JPH06100445A - 抗腫瘍剤 - Google Patents

抗腫瘍剤

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JPH06100445A
JPH06100445A JP18692793A JP18692793A JPH06100445A JP H06100445 A JPH06100445 A JP H06100445A JP 18692793 A JP18692793 A JP 18692793A JP 18692793 A JP18692793 A JP 18692793A JP H06100445 A JPH06100445 A JP H06100445A
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JP
Japan
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lower alkyl
atom
arylalkyl
hydrogen atom
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JP18692793A
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English (en)
Inventor
Hajime Morishima
甫 森島
Kagari Fujita
かがり 藤田
Masato Nakano
真人 中野
Shugo Atsumi
修吾 厚海
Mitsuru Okubo
満 大久保
Masatoshi Kitagawa
雅敏 北川
Hidemi Matsumoto
秀美 松本
Akira Okuyama
彬 奥山
Takayoshi Okabe
隆義 岡部
Hiroyuki Suda
寛之 須田
Susumu Nishimura
暹 西村
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MSD KK
Original Assignee
Banyu Phamaceutical Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 本発明は、一般式［Ｉ］ 【化１】 ［式中、Ｒ1は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、アリールアルキル基、低級アルカノイル基また
はテトラヒドロピラニル基を、Ｘ1は水素原子、−ＣＯ
ＯＲ2、−ＣＯＮＨＲ3、−ＣＯＮ（Ｒ4）ＮＨ2または−
Ｃ（Ｒ5）（Ｒ5）ＯＲ6（ここにおいて、Ｒ2、Ｒ3、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は水素原子、低級アルキル基、シク
ロアルキル基、低級アルケニル基、アリール基、アリー
ルアルキル基またはシクロアルキルアルキル基を意味す
る）を、Ｙ1およびＺ1は同一または異なって、置換基を
有していてもよい、フェニル基または複素環基を意味す
る］で表される化合物またはその医薬として許容されう
る塩を有効成分とする抗腫瘍剤に関するものである。 【効果】一般式［Ｉ］で表される化合物は、ｃｄｃ２キ
ナーゼ群を阻害し、癌細胞の増殖を強く抑制することか
ら、抗腫瘍剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬の分野で有用であ
る。さらに詳細には、細胞周期調節に係る酵素であるｃ
ｄｃ２キナーゼ群を阻害し、癌細胞の細胞周期および増
殖を抑制する作用機序を有する抗腫瘍剤に関するもので
ある。
【０００２】
【従来の技術】癌化学療法の分野においては、ブレオマ
イシン（Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）およびアドリアマイシン
（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）等の多くの微生物代謝産物を
臨床的に応用することが試みられ、またこれらは実際に
臨床において使用されている。しかしながら、その細胞
毒性ゆえの副作用は重篤であり、新しい作用機序の薬剤
の開発が求められている。近年、細胞周期制御因子およ
び癌抑制遺伝子の研究が進み、ｃｄｃ２キナーゼは細胞
周期調節に係る酵素であることが明らかとなった（Ｌｏ
ｈｋａ，Ｍ．Ｊ．， Ｈａｙｅｓ，Ｍ．Ｋ． ＆ Ｍａ
ｌｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．
Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８５，３００９−３０１３（１９８
８））。従って、該酵素を阻害し、癌細胞の細胞周期お
よび増殖を阻止すれば抗腫瘍効果が期待できる。
【０００３】しかしながら、現在のところ、細胞周期の
制御および癌抑制遺伝子産物の機能制御に注目した薬剤
は見当たらない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、細胞周
期調節酵素であるｃｄｃ２キナーゼ類を選択的に阻害
し、細胞周期を停止させるという新しい作用機序の抗腫
瘍剤を提供することを課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、一般式
［Ｉ］
【０００６】
【化５０】 ［式中、Ｒ1は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、アリールアルキル基、低級アルカノイル基また
はテトラヒドロピラニル基を、Ｘ1は水素原子、−ＣＯ
ＯＲ2（ここにおいて、Ｒ2は水素原子、低級アルキル
基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、アリール
基、アリールアルキル基またはシクロアルキルアルキル
基を意味する）、−ＣＯＮＨＲ3（ここにおいて、Ｒ3は
水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級ア
ルケニル基、アリール基、アリールアルキル基またはシ
クロアルキルアルキル基を意味する）、−ＣＯＮ
（Ｒ4）ＮＨ2（ここにおいて、Ｒ4は水素原子、低級ア
ルキル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、アリ
ール基、アリールアルキル基またはシクロアルキルアル
キル基を意味する）または−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ5）ＯＲ
6（ここにおいて、Ｒ5およびＲ6は同一または異なっ
て、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低
級アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基また
はシクロアルキルアルキル基を意味する）を、Ｙ1およ
びＺ1は同一または異なって、フェニル基、または硫黄
原子、酸素原子および窒素原子からなる群より選ばれる
１ないし３の複素原子を含む５もしくは６員環の複素環
基を意味し、該フェニル基または該複素環基は低級アル
キル基、低級アルケニル基、アリールアルキル基、シク
ロアルキルアルキル基、エポキシ低級アルキル基、−Ｏ
Ｒ7（ここにおいて、Ｒ7は水素原子、低級アルキル基、
低級アルケニル基、アリールアルキル基またはテトラヒ
ドロピラニル基を意味する）、−ＣＯＯＲ8（ここにお
いて、Ｒ8は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキ
ル基、低級アルケニル基、アリール基、アリールアルキ
ル基またはシクロアルキルアルキル基を意味する）、ア
ミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミジノ基、グアニジ
ノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ基お
よび低級アルカノイル基からなる群より選ばれる１また
は２以上の置換基を有していてもよく、当該複素原子が
硫黄原子または窒素原子の場合、該複素原子はＮ−オキ
シド、スルホキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを形成し
てもよい］で表される化合物について、マウスＦＭ３Ａ
由来のｃｄｃ２キナーゼをＨＰＬＣを用いて精製し、こ
のｃｄｃ２キナーゼの特異的な基質であるペプチド：Ａ
ＫＡＫＫＴＰＫＫＡＫＫ（ここにおいて、Ａはアラニ
ン、Ｋはリジン、Ｐはプロリン、Ｔはスレオニンを示
す）を基質として用いた燐酸化反応に対する阻害作用を
検討した。その結果、当該化合物が優れたｃｄｃ２キナ
ーゼ阻害活性を有すること、更には、ｃｄｃ２キナーゼ
類に選択的に作用し、細胞周期をＧ１期およびＧ２期に
停止する作用を持つことを見いだし、本発明を完成し
た。
【０００７】本発明は、一般式［Ｉ］で表される化合物
もしくはその医薬として許容されうる塩を有効成分とす
る抗腫瘍剤または該化合物の製造法に関する。
【０００８】更に本発明は、本発明者らが新たに合成し
た、一般式［Ｉ−ａ］
【０００９】
【化５１】 ［式中、Ｒ10は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、アリールアルキル基、低級アルカノイル基また
はテトラヒドロピラニル基を、Ｘ2は−ＣＯＮＨＲ
11（ここにおいて、Ｒ11は水素原子、低級アルキル基、
シクロアルキル基、低級アルケニル基、アリール基、ア
リールアルキル基またはシクロアルキルアルキル基を意
味する）、−ＣＯＮ（Ｒ12）ＮＨ2（ここにおいて、Ｒ
12は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低
級アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基また
はシクロアルキルアルキル基を意味する）または−Ｃ
（Ｒ13）（Ｒ13）ＯＲ14（ここにおいて、Ｒ13およびＲ
14は同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、
シクロアルキル基、低級アルケニル基、アリール基、ア
リールアルキル基またはシクロアルキルアルキル基を意
味する）を、Ｙ2およびＺ2は同一または異なって、フェ
ニル基、または硫黄原子、酸素原子および窒素原子から
なる群より選ばれる１ないし３の複素原子を含む５もし
くは６員環の複素環基を意味し、該フェニル基または該
複素環基は低級アルキル基、低級アルケニル基、アリー
ルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、エポキシ低
級アルキル基、−ＯＲ15（ここにおいて、Ｒ15は水素原
子、低級アルキル基、低級アルケニル基、アリールアル
キル基またはテトラヒドロピラニル基を意味する）、−
ＣＯＯＲ16（ここにおいて、Ｒ16は水素原子、低級アル
キル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、アリー
ル基、アリールアルキル基またはシクロアルキルアルキ
ル基を意味する）、アミノ基、低級アルキルアミノ基、
ジ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキル基、
アミジノ基、グアニジノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、
メチレンジオキシ基および低級アルカノイル基からなる
群より選ばれる１または２以上の置換基を有していても
よく、当該複素原子が硫黄原子または窒素原子の場合、
該複素原子はＮ−オキシド、スルホキシドまたはＳ，Ｓ
−ジオキシドを形成してもよい］、一般式［Ｉ−ｂ］
【００１０】
【化５２】 ［式中、Ｒ20は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、アリールアルキル基、低級アルカノイル基また
はテトラヒドロピラニル基を、Ｗ1はシクロアルキル
基、低級アルケニル基、アリール基、アリールアルキル
基またはシクロアルキルアルキル基を、Ｙ3およびＺ3は
同一または異なって、フェニル基、または硫黄原子、酸
素原子および窒素原子からなる群より選ばれる１ないし
３の複素原子を含む５もしくは６員環の複素環基を意味
し、該フェニル基または該複素環基は低級アルキル基、
低級アルケニル基、アリールアルキル基、シクロアルキ
ルアルキル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ21（こ
こにおいて、Ｒ21は水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、アリールアルキル基またはテトラヒドロピ
ラニル基を意味する）、−ＣＯＯＲ22（ここにおいて、
Ｒ22は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、
低級アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基ま
たはシクロアルキルアルキル基を意味する）、アミノ
基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、
ヒドロキシ低級アルキル基、アミジノ基、グアニジノ
基、ニトロ基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ基およ
び低級アルカノイル基からなる群より選ばれる１または
２以上の置換基を有していてもよく、当該複素原子が硫
黄原子または窒素原子の場合、該複素原子はＮ−オキシ
ド、スルホキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを形成して
もよい］、一般式［Ｉ−ｃ］
【００１１】
【化５３】 ［式中、Ｒ30は低級アルケニル基、アリールアルキル
基、低級アルカノイル基またはテトラヒドロピラニル基
を、Ｗ2は低級アルキル基を、Ｙ4およびＺ4は同一また
は異なって、フェニル基、または硫黄原子、酸素原子お
よび窒素原子からなる群より選ばれる１ないし３の複素
原子を含む５もしくは６員環の複素環基を意味し、該フ
ェニル基または該複素環基は低級アルキル基、低級アル
ケニル基、アリールアルキル基、シクロアルキルアルキ
ル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ31（ここにおい
て、Ｒ31は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル
基、アリールアルキル基またはテトラヒドロピラニル基
を意味する）、−ＣＯＯＲ32（ここにおいて、Ｒ32は水
素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アル
ケニル基、アリール基、アリールアルキル基またはシク
ロアルキルアルキル基を意味する）、アミノ基、低級ア
ルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ
低級アルキル基、アミジノ基、グアニジノ基、ニトロ
基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ基および低級アル
カノイル基からなる群より選ばれる１または２以上の置
換基を有していてもよく、当該複素原子が硫黄原子また
は窒素原子の場合、該複素原子はＮ−オキシド、スルホ
キシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを形成してもよい（但
し、Ｗ2がエチル基かつＹ4およびＺ4がともにフェニル
基または２−ニトロフェニル基の場合、Ｒ30はアセチル
基を意味しない）］、一般式［Ｉ−ｄ］
【００１２】
【化５４】 ［式中、Ｒ40は低級アルキル基を、Ｗ3は低級アルキル
基を、Ｙ5およびＺ5は同一または異なって、フェニル
基、または硫黄原子、酸素原子および窒素原子からなる
群より選ばれる１ないし３の複素原子を含む５もしくは
６員環の複素環基を意味し、該フェニル基または該複素
環基は低級アルキル基、低級アルケニル基、アリールア
ルキル基、シクロアルキルアルキル基、エポキシ低級ア
ルキル基、−ＯＲ41（ここにおいて、Ｒ41は水素原子、
低級アルキル基、低級アルケニル基、アリールアルキル
基またはテトラヒドロピラニル基を意味する）、−ＣＯ
ＯＲ42（ここにおいて、Ｒ42は水素原子、低級アルキル
基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、アリール
基、アリールアルキル基またはシクロアルキルアルキル
基を意味する）、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ
低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ア
ミジノ基、グアニジノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、メ
チレンジオキシ基および低級アルカノイル基からなる群
より選ばれる１または２以上の置換基を有していてもよ
く、当該複素原子が硫黄原子または窒素原子の場合、該
複素原子はＮ−オキシド、スルホキシドまたはＳ，Ｓ−
ジオキシドを形成してもよい（但し、Ｙ5およびＺ5がと
もにフェニル基かつＷ3がメチル基またはエチル基の場
合、Ｒ40はメチル基またはエチル基を意味せず、Ｙ5お
よびＺ5がともに４−ニトロフェニル基かつＷ3がメチル
基の場合、Ｒ40はメチル基を意味せず、Ｙ5およびＺ5が
ともに２−ニトロフェニル基かつＷ3がメチル基または
エチル基の場合、Ｒ40はメチル基を意味せず、Ｙ5が４
−メトキシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）フェニ
ル基かつＺ5が４−メトキシフェニル基かつＷ3がメチル
基の場合、Ｒ40はメチル基を意味しない）］、一般式
［Ｉ−ｅ］
【００１３】
【化５５】 ［式中、Ｒ50は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、アリールアルキル基、低級アルカノイル基また
はテトラヒドロピラニル基を、Ｙ6およびＺ6は同一また
は異なって、フェニル基、または硫黄原子、酸素原子お
よび窒素原子からなる群より選ばれる１ないし３の複素
原子を含む５もしくは６員環の複素環基を意味し、該フ
ェニル基または該複素環基は低級アルキル基、低級アル
ケニル基、アリールアルキル基、シクロアルキルアルキ
ル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ51（ここにおい
て、Ｒ51は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル
基、アリールアルキル基またはテトラヒドロピラニル基
を意味する）、−ＣＯＯＲ52（ここにおいて、Ｒ52は水
素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アル
ケニル基、アリール基、アリールアルキル基またはシク
ロアルキルアルキル基を意味する）、アミノ基、低級ア
ルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ
低級アルキル基、アミジノ基、グアニジノ基、ニトロ
基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ基および低級アル
カノイル基からなる群より選ばれる１または２以上の置
換基を有していてもよく、当該複素原子が硫黄原子また
は窒素原子の場合、該複素原子はＮ−オキシド、スルホ
キシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを形成してもよい（但
し、Ｙ6およびＺ6がともに４−ヒドロキシフェニル基の
場合、Ｒ50は水素原子を意味しない）］、一般式［Ｉ−
ｆ］
【００１４】
【化５６】 ［式中、Ｗ4は低級アルキル基を、Ｙ7およびＺ7は同一
または異なって、フェニル基、または硫黄原子、酸素原
子および窒素原子からなる群より選ばれる１ないし３の
複素原子を含む５もしくは６員環の複素環基を意味し、
該フェニル基または該複素環基は低級アルキル基、低級
アルケニル基、アリールアルキル基、シクロアルキルア
ルキル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ60（ここに
おいて、Ｒ60は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、アリールアルキル基またはテトラヒドロピラニ
ル基を意味する）、−ＣＯＯＲ61（ここにおいて、Ｒ61
は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級
アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基または
シクロアルキルアルキル基を意味する）、アミノ基、低
級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ヒドロ
キシ低級アルキル基、アミジノ基、グアニジノ基、ニト
ロ基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ基および低級ア
ルカノイル基からなる群より選ばれる１または２以上の
置換基を有していてもよく、当該複素原子が硫黄原子ま
たは窒素原子の場合、該複素原子はＮ−オキシド、スル
ホキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを形成してもよい
（但し、Ｙ7およびＺ7がともにフェニル基の場合、Ｗ4
はメチル基またはエチル基を意味せず、Ｙ7およびＺ7が
ともに２−ニトロフェニル基の場合、Ｗ4はメチル基ま
たはエチル基を意味せず、Ｚ7が４−ヒドロキシフェニ
ル基かつＷ4がメチル基の場合、Ｙ7は４−ヒドロキシフ
ェニル基、４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−２−ブ
テニル）フェニル基、４−ヒドロキシ−３−（３−メチ
ル−２，３−エポキシブチル）フェニル基または４−ヒ
ドロキシ−３−（３−メチルブチル）フェニル基を意味
せず、Ｙ7およびＺ7がともに２−ピリジル Ｎ−オキシ
ド基、３−メチル−２−ピリジル Ｎ−オキシド基、４
−メチル−２−ピリジル Ｎ−オキシド基または４−ア
ミジノフェニル基の場合、Ｗ4はエチル基を意味しな
い）］または一般式［Ｉ−ｇ］
【００１５】
【化５７】 ［式中、Ｒ70は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、アリールアルキル基、低級アルカノイル基また
はテトラヒドロピラニル基を、Ｙ8およびＺ8は同一また
は異なって、フェニル基、または硫黄原子、酸素原子お
よび窒素原子からなる群より選ばれる１ないし３の複素
原子を含む５もしくは６員環の複素環基を意味し、該フ
ェニル基または該複素環基は低級アルキル基、低級アル
ケニル基、アリールアルキル基、シクロアルキルアルキ
ル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ71（ここにおい
て、Ｒ71は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル
基、アリールアルキル基またはテトラヒドロピラニル基
を意味する）、−ＣＯＯＲ72（ここにおいて、Ｒ72は水
素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アル
ケニル基、アリール基、アリールアルキル基またはシク
ロアルキルアルキル基を意味する）、アミノ基、低級ア
ルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ
低級アルキル基、アミジノ基、グアニジノ基、ニトロ
基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ基および低級アル
カノイル基からなる群より選ばれる１または２以上の置
換基を有していてもよく、当該複素原子が硫黄原子また
は窒素原子の場合、該複素原子はＮ−オキシド、スルホ
キシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを形成してもよい（但
し、Ｙ8およびＺ8がともにフェニル基の場合、Ｒ70は水
素原子、メチル基またはエチル基を意味せず、Ｙ8およ
びＺ8がともに２−ニトロフェニル基または４−ヒドロ
キシフェニル基の場合、Ｒ70は水素原子を意味しな
い）］で表される化合物またはその医薬として許容され
うる塩に関するものである。
【００１６】本発明に係る化合物には２，５−ジヒドロ
フラン骨格の２位の不斉炭素に基づく立体異性体が存在
するが、本発明は全ての立体異性体およびそれらの混合
物をも包含する。
【００１７】本明細書に記載された記号および用語につ
いて説明する。
【００１８】低級アルキル基とは、炭素数１ないし６の
直鎖状または分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基等が挙げられ、中でもメチル基、エチル
基等が好適である。
【００１９】低級アルケニル基とは、炭素数２ないし６
の直鎖状または分岐状のアルケニル基を意味し、例えば
ビニル基、１−プロペニル基、アリル基、１−ブテニル
基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチルビニ
ル基、３−メチル−２−ブテニル基等が挙げられ、中で
もビニル基、アリル基、３−メチル−２−ブテニル基等
が好適である。
【００２０】アリール基とは、炭素数６ないし１２のア
リール基を意味し、例えばフェニル基、ナフチル基、４
−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、２，４
−ジニトロフェニル基等が挙げられ、中でもフェニル
基、４−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基等
が好適である。
【００２１】アリールアルキル基とは、前記低級アルキ
ル基に前記アリール基が置換したアリールアルキル基を
意味し、例えばベンジル基、フェネチル基、４−メトキ
シベンジル基、４−ニトロベンジル基等が挙げられ、中
でもベンジル基等が好適である。
【００２２】シクロアルキル基とは、炭素数３ないし８
の環状のアルキル基を意味し、例えばシクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基等が挙げられ、中でもシクロプロピル基、シクロペ
ンチル基等が好適である。
【００２３】シクロアルキルアルキル基とは、前記低級
アルキル基に前記シクロアルキル基が置換した、炭素数
４ないし１４のシクロアルキルアルキル基を意味し、例
えばシクロプロピルメチル基、１−シクロプロピルエチ
ル基、２−シクロプロピルエチル基、シクロペンチルメ
チル基、１−シクロペンチルエチル基、２−シクロペン
チルエチル基等が挙げられ、中でもシクロプロピルメチ
ル基、シクロペンチルメチル基等が好適である。
【００２４】エポキシ低級アルキル基とは、エポキシ基
を有する前記低級アルキル基を意味し、例えばエポキシ
エチル基、１，２−エポキシプロピル基、２，３−エポ
キシプロピル基、２，３−エポキシブチル基、２，３−
エポキシ−３−メチルブチル基等が挙げられ、中でも
２，３−エポキシ−３−メチルブチル基等が好適であ
る。
【００２５】低級アルキルアミノ基とは、アミノ基に前
記低級アルキル基がモノ置換したアルキルアミノ基を意
味し、例えばＮ−メチルアミノ基、Ｎ−エチルアミノ
基、Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−イソプロピルアミノ
基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等が挙げられ、中で
もＮ−メチルアミノ基、Ｎ−エチルアミノ基等が好適で
ある。
【００２６】ジ低級アルキルアミノ基とは、アミノ基に
前記低級アルキル基がジ置換したアルキルアミノ基を意
味し、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルアミノ基等が挙げられ、中でもＮ，
Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基等が
好適である。
【００２７】ヒドロキシ低級アルキル基とは、前記低級
アルキル基にヒドロキシ基が置換したヒドロキシアルキ
ル基を意味し、例えばヒドロキシメチル基、１−ヒドロ
キシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキ
シプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロ
キシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基等が挙げら
れ、中でもヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル
基等が好適である。
【００２８】ハロゲン原子としては、例えばフッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【００２９】低級アルカノイル基とは、炭素数１ないし
