い、本
発明のペプチド添加によるニュ−ロンの生存維持作用
を、コリンアセチル基移転酵素(ＣｈＡＴ)活性を指標と
して測定したところ、ペプチドを添加しない場合に比べ
て著しく高い活性を示し、多くのコリナ−ジックニュ−
ロンが存在していることが確認される。なお、コリナ−
ジックニュ−ロンはアセチルコリンを神経伝達物質とす
るニュ−ロンであり、ＣｈＡＴ活性はコリナ−ジックニ
ュ−ロン固有のものである。
に記載するように、極めて優れた神経栄養因子様活性を
示す。例えば、生後ラット脳の中隔野コリナ−ジックニ
ュ−ロン(cholinergic neuron)の初代培養系を用い、本
発明のペプチド添加によるニュ−ロンの生存維持作用
を、コリンアセチル基移転酵素(ＣｈＡＴ)活性を指標と
して測定したところ、ペプチドを添加しない場合に比べ
て著しく高い活性を示し、多くのコリナ−ジックニュ−
ロンが存在していることが確認される。なお、コリナ−
ジックニュ−ロンはアセチルコリンを神経伝達物質とす
るニュ−ロンであり、ＣｈＡＴ活性はコリナ−ジックニ
ュ−ロン固有のものである。
【００１１】
【実施例】次に本発明を実施例について更に詳細に説明
するが、本発明はその要旨を超えない限り以下の実施例
に限定されるものではない。
するが、本発明はその要旨を超えない限り以下の実施例
に限定されるものではない。
【００１２】実施例１ ［ペプチドの分離］生後３日目のラットの前頭部皮質に
２ ｍｍ角の穴を開け、ジェルフォ−ム(不溶性ゼラチン
のスポンジェル、山之内製薬社製)を埋め込み、一週間
後に周辺部の組織と共にジェルフォ−ムを取り出し、直
ちにドライアイスで凍結させて−８０℃で保存した。次
いでジェルフォ−ムに、その１０倍量(重量)の氷冷した
ＤＦ培地[ＤＭＥ：Ｆ１２＝１：１ギブコ(Gibco)社製]
を加えてホモジナイズした後、４℃において３５万ｒｐ
ｍで６０分間超遠心処理し、その上清を３０〜６０％飽
和の硫安分画にかけた。
２ ｍｍ角の穴を開け、ジェルフォ−ム(不溶性ゼラチン
のスポンジェル、山之内製薬社製)を埋め込み、一週間
後に周辺部の組織と共にジェルフォ−ムを取り出し、直
ちにドライアイスで凍結させて−８０℃で保存した。次
いでジェルフォ−ムに、その１０倍量(重量)の氷冷した
ＤＦ培地[ＤＭＥ：Ｆ１２＝１：１ギブコ(Gibco)社製]
を加えてホモジナイズした後、４℃において３５万ｒｐ
ｍで６０分間超遠心処理し、その上清を３０〜６０％飽
和の硫安分画にかけた。
【００１３】最も活性の高い画分である３０〜６０％飽
和の沈澱物をリン酸ナトリウム緩衝液に溶解し、ス−パ
−ロ−ズ(Superrose)１２カラムを用いたＦＰＬＣシス
テム(ファルマシア社製)でゲル濾過し、得られた活性画
分を酢酸塩緩衝液(ｐＨ５．０)で平衡化されたイオン交
換樹脂(ファルマシア社製Ｍｏｎｏ Ｓ)にかけて非吸着
画分を集め、ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動
による分子量が約１．５万の神経栄養因子様の活性を示
す蛋白質を得た。この蛋白質をトリプシンで分解し、Ｈ
ＰＬＣにより分離し、２１５ｎｍで高い吸光度を示すペ
プチドのピ−クを、アプライドバイオシステム社製 ４
７０Ａ型気相プロテインシ−クエンサ−を用いてそのア
ミノ酸配列を解析した。こうして得られたアミノ酸配列
をもとにカルボキシル末端より逐次合成を行ない強い神
経栄養因子様の活性を示す前記の式（１）で表されるア
ミノ酸配列を有する本発明のペプチドを得た。
和の沈澱物をリン酸ナトリウム緩衝液に溶解し、ス−パ
−ロ−ズ(Superrose)１２カラムを用いたＦＰＬＣシス
テム(ファルマシア社製)でゲル濾過し、得られた活性画
分を酢酸塩緩衝液(ｐＨ５．０)で平衡化されたイオン交
換樹脂(ファルマシア社製Ｍｏｎｏ Ｓ)にかけて非吸着
画分を集め、ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動
による分子量が約１．５万の神経栄養因子様の活性を示
す蛋白質を得た。この蛋白質をトリプシンで分解し、Ｈ
ＰＬＣにより分離し、２１５ｎｍで高い吸光度を示すペ
プチドのピ−クを、アプライドバイオシステム社製 ４
７０Ａ型気相プロテインシ−クエンサ−を用いてそのア
ミノ酸配列を解析した。こうして得られたアミノ酸配列
をもとにカルボキシル末端より逐次合成を行ない強い神
経栄養因子様の活性を示す前記の式（１）で表されるア
ミノ酸配列を有する本発明のペプチドを得た。
【００１４】［ペプチドの製造］ (イ) H-Gly-Ala-Ile-Phe-Gln-Ala-MBHA樹脂の製造：MBH
A樹脂１．０３ｇ(アミン含量０．７６ｍｍｏｌ／ｇ樹
