JPH0615467B2 - 多相リポソーム薬剤送達系 - Google Patents

多相リポソーム薬剤送達系

Info

Publication number
JPH0615467B2
JPH0615467B2 JP60212018A JP21201885A JPH0615467B2 JP H0615467 B2 JPH0615467 B2 JP H0615467B2 JP 60212018 A JP60212018 A JP 60212018A JP 21201885 A JP21201885 A JP 21201885A JP H0615467 B2 JPH0615467 B2 JP H0615467B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
biologically active
lipid
minoxidil
active compound
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP60212018A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS6185312A (ja
Inventor
マイケル・メゼイ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
MEZEI ASOSHEITSU Ltd
Original Assignee
MEZEI ASOSHEITSU Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by MEZEI ASOSHEITSU Ltd filed Critical MEZEI ASOSHEITSU Ltd
Publication of JPS6185312A publication Critical patent/JPS6185312A/ja
Publication of JPH0615467B2 publication Critical patent/JPH0615467B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127Liposomes
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4151,2-Diazoles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127Liposomes
    • A61K9/1277Processes for preparing; Proliposomes
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は新規な薬剤送達系(ドラツグ・デリバリー・シ
ステム)に関する。さらに詳しくは、本発明は、生物学
的に活性な物質が多相系で存在する、すなわち、(a)多
重ラメラ脂質小胞(MLV)中に捕捉され、(b)系の溶
媒成分に溶解し、かつ、(c)固晶または非晶質状態にあ
る製品に関する。
発明の背景 リポソームは水性小室を囲む膜様脂質層から構成される
脂質小胞である。リポソームは種々の目的のために生物
学的に活性な物質をカプセル化するのに広く用いられて
いるが、特に、薬剤担体として用いられている。脂質層
の数、大きさ、表面荷電、脂質組成および調製方法によ
って、種々のタイプのリポソームが利用されている。
多重ラメラ脂質小胞(MLV)はバンガムら、ジヤーナ
ル・オブ・モレキユラー・バイオロジー(Bangham et
al.,J.Mol.Biol.)13:238−252(1
965)により初めて記載された。種々のリン脂質が水
和によりMLVを形成する。MLVは水性媒体が介在す
る多くの2分子ラメラからなる。脂質または親油性物質
は有機溶媒に溶解している。この溶媒は真空下、ロータ
リー・エバポレータで除去される。この脂質残査が容器
の壁上にフイルムを形成する。一般に、電解質および/
または親水性の生物学的に活性な物を含有する水性溶液
をこのフイルムに添加する。攪拌により大きな多重ラメ
ラ小胞が得られる。超音波処理により、あるいは孔径の
減少するフイルターを通して順次過して小さな多重ラ
メラ小胞が得られる。小さな単ラメラ小胞はさらによく
超音波処理することにより調製できる。生物学的に活性
な物質を多重ラメラ脂質小胞中にカプセル化する改良法
が米国特許第4485054号に記載れている。
単ラメラ小胞は水性溶液を閉じ込めた単一の球状の脂質
2重層からなる。それらの大きさに従つて、200〜5
00Åの径を有するものは小さな単ラメラ小胞(SU
V)、1000〜10000Åの径を有するものは大き
な単ラメラ小胞(LUV)と称される。小さな脂質小胞
はカプセル化用の水性空間について制約があり、したが
つて、これらは水溶性の生物学的に活性な成分について
のカプセル化効率が非常に低い。一方、大きな単ラメラ
小胞は最初の水性相を高比率でカプセル化し、したがつ
て、高カプセル化効率を有する。単ラメラ小胞を作るい
くつかの技術が報告されている。リン脂質の水性分散液
の超音波処理により、水性空間を囲むリン脂質の2重層
からなるマイクロ小胞(SUV)が得られる〔パパジヨ
パウロスおよびミラー、バイオケミストリー・アンド・
バイオフイジクス・アクタ(Papahadjopoulos and Mi
ller,Biochem. Biophys. Acta.)135:624
−238(1968)〕。もう1つの技術(米国特許第
4089801号)では、脂質、カプセル化する物質の
水性溶液および水に不溶性の液体の混合物を超音波処理
に付し、これにより、リポソーム前駆体(単分子脂質層
に封入された水性小球)を形成する。リポソーム前駆体
の第1の分散液を、両親媒性化合物を含有する第2の水
性媒体と合し、混合物を遠心分離に付し、それにより、
該小球を強制的に単分子脂質層を弾過させ、リポソーム
の2分子脂質層特徴を形成する。
超音波処理の使用をさける小さい単ラメラ小胞製造の別
法はエタノール注入法〔エス・バツリおよびイー・デイ
ー・コーン、バイオケミストリー・アンド・バイオフイ
ジクス・アクタ(S.Batzri and E.D.Korn,Bio
chem.Biophys.Acta.)298:1015−1019
(1973)〕およびエーテル注入法〔デイ・デイーマ
ーおよびエイ・デイ・バンガム、バイオケミストリー・
アンド・バイオフイジクス・アクタ(D.Deamer and
A.D.Bangham,Biochem.Biophys・Acta.)44
3:629−634(1976)〕である。これらの方
法において、脂質の有機溶液を緩衝液中に速かに注入
し、そこで自然に単ラメラ型のリポソームを形成させ
る。この注入法は簡単で、迅速で、穏やかである。しか
しながら、リポソームの比較的希薄な調製物を生じ、カ
プセル化効率は低い。単ラメラ小胞を作るもう1つ別の
方法は、いわゆる、洗浄剤除去法である〔エイチ・ジイ
・ウエーダーおよびオー・ツンブエル、「リポソーム・
テクノロジイ」、ジイ・グレゴリアジス編、シー・アー
ル・シー・プレス・インコーポレーテツド、米国フロリ
ダ州、ボカ・ラトン(H.G.Weder and O.Zumbue
l,“Liposome Technology”ed.G.Gregoriadis,CR
C Press Inc.,Boca Raton,Florida)第I巻、7
章、79−107頁(1984)〕。この方法では、脂
質および添加剤を攪拌または超音波処理により洗浄剤で
可溶化して形状のはっきりしたミセルを形成させる。つ
いで、透析により洗浄剤を除去する。
多重ラメラ小胞は、例えば、フレンチ・プレス中、加圧
下に小さなオリフイスを通して押出すことにより、大き
さおよびラメラの数両方を減少させることができる。フ
レンチ・プレス〔ワイ・バレンホルツ、エス・アムセレ
ムおよびデイ・リビテンベルグ、エフ・イー・ビー・エ