６のアルカノイル基を意味し、例えばホルミル基、アセ
チル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル
基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙
げられ、中でもアセチル基等が好適である。
【００３０】複素環基としては、例えばピロリニル基、
ピロリル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、
イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニ
ル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、オキサゾリル
基、イソキサゾリル基、フリル基、ピラニル基、チエニ
ル基、チアゾリル基、ピペリジル基、モルホリニル基、
チオモルホリニル基等が挙げられ、中でもイミダゾリル
基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリ
ダジニル基、オキサゾリル基等が好適である。
【００３１】当該複素環基の複素原子が硫黄原子または
窒素原子の場合はＮ−オキシド、スルホキシドまたは
Ｓ，Ｓ−ジオキシドを形成してもよく、例としてはピリ
ジルＮ−オキシド基、チオモルホリニル Ｓ−オキシド
基、チオモルホリニル Ｓ，Ｓ−ジオキシド基等が挙げ
られ、中でもピリジル Ｎ−オキシド基等が好適であ
る。
【００３２】当該複素環基の置換基は複素環上の置換可
能な任意の位置に１または２以上置換していてもよい。
【００３３】医薬として許容されうる塩としては、医薬
として許容されうる慣用的なものを意味し、例えば本発
明に係る化合物上の任意のカルボキシル基、ヒドロキシ
基における塩基性付加塩、アミノ基またはイミノ基にお
ける酸付加塩の塩類を挙げることができる。
【００３４】該塩基性付加塩としては、例えばナトリウ
ム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウ
ム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えば
アンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチ
ルアミン塩；ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールア
ミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン
塩、プロカイン塩等の脂肪族アミン塩；例えばＮ，Ｎ’
−ジベンジルエチレンジアミン等のアリールアルキルア
ミン塩；例えばピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、
イソキノリン塩等の複素環芳香族アミン塩；例えばテト
ラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム
塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリ
エチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウ
ム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチ
ルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニ
ン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
【００３５】該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸
塩、硝酸塩、りん酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸
塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸
塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、りんご酸
塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；例え
ばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸
塩；例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性
アミノ酸塩等が挙げられる。
【００３６】カルボキシル基の保護基としては、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えば２，２，
２−トリクロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエ
チル基等のハロ置換低級アルキル基；例えばアセトキシ
メチル基、プロピオニルオキシメチル基、ピバロイルオ
キシメチル基、１−アセトキシエチル基、１−プロピオ
ニルオキシエチル基等の低級アルカノイルオキシアルキ
ル基；例えば１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル
基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、１−
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基等の低級
アルコキシカルボニルオキシアルキル基；例えば２−プ
ロペニル基、２−クロロ−２−プロペニル基、３−メト
キシカルボニル−２−プロペニル基、２−メチル−２−
プロペニル基、２−ブテニル基、シンナミル基等の低級
アルケニル基；例えばベンジル基、４−メトキシベンジ
ル基、３，４−ジメトキシベンジル基、２−ニトロベン
ジル基、４−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ビ
ス（４−メトキシフェニル）メチル基等のアリールアル
キル基；例えば（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソール−４−イル）メチル基等の（５−置換−２−
オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基；
例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリル基等の低級アルキルシリル基；インダニル基、フ
タリジル基、メトキシメチル基等が挙げられ、特に２−
プロペニル基、４−ニトロベンジル基、４−メトキシベ
ンジル基、ベンズヒドリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル基等が好ましい。
【００３７】ヒドロキシ基の保護基としては、例えばト
リメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基
等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、
２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチ
ル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばベンジル
基、４−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベン
ジル基、２−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル
基、トリチル基等のアリールアルキル基；例えばホルミ
ル基、アセチル基等のアシル基；例えばｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル基、２−ヨードエトキシカルボニル基、
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等の低級
アルコキシカルボニル基；例えば２−プロペニルオキシ
カルボニル基、２−クロロ−２−プロペニルオキシカル
ボニル基、３−メトキシカルボニル−２−プロペニルオ
キシカルボニル基、２−メチル−２−プロペニルオキシ
カルボニル基、２−ブテニルオキシカルボニル基、シン
ナミルオキシカルボニル基等のアルケニルオキシカルボ
ニル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、４−メト
キシベンジルオキシカルボニル基、２−ニトロベンジル
オキシカルボニル基、４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル基等のアリールアルキルオキシカルボニル基等が挙
げられ、特に２−プロペニルオキシカルボニル基、４−
ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリル基等が好ましい。
【００３８】アミノ基、低級アルキルアミノ基、アミジ
ノ基またはグアニジノ基の保護基としては、慣用的なア
ミノ基またはイミノ基の保護基が用いられ、例えばベン
ジリデン基、４−クロロベンジリデン基、４−ニトロベ
ンジリデン基、サリチリデン基、α−ナフチリデン基、
β−ナフチリデン基等のアラルキリデン基；例えばベン
ジル基、４−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシ
ベンジル基、２−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジ
ル基、ベンズヒドリル基、ビス（４−メトキシフェニ
ル）メチル基、トリチル基等のアリールアルキル基；例
えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリ
ル基、オキサリル基、スクシニル基、ピバロイル基等の
低級アルカノイル基；例えばクロロアセチル基、ジクロ
ロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロア
セチル基等のハロ置換低級アルカノイル基；例えばフェ
ニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールア
ルカノイル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基、プロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；
例えば２−ヨードエトキシカルボニル基、２，２，２−
トリクロロエトキシカルボニル基等のハロ置換低級アル
コキシカルボニル基；例えば２−プロペニルオキシカル
ボニル基、２−クロロ−２−プロペニルオキシカルボニ
ル基、３−メトキシカルボニル−２−プロペニルオキシ
カルボニル基、２−メチル−２−プロペニルオキシカル
ボニル基、２−ブテニルオキシカルボニル基、シンナミ
ルオキシカルボニル基等のアルケニルオキシカルボニル
基；例えばベンジルオキシカルボニル基、２−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル基、４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアリ
ールアルキルオキシカルボニル基；例えばトリメチルシ
リル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級ア
ルキルシリル基等が挙げられ、特に、２−プロペニルオ
キシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、
４−ニトロベンジルオキシカルボニル基等が好ましい。
【００３９】本発明に係る化合物中、一般式［Ｉ−ｈ］
【００４０】
【化５８】 ［式中、Ｒaは水素原子または−ＯＲ80（ここにおい
て、Ｒ80は水素原子、低級アルキル基または低級アルケ
ニル基を意味する）を、Ｒbは水素原子、低級アルキル
基、低級アルケニル基またはエポキシ低級アルキル基
を、Ｒcは水素原子または−ＯＲ81（ここにおいて、Ｒ
81は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、ア
リールアルキル基またはテトラヒドロピラニル基を意味
する）を、Ｒdは水素原子、低級アルキル基、アリール
アルキル基またはテトラヒドロピラニル基を、Ｘ3は水
素原子、−ＣＯＯＲ82（ここにおいて、Ｒ82は水素原子
または低級アルキル基を意味する）、−ＣＯＮＨＲ
83（ここにおいて、Ｒ83は水素原子または低級アルキル
基を意味する）、−ＣＯＮ（Ｒ84）ＮＨ2（ここにおい
て、Ｒ84は水素原子または低級アルキル基を意味する）
または−Ｃ（Ｒ85）（Ｒ85）ＯＲ86（ここにおいて、Ｒ
85およびＲ86は同一または異なって、水素原子または低
級アルキル基を意味する）を意味する］で表される化合
物が好適であり、更には、一般式［Ｉ−ｉ］
【００４１】
【化５９】 ［式中、Ｒaは水素原子または−ＯＲ80（ここにおい
て、Ｒ80は水素原子、低級アルキル基または低級アルケ
ニル基を意味する）を、Ｒbは水素原子、低級アルキル
基、低級アルケニル基またはエポキシ低級アルキル基
を、Ｒcは水素原子または−ＯＲ81（ここにおいて、Ｒ
81は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、ア
リールアルキル基またはテトラヒドロピラニル基を意味
する）を、Ｒdは水素原子、低級アルキル基、アリール
アルキル基またはテトラヒドロピラニル基を、Ｘ3は水
素原子、−ＣＯＯＲ82（ここにおいて、Ｒ82は水素原子
または低級アルキル基を意味する）、−ＣＯＮＨＲ
83（ここにおいて、Ｒ83は水素原子または低級アルキル
基を意味する）、−ＣＯＮ（Ｒ84）ＮＨ2（ここにおい
て、Ｒ84は水素原子または低級アルキル基を意味する）
または−Ｃ（Ｒ85）（Ｒ85）ＯＲ86（ここにおいて、Ｒ
85およびＲ86は同一または異なって、水素原子または低
級アルキル基を意味する）を意味する］で表される化合
物がより好適である。
【００４２】本発明に係る化合物の具体例を以下の表に
示す。尚、表における略号の意味を以下に示す。 Ａｃ：アセチル基 Ａｌｌｙｌ：アリル基 Ｂｚ：ベンジル基 Ｅｔ：エチル基 Ｍｅ：メチル基 Ｐｈ：フェニル基ｉ Ｐｒ：イソプロピル基 ＴＨＰ：２−テトラヒドロピラニル基
【００４３】
【表１】
【００４４】
【表２】
【００４５】
【表３】
【００４６】
【表４】
【００４７】
【表５】
【００４８】
【表６】
【００４９】
【表７】
【００５０】
【表８】
【００５１】
【表９】
【００５２】
【表１０】
【００５３】
【表１１】
【００５４】
【表１２】 上記化合物中、（１）、（２）、（３）、（４）、
（５）、（６）、（７）、（８）、（１１）、（１
２）、（１３）、（１５）、（１７）、（１８）、（１
９）、（２１）、（２４）、（２６）、（８６）、（８
８）、（８９）、（９０）、（９３）、（１１４）、
（１１５）、（１１６）、（１１７）、（１１８）およ
び（１１９）の化合物は公知化合物であり、 ・Ａｎｎ．Ｃｈｉｍ．（Ｐａｒｉｓ）、９巻（７）、２
５７頁（１９１７年） ・Ａｎｎ．Ｃｈｉｍ．（Ｐａｒｉｓ）、１２巻（７）、
４４２頁、４７４頁（１９１７年） ・Ａｎｎ．Ｃｈｉｍ．（Ｐａｒｉｓ）、１１巻（９）、
１５７頁、２２３頁（１９３８年） ・Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．、３７巻、１
１６６頁（１９６４年） ・Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．、３７巻、１
１７１頁（１９６４年） ・Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、２５巻（１
０）、２５９３頁 ・Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３１巻（５）、
１５２８頁 ・Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．、５４巻（６）、１６８７頁（１９８９年） ・Ｃ．Ｒ．Ｈｅｂｄ．Ｓｅａｎｃｅｓ Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．１６２巻、７５９頁（１９１６年） ・Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、
９３７頁（１９６８年） ・Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．、１巻、１７７
〜１９４頁 ・Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、３１巻、２７９〜２８２頁（１
９７６年）等に記載されている。
【００５５】しかしながら、当該化合物の抗腫瘍剤とし
ての有用性は全く記載されておらず、本発明によっては
じめて見出されたものである。
【００５６】具体例中、特に好適な化合物としては、例
えば、（８）２−ベンジル−４−ヒドロキシ−５−オキ
ソ−３−フェニル−２，５−ジヒドロフラン−２−カル
ボン酸メチルエステル、（９）４−ヒドロキシ−２−
（４−ヒドロキシベンジル）−５−オキソ−３−フェニ
ル−２，５−ジヒドロフラン−２−カルボン酸メチルエ
ステル、（１０）２−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−
（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−２，５−ジ
ヒドロフラン−２−カルボン酸メチルエステル、（１
１）４−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシベンジル）
−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−２，
５−ジヒドロフラン−２−カルボン酸メチルエステル、
（１２）４−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−
（３−メチル−２−ブテニル）ベンジル］−３−（４−
ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ
フラン−２−カルボン酸メチルエステル、（１３）２−
ベンジル−４−メトキシ−５−オキソ−３−フェニル−
２，５−ジヒドロフラン−２−カルボン酸メチルエステ
ル、（１４）４−メトキシ−２−（４−メトキシベンジ
ル）−３−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−
２，５−ジヒドロフラン−２−カルボン酸メチルエステ
ル、（１７）４−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−
３−（３−メチルブチル）ベンジル］−３−（４−ヒド
ロキシフェニル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラ
ン−２−カルボン酸メチルエステル、（１８）２−［３
−［（２Ｒ）−２，３−エポキシ−３−メチルブチル］
−４−ヒドロキシベンジル］−４−ヒドロキシ−３−
（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−２，５−ジ
ヒドロフラン−２−カルボン酸メチルエステル、（１
９）２−［３−［（２Ｓ）−２，３−エポキシ−３−メ
チルブチル］−４−ヒドロキシベンジル］−４−ヒドロ
キシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−
２，５−ジヒドロフラン−２−カルボン酸メチルエステ
ル、（２０）４−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−
３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンジル］−３−
（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−２，５−ジ
ヒドロフラン−２−カルボン酸、（２９）４−ヒドロキ
シ−２−（４−ヒドロキシベンジル）−３−（４−ヒド
ロキシフェニル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラ
ン、（３３）４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−
２−［４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−２−ブテニ
ル）ベンジル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５
−オキソ−２，５−ジヒドロフラン、（４０）２−（４
−アリルオキシ）ベンジル−３−（４−アリルオキシフ
ェニル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒ
ドロフラン−２−カルボン酸メチルエステル、（５２）
４−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（３−メ
チル−２−ブテニル）ベンジル］−３−（４−ヒドロキ
シフェニル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−
２−（Ｎ−メチル）カルボキサミド、（５８）４−ヒド
ロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−２
−ブテニル）ベンジル］−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−２−カル
ボヒドラジド、（７７）４−ヒドロキシ−２−［４−ヒ
ドロキシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンジ
ル］−２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−３−
（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−２，５−ジ
ヒドロフラン、（１２１）４−ベンジルオキシ−３−
（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［４−ヒドロキ
シ−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンジル］−５
−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−２−カルボン酸メ
チルエステル、（１２２）２−［４−ヒドロキシ−３−
（３−メチル−２−ブテニル）ベンジル］−５−オキソ
−４−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−３−［４
−（２−テトラヒドロピラニル）オキシフェニル］−
２，５−ジヒドロフラン−２−カルボン酸メチルエステ
ルまたは（１２３）４−ベンジルオキシ−３−（４−ベ
ンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２−
［４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）
ベンジル］−５−オキソ−２，５−ジヒドロフランが挙
げられ、特に、（１２）４−ヒドロキシ−２−［４−ヒ
ドロキシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンジ
ル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−
２，５−ジヒドロフラン−２−カルボン酸メチルエステ
ルが好適である。
【００５７】本発明に係る化合物の製造法について説明
する。
【００５８】本発明に係る化合物は製造法Ａ、Ｂ、Ｃ、
Ｄ、Ｅ、ＦまたはＧを単独または組み合わせることによ
り製造することができる。
【００５９】製造法Ａ 本製造法は、一般式［ＩＩ］
【００６０】
【化６０】 ［式中、Ｒ20pはカルボキシル基の保護基、低級アルキ
ル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、アリール
基、アリールアルキル基またはシクロアルキルアルキル
基を、Ｙ10pはフェニル基、または硫黄原子、酸素原子
および窒素原子からなる群より選ばれる１ないし３の複
素原子を含む５もしくは６員環の複素環基を意味し、該
フェニル基または該複素環基は低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、アリールアルキル基、シクロアルキルアル
キル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ1s（ここにお
いて、Ｒ1sはヒドロキシ基の保護基、水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルケニル基、アリールアルキル基また
はテトラヒドロピラニル基を意味する）、−ＣＯＯＲ2s
（ここにおいて、Ｒ2sはカルボキシル基の保護基、水素
原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルケ
ニル基、アリール基、アリールアルキル基またはシクロ
アルキルアルキル基を意味する）、アミノ基、低級アル
キルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低
級アルキル基、アミジノ基、グアニジノ基（但し、アミ
ノ基、低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキル
基、アミジノ基またはグアニジノ基は保護されていても
よい）、ニトロ基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ基
および低級アルカノイル基からなる群より選ばれる１ま
たは２以上の置換基を有していてもよく、当該複素原子
が硫黄原子または窒素原子の場合、該複素原子はＮ−オ
キシド、スルホキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを形成
してもよい］で表される化合物と、一般式［ＩＩ’］
【００６１】
【化６１】 ［式中、Ｒ21pはカルボキシル基の保護基、低級アルキ
ル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、アリール
基、アリールアルキル基またはシクロアルキルアルキル
基を、Ｚ10pはフェニル基、または硫黄原子、酸素原子
および窒素原子からなる群より選ばれる１ないし３の複
素原子を含む５もしくは６員環の複素環基を意味し、該
フェニル基または該複素環基は低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、アリールアルキル基、シクロアルキルアル
キル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ3s（ここにお
いて、Ｒ3sはヒドロキシ基の保護基、水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルケニル基、アリールアルキル基また
はテトラヒドロピラニル基を意味する）、−ＣＯＯＲ4s
（ここにおいて、Ｒ4sはカルボキシル基の保護基、水素
原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルケ
ニル基、アリール基、アリールアルキル基またはシクロ
アルキルアルキル基を意味する）、アミノ基、低級アル
キルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低
級アルキル基、アミジノ基、グアニジノ基（但し、アミ
ノ基、低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキル
基、アミジノ基またはグアニジノ基は保護されていても
よい）、ニトロ基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ基
および低級アルカノイル基からなる群より選ばれる１ま
たは２以上の置換基を有していてもよく、当該複素原子
が硫黄原子または窒素原子の場合、該複素原子はＮ−オ
キシド、スルホキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを形成
してもよい］で表される化合物とを、塩基の存在下、反
応させ、一般式［Ｉ’−１］
【００６２】
【化６２】 ［式中、Ｒ20p、Ｙ10pおよびＺ10pは前記の意味を有す
る］で表される化合物、一般式［Ｉ’−２］
【００６３】
【化６３】 ［式中、Ｒ20pおよびＹ10pは前記の意味を有する］で表
される化合物、一般式［Ｉ’−３］
【００６４】
【化６４】 ［式中、Ｒ21p、Ｙ10pおよびＺ10pは前記の意味を有す
る］で表される化合物および一般式［Ｉ’−４］
【００６５】
【化６５】 ［式中、Ｒ21pおよびＺ10pは前記の意味を有する］で表