脂)をバイオサ−チ社製９５００型自動ペプチド合成機
にセットし、これにBoc-Ala-OH, Boc-Gln-OH,Boc-Phe-O
H, Boc-Ile-OH, Boc-Ala, Boc-Gly-OHを供給し、順次縮
合させて上記のペプチド-MBHA樹脂１．５２ｇを得た。
A樹脂１．０３ｇ(アミン含量０．７６ｍｍｏｌ／ｇ樹
脂)をバイオサ−チ社製９５００型自動ペプチド合成機
にセットし、これにBoc-Ala-OH, Boc-Gln-OH,Boc-Phe-O
H, Boc-Ile-OH, Boc-Ala, Boc-Gly-OHを供給し、順次縮
合させて上記のペプチド-MBHA樹脂１．５２ｇを得た。
【００１５】(ロ) フツ化水素処理:上記(イ)で得たペプ
チド-MBHA樹脂の０．５１ｇを採取し、これを蛋白質研
究奨励会ペプチド研究所製のフツ化水素反応装置にセッ
トし、０．７６ｍｌのアニソ−ルの存在下で５ｍｌのフ
ツ化水素と０℃で１時間反応させた。反応終了後、フツ
化水素を減圧下留去し、残留物を酢酸エチルで洗浄後、
２Ｍ酢酸１００ｍｌで抽出処理して、H-Gly-Ala-Ile-Ph
e-Gln-Ala-NH2で表される粗ペプチド９９ｍｇを得た。
チド-MBHA樹脂の０．５１ｇを採取し、これを蛋白質研
究奨励会ペプチド研究所製のフツ化水素反応装置にセッ
トし、０．７６ｍｌのアニソ−ルの存在下で５ｍｌのフ
ツ化水素と０℃で１時間反応させた。反応終了後、フツ
化水素を減圧下留去し、残留物を酢酸エチルで洗浄後、
２Ｍ酢酸１００ｍｌで抽出処理して、H-Gly-Ala-Ile-Ph
e-Gln-Ala-NH2で表される粗ペプチド９９ｍｇを得た。
【００１６】(ハ) ペプチドの精製:これを３０％酢酸１
０ｍｌに溶解してセファデックスＧ−１５のカラム(内
径３．６ｃｍ、長さ１００ｃｍ)にかけ、同じ溶媒を用
いて溶出して目的物を含む画分を集めた。この精製物の
収量は８２ｍｇであった。本物質の構造は、ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ及びアミノ酸分析等により確認された。ＦＡＢ−ＭＳ
[Ｍ＋Ｈ]+ ６０５,計算値(Ｃ28Ｈ44Ｎ8Ｏ7＋Ｈ) ６０
５； Gly １．０５(１), Ala ２．００ (２), Ile １．
０２ (１), Phe １．０２ (１), Glu ０．９２(１)
０ｍｌに溶解してセファデックスＧ−１５のカラム(内
径３．６ｃｍ、長さ１００ｃｍ)にかけ、同じ溶媒を用
いて溶出して目的物を含む画分を集めた。この精製物の
収量は８２ｍｇであった。本物質の構造は、ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ及びアミノ酸分析等により確認された。ＦＡＢ−ＭＳ
[Ｍ＋Ｈ]+ ６０５,計算値(Ｃ28Ｈ44Ｎ8Ｏ7＋Ｈ) ６０
５； Gly １．０５(１), Ala ２．００ (２), Ile １．
０２ (１), Phe １．０２ (１), Glu ０．９２(１)
【００１７】［神経栄養因子様活性の測定］上記の方法
で得た式（１）で表されるペプチドの神経栄養因子様活
性を以下の方法により測定した。 中隔野を用いる方法：生後約２週間のラット脳の中隔野
を用いた初代培養系を使用して、次に述べる方法によ
り、培養下のコリナ−ジックニュ−ロンの生存の指標と
して、細胞抽出液のコリンアセチル基移転酵素(ＣｈＡ
Ｔ)活性の変動を測定した。
で得た式（１）で表されるペプチドの神経栄養因子様活
性を以下の方法により測定した。 中隔野を用いる方法：生後約２週間のラット脳の中隔野
を用いた初代培養系を使用して、次に述べる方法によ
り、培養下のコリナ−ジックニュ−ロンの生存の指標と
して、細胞抽出液のコリンアセチル基移転酵素(ＣｈＡ
Ｔ)活性の変動を測定した。
【００１８】中隔野を実体顕微鏡下で摘出してパパイン
(プロテア−ゼ)で消化し、これを５％の準胎児牛血清、
５％の馬血清、１％のラット血清及び８９％のＤＦ培地
からなる培地上に約２×１０5細胞／ｃｍ2になるように
播いて培養した。一日後この培地に、前記の本発明のペ
プチドを、次の表１に示す量で夫々別個に添加して７日
間培養した後、０．１％トリトンＸ−１００を含む５ｍ
Ｍのトリス塩酸緩衝液(ｐＨ７．５)を添加して細胞を破
壊し、得られた細胞抽出液のＣｈＡＴ活性をフォンナム
(Fonnum)法により測定した。なお比較のために、ペプチ
ドを添加せず、血清のみを用いて培養し、同様に処理し
て得た細胞抽出液のＣｈＡＴ活性を測定した。夫々のＣ
ｈＡＴ活性は表１の通りであった。
(プロテア−ゼ)で消化し、これを５％の準胎児牛血清、
５％の馬血清、１％のラット血清及び８９％のＤＦ培地