ス・レター(Y.Barenholz,S.Amselem and D.L
ichtenberg,FEBS Lett.)99:210−214
(1979)〕押出は低温にて20000bs/inの圧
力で行なわれる。これは簡単で、再現性があり、比較的
高カプセル化効率の非破壊的技術であるが、オリゴまた
は単ラメラ小胞に変化しうる多重ラメラ・リポソームを
出発物質とする必要がある。大きな単ラメラ脂質小胞
(LUV)は逆相蒸発法〔パパジヨパウロス(Papahadj
opoulos)の米国特許第4234871号〕で調製でき
る。この方法は、(a)有機溶媒中の脂質および(b)水性緩
衝液中のカプセル化すべき物質のW/Oエマルジヨンを
形成させることからなる。減圧下で有機溶媒を除去する
と、攪拌または水性媒体中での分散により、脂質小胞に
変えることのできる混合物がられる。
スズキら(Suzuki et al.)の米国特許第40161
00号も、生物学的に活性な物質よび脂質の水性リン脂
質分散液の凍結による、ある種の生物学的に活性な物質
を単ラメラ脂質小胞中に捕捉するもう1つ別の方法を記
載している。1983年前に作られた前記の全てのリポ
ソームは多重ラメラまたは単ラメラ脂質小胞のいずれか
に分類できる。新しい型のリポソームは多小小胞リポソ
ームと称される〔エス・キム、エム・エス・ターカー、
イー・ワイ・チ、エス・セラおよびジー・エム・マーチ
ン、バイオケミストリー・バイオフイジクス・アクタ
(S.Kim,M.S.Turker,E.Y.Chi,S.Sela
and G.M.Martin Biochem.Biophys.Acta)72
8:339−348(1983)〕。多小胞リポソーム
は球形で、内部顆粒構造を有している。脂質2重層が最
外層を形成し、内部空間が2重層隔膜でいくつかの小室
に分けられている。この型のリポソームはつぎの組成を
必要とする。正味中性荷電の両親性脂質、陰性荷電の脂
質、コレステロールおよびトリアシルグリセロール。カ
プセル化すべき物質を含有する水性相を、クロロホルム
およびジエチルエーテルに溶解した脂質相に加え、多小
胞リポソーム調製の第1工程としてW/Oエマルジヨン
を調製する。このW/Oエマルジヨンをシヨ糖溶液と共
に振とうし、有機溶媒を蒸発させると、多小胞を有する
リポソームが形成される。
リポソームの型およびその調製法の総括的説明について
は、最近の刊行物、米国フロリダ州、ボカ・ラトン、シ
ー・アール・シー・プレス・インコーポレーテッド、ジ
イ・グレゴリアジス編、「リポソーム・テクノロジ
ー」、第I、II、III巻、1984年参照。
溶液は最も古い型の医薬単位投与形または薬剤送達系の
1つである。真の溶液は均質な分子の分散、すなわち、
1相系を形成する2つ以上の成分の混合物と定義され
る。第XX改訂米国局方(USP XX)1027頁よ
ると、溶液は、通常水に溶解した、1種またはそれ以上
の化学物質を含有する液体調製物である。さらに、溶液
は内用または外用により、溶質の特定の治療効果のため
用いられる。
懸濁液は細かく分けられた、非溶解薬剤の液体ベヒクル
中に分散された調製物である(USP XX 1030
頁)。これからすると、懸濁液は非均質な2相系であ
る。懸濁液は、不溶性の生物活性成分を経口、非経口あ
るいは局所投与するために何世紀もの間、薬剤送達系と
して用いられている。本発の多成分、多相リポソーム系
においては、生物学的に活性な物質は脂質小胞の内部お
よび外部の両方の水性媒体中に分散した固体形で存在す
る。
ヒドロゲルは種々の合成および天然親水性ポリマーのい
ずれでもよい。これらは種々の目的で医薬投与処方に用
いられる。すなわち、懸濁液および点眼液の増粘剤とし
て、エマルジヨンおよび懸濁液安定化のための保護コロ
イドとして、局所投与用薬剤のベヒクルとして、放出を
調節した薬剤送達系として〔ジエイ・デイー・マドラー
ド編、「ヒドロゲルの医薬および関連応用」、エイ・シ
ー・エス・シンポジウム、シリーズ・ナンバー1、3
1、エイ・シー・エス、ワシントン・デイ・シー(J.
D.Andrade(ed)“Hydrogels for Medical and R
elated Applications”ACS Symposium,SeriesNo.
1,31ACS Washington,D.C.)1976〕用
いられる。ゲルは、一般に、液体に包まれ、相互に貫入
した凝縮塊からなる少なくとも2成分の半固体系であ
る。ゲル塊は、より合わせた、混合した、もつれたスト
ランドとして存在する小さな粒子または高分子の柔毛か
らなつてもよい。ポリマー単位は、しばしば、静電気
的、水素結合およびバンデルワールス力で結合されてい
る。水を含有するゲルがヒドロゲルと称され、有機液体
を含有するゲルはオルガノゲルと称される。
水性媒体中の親水性ポリマーは分子間のもつれ作用およ
び水分子の結合により「擬塑性流」を示す。長く、ラン
ダムにコイルしたポリマー鎖が動くと、その溶媒和層
(水和)は引きずられて動き、流れに対する抵抗の増加
または溶液の増粘を生じる。この性質がしばしば調製物
の増粘のために医薬処方に利用される。近年、ヒドロゲ
ルは調節した薬剤送達系に有用であることが開示されて
いる〔エス・ダブリユ・キム、フアーマシー・インター
ナシヨナル(S.W.Kim,Pharmacy International)
4:90−91(1983)〕。
先行文献 前記のごとく、多くのリポソーム調製物が知られてい
る。リポソーム処方用の表面積を増加させるためのガラ
ス・ビーズのような接触塊を用いるリポソーム調製法が
米国特許第4485054号に開示されている。水性層
を添加の間の分散を促進するためのガラス・ビーズ等の
使用がいくつかの文献に記載されている。例えば、米国
特許第4342826号、英国特許出願第205083
3号、エイ・デイ・バンガムら、メソツド・イン・メン
ブレン・バイオロジー(A.D.Bangham et al.,M
ethods in Membrane Biology)6(ロンドン197
4)およびエイ・デイ・バンガムら、ケミストリー・ア
ンド・フイジオロジー・オブ・リピド(A.D.Bangha
m et al.,Chem.Phys.Lipids)1:266(19
67)参照。
発明の概要 本発明は、 (a)その中に捕捉された水難溶性の生物学的に活性な化
合物を有する多重ラメラ脂質小胞、 (b)該生物学的に活性な化合物の飽和溶液および の飽和溶液および (c)固形の該生物学的に活性な化合物 からなる医薬組成物を提供するものである。
本発明はまた、 (a)不活性な、固体接触塊で部分的に満たされた容器を
用意し、 (b)適当な有機溶媒に溶解した脂質成分および生物学的
に活性な化合物を該容器に入れ、 (c)蒸発により有機溶媒を除去して容器内壁上および接
触塊表面上に薄い脂質フイルムを形成させ、 (d)ついで、生物学的に活性な化合物、ヒドロコロイド
および/または他の物質を容器に入れ、攪拌し、脂質、
ゲルおよび生物学的に活性な化合物の水性分散液を形成
させ、ついで、 (e)この分散液を、多重ラメラ脂質小胞およびヒドロゲ
ルの形成、分散が完了するまでの間、実質的に静置する
ことをからなる該医薬組成物の製法も提供するものであ
る。
生物学的に活性な物が化学的な分解なしに脂質成分と融
合する程の低融点を有する場合(典型的には、100℃
以下)、粉末状の生物学的に活性な成分を、固体の接触
塊を含有する容器に入れ、容器を回転または攪拌するこ
とにより融合させる。
この操作の間、脂質成分の転移温度により、また、ヒド
ロゲルの性質により、種々の温度を利用して最適な結果
が得られることは、リポソーム調製の経験者に容易に理
解されるところである。カプセル化の効率は、脂質の適
当な型、操作を行なう容器の形および大きさ、固体接触
塊の量および大きさ、蒸発の間の真空度、脂質フイルム
の水和の間の攪拌および温温を選択することにより良好
にすることができる。薄く、平らなフイルムが最適な結
果に望ましい。
一般に、ジパルミトイルホスフアチジルコリン、ナシ形