される化合物とし、必要に応じ保護基を除去する工程お
よび当該化合物群を分離する工程から選ばれる１または
２の工程を行うことを特徴とする、一般式［Ｉ−１］
【００６６】
【化６６】 ［式中、Ｒpは水素原子、低級アルキル基、シクロアル
キル基、低級アルケニル基、アリール基、アリールアル
キル基またはシクロアルキルアルキル基を、Ｙpおよび
Ｚpは同一または異なって、フェニル基、または硫黄原
子、酸素原子および窒素原子からなる群より選ばれる１
ないし３の複素原子を含む５もしくは６員環の複素環基
を意味し、該フェニル基または該複素環基は低級アルキ
ル基、低級アルケニル基、アリールアルキル基、シクロ
アルキルアルキル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ
5s（ここにおいて、Ｒ5sは水素原子、低級アルキル基、
低級アルケニル基、アリールアルキル基またはテトラヒ
ドロピラニル基を意味する）、−ＣＯＯＲ6s（ここにお
いて、Ｒ6sは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキ
ル基、低級アルケニル基、アリール基、アリールアルキ
ル基またはシクロアルキルアルキル基を意味する）、ア
ミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミジノ基、グアニジ
ノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ基お
よび低級アルカノイル基からなる群より選ばれる１また
は２以上の置換基を有していてもよく、当該複素原子が
硫黄原子または窒素原子の場合、該複素原子はＮ−オキ
シド、スルホキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを形成し
てもよい］で表される化合物、一般式［Ｉ−２］
【００６７】
【化６７】 ［式中、ＲpおよびＹpは前記の意味を有する］で表され
る化合物、一般式［Ｉ−３］
【００６８】
【化６８】 ［式中、Ｒ2pは水素原子、低級アルキル基、シクロアル
キル基、低級アルケニル基、アリール基、アリールアル
キル基またはシクロアルキルアルキル基を、Ｙpおよび
Ｚpは前記の意味を有する］で表される化合物または一
般式［Ｉ−４］
【００６９】
【化６９】 ［式中、Ｒ2pおよびＺpは前記の意味を有する］で表さ
れる化合物の製造法に関する。
【００７０】一般式［ＩＩ］の化合物と一般式［Ｉ
Ｉ’］の化合物との反応は、塩基の存在下、通常、水；
例えばエタノール、メタノール等のアルコール類；例え
ばジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル
類；例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキ
サン等の脂肪族炭化水素類；例えばベンゼン、トルエン
等の芳香族炭化水素類；例えばアセトニトリル；Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド等の不
活性溶媒またはその混合溶媒中で行われる。反応温度は
１０〜６０℃、好ましくは１５〜３０℃にて、反応時間
は０．５〜２４時間、好ましくは２〜１２時間で行う。
【００７１】塩基は、一般式［ＩＩ］の化合物１モルに
対して２モル以上の過剰量使用する。塩基としては、例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金
属水酸化物；例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の
アルカリ金属炭酸塩；例えば炭酸水素ナトリウム等のア
ルカリ金属炭酸水素塩；例えばピリジン、１，８−ジア
ザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢ
Ｕ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５
−エン（ＤＢＮ）等の有機塩基等が挙げられる。反応
は、例えばピリジン等の塩基化合物を過剰に用いて塩基
と溶媒を兼ねて使用することもできる。
【００７２】反応終了後、反応液を濃塩酸等の酸で酸
性、好ましくはｐＨ２とし、通常の処理を行い、一般式
［Ｉ’−１］、［Ｉ’−２］、［Ｉ’−３］および
［Ｉ’−４］で表される粗生成物を得ることができる。
【００７３】Ｙ10pおよびＺ10pが同一の場合、一般式
［Ｉ’−１］、［Ｉ’−２］、［Ｉ’−３］および
［Ｉ’−４］は同一化合物を意味し、Ｙ10pおよびＺ10p
が異なる場合、一般式［Ｉ’−１］、［Ｉ’−２］、
［Ｉ’−３］および［Ｉ’−４］はそれぞれ異なる化合
物群を意味する。
【００７４】一般式［Ｉ’−１］、［Ｉ’−２］、
［Ｉ’−３］および［Ｉ’−４］がそれぞれ異なる化合
物を意味するとき、当該化合物の混合物を分離し、また
は分離することなく脱保護反応に付すことができる。
【００７５】混合物の分離は通常の処理法により、例え
ば溶媒抽出、結晶化またはシリカゲルもしくは吸着樹脂
等を用いるカラムクロマトグラフィー等により行うこと
ができる。
【００７６】一般式［Ｉ’−１］、［Ｉ’−２］、
［Ｉ’−３］および［Ｉ’−４］は同一化合物を意味す
るとき、当該化合物を通常の処理法により精製し、また
は精製することなく脱保護反応に付すことができる。
【００７７】脱保護反応の終了後、通常の処理法によ
り、例えば溶媒抽出、結晶化またはシリカゲルもしくは
吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィー等によ
り、一般式［Ｉ−１］、［Ｉ−２］、［Ｉ−３］または
［Ｉ−４］の化合物を精製することができる。精製条件
によって、一般式［Ｉ−１］、［Ｉ−２］、［Ｉ−３］
または［Ｉ−４］の化合物は、分子内塩、無毒性付加
塩、水和物の形で得られるが、これらは目的に応じて常
法により相互に変換することができる。
【００７８】製造法Ｂ 本製造法は、一般式［Ｉ−５］
【００７９】
【化７０】 ［式中、Ｒ22pは低級アルキル基、シクロアルキル基、
低級アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基ま
たはシクロアルキルアルキル基を、Ｒ30pはヒドロキシ
基の保護基、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、アリールアルキル基、低級アルカノイル基または
テトラヒドロピラニル基を、Ｙ11pおよびＺ11pは同一ま
たは異なって、フェニル基、または硫黄原子、酸素原子
および窒素原子からなる群より選ばれる１ないし３の複
素原子を含む５もしくは６員環の複素環基を意味し、該
フェニル基または該複素環基は低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、アリールアルキル基、シクロアルキルアル
キル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ7s（ここにお
いて、Ｒ7sはヒドロキシ基の保護基、水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルケニル基、アリールアルキル基また
はテトラヒドロピラニル基を意味する）、−ＣＯＯＲ8s
（ここにおいて、Ｒ8sはカルボキシル基の保護基、水素
原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルケ
ニル基、アリール基、アリールアルキル基またはシクロ
アルキルアルキル基を意味する）、アミノ基、低級アル
キルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低
級アルキル基、アミジノ基、グアニジノ基（但し、アミ
ノ基、低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキル
基、アミジノ基またはグアニジノ基は保護されていても
よい）、ニトロ基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ基
および低級アルカノイル基からなる群より選ばれる１ま
たは２以上の置換基を有していてもよく、当該複素原子
が硫黄原子または窒素原子の場合、該複素原子はＮ−オ
キシド、スルホキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを形成
してもよい］で表される化合物と、一般式［ＩＩＩ］
【００８０】
【化７１】 ［式中、Ｒ23pは水素原子、低級アルキル基、シクロア
ルキル基、低級アルケニル基、アリール基、アリールア
ルキル基またはシクロアルキルアルキル基を意味する］
で表される化合物とを反応させ、必要に応じ保護基を除
去することを特徴とする、一般式［Ｉ−６］
【００８１】
【化７２】 ［式中、Ｒ31pは水素原子、低級アルキル基、低級アル
ケニル基、アリールアルキル基、低級アルカノイル基ま
たはテトラヒドロピラニル基を、Ｙ2pおよびＺ2pは同一
または異なって、フェニル基、または硫黄原子、酸素原
子および窒素原子からなる群より選ばれる１ないし３の
複素原子を含む５もしくは６員環の複素環基を意味し、
該フェニル基または該複素環基は低級アルキル基、低級
アルケニル基、アリールアルキル基、シクロアルキルア
ルキル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ9s（ここに
おいて、Ｒ9sは水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、アリールアルキル基またはテトラヒドロピラニ
ル基を意味する）、−ＣＯＯＲ10s（ここにおいて、Ｒ
10sは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、
低級アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基ま
たはシクロアルキルアルキル基を意味する）、アミノ
基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、
ヒドロキシ低級アルキル基、アミジノ基、グアニジノ
基、ニトロ基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ基およ
び低級アルカノイル基からなる群より選ばれる１または
２以上の置換基を有していてもよく、当該複素原子が硫
黄原子または窒素原子の場合、該複素原子はＮ−オキシ
ド、スルホキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを形成して
もよく、Ｒ23pは前記の意味を有する］で表される化合
物の製造法に関する。
【００８２】一般式［Ｉ−５］の化合物と一般式［ＩＩ
Ｉ］の化合物との反応は、通常、水；例えばエタノー
ル、メタノール等のアルコール類；例えばジメチルエー
テル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ
ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル類；例えばペン
タン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族
炭化水素類；例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化
水素類；例えばアセトニトリル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド；ジメチルスルホキシド等の不活性溶媒または
その混合溶媒中で行われる。一般式［Ｉ−５］の化合物
１モルに対し、一般式［ＩＩＩ］の化合物１モル〜２０
モル、好ましくは５〜１０モルが用いられ、反応温度は
１０〜６０℃、好ましくは１５〜３０℃にて、反応時間
は３〜４０時間、好ましくは１２〜１８時間で行う。
【００８３】反応終了後、得られる粗生成物を常法によ
り精製し、または精製することなく脱保護反応に付し、
一般式［Ｉ−６］で表される化合物の粗生成物を得るこ
とができる。
【００８４】脱保護反応の終了後、通常の処理法によ
り、例えば溶媒抽出、結晶化またはシリカゲルもしくは
吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィー等によ
り、一般式［Ｉ−６］の化合物を単離することができ
る。単離、精製条件によって、一般式［Ｉ−６］の化合
物は、分子内塩、無毒性付加塩、水和物の形で得られる
が、これらは目的に応じて常法により相互に変換するこ
とができる。
【００８５】製造法Ｃ 本製造法は、一般式［Ｉ−７］
【００８６】
【化７３】 ［式中、Ｒ24pは水素原子、低級アルキル基、シクロア
ルキル基、低級アルケニル基、アリール基、アリールア
ルキル基またはシクロアルキルアルキル基を、Ｒ32pは
ヒドロキシ基の保護基、水素原子、低級アルキル基、低
級アルケニル基、アリールアルキル基、低級アルカノイ
ル基またはテトラヒドロピラニル基を、Ｙ12pおよびＺ
12pは同一または異なって、フェニル基、または硫黄原
子、酸素原子および窒素原子からなる群より選ばれる１
ないし３の複素原子を含む５もしくは６員環の複素環基
を意味し、該フェニル基または該複素環基は低級アルキ
ル基、低級アルケニル基、アリールアルキル基、シクロ
アルキルアルキル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ
11s（ここにおいて、Ｒ11sはヒドロキシ基の保護基、水
素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、アリール
アルキル基またはテトラヒドロピラニル基を意味す
る）、−ＣＯＯＲ12s（ここにおいて、Ｒ12sはカルボキ
シル基の保護基、水素原子、低級アルキル基、シクロア
ルキル基、低級アルケニル基、アリール基、アリールア
ルキル基またはシクロアルキルアルキル基を意味す
る）、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキ
ルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミジノ基、
グアニジノ基（但し、アミノ基、低級アルキルアミノ
基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミジノ基またはグア
ニジノ基は保護されていてもよい）、ニトロ基、ハロゲ
ン原子、メチレンジオキシ基および低級アルカノイル基
からなる群より選ばれる１または２以上の置換基を有し
ていてもよく、当該複素原子が硫黄原子または窒素原子
の場合、該複素原子はＮ−オキシド、スルホキシドまた
はＳ，Ｓ−ジオキシドを形成してもよい］で表される化
合物を還元剤で処理し、必要に応じ保護基を除去するこ
とを特徴とする、一般式［Ｉ−８］
【００８７】
【化７４】 ［式中、Ｒ33pは水素原子、低級アルキル基、低級アル
ケニル基、アリールアルキル基、低級アルカノイル基ま
たはテトラヒドロピラニル基を、Ｙ3pおよびＺ3pは同一
または異なって、フェニル基、または硫黄原子、酸素原
子および窒素原子からなる群より選ばれる１ないし３の
複素原子を含む５もしくは６員環の複素環基を意味し、
該フェニル基または該複素環基は低級アルキル基、低級
アルケニル基、アリールアルキル基、シクロアルキルア
ルキル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ13s（ここ
において、Ｒ13sは水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、アリールアルキル基またはテトラヒドロピ
ラニル基を意味する）、−ＣＯＯＲ14s（ここにおい
て、Ｒ14sは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキ
ル基、低級アルケニル基、アリール基、アリールアルキ
ル基またはシクロアルキルアルキル基を意味する）、ア
ミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミジノ基、グアニジ
ノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ基お
よび低級アルカノイル基からなる群より選ばれる１また
は２以上の置換基を有していてもよく、当該複素原子が
硫黄原子または窒素原子の場合、該複素原子はＮ−オキ
シド、スルホキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを形成し
てもよい］で表される化合物の製造法に関する。
【００８８】本製造法で用いられる還元剤としては、水
素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミ
ニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素テルル、
水素化ホウ素セシウム等の金属水素化物が挙げられる。
【００８９】反応は、通常、還元剤が水素化リチウムア
ルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムの場合、
例えばジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタ
ン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエ
ーテル類；例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シク
ロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；例えばベンゼン、ト
ルエン等の芳香族炭化水素類等の不活性溶媒またはその
混合溶媒中で行われる。還元剤が水素化ホウ素リチウ
ム、水素化ホウ素テルル、水素化ホウ素セシウムの場
合、水；例えばエタノール、メタノール等のアルコール
類；例えばジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエ
タン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム等の
エーテル類；例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シ
クロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；例えばベンゼン、
トルエン等の芳香族炭化水素類等の不活性溶媒またはそ
の混合溶媒中で行われる。溶媒として水を用いる場合、
中性またはアルカリ性とすることが好ましい。
【００９０】一般式［Ｉ−７］で表される化合物１モル
に対し、還元剤は過剰量、好ましくは２〜５モルが用い
られ、反応温度は−１５〜５０℃、好ましくは０〜２０
℃にて、反応時間は０．５〜２４時間、好ましくは１〜
１２時間で行う。
【００９１】反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液
等の弱酸で過剰量の還元剤を中和し、得られる粗生成物
を常法により精製し、または精製することなく脱保護反
応に付し、一般式［Ｉ−８］で表される化合物の粗生成
物を得ることができる。
【００９２】脱保護反応の終了後、通常の処理法によ
り、例えば溶媒抽出、結晶化またはシリカゲルもしくは
吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィー等によ
り、一般式［Ｉ−８］の化合物を単離することができ
る。単離、精製条件によって、一般式［Ｉ−８］の化合
物は、分子内塩、無毒性付加塩、水和物の形で得られる
が、これらは目的に応じて常法により相互に変換するこ
とができる。
【００９３】製造法Ｄ 本製造法は、一般式［Ｉ−９］
【００９４】
【化７５】 ［式中、Ｒ25pは低級アルキル基、シクロアルキル基、
低級アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基ま
たはシクロアルキルアルキル基を、Ｒ34pはヒドロキシ
基の保護基、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、アリールアルキル基、低級アルカノイル基または
テトラヒドロピラニル基を、Ｙ13pおよびＺ13pは同一ま
たは異なって、フェニル基、または硫黄原子、酸素原子
および窒素原子からなる群より選ばれる１ないし３の複
素原子を含む５もしくは６員環の複素環基を意味し、該
フェニル基または該複素環基は低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、アリールアルキル基、シクロアルキルアル
キル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ15s（ここに
おいて、Ｒ15sはヒドロキシ基の保護基、水素原子、低
級アルキル基、低級アルケニル基、アリールアルキル基
またはテトラヒドロピラニル基を意味する）、−ＣＯＯ
Ｒ16s（ここにおいて、Ｒ16sはカルボキシル基の保護
基、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低
級アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基また
はシクロアルキルアルキル基を意味する）、アミノ基、
低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ヒド
ロキシ低級アルキル基、アミジノ基、グアニジノ基（但
し、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級
アルキル基、アミジノ基またはグアニジノ基は保護され
ていてもよい）、ニトロ基、ハロゲン原子、メチレンジ
オキシ基および低級アルカノイル基からなる群より選ば
れる１または２以上の置換基を有していてもよく、当該
複素原子が硫黄原子または窒素原子の場合、該複素原子
はＮ−オキシド、スルホキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシ
ドを形成してもよい］で表される化合物と、一般式［Ｉ
Ｖ］
【００９５】
【化７６】 ［式中、Ｒ26pは低級アルキル基、シクロアルキル基、
低級アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基ま
たはシクロアルキルアルキル基を、Ｘはハロゲン原子を
意味する］で表される化合物とを反応させ、必要に応じ
保護基を除去することを特徴とする、一般式［Ｉ−１
０］
【００９６】
【化７７】 ［式中、Ｒ34pは水素原子、低級アルキル基、低級アル
ケニル基、アリールアルキル基、低級アルカノイル基ま
たはテトラヒドロピラニル基を、Ｙ4pおよびＺ4pは同一
または異なって、フェニル基、または硫黄原子、酸素原
子および窒素原子からなる群より選ばれる１ないし３の
複素原子を含む５もしくは６員環の複素環基を意味し、
該フェニル基または該複素環基は低級アルキル基、低級
アルケニル基、アリールアルキル基、シクロアルキルア
ルキル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ17s（ここ
において、Ｒ17sは水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、アリールアルキル基またはテトラヒドロピ
ラニル基を意味する）、−ＣＯＯＲ18s（ここにおい
て、Ｒ18sは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキ
ル基、低級アルケニル基、アリール基、アリールアルキ
ル基またはシクロアルキルアルキル基を意味する）、ア
ミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミジノ基、グアニジ
ノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ基お
よび低級アルカノイル基からなる群より選ばれる１また
は２以上の置換基を有していてもよく、当該複素原子が
硫黄原子または窒素原子の場合、該複素原子はＮ−オキ
シド、スルホキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを形成し
てもよく、Ｒ26pは前記の意味を有する］で表される化
合物の製造法に関する。
【００９７】反応は、通常、例えばジメチルエーテル、
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチル
エーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジグリム等のエーテル類；例えばペンタン、
ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水
素類；例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類
等の不活性溶媒またはその混合溶媒中で行われる。また
本反応は窒素、アルゴン等の不活性ガスの雰囲気下で行
うことが好ましい。
【００９８】一般式［Ｉ−９］で表される化合物１モル
に対し、一般式［ＩＶ］で表される化合物２〜５モルが
用いられ、反応温度は−２０〜５０℃、好ましくは５〜
３０℃にて、反応時間は０．５〜８時間、好ましくは１
〜５時間で行う。
【００９９】反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液
等の弱酸で処理後、得られる粗生成物を常法により精製
し、または精製することなく脱保護反応に付し、一般式
［Ｉ−１０］で表される化合物の粗生成物を得ることが
できる。
【０１００】脱保護反応の終了後、通常の処理法によ
り、例えば溶媒抽出、結晶化またはシリカゲルもしくは
吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィー等によ
り、一般式［Ｉ−１０］の化合物を単離することができ
る。単離、精製条件によって、一般式［Ｉ−１０］の化
合物は、分子内塩、無毒性付加塩、水和物の形で得られ
るが、これらは目的に応じて常法により相互に変換する
ことができる。
【０１０１】一般式［ＩＶ］で表される化合物は常法に
従い、一般式［ＩＶ’］
【０１０２】
【化７８】 ［式中、Ｒ26pは低級アルキル基、シクロアルキル基、
低級アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基ま
たはシクロアルキルアルキル基を、Ｘはハロゲン原子を
意味する］で表される化合物と金属マグネシウムから製
造することができる。
【０１０３】製造法Ｅ 本製造法は、一般式［Ｉ−１１］
【０１０４】
【化７９】 ［式中、Ｒ27pは低級アルキル基、シクロアルキル基、
低級アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基ま
たはシクロアルキルアルキル基を、Ｒ35pはヒドロキシ
基の保護基、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、アリールアルキル基、低級アルカノイル基または
テトラヒドロピラニル基を、Ｙ14pおよびＺ14pは同一ま
たは異なって、フェニル基、または硫黄原子、酸素原子
および窒素原子からなる群より選ばれる１ないし３の複
素原子を含む５もしくは６員環の複素環基を意味し、該
フェニル基または該複素環基は低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、アリールアルキル基、シクロアルキルアル
キル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ19s（ここに
おいて、Ｒ19sはヒドロキシ基の保護基、水素原子、低
級アルキル基、低級アルケニル基、アリールアルキル基
またはテトラヒドロピラニル基を意味する）、−ＣＯＯ
Ｒ20s（ここにおいて、Ｒ20sはカルボキシル基の保護
基、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低
級アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基また
はシクロアルキルアルキル基を意味する）、アミノ基、
低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ヒド
ロキシ低級アルキル基、アミジノ基、グアニジノ基（但
し、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級
アルキル基、アミジノ基またはグアニジノ基は保護され
ていてもよい）、ニトロ基、ハロゲン原子、メチレンジ
オキシ基および低級アルカノイル基からなる群より選ば
れる１または２以上の置換基を有していてもよく、当該
複素原子が硫黄原子または窒素原子の場合、該複素原子
はＮ−オキシド、スルホキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシ
ドを形成してもよい］で表される化合物と、一般式
［Ｖ］
【０１０５】
【化８０】 ［式中、Ｒ28pは水素原子、低級アルキル基、シクロア
ルキル基、低級アルケニル基、アリール基、アリールア