からなる培地上に約２×１０5細胞／ｃｍ2になるように
播いて培養した。一日後この培地に、前記の本発明のペ
プチドを、次の表１に示す量で夫々別個に添加して７日
間培養した後、０．１％トリトンＸ−１００を含む５ｍ
Ｍのトリス塩酸緩衝液(ｐＨ７．５)を添加して細胞を破
壊し、得られた細胞抽出液のＣｈＡＴ活性をフォンナム
(Fonnum)法により測定した。なお比較のために、ペプチ
ドを添加せず、血清のみを用いて培養し、同様に処理し
て得た細胞抽出液のＣｈＡＴ活性を測定した。夫々のＣ
ｈＡＴ活性は表１の通りであった。
【００１９】
【表１】
【００２０】なお、培養には４８ウエルプレ−ト(コス
タ−社製)を使用した。表１から明かなように、本発明
のペプチドの存在下で培養した場合のＣｈＡＴ活性は、
ペプチドの不在下で培養した場合のそれに比べてほぼ用
量依存的に増大し、より多くのコリナ−ジックニュ−ロ
ンが生存していることを示している。
タ−社製)を使用した。表１から明かなように、本発明
のペプチドの存在下で培養した場合のＣｈＡＴ活性は、
ペプチドの不在下で培養した場合のそれに比べてほぼ用
量依存的に増大し、より多くのコリナ−ジックニュ−ロ
ンが生存していることを示している。
【００２１】
【発明の効果】以上の事項から、本発明の新規なペプチ
ドは、例えば老人性痴呆症、アルツハイマ−痴呆症、脳
神経傷害等の脳神経機能疾病の治療薬としての用途が期
待される。
ドは、例えば老人性痴呆症、アルツハイマ−痴呆症、脳
神経傷害等の脳神経機能疾病の治療薬としての用途が期
待される。
配列番号：１ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジ−：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列：１
Claims (1)
- 【請求項１】 下記の式（１） Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ａｌａ --- （１） で表されるアミノ酸配列を有する新規ペプチド。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4352144A JPH06172386A (ja) | 1992-12-10 | 1992-12-10 | 新規ペプチド |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4352144A JPH06172386A (ja) | 1992-12-10 | 1992-12-10 | 新規ペプチド |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06172386A true JPH06172386A (ja) | 1994-06-21 |
Family
ID=18422082
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4352144A Pending JPH06172386A (ja) | 1992-12-10 | 1992-12-10 | 新規ペプチド |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06172386A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009033791A3 (en) * | 2007-09-11 | 2009-10-01 | Mondobiotech Laboratories Ag | Use of a peptide as a therapeutic agent |
-
1992
- 1992-12-10 JP JP4352144A patent/JPH06172386A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009033791A3 (en) * | 2007-09-11 | 2009-10-01 | Mondobiotech Laboratories Ag | Use of a peptide as a therapeutic agent |
| WO2009033790A3 (en) * | 2007-09-11 | 2009-10-15 | Mondobiotech Laboratories Ag | Use of a peptide as a therapeutic agent |
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