フラスコ、穏かな加熱(約60℃まで)および穏かな真
空が好ましい。
かくして、本発明は、生物学的に活性な物をその水およ
び/または脂質溶解度よりも高い濃度で含有するリポソ
ーム製品を提供するものである。活性物質は製品中、
(a)リポソーム・カプセル化形、(b)過飽和溶液形および
(c)固体形で分散されている。さらに本発明の目的は、
(a)脂質小胞における生物学的に活性な物質の最大カプ
セル化を確実にする方法を提供すること、(b)親油性お
よび親水性物質の両方を効率よく適合させること、およ
び(c)大規模生産に適用できる製造法を提供することで
ある。
本発明の多成分系からなる製品は種々の薬剤投与経路、
すなわち、経口、経直腸、非経口、特に、皮膚、目およ
び粘膜への局所投与に適している。活性成分が2つの状
態、すなわち、脂質小胞の内部および外部に溶液および
固体形で存在するこの多成分系は、生物学的に活性な物
質の吸収および配置(disposition)を最適にすること
のできる独特の生物製剤系を与えるものである。その様
々な状態(すなわち、溶液中、「遊離」形で、固体粒子
として、リポソーム・カプセル化形で、溶解分子および
粒子として)による吸収、分布(清掃率)および代謝の
速度が異なるため、特に局所作用に有用である。
これらの、および他の目的は米国特許第4485054
号に記載される多重ラメラ脂質小胞の製法を利用し、生
物学的に活性な成分をその水および脂質溶解度以上の濃
度で処方することにより達成される。
この方法はつぎの工程で特徴づけられる。
(a)不活性の固体接触塊で部分的に満たされた容器を用
意し、 (b)適当な有機溶媒中に溶解した脂質および生物学的に
活性な物質を容器に入れ、 (c)蒸発により有機溶媒を除去して容器内壁上および接
触塊の表面上に薄い脂質フルムを形成させ、 (d)ついで、生物学的に活性な物および/または他の物
質を含有する水性溶液を容器に加え、容器を攪拌して脂
質および生物学的に活性な物質の水性分散液を形成し、 (e)この分散液を、多重ラメラ脂質小胞の形成および分
散が完了するまで実質的に静置する。
前記のごとく、脂質フイルムは、成分(脂質および生物
学的に活性な物質)が熱分解なしに脂質成分と融合する
に充分な低融点を有する場合、有機溶媒を用いずに形成
させることができる。
所望により、脂質小胞および固体粒子の大きさは超音波
処理により小さくすることができる。脂質小胞および生
物学的に活性な物質(ゲルを含む)の分散は生成物をホ
モゲナイザーに通すことにより、さらに向上する。
本発明のリポソーム調製物を大規模に製造するには、前
記の操作(および米国特許第4485054号の操作)を、リ
スト・ジエーカーをジヤイロ・シエーカーに代え、適当
な温度環境を生じさせるために水浴よりオーブンを用い
るとにより修飾する。容器およびジヤイロ動作の振とう
器を有する装置を用いることができる。
本発明においては、生物学的に活性な物質は水性媒体中
および脂質媒体中の両方に溶解している。すなわち、分
子の状態で存在している。その水性溶液は脂質小胞の肉
部および外部の両方に存在している。本発明では、生物
学的に活性な物質は固体形でも存在するので、溶液相は
飽和状態にあるはずである。
本明細書で用いる「生物学的に活性な物質」、「生物学
的に活性な化合物」、「生物活性成分」なる語は、有効
量存在する場合には生体細胞または器官中で効力を生じ
る化合物または組成物を意味する。本発明で用いる生物
学的に活性な化合物の例には、皮膚科学的薬剤(例え
ば、トリアムシノロン・アセトニド、レチノン酸)、抗
菌剤(例えば、アンピリン)、抗真菌剤(例えば、エコ
ナゾール塩、硝酸エコナゾール、アンホテリシンB)、
抗痙攣発現剤(例えば、ジフエニルヒダントイン)、抗
高血圧剤(例えば、ミノキシジル)、抗ガン剤(例え
ば、メトトレキサート)、免疫変調剤(例えば、ムラミ
ルジペプチドの親油性誘導体)、抗ウイルス剤(アシク
ロビル、インタースエロン)、非ステロイド系抗炎症剤
(例えば、イブプロフエン)などが包含される。「水難
溶性」なる語は水に対する溶解度で、通常の水性溶液処
方で実際に用いるには生物学的に活性な化合物としては
低すぎると、すなわち、水性溶液形または他の型のリポ
ソーム形で実際に投与すべき有効用量のわりに、化合物
の効力に比較して水に対する溶解度が低すぎることを意
味する。このような難溶性の生物学的に活性な化合物の
例は前記のとおりである。
「ヒドロゲル」、「ヒドロコロイド」または「ゲル」な
る語は水中で膨張し、その構造中に実質的な量の水を保
持する能力を示すいずれかの化学物質を意味し、例え
ば、ベントナイトのような無機物質でも、例えば、メチ
ルセルロースのような有機物質でもよく、単一分子で
も、ポリマー化合物でもよい。公知の脂質よび脂質様物
質のいずれでも本発明に用いるとができ、セラミド、レ
シチン、ホスフアジルエタノールアミン、ホスフアチジ
ルセリン、カルジオリピン、トリリノレイン、ホスフア
チジン酸など、天然源、合成源いずれからのものでもよ
い。
本発明はヒトおよび獣医目的両方の薬剤送達のためのベ
ヒクルとして使用できる。「薬剤」なる語はヒトまたは
獣医目的に有用ないずれもの生物学的に活性な化合物
で、本発明の小胞により捕捉されるものを意味する。
すなわち、本発明で用いる薬剤はいくつかの方法で脂質
小胞により捕捉することのできるいずれかの水難溶性薬
剤である。「捕捉」なる語には密閉脂質2重層中への閉
じ込め(薬剤の周囲に、より小さな小胞を融合させる
か、膜を透過させるか、薬剤含有溶液中で脂質小胞を形
成させる)、または(親油性または両親性薬剤について
は)脂質膜自体への組込みあるいは結合を包含する。こ
れらの薬剤は種々の程度の親油性のものでよく、本発明
におけるそれらの使用は、これらの小胞の特性を明らか
にすれば、脂質化学に明るい製剤技術者にとつて自明と
なる。
この多成分リポソーム系の利点は、 (a)生物学的に活性な成分を、それらの水または脂質に
対する溶解度以上の高濃度でリポソーム系に組込むこと
ができる。
その結果、本発明の系は、特に、純粋なリポソーム調製
物では低濃度の成分しか含有できず、その成分の適正な
活性投与量を溶液または他の公知のリポソーム形で投与
しがたい、脂質または水に対する溶解度の低い化合物に
適している。
(b)生物活性成分が、この系中、(i)ことによると過飽和
状態の溶液形で、水性相および脂質相の両方において、
脂質小胞にカプセル化されているか、脂質小胞の外側に
存在し、かつ、(ii)固体状態、結晶または非結晶質形で
脂質小胞の内部および外部の両方に存在すること。
その結果、生物活性物質の生物製剤的運命がその状態に
より異なる。すなわち、リポソーム・カプセル化「遊
離」溶液および固体形の成分の吸収およびin vivo配置
速度が異なる。この相違から、徐放性の、持続性の作用
が得られる。
(c)生物活性成分の作用は適用部位、すなわち、皮膚、
目および粘膜皮膚膜(肺、鼻、胃腸管および腔)または
その近傍に局在化できる。大きな多重ラメラ脂質小胞は
これらの器官に浸透するが、その大きさから、血液循環
には取り込まれない。脂質小胞は該器官中で遅放性ベヒ
クルとしても作用する。持続放出および清掃率の減少は
適用部位またはその近傍における生物活性成分の蓄積を
生じ、これにより、全身的作用が減少し、局所的作用の
強化および持続がもたらされる。「遊離」形も高い割合
でこれらの器官に浸透し、リポソームの存在のため、閉
塞性の効果を示す。生物活性成分の「遊離」形は脂質小
胞に結合することもでき、あるいは、リポソーム「引き
ずられて」、組織中に入ることもできる。
ヒドロゲルは、構造の影響および脂質小胞との相互関係
に加え、最終製品の粘度および粘着性に対するその効果
から、局所適用に特に有用である。ある種のヒドロゲル
は吸収生物膜、特に、粘膜皮膚膜に直接影響を及ぼす。
生物活性成分は水性溶液に飽和レベルで溶解している。
生物活性物質も脂質フルム中、その脂質に対する溶解度
より高い濃度で存在している。リポソームの形成は室温