ルキル基またはシクロアルキルアルキル基を意味する］
で表される化合物とを反応させ、必要に応じ保護基を除
去することを特徴とする、一般式［Ｉ−１２］
【０１０６】
【化８１】 ［式中、Ｒ36pは水素原子、低級アルキル基、低級アル
ケニル基、アリールアルキル基、低級アルカノイル基ま
たはテトラヒドロピラニル基を、Ｙ5pおよびＺ5pは同一
または異なって、フェニル基、または硫黄原子、酸素原
子および窒素原子からなる群より選ばれる１ないし３の
複素原子を含む５もしくは６員環の複素環基を意味し、
該フェニル基または該複素環基は低級アルキル基、低級
アルケニル基、アリールアルキル基、シクロアルキルア
ルキル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ21s（ここ
において、Ｒ21sは水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、アリールアルキル基またはテトラヒドロピ
ラニル基を意味する）、−ＣＯＯＲ22s（ここにおい
て、Ｒ22sは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキ
ル基、低級アルケニル基、アリール基、アリールアルキ
ル基またはシクロアルキルアルキル基を意味する）、ア
ミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミジノ基、グアニジ
ノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ基お
よび低級アルカノイル基からなる群より選ばれる１また
は２以上の置換基を有していてもよく、当該複素原子が
硫黄原子または窒素原子の場合、該複素原子はＮ−オキ
シド、スルホキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを形成し
てもよく、Ｒ28pは前記の意味を有する］で表される化
合物の製造法に関する。
【０１０７】一般式［Ｉ−１１］の化合物と一般式
［Ｖ］の化合物との反応は、通常、水；例えばエタノー
ル、メタノール等のアルコール類；例えばジメチルエー
テル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ
ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル類；例えばペン
タン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族
炭化水素類；例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化
水素類；例えばアセトニトリル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド；ジメチルスルホキシド等の不活性溶媒または
その混合溶媒中で行われる。一般式［Ｉ−１１］の化合
物１モルに対し、一般式［Ｖ］の化合物１モル〜２０モ
ル、好ましくは２〜５モルが用いられ、反応温度は１０
〜６０℃、好ましくは１５〜３０℃にて、反応時間は３
〜２０時間、好ましくは５〜１２時間で行う。
【０１０８】反応終了後、得られる粗生成物を常法によ
り精製し、または精製することなく脱保護反応に付し、
一般式［Ｉ−１２］で表される化合物の粗生成物を得る
ことができる。
【０１０９】脱保護反応の終了後、通常の処理法によ
り、例えば溶媒抽出、結晶化またはシリカゲルもしくは
吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィー等によ
り、一般式［Ｉ−１２］の化合物を単離することができ
る。単離、精製条件によって、一般式［Ｉ−１２］の化
合物は、分子内塩、無毒性付加塩、水和物の形で得られ
るが、これらは目的に応じて常法により相互に変換する
ことができる。
【０１１０】製造法Ｆ 本製造法は、一般式［Ｉ−１３］
【０１１１】
【化８２】 ［式中、Ｒ29pは水素原子、低級アルキル基、シクロア
ルキル基、低級アルケニル基、アリール基、アリールア
ルキル基またはシクロアルキルアルキル基を、Ｒ37pは
ヒドロキシ基の保護基、水素原子、低級アルキル基、低
級アルケニル基、アリールアルキル基、低級アルカノイ
ル基またはテトラヒドロピラニル基を、Ｙ15pおよびＺ
15pは同一または異なって、フェニル基、または硫黄原
子、酸素原子および窒素原子からなる群より選ばれる１
ないし３の複素原子を含む５もしくは６員環の複素環基
を意味し、該フェニル基または該複素環基は低級アルキ
ル基、低級アルケニル基、アリールアルキル基、シクロ
アルキルアルキル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ
23s（ここにおいて、Ｒ23sはヒドロキシ基の保護基、水
素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、アリール
アルキル基またはテトラヒドロピラニル基を意味す
る）、−ＣＯＯＲ24s（ここにおいて、Ｒ24sはカルボキ
シル基の保護基、水素原子、低級アルキル基、シクロア
ルキル基、低級アルケニル基、アリール基、アリールア
ルキル基またはシクロアルキルアルキル基を意味す
る）、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキ
ルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミジノ基、
グアニジノ基（但し、アミノ基、低級アルキルアミノ
基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミジノ基またはグア
ニジノ基は保護されていてもよい）、ニトロ基、ハロゲ
ン原子、メチレンジオキシ基および低級アルカノイル基
からなる群より選ばれる１または２以上の置換基を有し
ていてもよく、当該複素原子が硫黄原子または窒素原子
の場合、該複素原子はＮ−オキシド、スルホキシドまた
はＳ，Ｓ−ジオキシドを形成してもよい］で表される化
合物をピリジン誘導体塩酸塩と共に加熱し、必要に応じ
保護基を除去することを特徴とする、一般式［Ｉ−１
４］
【０１１２】
【化８３】 ［式中、Ｒ38pは水素原子、低級アルキル基、低級アル
ケニル基、アリールアルキル基、低級アルカノイル基ま
たはテトラヒドロピラニル基を、Ｙ6pおよびＺ6pは同一
または異なって、フェニル基、または硫黄原子、酸素原
子および窒素原子からなる群より選ばれる１ないし３の
複素原子を含む５もしくは６員環の複素環基を意味し、
該フェニル基または該複素環基は低級アルキル基、低級
アルケニル基、アリールアルキル基、シクロアルキルア
ルキル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ25s（ここ
において、Ｒ25sは水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、アリールアルキル基またはテトラヒドロピ
ラニル基を意味する）、−ＣＯＯＲ26s（ここにおい
て、Ｒ26sは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキ
ル基、低級アルケニル基、アリール基、アリールアルキ
ル基またはシクロアルキルアルキル基を意味する）、ア
ミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミジノ基、グアニジ
ノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ基お
よび低級アルカノイル基からなる群より選ばれる１また
は２以上の置換基を有していてもよく、当該複素原子が
硫黄原子または窒素原子の場合、該複素原子はＮ−オキ
シド、スルホキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを形成し
てもよい］で表される化合物の製造法に関する。
【０１１３】本製造法で用いられるピリジン誘導体塩酸
塩としては、ピリジン塩酸塩、α−ピコリン塩酸塩、β
−ピコリン塩酸塩、γ−ピコリン塩酸塩、コリジン塩酸
塩等が挙げられる。
【０１１４】反応は、通常、無溶媒で行われ、一般式
［Ｉ−１３］で表される化合物１モルに対し、ピリジン
誘導体塩酸塩を過剰量、好ましくは１０モルを混合し、
反応温度は２００〜２５０℃、好ましくは２００℃に加
熱し、反応時間は０．２５〜３時間、好ましくは０．５
〜２時間で行う。
【０１１５】反応終了後、得られる粗生成物を常法によ
り精製し、または精製することなく脱保護反応に付し、
一般式［Ｉ−１４］で表される化合物の粗生成物を得る
ことができる。
【０１１６】脱保護反応の終了後、通常の処理法によ
り、例えば溶媒抽出、結晶化またはシリカゲルもしくは
吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィー等によ
り、一般式［Ｉ−１４］の化合物を単離することができ
る。単離、精製条件によって、一般式［Ｉ−１４］の化
合物は、分子内塩、無毒性付加塩、水和物の形で得られ
るが、これらは目的に応じて常法により相互に変換する
ことができる。
【０１１７】製造法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥまたはＦにおけ
る脱保護反応は、常法に従って不活性溶媒中、酸または
塩基の存在下に加水分解または加溶媒分解により行われ
る。
【０１１８】当該不活性溶媒としては、例えば水、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラ
ンまたはこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１１９】反応に使用する酸としては、例えば塩酸、
硫酸等が挙げられ、塩基としては、例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；例え
ば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸
塩；例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の
アルカリ金属炭酸水素塩等が挙げられる。
【０１２０】製造法Ｇ 本発明に係る化合物が４−ヒドロキシ−２−［４−ヒド
ロキシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンジル］
−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−２，
５−ジヒドロフラン−２−カルボン酸メチルエステルの
場合、該化合物はアスペルギルス属に属する該化合物生
産菌を培地に培養し得られた培養物から公知の方法によ
り採取し、製造することができる。該化合物の製造に用
いる生産菌は、該化合物を生産するものであれば、いず
れでも良いが、例えば本発明者らが、新たに福岡県の山
林土壌より採取したアスペルギルス テレウス（Ａｓｐ
ｅｒｇｉｌｌｕｓ ｔｅｒｒｅｕｓ）Ｆ−２５７９９株
を用いることができる。
【０１２１】Ｆ−２５７９９株は下記の菌学的性状を有
する。 （１）形態 Ｆ−２５７９９株の分生子頭は長円筒状である。分生子
柄は屈曲し、細胞壁は滑面、無色、そのサイズは１４０
〜２８０×６．２〜７．７μｍである。分生子柄の先端
は肥大して頂嚢となり、頂嚢の直径は１７．７〜１９．
３μｍ、その上部２／３よりメトレを形成し、更にその
メトレ上にフィアライドを形成する。メトレ、フィアラ
イドのサイズはそれぞれ、６．２〜７．７×２．３〜
３．１μｍ、６．２〜８．５×１．５〜２．３μｍであ
る。分生子はフィアライドの先端から連鎖状に形成され
て、無色、球形、直径は２．３〜３．１μｍである。 （２）培養性状 種々の寒天培地を用い、２５℃で１０日間培養した場合
の生育的特徴を下記表に示す。表中の色はメツエン・ハ
ンドブック・オブ・カラー［（ＭｅｔｈｕｅｎＨａｎｄ
ｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｏｌｏｕｒ）、第３版、１９８４
年］による色名を基準とした。
【０１２２】
【表１３】 いずれの培地でも、分生子形成は非常に良好で、分泌液
は認められず、３７℃で培養した生育は、２５℃の場合
よりも速い。
【０１２３】Ｆ−２５７９９株は１３℃から４１℃の温
度範囲で生育可能で、至適生育温度は３４℃である。ま
た、培養開始時の培地の初発ｐＨが１．５から１１を越
える範囲で生育が可能で、至適ｐＨは７．３である。
【０１２４】以上の結果から、Ｆ−２５７９９株をアス
ペルギルス テレウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｔｅ
ｒｒｅｕｓ）として同定し（Ｋ．Ｂ． Ｒａｐｅｒ ａ
ｎｄＤ．Ｉ．Ｆｅｎｎｅｌｌ， Ｔｈｅ ｇｅｎｕｓ
Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ，５６８頁， Ｗｉｌｌｉａｍ
ｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，１９６５年 参照）、アスペ
ルギルス テレウス Ｆ−２５７９９（Ａｓｐｅｒｇｉ
ｌｌｕｓ ｔｅｒｒｅｕｓ Ｆ−２５７９９）と命名し
た。
【０１２５】尚、本菌株は通商産業省工業技術院微生物
工業技術研究所に寄託されており、その微工研受託番号
は微工研菌寄第１３０４７号（ＦＥＲＭ Ｐ−１３０４
７）である。
【０１２６】該化合物を製造するにあたり、該化合物の
生産菌株を栄養源含有培地に接種して好気的に発育させ
ることにより、該化合物を含む培養物が得られる。栄養
源としては、真菌の栄養源として公知のものが使用でき
る。例えば、炭素源としては、市販されているブドウ
糖、グリセリン、麦芽糖、デンプン、庶糖、糖蜜または
デキストリンなどが単独または混合物として用いられ
る。窒素源としては、市販されている大豆粉、コーンス
ティープリカー、肉エキス、酵母エキス、綿実粉、ペプ
トン、小麦胚芽、魚粉、無機アンモニウム塩または硝酸
ナトリウムなどが単独または混合物として用いられる。
無機塩としては、市販されている炭酸カルシウム、塩化
ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウムまたは各
種リン酸塩などを使用することができる。その他必要に
応じて、鉄、マンガンまたは亜鉛などの重金属塩を微量
添加することもできる。また、発泡の著しい時には、消
泡剤として、例えば大豆油または亜麻仁油等の植物油、
オクタデカノール等の高級アルコール類、各種シリコン
化合物等を適宜添加しても良い。これらのもの以外で
も、該生産菌が利用し、該化合物の生産に役立つもので
あれば、いずれも使用することができる。
【０１２７】培養方法としては、一般の微生物代謝産物
の生産方法と同様に行えばよく、固体培養でも液体培養
でもよい。液体培養の場合は、静置培養、攪拌培養、振
盪培養または通気培養などのいずれを実施してもよい
が、特に振盪培養または深部通気攪拌培養が好ましい。
培養温度は２０℃〜３７℃が適当であるが、好ましくは
２５℃〜３６℃である。好ましい培地のｐＨは４〜８の
範囲で、培養時間は２４時間〜１９２時間、好ましくは
４８時間〜１４４時間である。
【０１２８】培養物から目的とする該化合物を採取する
には、微生物の生産する代謝物を培養物から採取するの
に通常使用される分離手段が適宜利用される。
【０１２９】該化合物は主に菌体中に存在するので、菌
体より通常の分離手段、例えば溶媒抽出法、イオン交換
樹脂法または吸着もしくは分配クロマトグラフィー法お
よびゲル濾過法等を単独または組合せて行うことにより
精製できる。また高速液体クロマトグラフィーや薄層ク
ロマトグラフィーなども抽出精製に利用可能である。
【０１３０】製造法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦまたはＧに
よって得られる化合物がヒドロキシ基を有する場合、塩
基の存在下、当該化合物と、一般式［ＶＩ］
【０１３１】
【化８４】 ［式中、Ｒは低級アルキル基、シクロアルキル基、低級
アルケニル基、アリールアルキル基、シクロアルキルア
ルキル基またはテトラヒドロピラニル基を、Ｘはハロゲ
ン原子を意味する］で表される化合物とを反応させ該ヒ
ドロキシ基を修飾することができる。
【０１３２】本反応で用いられる塩基としては、水素化
リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアル
カリ金属水素化物；ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等のア
ルカリ金属アルコキシド；ブチルリチウム等が挙げられ
る。
【０１３３】反応は、通常、塩基がアルカリ金属アルコ
キシドの場合、例えばエタノール、メタノール、ｔｅｒ
ｔ−ブタノール等のアルコール類；例えばジメチルエー
テル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ
ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル類；例えばペン
タン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族
炭化水素類；例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化
水素類等の不活性溶媒またはその混合溶媒中で行われ
る。塩基がアルカリ金属水素化物、ブチルリチウム等の
場合、例えばジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシ
エタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム等
のエーテル類；例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、
シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；例えばベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素類等の不活性溶媒また
はその混合溶媒中で行われる。
【０１３４】ヒドロキシ基を有する化合物１モルに対
し、一般式［ＶＩ］の化合物を過剰量、好ましくは５モ
ル〜６モルが用いられ、反応温度は−２０〜５０℃、好
ましくは０〜３０℃にて、反応時間は１〜２０時間、好
ましくは５〜１８時間で行う。
【０１３５】反応終了後得られる粗生成物は常法に従い
精製することができる。
【０１３６】また製造法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆまたは
Ｇによって得られる化合物がヒドロキシ基を有する場
合、常法に従い該ヒドロキシ基を低級アルカノイル基
で、またはトリメチルシリルジアゾメタン等のメチル化
剤で修飾することもできる。
【０１３７】以下に試験例を挙げ、本発明化合物の抗腫
瘍剤としての有用性を示す。 試験例１ｃｄｃ２キナーゼに対する作用 製造例１の化合物のｃｄｃ２キナーゼに対する作用は、
前記のスクリーニングに用いたマウスＦＭ３Ａ細胞より
精製したｃｄｃ２キナーゼを用いて測定した。活性測定
には、反応液として２０ｍＭ トリス塩酸（ｐＨ７．
５）、１０ｍＭ塩化マグネシウム、４．５ｍＭ ２−メ
ルカプトエタノール、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０１μｇ
／ｍｌペプチド［ＡＫＡＫＫＴＰＫＫＡＫＫ（ここにお
いて、Ａはアラニン、Ｋはリジン、Ｐはプロリン、Ｔは
スレオニンを示す）］、５０μＭＡＴＰおよび２μＣｉ
［32Ｐ］ＡＴＰを用いた。製造例１の化合物と酵素を反
応液に加え、３０℃で３０分間反応させ、基質であるペ
プチドへの燐酸の取り込みをワットマンＰ−８１濾紙に
吸着させ７５ｍＭ燐酸で洗浄後、32Ｐのカウントを測定
した。精製した製造例１の化合物のマウスｃｄｃ２キナ
ーゼに対するＩＣ50値は０．２８５μｇ／ｍｌであっ
た。また、特異抗体を用いた免疫沈降法により精製した
ヒトｃｄｃ２キナーゼおよびヒトｃｄｋ２キナーゼに対
しても同様の阻害効果を示した。
【０１３８】同様にして各製造例で得られた化合物を用
いて下記表に示す結果を得た。
【０１３９】
【表１４】 試験例２ｃｄｃ２キナーゼ以外のキナーゼに対する作用 製造例１の化合物のｃｄｃ２キナーゼ類以外のキナーゼ
に対する作用を決定するため、ブタ睾丸より精製したカ
ゼインキナーゼＩおよびＩＩ（基質：カゼイン）、マウ
ス脳より部分精製したプロテインキナーゼＣ［基質：ペ
プチド：ＲＫＲＴＬＲＲＬ（ここにおいて、Ｋはリジ
ン、Ｌはロイシン、Ｒはアルギニン、Ｔはスレオニンを
示す）］、ヒトＡ４３１より部分精製したＭＡＰキナー
ゼ（基質：ミエリン塩基性蛋白質）、ヒトＡ４３１より
部分精製したＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ（基質：ポ
リグルタミルチロシン）、市販ウシサイクリックＡＭＰ
依存性プロテインキナーゼＡ（基質：ヒストン）を用い
て測定した。活性測定は、５０μＭ ＡＴＰおよび２μ
Ｃｉ［32Ｐ］ＡＴＰで、３０℃で３０分反応させ基質へ
の燐酸の取り込みをワットマンＰ−８１濾紙に吸着させ
７５ｍＭ燐酸で洗浄後、32Ｐのカウントを測定すること
により行なった。製造例１の化合物の上記キナーゼに対
するＩＣ50値はそれぞれ、２５０μｇ／ｍｌ以上、１０
４μｇ／ｍｌ、６６．５μｇ／ｍｌ、４０．０μｇ／ｍ
ｌ、２５０μｇ／ｍｌ以上、１０８μｇ／ｍｌであっ
た。以上より、製造例１の化合物がｃｄｃ２キナーゼ以
外のキナーゼより少なくとも１４０倍以上ｃｄｃ２キナ
ーゼ類に強く作用することが判明した。 試験例３細胞周期に対する作用 製造例１の化合物の癌細胞の細胞周期に対する作用を決
定するため、ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験を行なった。癌細胞
はマウスＦＭ３Ａ細胞およびヒト神経芽細胞腫ＩＭＲ３
２細胞を使用した。細胞培養用培地は、ＦＭ３Ａには牛
胎児血清１０％含有ＥＳ培地を、ＩＭＲ３２細胞には牛
胎児血清１０％含有ＤＭＥＭ培地を用いた。細胞周期阻
害作用の検定は、５×１０4個の癌細胞を含む細胞培養
用培地５ｍｌを３５ｍｌの組織培養用フラスコに分注
し、３７℃で２４時間、５％ＣＯ2下で培養した後、製
造例１の化合物を加え、３７℃で更に１８時間、５％Ｃ
Ｏ2下で培養した。ＦＭ３ＡはＰＢＳで洗浄し、５０μ
ｇ／ｍｌプロピジウムヨーダイド、０．１％くえん酸ナ
トリウム、０．２％ノニデット−Ｐ４０、０．２５ｍｇ
／ｍｌＲＮａｓｅで３７℃で１０分間処理し、ＩＭＲ３
２はトリプシン処理およびＰＢＳ洗浄した後、５０μｇ
／ｍｌプロピジウムヨーダイド、０．２％くえん酸ナト
リウム、０．１％ノニデット−Ｐ４０、０．２５ｍｇ／
ｍｌＲＮａｓｅ液で３７℃で１０分間処理し、フローサ
イトメーターで細胞周期を解析した。その結果、製造例
１の化合物は対照群と比較し、ＦＭ３Ａ細胞に対し、１
０μｇ／ｍｌでＧ１／Ｓ期阻害、２０μｇ／ｍｌでＧ２
／Ｍ期阻害を示し、ＩＭＲ３２細胞に対しては、１０μ
ｇ／ｍｌでＧ１／Ｓ期阻害、３０μｇ／ｍｌでＧ２／Ｍ
期阻害を示した。 試験例４癌抑制遺伝子産物ＲＢ蛋白質の細胞内燐酸化に対する作
用 製造例１の化合物の癌抑制遺伝子産物ＲＢ蛋白質の癌細
胞内における燐酸化に対する作用を決定するため、ｉｎ
ｖｉｔｒｏ試験を行なった。細胞はヒト神経芽細胞腫
ＩＭＲ３２を使用し、細胞培養用培地には、牛胎児血清
１０％含有ＤＭＥＭ培地を用いた。細胞周期阻害作用の
検定では、５×１０4 個のＩＭＲ３２細胞を含む細胞培
養用培地５ｍｌを３５ｍｌの組織培養用フラスコに分注
し、３７℃で２４時間、５％ＣＯ2下で培養した後、製
造例１の化合物を加え、３７℃で更に１８時間、５％Ｃ
Ｏ2下で培養した。その後、トリプシン処理およびＰＢ
Ｓ洗浄し、５０ｍＭヘペス（ｐＨ７．０）、２５０ｍＭ
塩化ナトリウム、０．１％ノニデット−Ｐ４０、１ｍＭ
フェニルメチルスルフォニルクロリド、５μｇ／ｍｌロ
イペプチン、５μｇ／ｍｌアンチパイン、５μｇ／ｍｌ
キモスタチン、５μｇ／ｍｌペプスタチン、５μｇ／ｍ
ｌＥ−６４、５μｇ／ｍｌメシル酸ナファモスタット、
２ｍＭバナジン酸ナトリウム、１０ｍＭピロ燐酸ナトリ
ウムおよび１０ｍＭフッ化ナトリウムを含んだ水溶液に
懸濁し、細胞抽出液を得た。この細胞抽出液をＳＤＳポ
リアクリルアミドゲル電気泳動で分離し、ニトロセルロ
ース膜に電気的に移し、抗ＲＢ蛋白質抗体およびホース
ラディシュパーオキシダーゼ結合抗マウスＩｇＧ抗体を
用いたウェスタンブロッティング法でＲＢ蛋白質を染色
した。その結果、対照群と比較して１０μｇ／ｍｌ以上
の製造例１の化合物で処理した細胞においては、ＳＤＳ
ポリアクリルアミドゲル電気泳動で移動度の速い非燐酸
化型ＲＢ蛋白質が増加し、移動度の遅い燐酸化型ＲＢ蛋
白質が減少していた。以上より、製造例１の化合物が癌
抑制遺伝子産物ＲＢ蛋白質の癌細胞内での燐酸化を阻害
することが判明した。 試験例５培養癌細胞に対する作用 製造例１の化合物の癌細胞に対する増殖阻止作用を決定
するため、ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験を行なった。細胞はマ
ウスＦＭ３Ａ細胞およびヒト神経芽細胞腫ＩＭＲ３２細
胞を使用した。細胞培養用培地には、ＦＭ３Ａには牛胎
児血清１０％含有ＥＳ培地を、ＩＭＲ３２細胞には牛胎
児血清１０％含有ＤＭＥＭ培地を用いた。細胞増殖阻害
作用の検定は、５×１０3個の癌細胞を含む細胞培養用
培地１００μｌを９６穴マイクロプレートに分注し、３
７℃で２４時間、５％ＣＯ2下で培養した後、製造例１
の化合物を加え、３７℃で更に７２時間、５％ＣＯ2下
で培養した後、５μｇ／ｍｌの３−（４，５−ジメチル
チアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾ
リウムブロミドを１穴あたり１０μｌ分注し、３７℃で
２時間染色した。遠心し、上清を除去後、染色された細
胞から１５０μｌのジメチルスルフォキサイドを用いて
色素を抽出し、５４０ｎｍにおける吸光度を測定して対
照群と比較した。その結果、製造例１の化合物はＦＭ３
Ａ細胞に対して８．７μｇ／ｍｌのＩＣ50を示し、ＩＭ
Ｒ３２細胞に対して２９．０μｇ／ｍｌのＩＣ50を示し
た。
【０１４０】以上の結果より、本発明に係る化合物が選
択的にｃｄｃ２キナーゼを阻害し、細胞周期をＧ１期お
よびＧ２期に停止する作用を有することにより、癌細胞
増殖抑制作用を示すことが判明した。従って、本発明に
係る化合物は抗腫瘍剤として有用である。
【０１４１】本発明に係る化合物は腫瘍細胞の増殖を阻
害し、制癌効果を有するが、本発明化合物を抗腫瘍剤と
して使用する際の投与形態としては各種の形態を選択で
き、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤もしくは液
剤等の経口剤または例えば溶液もしくは懸濁液等の殺菌
した液状の非経口剤が挙げられる。
【０１４２】固体の製剤は、そのまま錠剤、カプセル
剤、顆粒剤または粉末の形態として製造することもでき
るが、適当な添加物を使用して製造することもできる。
そのような添加物としては、例えば乳糖もしくはブドウ
糖等の糖類、例えばトウモロコシ、小麦もしくは米等の
澱粉類、例えばステアリン酸等の脂肪酸、例えばメタケ
イ酸アルミン酸マグネシウムもしくは無水リン酸カルシ
ウム等の無機塩、例えばポリビニルピロリドンもしくは
ポリアルキレングリコール等の合成高分子、例えばステ
アリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグネシウム
等の脂肪酸塩、例えばステアリルアルコールもしくはベ
ンジルアルコール等のアルコール類、例えばメチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロー
スもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース等の合
成セルロース誘導体、その他、水、ゼラチン、タルク、
植物油、アラビアゴム等通常用いられる添加物が挙げら
れ、これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤および粉末等の
固形製剤は一般的には０．１〜１００重量％、好ましく
は５〜１００重量％の有効成分を含む。
【０１４３】液状製剤は、水、アルコール類または例え
ば大豆油、ピーナツ油もしくはゴマ油等の植物由来の油
等液状製剤において通常用いられる適当な添加物を使用
し、懸濁液、シロップ剤もしくは注射剤等の形態として
製造される。
【０１４４】特に、非経口的に筋肉内注射、静脈内注射
または皮下注射で投与する場合の適当な溶剤としては、
例えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉内注
射用）、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、静
脈内注射用液体（例えばくえん酸およびくえん酸ナトリ
ウム等の水溶液）もしくは電解質溶液（点滴静注および
静脈内注射用）等、またはこれらの混合溶液が挙げられ
る。
【０１４５】これらの注射剤は予め溶解したものの他、
粉末のまま或いは適当な添加物を加えたものを用時溶解
する形態もとり得る。これらの注射液は、通常０．１〜
１０重量％、好ましくは１〜５重量％の有効成分を含
む。