より高い温度で起り、したがつて、生成物が出来上つた
時点で、生物活性成分は、水性および脂質相に飽和状態
の溶液状で、また、結晶質または非晶質固体状態で存在
する。該リポソーム・フラクシヨンを調製し、分離する
試みはなされない。代りに、系を意図的に不均質に作
る。この系では、生物活性物質は脂質小胞の内部および
外部の両方に溶液形および固体形で分散しており、脂質
小胞は水性媒体に分散している。
本発明は、形成された製品が生物学的に活性な物質を、
「リポソーム・カプセル化」および「遊離」両方の形
で、固体および分子(溶解)状態で含有する点で従来公
知のリポソーム組成物とは異なる。
好ましい具体例の記載 以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明す
る。
実施例1 処方 (i)DL−α−ジパルミトイル ホスフアチジルコリン(DPPC) 400mg コレステロール 200mg ミノキシジル 100mg (ii)ミノキシジル 20mg エタノール(95%) 1ml プロピレングリコール 0.7ml 塩化カルシウム(8mM)溶液 8.3ml (1)(i)の成分、DPPC、コレステロールおよびミノキ
シジル500mlナシ型フラスコ中、クロロホルム−メタ
ノール(2:1)溶媒100mlに溶解する。ロータリー
・エバポレーター中、真空下で溶媒を蒸発させる。脂質
およびミノキシジル残渣がナシ型フラスコの壁上に薄い
フイルムを形成する。
(2)別途、(ii)のミノキシジル20mgを40〜50℃に
て、50mlエルレンマイヤー・フラスコ中プロピレング
リコール0.7mlおよびエタノール1mlに溶解する。Ca
Cl溶液8.3mlを加え、この溶液の温度を55〜60
℃とする。
未だ真空下にある脂質−ミノキシジル固体フイルムを含
有するナシ型フラスコも55〜60℃とする。(2)の水
性溶液を脂質−ミノキシジル・フイルムに加え、60℃
にセツトした水浴に浸し、リスト・シエーカーで30分
間振とうする。得られたリポソーム懸濁液を室温で1時
間放置する。
この調製物1滴を偏光下、640倍で顕微鏡検査する。
種々の大きさ(径1μ〜15μ)の球形のリポソームが
ミノキシジル結晶に沿って観察された。
実施例2 処方 (i)DL−α−ジパルミトイル ホスフアチジルコリン(DPPC) 400mg コレステロール 200mg ミノキシジル 100mg (ii)ミノキシジル 20mg エタノール(95%) 1ml プロピレングリコール 0.7ml 塩化カルシウム(8mM)溶液8.7 ml (iii)メチルセルロース 1500cps 10mg (i)の成分、DPPC、コレステロールおよびミノキシ
ジルを500mlナシ型フラスコ中、クロロホルム−メタ
ノール(2:1)溶媒100mlに溶解する。ロータリー
・エバポレーター中、真空下で溶媒を除去する。脂質お
よびミノキシジル残渣がナシ型フラスコの壁上に薄いフ
イルムを形成する。別途、(ii)のエタノール1ml中、ミ
ノキシジルを20mgを、40〜50℃にてエルレンマイ
ヤー・フラスコに入れ、塩化カルシウム溶液8.7mlを
加え、温度を55〜60℃とする。
未だ真空下にある脂質−ミノキシジル固体フイルムを入
れたナシ型フラスコも55〜60℃とする。ついで、(i
i)の成分の水性溶液および(iii)のメチルセルロース粉
末10mgを脂質−ミノキシジル・フイルムに加え、60
℃の水浴に浸し、リスト・シエーカーで30分間振とう
する。ついで、フラスコを氷浴に入れ(約4℃)、10
分間振とうする。得られたリポソーム懸濁液を室温で1
時間放置する。
この調製物の1滴を偏光下、640倍で顕微鏡検査す
る。種々の大きさ(径1μ〜15μ)の球形および管形
のリポソームがミノキシジルの微結晶に沿つて観察され
た。このリポソームの大部分は相互に接近して会合し、
ヒドロコロイド(メチルセルロース)架橋が介在する脂
質小胞の独特の集塊を形成していた。
実施例3 処方 (i)DL−α−ジパルミトイル ホスフアチジルコリン(DPPC) 400mg コレステロール 100mg ミノキシジル 100mg (ii)ミノキシジル 20mg カルボキシメチルセルロース ナトリウム 10mg エタノール(95%) 1ml プロピレングリコール 0.7ml (iii)塩化カルシウム(8mM)溶液 8.3ml (i)の成分、DPPC、コレステロールおよびミノキシ
ジルを500mlナシ型フラスコ中、クロロホルム−メタ
ノール(2:1)溶媒100mlに溶解する。ロータリー
・エバポレーター中、真空下で溶媒を蒸発させる。別
途、(ii)のミノキシジル20mgをプロピレングリコール
0.7mlおよびエタノール1mlに溶解する。この溶液を
カルボキシメチルセルロースナトリウム10mgに徐々に
加え、このヒドロコロイドを予備湿潤する。Cacl溶液
8.3mlを55〜60℃に加熱し、脂質−ミノキシジル
・フイルムを含有するフラスコに加える。このフラスコ
を60℃にセツトした水浴に浸し、1〜2秒以内にカル
ボキシメチルセルロースナトリウム懸濁液を加える。つ
いで、フラスコを60℃にセツトした水浴に浸してリス
ト・シエーカーで30分間振とうする。得られたリポソ
ーム懸濁液を室温で1時間放置する。
この調製物1滴を偏光下、640倍で顕微鏡検査する。
種々の大きさ(径1μ〜15μ)の球形および管形のリ
ポソームが少数の微結晶に沿つて観察された。リポソー
ムの大部分は相互に接近して会合し、ヒドロコロイド
(カルボキシメチルセルロスナトリウム)架橋が介在す
る脂質小胞の独特の集塊を形成していた。
実施例4 前記実施例と同様にして、つぎの数種の組成物を調製
し、試験した。
(a)メチルセルロース(0.1%〜1%)およびミノキ
シジル(3%)の濃度を変える、 (b)DPPCの代りに精製大豆または卵レシチンを用い
る、 (c)代りのヒドロコロイド(例えば、ビーガム、コロイ
ド状シリカ、キサンタン、トラガカント)を用いる、 (d)保存料または抗酸化剤(例えば、安息香酸、メチル
およびプロピルパラベン、BHA、トコフエロール、ベ
ンジルアルコール)を含める、 (e)DPPCまたは他の型のレシチンとコレステロール
の割合を変える、および (f)ミノキシジルの代りに他の難溶性化合物、例えば、
エコナゾール塩基、エコナゾール・ニトレート、プロゲ
ステロン、β−エストラジオール、テストステロンおよ
び前記のごとき化合物を用いる。
通常、有機溶媒を蒸発させる前にナシ型フラスコ中にガ
ラス・ビーズ(5mm径、40〜60個)を入れる。ガラ
ス・ビーズの存在下で調製した生成物は、ガラス・ビー
ズなしで調製したものと比較して、常に、より良好な品
質を有していた。すなわち、これらは、より多くのリポ
ソームおよびより少ないミノキシジル結晶を含有してい
た。ガラス・ビーズを用いた場合の他の利点は、ミノキ
シジル結晶の大きさが著しく小さくなり、ヒドロコロイ
ドおよび脂質小胞の混在がより目につくようになること
である。ガラス・ビーズまたはいずれかの接触塊の使用
の主な利点はもちろん、大規模な、工業的規模の製造が
可能になることである。
実施例5 この実施例においては、難溶性の生物学的に活性な物質
のモデルとしてミノキシジルを実施例1および2の多成
分(不均質)リポソーム系に組込む。この化合物は、そ
の溶解度特性(水性または脂質媒体に非常に難溶性)の
ため、リポソーム・カプセル化には適していないという
その製剤特性から選択した。この化合物は経口抗高血圧
症剤(商標LONITEN錠の活性成分である)で、局
所的に養毛にも有用である(米国特許第4139619
号)。ミノキシジルを単および多重ラメラ・リポソーム
にカプセル化する公知の方法は0.2〜0.4%以下の
ミノキシジルを含有するリポソーム調製物しか与えない
(第1表参照)。この生物活性成分のリポソーム・カプ
セル化は常にその溶解度によつて制約される。すなわ
ち、この生物活性成分のリポソーム媒に対体する溶解度
より高い濃度のリポソーム調製物を作ることはできなか
つた。脱イオン水に対するミノキシジルの溶解度は2.
4mg/ml(0.24%)であり、有機溶媒(例えば、ク
ロロホルム、アセトン、酢酸エチル、ベンゼン、ジエチ
ルエーテル、2−プロパノール等)に対する溶解度は1
mg/ml(0.1%)以下である。
本発明に従つて、ミノキシジル1.2%、2%および3
%を含有する多成分リポソーム系を調製した。ミノキシ
ジル濃度をさらに高くすることも可能である。ミノキシ
ジルの全量が脂質小胞の内部に存在するのではない。ミ
ノキシジルのいくらかの部分は溶液状および固体形で脂
質小胞の外部にあるが、薬剤送達系として、これは局所
投与し、組成物を適用すべき器官またはその内部に生物
活性成分(すなわち、ミノキシジル)を局所化させるの
に有利である。これは薬剤配置についての動物実験の結
果から確認された。試験調製物には多成分リポソーム薬
剤送達系に1.2%、2%および3%のミノキシジルを
含有させた。対応する濃度のミノキシジル(すなわち、
1.2%、2%および3%)を含有する溶液形を2つの
対照調製物として用いた。非リポソーム形の同じ脂質成
分を含有する2%ミノキシジル懸濁液も対照として調製
した。
アルビノ・モルモツト(300〜500g)の背面部の
毛を刈り取り、3×3cmの区域に印をつけた。5群のモ
ルモツトを用いた。第1群は多相リポソーム・ミノキシ
ジル1.2%で処理した。第2群は1.2%ミノキシジ
ル溶液で、第3群は0.1%メチルセルロース含有多相
リポソーム中のミノキシジル1.2%で、第4群は3%
ミノキシジル溶液で、第5群は0.1%メチルセルロー
ス含有多相リポソーム中のミノキシジル3%で処理し
た。0.1mlづつ、1日2回適用した。2%ミノキシジ
ル調製物については、0.05mlづつ、1日2回適用し
た。
モルモツトは、t=0、8、24、32、48、56お
よび72時間の時点で、合計7回処理した。薬剤配置は
最後の適用後4時間で測定した。
結果を第2表および第3表に示す。
全ての皮膚組織において、多成リポソーム投与形は従来
の溶液形と比較してより高いミノキシジル濃度を示し
た。リポソーム形または溶液形のミノキシジルで処理し
たモルモツトの内部器官中における薬剤濃度には有意な
差異は認められなかつた。
実施例6 (i)L−α−ジパルミトイル ホスフアチジルコリン 400mg コレステロール 100mg エコナゾール塩基 100mg (ii)安息香酸 20mg ブチル化ヒドロキシアニソール 0.5mg エタノール 1ml 塩化カルシウム(8mM)溶液 9ml (iii)メチルセルロース 1500cps 10mg この実施例では、微粉末の状態の脂質成分およびエコナ
ゾール塩基を、50〜60個のガラス・ビーズ(径5m
m)と共に500mlナシ型フラスコに入れる。ついで、
フラスコを80℃にセツトした水浴に入れ、約60〜8
0RPMで穏かに15分間回転させる。フラスコの脂質
および薬剤内容物が液化し、互に融合する。回転を維持
しながら温度を60℃に下げ、ガラス・ビーズ表面およ
びフラスコの壁上に成分の滑らかな乾燥フイルムを形成
させる。
別のフラスコ(50mlエルレンマイヤー・フラスコ)
中、安息香酸およびブチル化ヒドロキシアニソールをエ
タノール1mlに溶解し、塩化カルシウム溶液9mlを40
℃で徐々に加える。両方のフラスコを60℃の水浴に入
れ、2〜3分以内に(ii)の成分の水性溶液と(iii)のメ
チルセルロースを乾燥脂質およびエコナゾール塩基に加
える。55〜60℃にてフラスコをリスト・シエーカー
で20分間振とうする。得られたリポソーム懸濁液を氷
浴中(4℃)で10分間振とうし、ついで、室温で1時
間放置する。
この実施例は、有機溶媒を用いないリポソームの調製法
を示すもので、これにより、脂質成分の溶解および有機
溶媒の蒸発工程を省略できる。エコナゾール塩基の融点
は脂質成分と融合するに充分な程に低い(80℃)。ガ
ラス・ビーズの助けにより(他の固体接触塊も同様に作
用する)、固体状の脂質および生物学的に活性な物質の
薄いフイルムが調製される。ついで、脂質を水性溶液で
水和する。調製物の1滴を偏光下、640倍で顕微鏡検
査する。球形および管形の種々の大きさ(径1〜7μ)
のリポソームがエコナゾール結晶と共に観察された。大
部分のリポソームが集塊し、メチルセルロース繊維が個
々の、また集合した脂質小胞と混在していた。
実施例7 (i)L−α−ジパルミトイル ホスフアチジルコリン 400mg コレステロール 200mg エコナゾール・ニトレート 100mg (ii)安息香酸 20mg ブチル化ヒドロキシアニソール 0.5mg エタノール 1ml 塩化カルシウム(8mM)溶液 9ml L−α−ジパルミトイルホスフアチジルコリン、コレス
テロールおよびエコナゾール・ニトレートを500mlナ
シ型フラスコ中、クロロホルム−メタノール(2:1)
の溶解する。0.5mm径の50〜60個のガラス・ビー
ズをフラスコ中に入れる。ガラス・ビーズ上およびフラ
スコの側面に滑らかな、乾燥脂質フイルムが認められる
までロータリー・エポレーター中、真空下で溶媒を蒸発
させる。
安息香酸およびブチル化ヒドロキシアニソールをエタノ
ールに溶解し、40℃で塩化カルシウム溶液を徐々に加
える。成分(i)および(ii)の両方のフラスコを60℃に
セツトした水浴に入れ、5分以内に成分(ii)を成分(i)
の脂質およびエコナゾール・ナトレートの乾燥フイルム
に加える。フラスコを激しく30分間振とうし、室温で
1時間放置する。
この調製物1滴を偏光下、顕微鏡検査する。種々の大き
さ(径1〜6μ)の球形および管形リポソームが多くの
エコナゾール・ニトレート結晶と共に観察された。これ
らの結晶の大きさは実施例6の調製物より大きい(約1
0〜20μ)。この調製物においては、脂質小胞は集合
していない。
実施例8 (i)植物レシチン(エタノール 抽出物)800 mg コレステロール 200mg エコナゾール・ニトレート 100mg (ii)安息香酸 20mg ブチル化ヒドロキシアニソール 0.5mg エタノール 1ml 塩化カルシウム(8mM)溶液 9ml (i)の成分を500mlナシ型フラスコ中、クロロホルム
−メタノール(2:1)10mlに溶解する。ガラス・ビ
ーズ(50〜60個、径5mm)を入れ、ロータリー・エ
バポレータでー溶媒を蒸発させる。脂質およびエコナゾ
ール・ニトレートの残渣がガラス・ビーズの表面および
ナシ型フラスコ壁に薄いフイルムを形成する。ロータリ
ーエバポレーターに取り付けるナシ型フラスコの角度を
調節し、蒸発する溶媒がガラス・ビーズおよびフラスコ
壁と最大に接触するようにする。
安息香酸およびブチル化ヒドロキシアニソールをエタノ
ールに溶解し、このアルコール性溶液に塩化カルシウム
溶液を徐々に加える。両フラスコの内容物を水浴中で6
0℃とする。この水性溶液を脂質およびエコナゾール・
ニトレート残渣の薄いフイルムの入つたナシ型フラスコ
に入れる。フラスコを60℃で30分間激しく攪拌す
る。生じたリポソーム懸濁液を室温で1時間放置する。
鏡検によると、球形および管形のリポソームが形成され
ていることが観察された(径1〜12μ)。リポソーム
の大部分は相互に接触しており、4〜6個が1つに束ね
られていた。偏光下、多数のエコナゾール・ニトレート
結晶が観察された。
実施例9 実施例7および8の2つの調製物を、同じ濃度のエコナ
ゾール・ニトレート(1%)を含有するが、クリーム・
ベヒクル・ベースの対照調製物〔ペバリール(Pevary
l)〕と比較テストした。このテストの目的はこらの製
品を局所投与した後のモルモツトにおける薬剤配置を研
究することである。
アルビノ・モルモツト(300〜500g)の背面の毛
を刈り取り、3×3cmの部分に印をつけた。0.1mlの
投与量を「1日2回」の投与スケジュール、すなわち、
t=0、8、24、32、48、56および72時間で
適用した。モルモツトの3群を用いた。第1群は対照調
製物(ペバリール)で処理した。第2群および第3群
は、各々、実施例7および8のリポソーム製品で処理し
た。
最後の処理90分後、CO雰囲気下でモルモツトを殺し
た。直ちに血液および他の組織の試料を取り出した。試
料は分析までデイープ・フリーズ(−16℃)条件中で
保存した。皮膚試料はカストロベーシヨ角膜切開刀で水
平にスライスし、0.2mmスライス(表皮)、ついで
0.5mmスライス(真皮)および皮下組織とラベルした
残りの部分に分けた。結果を第4表に示す。
これらの結果から、多成分リポソーム投与形は全ての皮