【０１４６】また、経口投与の懸濁剤またはシロップ剤
等の液剤は、０．５〜１０重量％の有効成分を含む。
【０１４７】本発明の化合物の実際に好ましい投与量
は、配合された組成物の種類、適用頻度および治療すべ
き特定部位、腫瘍によって変化することに注意すべきで
ある。例えば、１日当りの成人１人当りの投与量は、経
口投与の場合、１０〜５００ｍｇであり、非経口投与、
好ましくは静脈内注射の場合、１日当り１０〜１００ｍ
ｇである。なお、投与回数は投与方法および症状により
異なるが、１回ないし５回である。
【０１４８】
【実施例】以下に製造例および実施例を挙げて本発明を
更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら
限定されるものではない。
【０１４９】ＮＭＲ測定における略号の意味を以下に示
す。 ｓ：シングレット ｄ：ダブレット ｔ：トリプレット ｑｒ：カルテット ｂｒ：ブロード ｍ：マルチプレット Ｊ：カップリング定数 Ｈｚ：ヘルツ 製造例１４−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（３−メ
チル−２−ブテニル）ベンジル］−３−（４−ヒドロキ
シフェニル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−
２−カルボン酸メチルエステル
【０１５０】
【化８５】 斜面寒天培地に培養した真菌Ｆ−２５７９９株をポリペ
プトン０．３％、グルコース１％、小麦胚芽１．０％、
グルテンミール０．５％、麦芽エキス０．３％、マルト
ース３．０％、塩化ナトリウム０．２％、硝酸ナトリウ
ム０．１％、リン酸一カリウム０．１％、硫酸マグネシ
ウム０．０５％、硫酸第一鉄０．０００２％、塩化第二
銅０．００００４％、塩化マンガン０．００００４％、
塩化コバルト０．００００４％、硫酸亜鉛０．００００
８％、ホウ酸ナトリウム０．００００８％およびモリブ
デン酸アンモニウム０．０００２４％からなる培地（ｐ
Ｈ．６．０）１００ｍｌを含む５００ｍｌ容の三角フラ
スコ２本に接種し、２８℃で７２時間、回転振盪機（毎
分１８０回転）上で培養した。この培養液を２ｍｌず
つ、上記の培地を１００ｍｌ含む５００ｍｌ容の三角フ
ラスコ５０本に接種し、２８℃で７２時間、回転振盪機
（毎分１８０回転）上で培養した。
【０１５１】得られた培養液（約５Ｌ）を９０℃で１０
分間加熱処理した後、濾過法により濾過し、得られた菌
体にメタノール（４Ｌ）を加えて室温で１時間撹拌し
た。濾過法により抽出液を得た。メタノール抽出液を減
圧下に濃縮し、メタノールを除去し、得られた濃縮液
（約６００ｍｌ）を酢酸エチル（６００ｍｌ）で２回抽
出した。酢酸エチル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムを
用いて脱水した後、濃縮乾固した。このものをクロロホ
ルム（１００ｍｌ）に溶かし、１１０ｇのシリカゲル
（メルク社製キーゼルゲル６０）のカラムに吸着させ、
クロロホルム−メタノール（２０：１）の混液で溶出し
た。目的物質を含む分画を集め、濃縮乾固し、得られた
粗物質をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、セファデッ
クスTMＬＨ−２０（ファルマシア社製）のカラム（２．
５ｃｍ×８０ｃｍ）に付し、メタノールで展開した。目
的物質を含む分画を集め濃縮乾固し、クロロホルム（１
０ｍｌ）から再結晶を行うことにより、白色粉末１５３
ｍｇを得た。
【０１５２】該白色粉末は下記の物理化学的性状を有す
る。 （１）分子量（ＦＡＢマススペクトルの測定による）： ４２４ （ｍ／ｚ）：４２５［Ｍ＋Ｈ］+ （２）分子式：Ｃ24Ｈ24Ｏ7 （３）紫外線吸収スペクトル λ max（メタノール）ｎ
ｍ（ε）： ２２３（１４９００，ｓｈ），３０８（２０４００） （４）赤外線吸収スペクトル（薄膜法） νmax（ｃｍ
-1）：３３８２，３０３４，２９３２，２８６０，１７
４３，１６１４，１５１８，１４４３，１３９２，１２
６３，１１８５，１１１６，１０６８，１０３８，８４
０，７５９ （５）1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ
H（ｐｐｍ）：１．５３（３Ｈ，ｓ），１．６３（３
Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｄ），３．３４（２Ｈ，
ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｍ），
６．３６（１Ｈ，ｄ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ），６．
５２（１Ｈ，ｄ），６．８７（２Ｈ，ｄ），７．４９
（２Ｈ，ｄ），９．１２（１Ｈ，ｓ），９．９２（１
Ｈ，ｓ），１０．５２（１Ｈ，ｓ） （６）13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δC
（ｐｐｍ）：１７．５，２５．５，２７．５，３８．
０，５３．４，８４．６，１１３．９，１１５．６，１
１５．６，１２０．９，１２２．１，１２２．９，１２
６．３，１２７．３，１２８．２，１２８．６，１２
８．６，１３０．７，１３１．１，１３７．８，１５
３．５，１５７．６，１６７．６，１６９．５ （７）酸性、中性、塩基性物質の区別：弱酸性物質 （８）Ｒｆ値：０．２７［メルク社製、キーゼルゲル６
０Ｆ254使用、展開溶媒；クロロホルム／メタノール
（２０：１）］ （９）比旋光度：［α］Ｄ １５＝＋９８．４°（ｃ＝
１．００，エタノール）以上の結果より、本製造法によ
り得られた化合物は前記のケミカル・ファーマシューテ
ィカル・ブレティン［Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ
ｌ．、２５巻、２５９３〜２６０１頁、１９７７年］に
記載のブチロラクトンＩと同一物質であると同定した。
【０１５３】製造例２ （１）２−ベンジル−４−ヒドロキシ−５−オキソ−３
−フェニル−２，５−ジヒドロフラン−２−カルボン酸
メチルエステル、（２）２−ベンジル−４−ヒドロキシ
−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−２，
５−ジヒドロフラン−２−カルボン酸メチルエステル、
（３）４−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシベンジ
ル）−５−オキソ−３−フェニル−２，５−ジヒドロフ
ラン−２−カルボン酸メチルエステルおよび（４）４−
ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシベンジル）−３−
（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−２，５−ジ
ヒドロフラン−２−カルボン酸メチルエステル
【０１５４】
【化８６】 フェニルピルビン酸（５００ｍｇ）および４−ヒドロキ
シフェニルピルビン酸（５００ｍｇ）をベンゼン（３５
ｍｌ）とメタノール（１０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、
トリメチルシリルジアゾメタンの１０％ヘキサン溶液
（１４ｍｌ）を加え、室温下、３０分間攪拌した。減圧
乾固後、残渣を飽和炭酸ナトリウム水溶液（３５ｍｌ）
に溶解し、室温下、２時間攪拌した。反応液を濃塩酸で
ｐＨ２とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾固した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−
酢酸エチル＝５：１）で精製し、２−ベンジル−４−ヒ
ドロキシ−５−オキソ−３−フェニル−２，５−ジヒド
ロフラン−２−カルボン酸メチルエステルを７０ｍｇ、
２−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ
フェニル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−２
−カルボン酸メチルエステルおよび４−ヒドロキシ−２
−（４−ヒドロキシベンジル）−５−オキソ−３−フェ
ニル−２，５−ジヒドロフラン−２−カルボン酸メチル
エステルの混合物を１７４ｍｇ、４−ヒドロキシ−２−
（４−ヒドロキシベンジル）−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−２−
カルボン酸メチルエステルを１２０ｍｇ得た。２−ベン
ジル−４−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−２−カル
ボン酸メチルエステルおよび４−ヒドロキシ−２−（４
−ヒドロキシベンジル）−５−オキソ−３−フェニル−
２，５−ジヒドロフラン−２−カルボン酸メチルエステ
ルの混合物は、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルムーメタノール＝１５０：１）で精製
し、２−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロ
キシフェニル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン
−２−カルボン酸メチルエステルを９０ｍｇ、４−ヒド
ロキシ−２−（４−ヒドロキシベンジル）−５−オキソ
−３−フェニル−２，５−ジヒドロフラン−２−カルボ
ン酸メチルエステルを５７ｍｇ得た。 （１）２−ベンジル−４−ヒドロキシ−５−オキソ−３
−フェニル−２，５−ジヒドロフラン−２−カルボン酸
メチルエステル； 融点：１５９．５−１６２．０℃ １ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．４６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．
８５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．７Ｈｚ），
７．０９−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０
（３Ｈ，ｍ），７．５２−７．６０（２Ｈ，ｍ） （２）２−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−（４−ヒド
ロキシフェニル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラ
ン−２−カルボン酸メチルエステル； １ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．５
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ），６．
７５−６．８２（２Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９．３Ｈｚ），７．１４（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈ
ｚ，５．１Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈ
ｚ），９．９５（１Ｈ，ｓ），１０．６０（１Ｈ，ｓ） （３）４−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシベンジ
ル）−５−オキソ−３−フェニル−２，５−ジヒドロフ
ラン−２−カルボン酸メチルエステル； １ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．３
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），３．４６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ），６．
４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．５７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３６−７．５４（２Ｈ，
ｍ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），９．２
３（１Ｈ，ｓ），１１．０５（１Ｈ，ｓ） （４）４−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシベンジ
ル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−
２，５−ジヒドロフラン−２−カルボン酸メチルエステ
ル；１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．３
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），６．
４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．５７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），
９．２１（１Ｈ，ｓ），９．９３（１Ｈ，ｓ），１０．
５６（１Ｈ，ｓ） 製造例３４−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（３−メ
チル−２−ブテニル）ベンジル］−３−（４−ヒドロキ
シフェニル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−
２−（Ｎ−メチル）カルボキサミド
【０１５５】
【化８７】 製造例１で得られた化合物（４２．４ｍｇ）をメチルア
ミンの４０％メタノール溶液（３ｍｌ）に溶解し、室温
で１２時間放置する。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：
水＝６５：３５：６）にて精製し、標記化合物１９．０
ｍｇを白色粉末として得た。 融点：６２．０−６４．０℃１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．５
３（３Ｈ，ｓ），１．６２（３Ｈ，ｓ），２．５７（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），２．９８（２Ｈ，ｄ−ｌｉ
ｋｅ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｓ）．５．
０１（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．３
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．３Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
７Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），
８．０６（１Ｈ，ｑｒ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），９．０５
（１Ｈ，ｓ），９．８１（１Ｈ，ｓ），１０．２７（１
Ｈ，ｓ）ＦＡＢ−ＭＳ（ｇｌｙｃｅｒｉｎｅ）；（Ｃ24
Ｈ25ＮＯ6＋Ｈ）+として４２４ 製造例４４−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（３−メ
チル−２−ブテニル）ベンジル］−３−（４−ヒドロキ
シフェニル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−
２−カルボヒドラジド
【０１５６】
【化８８】 製造例１で得られた化合物（４２．４ｍｇ）をメタノー
ル（３ｍｌ）に溶解し、抱水ヒドラジン（０．５ｍｌ）
を加え、室温で１６時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール：水＝６５：３５：６）にて精製し、標記化
合物２１．７ｍｇ（収率５１％）を白色粉末として得
た。 融点：７６．０−８１．０℃ ＨＲ−ＦＡＢＭＳ； Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ23Ｈ24Ｎ2Ｏ6＋Ｈ：４２５．１
７１２ Ｆｏｕｎｄ：４２５．１７３９１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．５
３（３Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｓ），２．９７（２
Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２８（２
Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．９９（１
Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．３０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝２．０Ｈｚ，８．９Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．９Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），９．０
５（１Ｈ，ｓ），９．５３（１Ｈ，ｓ），９．７９（１
Ｈ，ｓ），１０．１４（１Ｈ，ｂｒ ｓ） 製造例５４−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（３−メ
チル−２−ブテニル）ベンジル］−２−（２−ヒドロキ
シ−２−プロピル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）
−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン
【０１５７】
【化８９】 アルゴン雰囲気下で製造例１で得られた化合物（４２．
４ｍｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解
し、０℃で攪拌しながら０．９２Ｍ臭化メチルマグネシ
ウム−テトラヒドロフラン溶液（１．０９ｍｌ）を加え
た。０℃で３０分間、室温で３時間攪拌後、飽和塩化ア
ンモニア水（５ｍｌ）を加えて、クロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製
し、標記化合物１９．２ｍｇ（収率４５％）を無色油状
物質として得た。 ＨＲ−ＦＡＢＭＳ； Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ （Ｃ25Ｈ28Ｏ6＋Ｈ）+：４２５．
１９６４ Ｆｏｕｎｄ：４２５．１９４４１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：０．９
３（３Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，ｓ），１．５２（３
Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｄ
−ｌｉｋｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．３０（２Ｈ，
ｓ），５．０４（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），５．０９（１Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ），６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．３
Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．
８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，
ｓ），９．６３（１Ｈ，ｓ），９．６６（１Ｈ，ｓ） 製造例６４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−［４−ヒ
ドロキシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンジ
ル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−
２，５−ジヒドロフラン
【０１５８】
【化９０】 製造例１で得られた化合物（４２．４ｍｇ）をエタノー
ル（５ｍｌ）に溶解し、室温で水素化ホウ素リチウム
（２２ｍｇ）を少量ずつ加えた。室温で２時間攪拌した
後、５％ＫＨＳＯ4水溶液（２ｍｌ）を加え、減圧濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、標記化合物
３０ｍｇ（収率７６％）を白色粉末として得た。 融点：７２．０−７３．５℃ ＨＲ−ＦＡＢＭＳ； Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ（Ｃ23Ｈ24Ｏ6＋Ｈ）+：３９７．１
６５１ Ｆｏｕｎｄ：３９７．１６５９１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．５
２（３Ｈ，ｓ），１．６２（３Ｈ，ｓ），２．９８（２
Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２８（２
Ｈ，ｓ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１
０．５Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈ
ｚ，１０．５Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．５Ｈ
ｚ），６．４５−６．５７（３Ｈ，ｍ），６．８１（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），９．０５（１Ｈ，ｓ），９．７４（１Ｈ，
ｓ），９．８６（１Ｈ，ｓ） 製造例７２−（４−アリルオキシ）ベンジル−３−（４−アリル
オキシフェニル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２，
５−ジヒドロフラン−２−カルボン酸メチルエステル
【０１５９】
【化９１】 ４−ヒドロキシフェニルピルビン酸メチルエステル（５
４１ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解
し、室温撹拌下、炭酸カリウム（４５５ｍｇ）および臭
化アリル（３００ｍｇ）を加え、一晩撹拌した。ジメチ
ルホルムアミドを減圧留去して得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル＝９：１）で精製し、標記化合物２２０ｍｇを白色粉
末として得た。 融点：３２−３５℃１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：３．３
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．３５（３Ｈ，
ｓ），３．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．７２
（３Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），４．５８（２Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），４．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．０
８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１０Ｈｚ），５．１
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１６Ｈｚ），５．２
８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１０Ｈｚ），５．４
２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１６Ｈｚ），５．５
８−５．７２（１Ｈ，ｍ），５．９８−６．１３（１
Ｈ，ｍ），６．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），
６．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１１（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ），９．２８（１Ｈ，ｓ） 製造例８４−ベンジルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニ
ル）−２−［４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−２−
ブテニル）ベンジル］−５−オキソ−２，５−ジヒドロ
フラン−２−カルボン酸メチルエステル
【０１６０】
【化９２】 製造例１で得られた化合物（５１ｍｇ）をジメチルホル
ムアミド（３ｍｌ）に溶解し、室温で攪拌下、６０％水
素化ナトリウム鉱油懸濁物（５．３ｍｇ）を加えた。水
素の発生が停止した後、臭化ベンジル（４８μｌ）を加
え、２時間攪拌した。メタノール（０．５ｍｌ）および
水（１０ｍｌ）を加え、クロロホルムで抽出した。有機
層を乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
９：１）で精製し、標記化合物５７ｍｇ（収率７８％）
を無色油状物質として得た。 ＨＲ−ＦＡＢＭＳ；（Ｃ38Ｈ36Ｏ7＋Ｈ）+として６０５１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．４
８（３Ｈ，ｓ），１．５４（３Ｈ，ｓ），３．０１（２
Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３５（２
Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．９４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
２．０Ｈｚ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．３７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝２．０Ｈｚ，８．３Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ），７．０８−７．５６（１４Ｈ，ｍ），
９．２２（１Ｈ，ｓ） 製造例９４−ベンジルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニ
ル）−２−ヒドロキシメチル−２−［４−ヒドロキシ−
３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンジル］−５−オ
キソ−２，５−ジヒドロフラン
【０１６１】
【化９３】 製造例７で得られた化合物（４８ｍｇ）をメタノール
（３ｍｌ）に溶解し、室温攪拌下、水素化ホウ素リチウ
ム（１７ｍｇ）を加え、１時間攪拌した。５％ＫＨＳＯ
4水溶液（５ｍｌ）を加え、減圧濃縮後、酢酸エチルで
抽出した。有機層を乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝９：１）で精製し、標記化合物１４．
８ｍｇ（収率３３％）を無色油状物質として得た。 ＦＡＢＭＳ；（Ｃ37Ｈ36Ｏ6＋Ｈ）+として５７７１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．４
２（３Ｈ，ｓ），１．４８（３Ｈ，ｓ），２．８２−
３．０３（４Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４．５Ｈｚ，１０．５Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝４．５Ｈｚ，１０．５Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈ
ｚ），４．９４（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝７Ｈｚ），
５．０８（２Ｈ，ｓ），５．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．
５Ｈｚ），６．４０−６．５８（３Ｈ，ｍ），６．９８
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０４−７．４２
（１０Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），９．０５（１Ｈ，ｓ） 製造例１０４−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（３−メ
チル−２−ブテニル）ベンジル］−３−（４−ヒドロキ