膚組織においてクリーム形よりも高いエコナゾール・ニ
トレート濃度を生じた。該新規リポソーム形中のエコナ
ゾール・ニトレートで処理したモルモツトの内部器官に
おける薬剤濃度は一般に、対照のクリーム形で処理した
ものより低いと結論された。
このデータはまた、本発明の多成分リポソーム薬剤送達
系が、特に、局所薬剤送達に有用で、難溶性の生物学的
に活性な物質をそれらの脂質または水に対する溶解度以
上の濃度で適合させる特別な利点を有することを示して
いる。
実施例10 リポソーム・ミノキシジル調製物の大規模製法処方 各100mlは、レシチン〔ソイ・ホスフアチド(Soy P
hosphatide)NC95−H〕4.0g、コレステロール
USP2.0g、粉砕ミノキシジル2.0g、ブチル化
ヒドロキシアニソールUSP5.0mg、ベンジルアルコ
ールNF0.9ml、エタノール(95%)USP1
0.0ml、プロピレングリコールUSP7.0ml、塩化
カルシウム(8mM)溶液83.0ml(82.1ml)、
(82.0ml**)、ツイーン80 1.0ml**を含有す
る。
*:保存料ベンジルアルコールを含有する場合の処方 **:界面活性剤ツイーン80を含有する場合の処方 *および**:ツイーン80および/ベンジルアルコール
を用いる場合、これらは等容量の塩化カルシウム溶液で
置換する。
ストック溶液 1.CaCl(8mM) 各1につき、適当な容量フラスコ中、塩化カルシウム
二水和物USP1.176gを、まず、純水USPに溶
解し、ついで、純水USPで1に稀釈する。この溶液
は調製日から1ケ月後まで使用できる。
A.工程1 脂質−ミノキシジル・フイルム・コーティング(バツチ
サイズ500ml) ロータリーエバポレーターに取り付ける2のナシ型フ
ラスコにつぎの物質を入れる。
レシチン 20g コレステロールUSP 10g ミノキシジル(粉砕) 8g クロロホルム 113ml メチルアルコール 67ml 6mmガラス・ビーズ 450g 混合物は充分に溶解するまで室温で攪拌する。
蒸発フラスコを、溶液が頌部からこぼれず、かつ、回転
(約80rpm)がガラス・ビーズの穏かな連続運動を与
えるような角度でロータリー・エバポレーターに取り付
け、フラスコを34±2℃で加熱し、圧力を100±5
0トルに減じて溶媒を除去する。溶媒は、肉眼でガラス
・ビーズが固体の不透明層で均一に被覆されるのが認め
られるまで蒸発させる。不均一の場合、薄いフイルムが
形成され、この操作をくり返す。すなわち、残渣をクロ
ロホルム−メタノール(2:1)200mlに溶解し、前
記のように溶媒を蒸発させる。
溶媒捕集フラスコを空にし、フラスコおよび内容物をさ
らに15分間真空下に置き、残余の溶媒を完全に除去す
る。注:ビーズがフラスコ壁に粘着しはじめるかもしれ
ない。回転を続ける間にビーズが離れなくなつたら、回
転をとめ、ビーズが全てはずれるまで、フラスコの側面
を穏かにたたく。ついで、回転を再開する。ビーズは回
転によつて、自由にころがるようにすべきである。
一旦、脂質ミノキシジル残渣が乾燥したら、きつく密栓
した容器中、窒素雰囲気下、冷蔵庫温度で10日間まで
保存できる。
B.工程2 脂質の水和(リポソーム形成) 工程1で被覆されたガラス・ビーズの入つた各2フラ
スコに、以下のようにして調製したつぎの処方の溶液を
加える。
粉砕ミノキシジル 12 2g ブチル化ヒドロキシアニソールUSP (BHA) 25mg エタノールUSP(95%) 50ml プロピレングリコールUSP 35ml ベンジルアルコールNF4.5ml ストツク溶液(CaCl 8mM溶液) 415ml ツィーン80**5.0ml *:保存料を含有しない2%シノキシジル・リポソーム
処方には加えない。
*および**:ツィーン80および/たはベンゾイルアル
コールを用いたら、等容量のCaCl溶液で置換する。
1フラスコ中、ミノキシジル2gおよびBHA25mg
をエタノール50mlに溶解し、ついで、プロピレングリ
コール35mlおよびベンゾイルアルコール4.5ml(保
存料を用いる場合)を加える。攪拌をつづけ、CaCl2
トツク溶液415ml(または保存料を用いる場合41
0.5ml)を徐々に加える。
ガラス・ビーズの入つたフラスコおよび前記の溶液をオ
ープン中または水浴中で50〜55℃に予備加温する。
該溶液を速かにビーズ含有フラスコ中に入れ、全ての口
を密栓し、直ちに1分間、手で激しく振とうする。軌道
ジヤイロ・シエーカーを取り付け、50〜55℃の調節
した温度雰囲気中(多分オープン)に保持し、リポソー
ムの均質な「乳白色」懸濁液が得られ、リン脂質の薄い
フイルムの全てがフラスコの内面およびビーズの表面か
ら除去れるまで20分間振とうする。ジヤイロ・シエー
カーのダイアルは200rpmにセツトする。該2ナシ
型フラスコはシエーカー上、75゜(約)の角度で位置
させる。この角度は、ビーズが、利用できる空間の大部
分を覆うフラスコ面の周囲を渦巻運動するので、より大
きな振とう効果を与える。
1時間後、リポソームが形成され、1滴を鏡検すること
により、観察できる。
実施例11 ミノキシジルの多相リポソーム調製物と、懸濁液および
溶液調製物の比較 ジパルミトイルホスフアチジルコリンの代りにソイ・ホ
スフアチドを用いて調製した2つのリポソーム処方のミ
ノキシジル配置を、懸濁液形および溶液形と比較した。
全ての調製物はミノキシジル2%を含有していた。リポ
ソームおよび懸濁液形の化学的組成は、リポソーム製品
の1つが保存料ベンジルアルコールを含有していない点
を除いて同じであつた。
テストした製品の処方 1.リポソーム・ミノキシジル、保存料含有 レシチン(ソイ・ホスフアチドNC 95−H) 240mg コレステロール(USP) 120mg 粉砕ミノキシジル(600Ci3H) 120mg ブチル化ヒドロキシアニソール(USP) 0.3mg ベンジルアルコールNF 0.054ml エタノール95%(USP) 0.6ml プロピレングリコール(USP) 0.42ml CaCl(8mM)溶液 4.926ml 2.リポソーム・ミノキシジル、保存料不含 レシチン(ソイ・ホスフアチドNC 95−H) 240mg コレステロール(USP) 120mg 粉砕ミノキシジル(600Ci3H) 120mg ブチル化ヒドロキシアニソール(USP) 0.3mg エタノール95%(USP) 0.6ml プロピレングリコール(USP) 0.42ml CaClP(8mM)溶液 4.98m
l 3.ミノキシジル懸濁液 レシチン(ソイ・ホスフアチドNC 95−H) 240mg コレステロール(USP) 120mg 粉砕ミノキシジル(600Ci3H) 120mg ブチル化ヒドロキシアニソール(USP) 0.3mg ベンジルアルコールNF 0.054ml エタノール95%(USP) 0.552ml プロピレングリコール(USP) 0.384ml CaCl(8mM)溶液 4.56ml 4.ミノキシジル溶液 粉砕ミノキシジル(600Ci3H) 120mg エタノール95%(USP) 3.6ml プロピレングリコール(USP) 1.2ml 蒸留水 1.2ml CaCl(8mM)溶液 4.98ml リポソーム製品は実施例10の方法に従い、6.0mlの
バツチにスケール・ダウンして調製した。
懸濁液は、まず、通常のふるい分け法により、固体をブ
レンドして調製した。固体を液体成分中で攪拌し、混合
物を室温で保持した。懸濁液の分析は事実上リポソーム
の形成がないことを示した。溶液は常法により調製し
た。
モルモツトの4群(対照およびテスト群)を用いた。各
群は体重250〜350gの7匹のモルモツトを含み、
個々のケージに入れた。背部の毛を刈り込み、3×3cm
の部分に印をつけた。前の投与量0.1mlの代りに、
0.05mlの投与量を用いた。対照またはテスト調製物
の0.05ml用量を、「1日2回」の投与スケージユー
ル、すなわち、t=0、8、24、32、48、56お
よび72時間で適用した。
最後の処置4時間後、モルモツトをCO雰囲気下殺し、
直ちに血液および他の組織試料を採取した。皮膚を切り
取る前に、処理部位を、エタノールを浸したカーゼ・ス
ワブで洗浄し、皮膚表面に残つている製品を除去した。
試料は放射能分析を行なうまでデイープ・フリーズ(−
16℃)条件下で保持した。皮膚試料をスライスする
前、4日間の処置の間に伸びた毛をそり、スワブ・フラ
クシヨンに加えた。毛およびスワブの混合物は皮膚表面