シフェニル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−
２−カルボン酸
【０１６２】
【化９４】 製造例１で得られた化合物（４２．５ｍｇ）を１規定水
酸化ナトリウム（１ｍｌ）に溶解し、室温で１２時間撹
拌した。２規定塩酸でｐＨ３とした後、酢酸エチル（１
０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を乾燥後、減圧濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール＝５：１）で精製し、標
記化合物２０ｍｇを白色粉末として得た。 融点：１９０−１９５℃１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．５
３（３Ｈ，ｓ），１．６２（３Ｈ，ｓ），２．９８（２
Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，
ｓ），５．０１（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．４２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．３Ｈｚ），６．４９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８３（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ），９．０５（１Ｈ，ｓ），９．８１（１Ｈ，ｓ），
１０．２７（１Ｈ，ｓ） 製造例１１４−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシベンジル）−３
−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−２，５−
ジヒドロフラン
【０１６３】
【化９５】 製造例２−（４）の化合物（５７ｍｇ）およびピリジン
塩酸塩（３２０ｍｇ）の混合物を２００℃で５０分間加
熱した。反応混合物を水（５ｍｌ）で希釈した後、酢酸
エチル（１５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を水および
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝３：２）で精製
し、標記化合物３２ｍｇを白色粉末として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．７
９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１５Ｈｚ），３．２
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１５Ｈｚ），５．４
３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，６．３Ｈｚ），６．
５９−６．６４（２Ｈ，ｍ），６．７７−６．８４（２
Ｈ，ｍ），６．８７−６．９３（２Ｈ，ｍ），７．４８
−７．５５（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），８．
１３（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ） 製造例１２４−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（３−メ
チルブチル）ベンジル］−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−２−カル
ボン酸メチルエステル
【０１６４】
【化９６】 製造例１で得られた化合物（１００ｍｇ）をメタノール
（４ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（２０ｍ
ｇ）を加え、１気圧の水素圧下で１２時間撹拌した。触
媒を濾去した後、濾液を減圧濃縮し、残渣をエーテル−
ヘキサンで再沈し、標記化合物８４ｍｇを白色固体とし
て得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：
０．９０（６Ｈ，ｄ），１．２８（２Ｈ，ｍ），１．５
０（１Ｈ，ｍ），２．３９（２Ｈ，ｍ），３．５０（３
Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），６．５１（２Ｈ，
ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．４
Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｍ） 製造例１３２−［３−（２，３−エポキシ−３−メチルブチル）−
４−ヒドロキシベンジル］−４−ヒドロキシ−３−（４
−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−２，５−ジヒド
ロフラン−２−カルボン酸メチルエステル
【０１６５】
【化９７】 製造例１で得られた化合物（３４ｍｇ）をクロロホルム
（１ｍｌ）に懸濁させ、ｍ−クロロ過安息香酸（３０ｍ
ｇ）を加えた。５℃で４８時間撹拌した後、減圧濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ベンゼン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化
合物１９ｍｇを微黄色固体として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．５８
（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ），３．５０（２
Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，
ｓ），６．５１（１Ｈ，ｓ），６．５８（２Ｈ，ｍ），
６．９２（２Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｍ） 製造例１４２−ベンジル−４−メトキシ−５−オキソ−３−フェニ
ル−２，５−ジヒドロフラン−２−カルボン酸メチルエ
ステル
【０１６６】
【化９８】 製造例２−（１）の化合物をメタノールおよびアセトニ
トリルの混合溶媒（０．１３ｍｌ：１．２ｍｌ）に溶解
し、ジイソプロピルエチルアミン（８０μｌ）およびト
リメチルシリルジアゾメタンの１０％ヘキサン溶液を加
えた。室温で終夜撹拌後、溶媒を留去した。残渣を酢酸
エチルに溶解し、１規定塩酸、水および飽和食塩水で順
次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、標記
化合物４６．９ｍｇを無色油状物質として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．４６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．
８５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．７Ｈｚ），
７．１０−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０
（３Ｈ，ｍ），７．５２−７．６０（２Ｈ，ｍ） 製造例１５４−メトキシ−２−（４−メトキシベンジル）−３−
（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−２，５−ジヒ
ドロフラン−２−カルボン酸メチルエステル
【０１６７】
【化９９】 製造例２−（４）の化合物を用い、製造例１４と同様に
して、標記化合物を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．４２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．
８０（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８９
（３Ｈ，ｓ），６．６５−６．７０（２Ｈ，ｍ），６．
７５−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．９５−７．００（２
Ｈ，ｍ），７．５５−７．６２（２Ｈ，ｍ） 製造例１６２−［４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−２−ブテニ
ル）ベンジル］−５−オキソ−４−（２−テトラヒドロ
ピラニル）オキシ−３−［４−（２−テトラヒドロピラ
ニル）オキシフェニル］−２，５−ジヒドロフラン−２
−カルボン酸メチルエステル
【０１６８】
【化１００】 製造例１で得られた化合物（４２．５ｍｇ）を塩化メチ
レン（１ｍｌ）に懸濁させ、２，３−ジヒドロピラン
（３２μｌ）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホナ
ート（１５ｍｇ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反
応液にエーテル（５ｍｌ）を加え、水および飽和食塩水
で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、
標記化合物５０ｍｇを無色油状物質として得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．１８
（２Ｈ，ｍ），３．４０−４．００（１０Ｈ，ｍ），
５．０９（１Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｍ），５．４
９（１Ｈ，ｍ），６．１４（ｂｒｓ，１Ｈ）６．５２
（１Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｍ），６．７１（１
Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｍ） 実施例１ 製造例１で得られた化合物１部に乳糖９８部を加え、よ
く混合して１００倍散を製造する。この粉末にヒドロキ
シプロピルセルロース１部に精製水を加えて製した練合
液を加えて練合し、造粒する。２０メッシュ篩を通して
整粒し、乾燥した後、一定粒度に篩分けし顆粒剤とす
る。
【０１６９】実施例２ 製造例１で得られた化合物１部に乳糖２０部、コーンス
ターチ５部を加え、よく混合する。常法によりエタノー
ルで造粒乾燥整粒し、これに０．５％のステアリン酸マ
グネシウムを加え、混合した後、常法により、１錠に製
造例１の化合物１０ｍｇを含有する錠剤とする。
【０１７０】実施例３ 製造例１で得られた化合物１重量部、乳糖２２重量部お
よびトウモロコシデンプン６．８重量部を混合し、コー
ンスターチ糊液（トウモロコシデンプン４．０重量部に
水３０ｍｌを加えて、加熱撹拌して調製）３．４重量部
を加えて練合した後、押出式造粒機で造粒し、５０℃で
４時間減圧で乾燥する。得られた乾燥物をフィッミルで
整粒し、粒径２０〜３５メッシュの顆粒３２重量部を得
た。この顆粒３２重量部をコーティングパンに入れ、オ
イドラギッドＬのアルコール溶液を用いて、常法によ
り、スプレー・コーティングを行い、製造例１の化合物
の腸溶性顆粒３３重量部を得た。
【０１７１】
【発明の効果】本発明に係る化合物は、ｃｄｃ２キナー
ゼ群を阻害し、癌細胞の増殖を強く抑制することから、
抗腫瘍剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 9360−4Ｃ 31/505 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 307/60 Ｚ 307/68 405/06 8829−4Ｃ 407/06 8829−4Ｃ (72)発明者 厚海 修吾 茨城県つくば市大久保３番 萬有製薬株式 会社つくば研究所内 (72)発明者 大久保 満 茨城県つくば市大久保３番 萬有製薬株式 会社つくば研究所内 (72)発明者 北川 雅敏 茨城県つくば市大久保３番 萬有製薬株式 会社つくば研究所内 (72)発明者 松本 秀美 茨城県つくば市大久保３番 萬有製薬株式 会社つくば研究所内 (72)発明者 奥山 彬 茨城県つくば市大久保３番 萬有製薬株式 会社つくば研究所内 (72)発明者 岡部 隆義 茨城県つくば市大久保３番 萬有製薬株式 会社つくば研究所内 (72)発明者 須田 寛之 茨城県つくば市大久保３番 萬有製薬株式 会社つくば研究所内 (72)発明者 西村 暹 茨城県つくば市大久保３番 萬有製薬株式 会社つくば研究所内

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式［Ｉ］ 【化１】 ［式中、Ｒ1は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
    ニル基、アリールアルキル基、低級アルカノイル基また
    はテトラヒドロピラニル基を、Ｘ1は水素原子、−ＣＯ
    ＯＲ2（ここにおいて、Ｒ2は水素原子、低級アルキル
    基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、アリール
    基、アリールアルキル基またはシクロアルキルアルキル
    基を意味する）、−ＣＯＮＨＲ3（ここにおいて、Ｒ3は
    水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級ア
    ルケニル基、アリール基、アリールアルキル基またはシ
    クロアルキルアルキル基を意味する）、−ＣＯＮ
    （Ｒ4）ＮＨ2（ここにおいて、Ｒ4は水素原子、低級ア
    ルキル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、アリ
    ール基、アリールアルキル基またはシクロアルキルアル
    キル基を意味する）または−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ5）ＯＲ
    6（ここにおいて、Ｒ5およびＲ6は同一または異なっ
    て、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低
    級アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基また
    はシクロアルキルアルキル基を意味する）を、Ｙ1およ
    びＺ1は同一または異なって、フェニル基、または硫黄
    原子、酸素原子および窒素原子からなる群より選ばれる
    １ないし３の複素原子を含む５もしくは６員環の複素環
    基を意味し、該フェニル基または該複素環基は低級アル
    キル基、低級アルケニル基、アリールアルキル基、シク
    ロアルキルアルキル基、エポキシ低級アルキル基、−Ｏ
    Ｒ7（ここにおいて、Ｒ7は水素原子、低級アルキル基、
    低級アルケニル基、アリールアルキル基またはテトラヒ
    ドロピラニル基を意味する）、−ＣＯＯＲ8（ここにお
    いて、Ｒ8は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキ
    ル基、低級アルケニル基、アリール基、アリールアルキ
    ル基またはシクロアルキルアルキル基を意味する）、ア
    ミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
    基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミジノ基、グアニジ
    ノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ基お
    よび低級アルカノイル基からなる群より選ばれる１また
    は２以上の置換基を有していてもよく、当該複素原子が
    硫黄原子または窒素原子の場合、該複素原子はＮ−オキ
    シド、スルホキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを形成し
    てもよい］で表される化合物またはその医薬として許容
    されうる塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
  2. 【請求項２】一般式［Ｉ−ａ］ 【化２】 ［式中、Ｒ10は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
    ニル基、アリールアルキル基、低級アルカノイル基また
    はテトラヒドロピラニル基を、Ｘ2は−ＣＯＮＨＲ
    11（ここにおいて、Ｒ11は水素原子、低級アルキル基、
    シクロアルキル基、低級アルケニル基、アリール基、ア
    リールアルキル基またはシクロアルキルアルキル基を意
    味する）、−ＣＯＮ（Ｒ12）ＮＨ2（ここにおいて、Ｒ
    12は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低
    級アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基また
    はシクロアルキルアルキル基を意味する）または−Ｃ
    （Ｒ13）（Ｒ13）ＯＲ14（ここにおいて、Ｒ13およびＲ
    14は同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、
    シクロアルキル基、低級アルケニル基、アリール基、ア
    リールアルキル基またはシクロアルキルアルキル基を意
    味する）を、Ｙ2およびＺ2は同一または異なって、フェ
    ニル基、または硫黄原子、酸素原子および窒素原子から
    なる群より選ばれる１ないし３の複素原子を含む５もし
    くは６員環の複素環基を意味し、該フェニル基または該
    複素環基は低級アルキル基、低級アルケニル基、アリー
    ルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、エポキシ低
    級アルキル基、−ＯＲ15（ここにおいて、Ｒ15は水素原
    子、低級アルキル基、低級アルケニル基、アリールアル
    キル基またはテトラヒドロピラニル基を意味する）、−
    ＣＯＯＲ16（ここにおいて、Ｒ16は水素原子、低級アル
    キル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、アリー
    ル基、アリールアルキル基またはシクロアルキルアルキ
    ル基を意味する）、アミノ基、低級アルキルアミノ基、
    ジ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキル基、
    アミジノ基、グアニジノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、
    メチレンジオキシ基および低級アルカノイル基からなる
    群より選ばれる１または２以上の置換基を有していても
    よく、当該複素原子が硫黄原子または窒素原子の場合、
    該複素原子はＮ−オキシド、スルホキシドまたはＳ，Ｓ
    −ジオキシドを形成してもよい］、一般式［Ｉ−ｂ］ 【化３】 ［式中、Ｒ20は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
    ニル基、アリールアルキル基、低級アルカノイル基また
    はテトラヒドロピラニル基を、Ｗ1はシクロアルキル
    基、低級アルケニル基、アリール基、アリールアルキル
    基またはシクロアルキルアルキル基を、Ｙ3およびＺ3は
    同一または異なって、フェニル基、または硫黄原子、酸
    素原子および窒素原子からなる群より選ばれる１ないし
    ３の複素原子を含む５もしくは６員環の複素環基を意味
    し、該フェニル基または該複素環基は低級アルキル基、
    低級アルケニル基、アリールアルキル基、シクロアルキ
    ルアルキル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ21（こ
    こにおいて、Ｒ21は水素原子、低級アルキル基、低級ア
    ルケニル基、アリールアルキル基またはテトラヒドロピ
    ラニル基を意味する）、−ＣＯＯＲ22（ここにおいて、
    Ｒ22は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、
    低級アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基ま
    たはシクロアルキルアルキル基を意味する）、アミノ
    基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、
    ヒドロキシ低級アルキル基、アミジノ基、グアニジノ
    基、ニトロ基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ基およ
    び低級アルカノイル基からなる群より選ばれる１または
    ２以上の置換基を有していてもよく、当該複素原子が硫
    黄原子または窒素原子の場合、該複素原子はＮ−オキシ
    ド、スルホキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを形成して
    もよい］、一般式［Ｉ−ｃ］ 【化４】 ［式中、Ｒ30は低級アルケニル基、アリールアルキル
    基、低級アルカノイル基またはテトラヒドロピラニル基
    を、Ｗ2は低級アルキル基を、Ｙ4およびＺ4は同一また
    は異なって、フェニル基、または硫黄原子、酸素原子お
    よび窒素原子からなる群より選ばれる１ないし３の複素
    原子を含む５もしくは６員環の複素環基を意味し、該フ
    ェニル基または該複素環基は低級アルキル基、低級アル
    ケニル基、アリールアルキル基、シクロアルキルアルキ
    ル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ31（ここにおい
    て、Ｒ31は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル
    基、アリールアルキル基またはテトラヒドロピラニル基
    を意味する）、−ＣＯＯＲ32（ここにおいて、Ｒ32は水
    素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アル
    ケニル基、アリール基、アリールアルキル基またはシク
    ロアルキルアルキル基を意味する）、アミノ基、低級ア
    ルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ
    低級アルキル基、アミジノ基、グアニジノ基、ニトロ
    基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ基および低級アル
    カノイル基からなる群より選ばれる１または２以上の置
    換基を有していてもよく、当該複素原子が硫黄原子また
    は窒素原子の場合、該複素原子はＮ−オキシド、スルホ
    キシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを形成してもよい（但
    し、Ｗ2がエチル基かつＹ4およびＺ4がともにフェニル
    基または２−ニトロフェニル基の場合、Ｒ30はアセチル
    基を意味しない）］、一般式［Ｉ−ｄ］ 【化５】 ［式中、Ｒ40は低級アルキル基を、Ｗ3は低級アルキル
    基を、Ｙ5およびＺ5は同一または異なって、フェニル
    基、または硫黄原子、酸素原子および窒素原子からなる
    群より選ばれる１ないし３の複素原子を含む５もしくは
    ６員環の複素環基を意味し、該フェニル基または該複素
    環基は低級アルキル基、低級アルケニル基、アリールア
    ルキル基、シクロアルキルアルキル基、エポキシ低級ア
    ルキル基、−ＯＲ41（ここにおいて、Ｒ41は水素原子、
    低級アルキル基、低級アルケニル基、アリールアルキル
    基またはテトラヒドロピラニル基を意味する）、−ＣＯ
    ＯＲ42（ここにおいて、Ｒ42は水素原子、低級アルキル
    基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、アリール
    基、アリールアルキル基またはシクロアルキルアルキル
    基を意味する）、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ
    低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ア
    ミジノ基、グアニジノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、メ
    チレンジオキシ基および低級アルカノイル基からなる群
    より選ばれる１または２以上の置換基を有していてもよ
    く、当該複素原子が硫黄原子または窒素原子の場合、該
    複素原子はＮ−オキシド、スルホキシドまたはＳ，Ｓ−
    ジオキシドを形成してもよい（但し、Ｙ5およびＺ5がと
    もにフェニル基かつＷ3がメチル基またはエチル基の場
    合、Ｒ40はメチル基またはエチル基を意味せず、Ｙ5お
    よびＺ5がともに４−ニトロフェニル基かつＷ3がメチル
    基の場合、Ｒ40はメチル基を意味せず、Ｙ5およびＺ5が
    ともに２−ニトロフェニル基かつＷ3がメチル基または
    エチル基の場合、Ｒ40はメチル基を意味せず、Ｙ5が４
    −メトキシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）フェニ
    ル基かつＺ5が４−メトキシフェニル基かつＷ3がメチル
    基の場合、Ｒ40はメチル基を意味しない）］、一般式
    ［Ｉ−ｅ］ 【化６】 ［式中、Ｒ50は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
    ニル基、アリールアルキル基、低級アルカノイル基また
    はテトラヒドロピラニル基を、Ｙ6およびＺ6は同一また
    は異なって、フェニル基、または硫黄原子、酸素原子お
    よび窒素原子からなる群より選ばれる１ないし３の複素
    原子を含む５もしくは６員環の複素環基を意味し、該フ
    ェニル基または該複素環基は低級アルキル基、低級アル
    ケニル基、アリールアルキル基、シクロアルキルアルキ
    ル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ51（ここにおい
    て、Ｒ51は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル
    基、アリールアルキル基またはテトラヒドロピラニル基
    を意味する）、−ＣＯＯＲ52（ここにおいて、Ｒ52は水
    素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アル
    ケニル基、アリール基、アリールアルキル基またはシク
    ロアルキルアルキル基を意味する）、アミノ基、低級ア
    ルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ
    低級アルキル基、アミジノ基、グアニジノ基、ニトロ
    基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ基および低級アル
    カノイル基からなる群より選ばれる１または２以上の置
    換基を有していてもよく、当該複素原子が硫黄原子また
    は窒素原子の場合、該複素原子はＮ−オキシド、スルホ
    キシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを形成してもよい（但
    し、Ｙ6およびＺ6がともに４−ヒドロキシフェニル基の
    場合、Ｒ50は水素原子を意味しない）］、一般式［Ｉ−
    ｆ］ 【化７】 ［式中、Ｗ4は低級アルキル基を、Ｙ7およびＺ7は同一
    または異なって、フェニル基、または硫黄原子、酸素原
    子および窒素原子からなる群より選ばれる１ないし３の
    複素原子を含む５もしくは６員環の複素環基を意味し、
    該フェニル基または該複素環基は低級アルキル基、低級
    アルケニル基、アリールアルキル基、シクロアルキルア
    ルキル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ60（ここに
    おいて、Ｒ60は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
    ニル基、アリールアルキル基またはテトラヒドロピラニ
    ル基を意味する）、−ＣＯＯＲ61（ここにおいて、Ｒ61
    は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級
    アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基または