に残つているミノキシジルを含有するはずである。皮膚
試料をカストロベージヨ角膜切開刀で水平にスライス
し、表皮と称した0.2mmスライス、ついで、真皮と称
する0.5mmスライスおよび皮下組織とラベルした残り
の部分に分けた。結果を添付の表に示す。
この試験において、対照の1つ、懸濁液調製物はリポソ
ーム(MCL)製品と同じ化学組成を有しており、この
対照とテスト調製物におけるただ1つの差異は、対照調
製物において、ミノキシジルが「遊離」の形で存在して
いるのに対し、テスト調製物では、該薬剤が主にリポソ
ーム・カプセル化形で存在することである。他の対照調
製物は溶液形であり、これはアツプジヨン処方の1つで
ある。
結果は第5表および第6表に示す。これらは、リポソー
ム・カプセル化が好ましい薬剤配置、すなわち、皮膚に
おける薬剤濃度の増加に寄与していることを明らかに示
している。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】(a)その中に捕捉された水難溶性の生物学
    的に活性な化合物を有する多重ラメラ脂質小胞、 (b)該生物学的に活性な化合物の飽和溶液、および (c)固体形の該生物学的に活性な化合物 からなることを特徴とする医薬組成物。
  2. 【請求項2】該生物学的に活性な化合物がミノキシジル
    である特許請求の範囲第1項記載の組成物。
  3. 【請求項3】該生物学的に活性な化合物が抗真菌剤であ
    る特許請求の範囲第1項記載の組成物。
  4. 【請求項4】(a)不活性な、固体接触塊で部分的に満た
    された容器を用意し、 (b)適当な有機溶媒に溶解した脂質成分および生物学的
    に活性な化合物を該容器に入れ、 (c)蒸発により有機溶媒を除去して容器内壁上および接
    触塊表面上に薄い脂質フイルムを形成させ、 (d)ついで、生物学的に活性な化合物、ヒドロコロイド
    および/または他の物質を容器に入れ、攪拌し、脂質、
    ゲルおよび生物学的に活性な化合物の水性分散液を形成
    させ、ついで、 (e)この分散液を、多重ラメラ脂質小胞およびヒドロゲ
    ルの形成、分散が完了するまでの間、実質的に静置する
    ことを特徴とする、水難溶性の生物学的に活性な化合物
    を内部に捕捉した多重ラメラ脂質小胞、該生物学的に活
    性な化合物の飽和溶液および固体形の該生物学的に活性
    な化合物からなる医薬組成物の製法。
JP60212018A 1984-09-24 1985-09-24 多相リポソーム薬剤送達系 Expired - Lifetime JPH0615467B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US65399784A 1984-09-24 1984-09-24
US653997 1984-09-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS6185312A JPS6185312A (ja) 1986-04-30
JPH0615467B2 true JPH0615467B2 (ja) 1994-03-02

Family

ID=24623103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP60212018A Expired - Lifetime JPH0615467B2 (ja) 1984-09-24 1985-09-24 多相リポソーム薬剤送達系

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP0177223B1 (ja)
JP (1) JPH0615467B2 (ja)
DE (1) DE3576117D1 (ja)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5916588A (en) * 1984-04-12 1999-06-29 The Liposome Company, Inc. Peptide-containing liposomes, immunogenic liposomes and methods of preparation and use
US6090406A (en) * 1984-04-12 2000-07-18 The Liposome Company, Inc. Potentiation of immune responses with liposomal adjuvants
US4897269A (en) * 1984-09-24 1990-01-30 Mezei Associates Limited Administration of drugs with multiphase liposomal delivery system
US4828837A (en) * 1987-03-30 1989-05-09 Liposome Technology, Inc. Non-crystalline minoxidil composition, its production and application
US5030442A (en) * 1987-03-30 1991-07-09 Liposome Technology, Inc. Non-crystalline minoxidil composition
EP0390849B1 (en) * 1987-12-03 1993-01-07 The Liposome Company, Inc. Methyl cellulose pharmaceutical composition
WO1989005151A1 (en) * 1987-12-04 1989-06-15 The Liposome Company, Inc. High integrity liposomes and method of preration and use
US4853224A (en) * 1987-12-22 1989-08-01 Visionex Biodegradable ocular implants
EP0330453A1 (en) * 1988-02-26 1989-08-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company Scalp treatment composition
US4937078A (en) * 1988-08-26 1990-06-26 Mezei Associates Limited Liposomal local anesthetic and analgesic products
IT1240354B (it) * 1990-03-30 1993-12-07 Poli Ind Chimica Spa Formulazioni liposomiali di farmaci antimicotici,antibatterici e/o antantiflogistici per applicazione locale e vaginale
IT1240353B (it) * 1990-03-30 1993-12-07 Poli Ind Chimica Spa Formulazioni liposomiali di farmaci immunomodulatori per applicazionelocale ed aerosolica
US5635171A (en) * 1990-12-21 1997-06-03 L'oreal Cosmetic or pharmaceutical composition in the form of a rigid gel, particularly for containing inclusions therein
FR2670673A1 (fr) * 1990-12-21 1992-06-26 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique se presentant sous la forme d'un gel a comportement rheologique ameliore, notamment en vue du maintien d'inclusions en son sein.