    シクロアルキルアルキル基を意味する）、アミノ基、低
    級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ヒドロ
    キシ低級アルキル基、アミジノ基、グアニジノ基、ニト
    ロ基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ基および低級ア
    ルカノイル基からなる群より選ばれる１または２以上の
    置換基を有していてもよく、当該複素原子が硫黄原子ま
    たは窒素原子の場合、該複素原子はＮ−オキシド、スル
    ホキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを形成してもよい
    （但し、Ｙ7およびＺ7がともにフェニル基の場合、Ｗ4
    はメチル基またはエチル基を意味せず、Ｙ7およびＺ7が
    ともに２−ニトロフェニル基の場合、Ｗ4はメチル基ま
    たはエチル基を意味せず、Ｚ7が４−ヒドロキシフェニ
    ル基かつＷ4がメチル基の場合、Ｙ7は４−ヒドロキシフ
    ェニル基、４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−２−ブ
    テニル）フェニル基、４−ヒドロキシ−３−（３−メチ
    ル−２，３−エポキシブチル）フェニル基または４−ヒ
    ドロキシ−３−（３−メチルブチル）フェニル基を意味
    せず、Ｙ7およびＺ7がともに２−ピリジル Ｎ−オキシ
    ド基、３−メチル−２−ピリジル Ｎ−オキシド基、４
    −メチル−２−ピリジル Ｎ−オキシド基または４−ア
    ミジノフェニル基の場合、Ｗ4はエチル基を意味しな
    い）］または一般式［Ｉ−ｇ］ 【化８】 ［式中、Ｒ70は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
    ニル基、アリールアルキル基、低級アルカノイル基また
    はテトラヒドロピラニル基を、Ｙ8およびＺ8は同一また
    は異なって、フェニル基、または硫黄原子、酸素原子お
    よび窒素原子からなる群より選ばれる１ないし３の複素
    原子を含む５もしくは６員環の複素環基を意味し、該フ
    ェニル基または該複素環基は低級アルキル基、低級アル
    ケニル基、アリールアルキル基、シクロアルキルアルキ
    ル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ71（ここにおい
    て、Ｒ71は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル
    基、アリールアルキル基またはテトラヒドロピラニル基
    を意味する）、−ＣＯＯＲ72（ここにおいて、Ｒ72は水
    素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アル
    ケニル基、アリール基、アリールアルキル基またはシク
    ロアルキルアルキル基を意味する）、アミノ基、低級ア
    ルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ
    低級アルキル基、アミジノ基、グアニジノ基、ニトロ
    基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ基および低級アル
    カノイル基からなる群より選ばれる１または２以上の置
    換基を有していてもよく、当該複素原子が硫黄原子また
    は窒素原子の場合、該複素原子はＮ−オキシド、スルホ
    キシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを形成してもよい（但
    し、Ｙ8およびＺ8がともにフェニル基の場合、Ｒ70は水
    素原子、メチル基またはエチル基を意味せず、Ｙ8およ
    びＺ8がともに２−ニトロフェニル基または４−ヒドロ
    キシフェニル基の場合、Ｒ70は水素原子を意味しな
    い）］で表される化合物を有効成分とする請求項１記載
    の抗腫瘍剤。
  3. 【請求項３】一般式［Ｉ−ｈ］ 【化９】 ［式中、Ｒaは水素原子または−ＯＲ80（ここにおい
    て、Ｒ80は水素原子、低級アルキル基または低級アルケ
    ニル基を意味する）を、Ｒbは水素原子、低級アルキル
    基、低級アルケニル基またはエポキシ低級アルキル基
    を、Ｒcは水素原子または−ＯＲ81（ここにおいて、Ｒ
    81は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、ア
    リールアルキル基またはテトラヒドロピラニル基を意味
    する）を、Ｒdは水素原子、低級アルキル基、アリール
    アルキル基またはテトラヒドロピラニル基を、Ｘ3は水
    素原子、−ＣＯＯＲ82（ここにおいて、Ｒ82は水素原子
    または低級アルキル基を意味する）、−ＣＯＮＨＲ
    83（ここにおいて、Ｒ83は水素原子または低級アルキル
    基を意味する）、−ＣＯＮ（Ｒ84）ＮＨ2（ここにおい
    て、Ｒ84は水素原子または低級アルキル基を意味する）
    または−Ｃ（Ｒ85）（Ｒ85）ＯＲ86（ここにおいて、Ｒ
    85およびＲ86は同一または異なって、水素原子または低
    級アルキル基を意味する）を意味する］で表される化合
    物を有効成分とする請求項１記載の抗腫瘍剤。
  4. 【請求項４】一般式［Ｉ−ｉ］ 【化１０】 ［式中、Ｒaは水素原子または−ＯＲ80（ここにおい
    て、Ｒ80は水素原子、低級アルキル基または低級アルケ
    ニル基を意味する）を、Ｒbは水素原子、低級アルキル
    基、低級アルケニル基またはエポキシ低級アルキル基
    を、Ｒcは水素原子または−ＯＲ81（ここにおいて、Ｒ
    81は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、ア
    リールアルキル基またはテトラヒドロピラニル基を意味
    する）を、Ｒdは水素原子、低級アルキル基、アリール
    アルキル基またはテトラヒドロピラニル基を、Ｘ3は水
    素原子、−ＣＯＯＲ82（ここにおいて、Ｒ82は水素原子
    または低級アルキル基を意味する）、−ＣＯＮＨＲ
    83（ここにおいて、Ｒ83は水素原子または低級アルキル
    基を意味する）、−ＣＯＮ（Ｒ84）ＮＨ2（ここにおい
    て、Ｒ84は水素原子または低級アルキル基を意味する）
    または−Ｃ（Ｒ85）（Ｒ85）ＯＲ86（ここにおいて、Ｒ
    85およびＲ86は同一または異なって、水素原子または低
    級アルキル基を意味する）を意味する］で表される化合
    物を有効成分とする請求項１記載の抗腫瘍剤。
  5. 【請求項５】４−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−
    ３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンジル］−３−
    （４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−２，５−ジ
    ヒドロフラン−２−カルボン酸メチルエステル、２−ベ
    ンジル−４−ヒドロキシ−５−オキソ−３−フェニル−
    ２，５−ジヒドロフラン−２−カルボン酸メチルエステ
    ル、２−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロ
    キシフェニル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン
    −２−カルボン酸メチルエステル、４−ヒドロキシ−２
    −（４−ヒドロキシベンジル）−５−オキソ−３−フェ
    ニル−２，５−ジヒドロフラン−２−カルボン酸メチル
    エステル、４−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシベン
    ジル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ
    −２，５−ジヒドロフラン−２−カルボン酸メチルエス
    テル、４−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−
    （３−メチル−２−ブテニル）ベンジル］−３−（４−
    ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ
    フラン−２−（Ｎ−メチル）カルボキサミド、４−ヒド
    ロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−２
    −ブテニル）ベンジル］−３−（４−ヒドロキシフェニ
    ル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−２−カル
    ボヒドラジド、４−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ
    −３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンジル］−２−
    （２−ヒドロキシ−２−プロピル）−３−（４−ヒドロ
    キシフェニル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラ
    ン、４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−［４
    −ヒドロキシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベン
    ジル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ
    −２，５−ジヒドロフラン、２−（４−アリルオキシ）
    ベンジル−３−（４−アリルオキシフェニル）−４−ヒ
    ドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−２−
    カルボン酸メチルエステル、４−ベンジルオキシ−３−
    （４−ベンジルオキシフェニル）−２−［４−ヒドロキ
    シ−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンジル］−５
    −オキソ−２，５−ジヒドロフラン−２−カルボン酸メ
    チルエステル、４−ベンジルオキシ−３−（４−ベンジ
    ルオキシフェニル）−２−ヒドロキシメチル−２−［４
    −ヒドロキシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベン
    ジル］−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン、４−ヒ
    ドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−
    ２−ブテニル）ベンジル］−３−（４−ヒドロキシフェ
    ニル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−２−カ
    ルボン酸、４−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシベン
    ジル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ
    −２，５−ジヒドロフラン、４−ヒドロキシ−２−［４
    −ヒドロキシ−３−（３−メチルブチル）ベンジル］−
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−２，５
    −ジヒドロフラン−２−カルボン酸メチルエステル、２
    −［３−（２，３−エポキシ−３−メチルブチル）−４
    −ヒドロキシベンジル］−４−ヒドロキシ−３−（４−
    ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ
    フラン−２−カルボン酸メチルエステル、２−ベンジル
    −４−メトキシ−５−オキソ−３−フェニル−２，５−
    ジヒドロフラン−２−カルボン酸メチルエステル、４−
    メトキシ−２−（４−メトキシベンジル）−３−（４−
    メトキシフェニル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロフ
    ラン−２−カルボン酸メチルエステルまたは２−［４−
    ヒドロキシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンジ
    ル］−５−オキソ−４−（２−テトラヒドロピラニル）
    オキシ−３−［４−（２−テトラヒドロピラニル）オキ
    シフェニル］−２，５−ジヒドロフラン−２−カルボン
    酸メチルエステルを有効成分とする請求項１記載の抗腫
    瘍剤。
  6. 【請求項６】２−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−（４
    −ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−２，５−ジヒド
    ロフラン−２−カルボン酸メチルエステル、４−ヒドロ
    キシ−２−（４−ヒドロキシベンジル）−５−オキソ−
    ３−フェニル−２，５−ジヒドロフラン−２−カルボン
    酸メチルエステル、４−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロ
    キシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンジル］−
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−２，５
    −ジヒドロフラン−２−（Ｎ−メチル）カルボキサミ
    ド、４−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（３
    −メチル−２−ブテニル）ベンジル］−３−（４−ヒド
    ロキシフェニル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラ
    ン−２−カルボヒドラジド、４−ヒドロキシ−２−［４
    −ヒドロキシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベン
    ジル］−２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−３−
    （４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−２，５−ジ
    ヒドロフラン、４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル
    −２−［４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−２−ブテ
    ニル）ベンジル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−
    ５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン、２−（４−アリ
    ルオキシ）ベンジル−３−（４−アリルオキシフェニ
    ル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ
    フラン−２−カルボン酸メチルエステル、４−ベンジル
    オキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−
    ［４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）
    ベンジル］−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−２
    −カルボン酸メチルエステル、４−ベンジルオキシ−３
    −（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシメ
    チル−２−［４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−２−
    ブテニル）ベンジル］−５−オキソ−２，５−ジヒドロ
    フランまたは２−［４−ヒドロキシ−３−（３−メチル
    −２−ブテニル）ベンジル］−５−オキソ−４−（２−
    テトラヒドロピラニル）オキシ−３−［４−（２−テト
    ラヒドロピラニル）オキシフェニル］−２，５−ジヒド
    ロフラン−２−カルボン酸メチルエステルを有効成分と
    する請求項１記載の抗腫瘍剤。
  7. 【請求項７】４−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−
    ３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンジル］−３−
    （４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−２，５−ジ
    ヒドロフラン−２−カルボン酸メチルエステルを有効成
    分とする請求項１記載の抗腫瘍剤。
  8. 【請求項８】一般式［ＩＩ］ 【化１１】 ［式中、Ｒ20pはカルボキシル基の保護基、低級アルキ
    ル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、アリール
    基、アリールアルキル基またはシクロアルキルアルキル
    基を、Ｙ10pはフェニル基、または硫黄原子、酸素原子
    および窒素原子からなる群より選ばれる１ないし３の複
    素原子を含む５もしくは６員環の複素環基を意味し、該
    フェニル基または該複素環基は低級アルキル基、低級ア
    ルケニル基、アリールアルキル基、シクロアルキルアル
    キル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ1s（ここにお
    いて、Ｒ1sはヒドロキシ基の保護基、水素原子、低級ア
    ルキル基、低級アルケニル基、アリールアルキル基また
    はテトラヒドロピラニル基を意味する）、−ＣＯＯＲ2s
    （ここにおいて、Ｒ2sはカルボキシル基の保護基、水素
    原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルケ
    ニル基、アリール基、アリールアルキル基またはシクロ
    アルキルアルキル基を意味する）、アミノ基、低級アル
    キルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低
    級アルキル基、アミジノ基、グアニジノ基（但し、アミ
    ノ基、低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキル
    基、アミジノ基またはグアニジノ基は保護されていても
    よい）、ニトロ基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ基
    および低級アルカノイル基からなる群より選ばれる１ま
    たは２以上の置換基を有していてもよく、当該複素原子
    が硫黄原子または窒素原子の場合、該複素原子はＮ−オ
    キシド、スルホキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを形成
    してもよい］で表される化合物と、一般式［ＩＩ’］ 【化１２】 ［式中、Ｒ21pはカルボキシル基の保護基、低級アルキ
    ル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、アリール
    基、アリールアルキル基またはシクロアルキルアルキル
    基を、Ｚ10pはフェニル基、または硫黄原子、酸素原子
    および窒素原子からなる群より選ばれる１ないし３の複
    素原子を含む５もしくは６員環の複素環基を意味し、該
    フェニル基または該複素環基は低級アルキル基、低級ア
    ルケニル基、アリールアルキル基、シクロアルキルアル
    キル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ3s（ここにお
    いて、Ｒ3sはヒドロキシ基の保護基、水素原子、低級ア
    ルキル基、低級アルケニル基、アリールアルキル基また
    はテトラヒドロピラニル基を意味する）、−ＣＯＯＲ4s
    （ここにおいて、Ｒ4sはカルボキシル基の保護基、水素
    原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルケ
    ニル基、アリール基、アリールアルキル基またはシクロ
    アルキルアルキル基を意味する）、アミノ基、低級アル
    キルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低
    級アルキル基、アミジノ基、グアニジノ基（但し、アミ
    ノ基、低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキル
    基、アミジノ基またはグアニジノ基は保護されていても
    よい）、ニトロ基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ基
    および低級アルカノイル基からなる群より選ばれる１ま
    たは２以上の置換基を有していてもよく、当該複素原子
    が硫黄原子または窒素原子の場合、該複素原子はＮ−オ
    キシド、スルホキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを形成
    してもよい］で表される化合物とを、塩基の存在下、反
    応させ、一般式［Ｉ’−１］ 【化１３】 ［式中、Ｒ20p、Ｙ10pおよびＺ10pは前記の意味を有す
    る］で表される化合物、一般式［Ｉ’−２］ 【化１４】 ［式中、Ｒ20pおよびＹ10pは前記の意味を有する］で表
    される化合物、一般式［Ｉ’−３］ 【化１５】 ［式中、Ｒ21p、Ｙ10pおよびＺ10pは前記の意味を有す
    る］で表される化合物および一般式［Ｉ’−４］ 【化１６】 ［式中、Ｒ21pおよびＺ10pは前記の意味を有する］で表
    される化合物とし、必要に応じ保護基を除去する工程お
    よび当該化合物群を分離する工程から選ばれる１または
    ２の工程を行うことを特徴とする、一般式［Ｉ−１］ 【化１７】 ［式中、Ｒpは水素原子、低級アルキル基、シクロアル
    キル基、低級アルケニル基、アリール基、アリールアル
    キル基またはシクロアルキルアルキル基を、Ｙpおよび
    Ｚpは同一または異なって、フェニル基、または硫黄原
    子、酸素原子および窒素原子からなる群より選ばれる１
    ないし３の複素原子を含む５もしくは６員環の複素環基
    を意味し、該フェニル基または該複素環基は低級アルキ
    ル基、低級アルケニル基、アリールアルキル基、シクロ
    アルキルアルキル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ
    5s（ここにおいて、Ｒ5sは水素原子、低級アルキル基、
    低級アルケニル基、アリールアルキル基またはテトラヒ
    ドロピラニル基を意味する）、−ＣＯＯＲ6s（ここにお
    いて、Ｒ6sは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキ
    ル基、低級アルケニル基、アリール基、アリールアルキ
    ル基またはシクロアルキルアルキル基を意味する）、ア
    ミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
    基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミジノ基、グアニジ
    ノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ基お
    よび低級アルカノイル基からなる群より選ばれる１また
    は２以上の置換基を有していてもよく、当該複素原子が
    硫黄原子または窒素原子の場合、該複素原子はＮ−オキ
    シド、スルホキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを形成し
    てもよい］で表される化合物、一般式［Ｉ−２］ 【化１８】 ［式中、ＲpおよびＹpは前記の意味を有する］で表され
    る化合物、一般式［Ｉ−３］ 【化１９】 ［式中、Ｒ2pは水素原子、低級アルキル基、シクロアル
    キル基、低級アルケニル基、アリール基、アリールアル
    キル基またはシクロアルキルアルキル基を、Ｙpおよび
    Ｚpは前記の意味を有する］で表される化合物または一
    般式［Ｉ−４］ 【化２０】 ［式中、Ｒ2pおよびＺpは前記の意味を有する］で表さ
    れる化合物の製造法。
  9. 【請求項９】一般式［Ｉ−５］ 【化２１】 ［式中、Ｒ22pは低級アルキル基、シクロアルキル基、
    低級アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基ま
    たはシクロアルキルアルキル基を、Ｒ30pはヒドロキシ
    基の保護基、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニ
    ル基、アリールアルキル基、低級アルカノイル基または
    テトラヒドロピラニル基を、Ｙ11pおよびＺ11pは同一ま
    たは異なって、フェニル基、または硫黄原子、酸素原子
    および窒素原子からなる群より選ばれる１ないし３の複
    素原子を含む５もしくは６員環の複素環基を意味し、該
    フェニル基または該複素環基は低級アルキル基、低級ア
    ルケニル基、アリールアルキル基、シクロアルキルアル
    キル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ7s（ここにお
    いて、Ｒ7sはヒドロキシ基の保護基、水素原子、低級ア
    ルキル基、低級アルケニル基、アリールアルキル基また
    はテトラヒドロピラニル基を意味する）、−ＣＯＯＲ8s
    （ここにおいて、Ｒ8sはカルボキシル基の保護基、水素
    原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルケ
    ニル基、アリール基、アリールアルキル基またはシクロ
    アルキルアルキル基を意味する）、アミノ基、低級アル
    キルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低
    級アルキル基、アミジノ基、グアニジノ基（但し、アミ
    ノ基、低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキル
    基、アミジノ基またはグアニジノ基は保護されていても
    よい）、ニトロ基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ基
    および低級アルカノイル基からなる群より選ばれる１ま
    たは２以上の置換基を有していてもよく、当該複素原子
    が硫黄原子または窒素原子の場合、該複素原子はＮ−オ
    キシド、スルホキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを形成
    してもよい］で表される化合物と、一般式［ＩＩＩ］ 【化２２】 ［式中、Ｒ23pは水素原子、低級アルキル基、シクロア
    ルキル基、低級アルケニル基、アリール基、アリールア
    ルキル基またはシクロアルキルアルキル基を意味する］
    で表される化合物とを反応させ、必要に応じ保護基を除
    去することを特徴とする、一般式［Ｉ−６］ 【化２３】 ［式中、Ｒ31pは水素原子、低級アルキル基、低級アル
    ケニル基、アリールアルキル基、低級アルカノイル基ま
    たはテトラヒドロピラニル基を、Ｙ2pおよびＺ2pは同一
    または異なって、フェニル基、または硫黄原子、酸素原
    子および窒素原子からなる群より選ばれる１ないし３の
    複素原子を含む５もしくは６員環の複素環基を意味し、
    該フェニル基または該複素環基は低級アルキル基、低級
    アルケニル基、アリールアルキル基、シクロアルキルア
    ルキル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ9s（ここに