EP0551169A1 (en) * 1992-01-10 1993-07-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Liposome composition and production thereof
US5654000A (en) * 1992-07-28 1997-08-05 Poli Industria Chimica S.P.A. Pharmaceutical compositions for transmucosal delivery of peptides
US5759566A (en) * 1992-07-28 1998-06-02 Poli Industria Chimica Spa Microemulsion pharmaceutical compositions for the delivery of pharmaceutically active agents
IT1255460B (it) * 1992-07-28 1995-11-02 Poli Ind Chimica Spa Composizioni farmaceutiche in forma di microemulsioni o di dispersioni liposomiali bioadesive per la somministrazione transmucosale di sostanze peptidiche e di proteine farmacologicamente attive
US5540934A (en) * 1994-06-22 1996-07-30 Touitou; Elka Compositions for applying active substances to or through the skin
GB9615350D0 (en) * 1996-07-22 1996-09-04 Resource Medical Limited Hormone replacement therapy
KR100782891B1 (ko) 2000-01-28 2007-12-06 알자 코포레이션 과포화 용액으로 포획된 화합물을 포함하는 리포좀
IL158819A0 (en) * 2001-05-31 2004-05-12 Skyepharma Inc Encapsulation of nanosuspensions in liposomes and microspheres
US20030235610A1 (en) * 2002-06-21 2003-12-25 Piedmont Pharmaceuticals, Llc Liposomes containing biologically active compounds
JP2012504135A (ja) 2008-09-27 2012-02-16 ジャイナ ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド 経口適用および局所適用のための脂質系薬学的調製物、ならびにそれらの組成物、方法、および使用
IT1405998B1 (it) * 2010-12-09 2014-02-06 Bionest Ltd Gel polifunzionale contro la secchezza vaginale ad effetto diretto e ritardato
EP3250181B1 (en) 2014-10-09 2020-06-03 Farmalabor S.r.l. Minoxidil-based pharmaceutical formulation for the topical use and kit thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3365744D1 (en) * 1982-01-22 1986-10-09 Fisons Plc Liposome and sodium cromoglycate compositions, and methods for their preparation
US4485054A (en) * 1982-10-04 1984-11-27 Lipoderm Pharmaceuticals Limited Method of encapsulating biologically active materials in multilamellar lipid vesicles (MLV)
US4708861A (en) * 1984-02-15 1987-11-24 The Liposome Company, Inc. Liposome-gel compositions

Also Published As

Publication number Publication date
EP0177223B1 (en) 1990-02-28
EP0177223A3 (en) 1987-06-03
JPS6185312A (ja) 1986-04-30
DE3576117D1 (de) 1990-04-05
EP0177223A2 (en) 1986-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4897269A (en) Administration of drugs with multiphase liposomal delivery system
US4761288A (en) Multiphase liposomal drug delivery system
JPH0615467B2 (ja) 多相リポソーム薬剤送達系
JP3026271B2 (ja) 活性薬剤の制御放出に用いる多小胞リポソームの調製
Jadhav et al. Novel vesicular system: an overview
JP4237446B2 (ja) トコフェロール誘導体を用いてナノ乳化粒子を安定化させる方法及びナノ乳化粒子を含有する皮膚外用剤組成物
JP4203394B2 (ja) 高濃度のトリテルペノイドを含有する微小化リポソーム及びその製造方法
CA1339813C (en) Liposomal local anesthetic and amalgesic produits
JP3230239B2 (ja) Dnaゲル中に安定化された温泉水のリポソーム
JP2911814B2 (ja) リポソーム性の水中分散する経口投与可能な固体乾燥治療用処方の製造方法
US10322073B2 (en) Apparatus and method for preparing cosmeceutical ingredients containing epi-dermal delivery mechanisms
JPS59134712A (ja) 多薄層リピド胞の製造法
CN107427482A (zh) 凝血酸的多囊脂质体制剂
JPH0798741B2 (ja) ステロイダル リポゾ−ム
JPH0751496B2 (ja) リポソ−ムの製造法
JPH09508414A (ja) 二重層製剤
Gupta et al. Glycerosomes: Advanced Liposomal Drug Delivery System.
JP2574309B2 (ja) 一様な二重層化されたリポソームの製造法
US11712407B2 (en) Hybrid-type multi-lamellar nanostructure of epidermal growth factor and liposome and method for manufacturing same
US6399094B1 (en) Unilamellar liposomal preparations with high active substance content
HUT73531A (en) Ketoprofene liposomes
Wen et al. Liposomes and niosomes
CA2089494C (en) Vesicles in non-polar media
Foldvari Effect of vehicle on topical liposomal drug delivery: petrolatum bases
CN1331592A (zh) 脂质体尼氟酸新的皮透抗炎药物

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term