    おいて、Ｒ9sは水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
    ニル基、アリールアルキル基またはテトラヒドロピラニ
    ル基を意味する）、−ＣＯＯＲ10s（ここにおいて、Ｒ
    10sは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、
    低級アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基ま
    たはシクロアルキルアルキル基を意味する）、アミノ
    基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、
    ヒドロキシ低級アルキル基、アミジノ基、グアニジノ
    基、ニトロ基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ基およ
    び低級アルカノイル基からなる群より選ばれる１または
    ２以上の置換基を有していてもよく、当該複素原子が硫
    黄原子または窒素原子の場合、該複素原子はＮ−オキシ
    ド、スルホキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを形成して
    もよく、Ｒ23pは前記の意味を有する］で表される化合
    物の製造法。
  10. 【請求項１０】一般式［Ｉ−７］ 【化２４】 ［式中、Ｒ24pは水素原子、低級アルキル基、シクロア
    ルキル基、低級アルケニル基、アリール基、アリールア
    ルキル基またはシクロアルキルアルキル基を、Ｒ32pは
    ヒドロキシ基の保護基、水素原子、低級アルキル基、低
    級アルケニル基、アリールアルキル基、低級アルカノイ
    ル基またはテトラヒドロピラニル基を、Ｙ12pおよびＺ
    12pは同一または異なって、フェニル基、または硫黄原
    子、酸素原子および窒素原子からなる群より選ばれる１
    ないし３の複素原子を含む５もしくは６員環の複素環基
    を意味し、該フェニル基または該複素環基は低級アルキ
    ル基、低級アルケニル基、アリールアルキル基、シクロ
    アルキルアルキル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ
    11s（ここにおいて、Ｒ11sはヒドロキシ基の保護基、水
    素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、アリール
    アルキル基またはテトラヒドロピラニル基を意味す
    る）、−ＣＯＯＲ12s（ここにおいて、Ｒ12sはカルボキ
    シル基の保護基、水素原子、低級アルキル基、シクロア
    ルキル基、低級アルケニル基、アリール基、アリールア
    ルキル基またはシクロアルキルアルキル基を意味す
    る）、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキ
    ルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミジノ基、
    グアニジノ基（但し、アミノ基、低級アルキルアミノ
    基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミジノ基またはグア
    ニジノ基は保護されていてもよい）、ニトロ基、ハロゲ
    ン原子、メチレンジオキシ基および低級アルカノイル基
    からなる群より選ばれる１または２以上の置換基を有し
    ていてもよく、当該複素原子が硫黄原子または窒素原子
    の場合、該複素原子はＮ−オキシド、スルホキシドまた
    はＳ，Ｓ−ジオキシドを形成してもよい］で表される化
    合物を還元剤で処理し、必要に応じ保護基を除去するこ
    とを特徴とする、一般式［Ｉ−８］ 【化２５】 ［式中、Ｒ33pは水素原子、低級アルキル基、低級アル
    ケニル基、アリールアルキル基、低級アルカノイル基ま
    たはテトラヒドロピラニル基を、Ｙ3pおよびＺ3pは同一
    または異なって、フェニル基、または硫黄原子、酸素原
    子および窒素原子からなる群より選ばれる１ないし３の
    複素原子を含む５もしくは６員環の複素環基を意味し、
    該フェニル基または該複素環基は低級アルキル基、低級
    アルケニル基、アリールアルキル基、シクロアルキルア
    ルキル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ13s（ここ
    において、Ｒ13sは水素原子、低級アルキル基、低級ア
    ルケニル基、アリールアルキル基またはテトラヒドロピ
    ラニル基を意味する）、−ＣＯＯＲ14s（ここにおい
    て、Ｒ14sは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキ
    ル基、低級アルケニル基、アリール基、アリールアルキ
    ル基またはシクロアルキルアルキル基を意味する）、ア
    ミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
    基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミジノ基、グアニジ
    ノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ基お
    よび低級アルカノイル基からなる群より選ばれる１また
    は２以上の置換基を有していてもよく、当該複素原子が
    硫黄原子または窒素原子の場合、該複素原子はＮ−オキ
    シド、スルホキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを形成し
    てもよい］で表される化合物の製造法。
  11. 【請求項１１】一般式［Ｉ−９］ 【化２６】 ［式中、Ｒ25pは低級アルキル基、シクロアルキル基、
    低級アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基ま
    たはシクロアルキルアルキル基を、Ｒ34pはヒドロキシ
    基の保護基、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニ
    ル基、アリールアルキル基、低級アルカノイル基または
    テトラヒドロピラニル基を、Ｙ13pおよびＺ13pは同一ま
    たは異なって、フェニル基、または硫黄原子、酸素原子
    および窒素原子からなる群より選ばれる１ないし３の複
    素原子を含む５もしくは６員環の複素環基を意味し、該
    フェニル基または該複素環基は低級アルキル基、低級ア
    ルケニル基、アリールアルキル基、シクロアルキルアル
    キル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ15s（ここに
    おいて、Ｒ15sはヒドロキシ基の保護基、水素原子、低
    級アルキル基、低級アルケニル基、アリールアルキル基
    またはテトラヒドロピラニル基を意味する）、−ＣＯＯ
    Ｒ16s（ここにおいて、Ｒ16sはカルボキシル基の保護
    基、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低
    級アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基また
    はシクロアルキルアルキル基を意味する）、アミノ基、
    低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ヒド
    ロキシ低級アルキル基、アミジノ基、グアニジノ基（但
    し、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級
    アルキル基、アミジノ基またはグアニジノ基は保護され
    ていてもよい）、ニトロ基、ハロゲン原子、メチレンジ
    オキシ基および低級アルカノイル基からなる群より選ば
    れる１または２以上の置換基を有していてもよく、当該
    複素原子が硫黄原子または窒素原子の場合、該複素原子
    はＮ−オキシド、スルホキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシ
    ドを形成してもよい］で表される化合物と、一般式［Ｉ
    Ｖ］ 【化２７】 ［式中、Ｒ26pは低級アルキル基、シクロアルキル基、
    低級アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基ま
    たはシクロアルキルアルキル基を、Ｘはハロゲン原子を
    意味する］で表される化合物とを反応させ、必要に応じ
    保護基を除去することを特徴とする、一般式［Ｉ−１
    ０］ 【化２８】 ［式中、Ｒ34pは水素原子、低級アルキル基、低級アル
    ケニル基、アリールアルキル基、低級アルカノイル基ま
    たはテトラヒドロピラニル基を、Ｙ4pおよびＺ4pは同一
    または異なって、フェニル基、または硫黄原子、酸素原
    子および窒素原子からなる群より選ばれる１ないし３の
    複素原子を含む５もしくは６員環の複素環基を意味し、
    該フェニル基または該複素環基は低級アルキル基、低級
    アルケニル基、アリールアルキル基、シクロアルキルア
    ルキル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ17s（ここ
    において、Ｒ17sは水素原子、低級アルキル基、低級ア
    ルケニル基、アリールアルキル基またはテトラヒドロピ
    ラニル基を意味する）、−ＣＯＯＲ18s（ここにおい
    て、Ｒ18sは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキ
    ル基、低級アルケニル基、アリール基、アリールアルキ
    ル基またはシクロアルキルアルキル基を意味する）、ア
    ミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
    基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミジノ基、グアニジ
    ノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ基お
    よび低級アルカノイル基からなる群より選ばれる１また
    は２以上の置換基を有していてもよく、当該複素原子が
    硫黄原子または窒素原子の場合、該複素原子はＮ−オキ
    シド、スルホキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを形成し
    てもよく、Ｒ26pは前記の意味を有する］で表される化
    合物の製造法。
  12. 【請求項１２】一般式［Ｉ−１１］ 【化２９】 ［式中、Ｒ27pは低級アルキル基、シクロアルキル基、
    低級アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基ま
    たはシクロアルキルアルキル基を、Ｒ35pはヒドロキシ
    基の保護基、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニ
    ル基、アリールアルキル基、低級アルカノイル基または
    テトラヒドロピラニル基を、Ｙ14pおよびＺ14pは同一ま
    たは異なって、フェニル基、または硫黄原子、酸素原子
    および窒素原子からなる群より選ばれる１ないし３の複
    素原子を含む５もしくは６員環の複素環基を意味し、該
    フェニル基または該複素環基は低級アルキル基、低級ア
    ルケニル基、アリールアルキル基、シクロアルキルアル
    キル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ19s（ここに
    おいて、Ｒ19sはヒドロキシ基の保護基、水素原子、低
    級アルキル基、低級アルケニル基、アリールアルキル基
    またはテトラヒドロピラニル基を意味する）、−ＣＯＯ
    Ｒ20s（ここにおいて、Ｒ20sはカルボキシル基の保護
    基、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低
    級アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基また
    はシクロアルキルアルキル基を意味する）、アミノ基、
    低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ヒド
    ロキシ低級アルキル基、アミジノ基、グアニジノ基（但
    し、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級
    アルキル基、アミジノ基またはグアニジノ基は保護され
    ていてもよい）、ニトロ基、ハロゲン原子、メチレンジ
    オキシ基および低級アルカノイル基からなる群より選ば
    れる１または２以上の置換基を有していてもよく、当該
    複素原子が硫黄原子または窒素原子の場合、該複素原子
    はＮ−オキシド、スルホキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシ
    ドを形成してもよい］で表される化合物と、一般式
    ［Ｖ］ 【化３０】 ［式中、Ｒ28pは水素原子、低級アルキル基、シクロア
    ルキル基、低級アルケニル基、アリール基、アリールア
    ルキル基またはシクロアルキルアルキル基を意味する］
    で表される化合物とを反応させ、必要に応じ保護基を除
    去することを特徴とする、一般式［Ｉ−１２］ 【化３１】 ［式中、Ｒ36pは水素原子、低級アルキル基、低級アル
    ケニル基、アリールアルキル基、低級アルカノイル基ま
    たはテトラヒドロピラニル基を、Ｙ5pおよびＺ5pは同一
    または異なって、フェニル基、または硫黄原子、酸素原
    子および窒素原子からなる群より選ばれる１ないし３の
    複素原子を含む５もしくは６員環の複素環基を意味し、
    該フェニル基または該複素環基は低級アルキル基、低級
    アルケニル基、アリールアルキル基、シクロアルキルア
    ルキル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ21s（ここ
    において、Ｒ21sは水素原子、低級アルキル基、低級ア
    ルケニル基、アリールアルキル基またはテトラヒドロピ
    ラニル基を意味する）、−ＣＯＯＲ22s（ここにおい
    て、Ｒ22sは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキ
    ル基、低級アルケニル基、アリール基、アリールアルキ
    ル基またはシクロアルキルアルキル基を意味する）、ア
    ミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
    基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミジノ基、グアニジ
    ノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ基お
    よび低級アルカノイル基からなる群より選ばれる１また
    は２以上の置換基を有していてもよく、当該複素原子が
    硫黄原子または窒素原子の場合、該複素原子はＮ−オキ
    シド、スルホキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを形成し
    てもよく、Ｒ28pは前記の意味を有する］で表される化
    合物の製造法。
  13. 【請求項１３】一般式［Ｉ−１３］ 【化３２】 ［式中、Ｒ29pは水素原子、低級アルキル基、シクロア
    ルキル基、低級アルケニル基、アリール基、アリールア
    ルキル基またはシクロアルキルアルキル基を、Ｒ37pは
    ヒドロキシ基の保護基、水素原子、低級アルキル基、低
    級アルケニル基、アリールアルキル基、低級アルカノイ
    ル基またはテトラヒドロピラニル基を、Ｙ15pおよびＺ
    15pは同一または異なって、フェニル基、または硫黄原
    子、酸素原子および窒素原子からなる群より選ばれる１
    ないし３の複素原子を含む５もしくは６員環の複素環基
    を意味し、該フェニル基または該複素環基は低級アルキ
    ル基、低級アルケニル基、アリールアルキル基、シクロ
    アルキルアルキル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ
    23s（ここにおいて、Ｒ23sはヒドロキシ基の保護基、水
    素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、アリール
    アルキル基またはテトラヒドロピラニル基を意味す
    る）、−ＣＯＯＲ24s（ここにおいて、Ｒ24sはカルボキ
    シル基の保護基、水素原子、低級アルキル基、シクロア
    ルキル基、低級アルケニル基、アリール基、アリールア
    ルキル基またはシクロアルキルアルキル基を意味す
    る）、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキ
    ルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミジノ基、
    グアニジノ基（但し、アミノ基、低級アルキルアミノ
    基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミジノ基またはグア
    ニジノ基は保護されていてもよい）、ニトロ基、ハロゲ
    ン原子、メチレンジオキシ基および低級アルカノイル基
    からなる群より選ばれる１または２以上の置換基を有し
    ていてもよく、当該複素原子が硫黄原子または窒素原子
    の場合、該複素原子はＮ−オキシド、スルホキシドまた
    はＳ，Ｓ−ジオキシドを形成してもよい］で表される化
    合物をピリジン誘導体塩酸塩と共に加熱し、必要に応じ
    保護基を除去することを特徴とする、一般式［Ｉ−１
    ４］ 【化３３】 ［式中、Ｒ38pは水素原子、低級アルキル基、低級アル
    ケニル基、アリールアルキル基、低級アルカノイル基ま
    たはテトラヒドロピラニル基を、Ｙ6pおよびＺ6pは同一
    または異なって、フェニル基、または硫黄原子、酸素原
    子および窒素原子からなる群より選ばれる１ないし３の
    複素原子を含む５もしくは６員環の複素環基を意味し、
    該フェニル基または該複素環基は低級アルキル基、低級
    アルケニル基、アリールアルキル基、シクロアルキルア
    ルキル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ25s（ここ
    において、Ｒ25sは水素原子、低級アルキル基、低級ア
    ルケニル基、アリールアルキル基またはテトラヒドロピ
    ラニル基を意味する）、−ＣＯＯＲ26s（ここにおい
    て、Ｒ26sは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキ
    ル基、低級アルケニル基、アリール基、アリールアルキ
    ル基またはシクロアルキルアルキル基を意味する）、ア
    ミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
    基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミジノ基、グアニジ
    ノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ基お
    よび低級アルカノイル基からなる群より選ばれる１また
    は２以上の置換基を有していてもよく、当該複素原子が
    硫黄原子または窒素原子の場合、該複素原子はＮ−オキ
    シド、スルホキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを形成し
    てもよい］で表される化合物の製造法。
  14. 【請求項１４】一般式［Ｉ−ａ］ 【化３４】 ［式中、Ｒ10は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
    ニル基、アリールアルキル基、低級アルカノイル基また
    はテトラヒドロピラニル基を、Ｘ2は−ＣＯＮＨＲ
    11（ここにおいて、Ｒ11は水素原子、低級アルキル基、
    シクロアルキル基、低級アルケニル基、アリール基、ア
    リールアルキル基またはシクロアルキルアルキル基を意
    味する）、−ＣＯＮ（Ｒ12）ＮＨ2（ここにおいて、Ｒ
    12は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低
    級アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基また
    はシクロアルキルアルキル基を意味する）または−Ｃ
    （Ｒ13）（Ｒ13）ＯＲ14（ここにおいて、Ｒ13およびＲ
    14は同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、
    シクロアルキル基、低級アルケニル基、アリール基、ア
    リールアルキル基またはシクロアルキルアルキル基を意
    味する）を、Ｙ2およびＺ2は同一または異なって、フェ
    ニル基、または硫黄原子、酸素原子および窒素原子から
    なる群より選ばれる１ないし３の複素原子を含む５もし
    くは６員環の複素環基を意味し、該フェニル基または該
    複素環基は低級アルキル基、低級アルケニル基、アリー
    ルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、エポキシ低
    級アルキル基、−ＯＲ15（ここにおいて、Ｒ15は水素原
    子、低級アルキル基、低級アルケニル基、アリールアル
    キル基またはテトラヒドロピラニル基を意味する）、−
    ＣＯＯＲ16（ここにおいて、Ｒ16は水素原子、低級アル
    キル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、アリー
    ル基、アリールアルキル基またはシクロアルキルアルキ
    ル基を意味する）、アミノ基、低級アルキルアミノ基、
    ジ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキル基、
    アミジノ基、グアニジノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、
    メチレンジオキシ基および低級アルカノイル基からなる
    群より選ばれる１または２以上の置換基を有していても
    よく、当該複素原子が硫黄原子または窒素原子の場合、
    該複素原子はＮ−オキシド、スルホキシドまたはＳ，Ｓ
    −ジオキシドを形成してもよい］、一般式［Ｉ−ｂ］ 【化３５】 ［式中、Ｒ20は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
    ニル基、アリールアルキル基、低級アルカノイル基また
    はテトラヒドロピラニル基を、Ｗ1はシクロアルキル
    基、低級アルケニル基、アリール基、アリールアルキル
    基またはシクロアルキルアルキル基を、Ｙ3およびＺ3は
    同一または異なって、フェニル基、または硫黄原子、酸
    素原子および窒素原子からなる群より選ばれる１ないし
    ３の複素原子を含む５もしくは６員環の複素環基を意味
    し、該フェニル基または該複素環基は低級アルキル基、
    低級アルケニル基、アリールアルキル基、シクロアルキ
    ルアルキル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ21（こ
    こにおいて、Ｒ21は水素原子、低級アルキル基、低級ア
    ルケニル基、アリールアルキル基またはテトラヒドロピ
    ラニル基を意味する）、−ＣＯＯＲ22（ここにおいて、
    Ｒ22は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、
    低級アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基ま
    たはシクロアルキルアルキル基を意味する）、アミノ
    基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、
    ヒドロキシ低級アルキル基、アミジノ基、グアニジノ
    基、ニトロ基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ基およ
    び低級アルカノイル基からなる群より選ばれる１または
    ２以上の置換基を有していてもよく、当該複素原子が硫
    黄原子または窒素原子の場合、該複素原子はＮ−オキシ
    ド、スルホキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを形成して
    もよい］、一般式［Ｉ−ｃ］ 【化３６】 ［式中、Ｒ30は低級アルケニル基、アリールアルキル
    基、低級アルカノイル基またはテトラヒドロピラニル基
    を、Ｗ2は低級アルキル基を、Ｙ4およびＺ4は同一また
    は異なって、フェニル基、または硫黄原子、酸素原子お
    よび窒素原子からなる群より選ばれる１ないし３の複素
    原子を含む５もしくは６員環の複素環基を意味し、該フ
    ェニル基または該複素環基は低級アルキル基、低級アル
    ケニル基、アリールアルキル基、シクロアルキルアルキ
    ル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ31（ここにおい
    て、Ｒ31は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル
    基、アリールアルキル基またはテトラヒドロピラニル基
    を意味する）、−ＣＯＯＲ32（ここにおいて、Ｒ32は水
    素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アル
    ケニル基、アリール基、アリールアルキル基またはシク
    ロアルキルアルキル基を意味する）、アミノ基、低級ア
    ルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ
    低級アルキル基、アミジノ基、グアニジノ基、ニトロ
    基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ基および低級アル
    カノイル基からなる群より選ばれる１または２以上の置
    換基を有していてもよく、当該複素原子が硫黄原子また
    は窒素原子の場合、該複素原子はＮ−オキシド、スルホ
    キシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを形成してもよい（但
    し、Ｗ2がエチル基かつＹ4およびＺ4がともにフェニル
    基または２−ニトロフェニル基の場合、Ｒ30はアセチル
    基を意味しない）］、一般式［Ｉ−ｄ］ 【化３７】 ［式中、Ｒ40は低級アルキル基を、Ｗ3は低級アルキル
    基を、Ｙ5およびＺ5は同一または異なって、フェニル
    基、または硫黄原子、酸素原子および窒素原子からなる
    群より選ばれる１ないし３の複素原子を含む５もしくは
    ６員環の複素環基を意味し、該フェニル基または該複素
    環基は低級アルキル基、低級アルケニル基、アリールア
    ルキル基、シクロアルキルアルキル基、エポキシ低級ア
    ルキル基、−ＯＲ41（ここにおいて、Ｒ41は水素原子、
    低級アルキル基、低級アルケニル基、アリールアルキル
    基またはテトラヒドロピラニル基を意味する）、−ＣＯ
    ＯＲ42（ここにおいて、Ｒ42は水素原子、低級アルキル
    基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、アリール
    基、アリールアルキル基またはシクロアルキルアルキル
    基を意味する）、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ
    低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ア
    ミジノ基、グアニジノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、メ
    チレンジオキシ基および低級アルカノイル基からなる群
    より選ばれる１または２以上の置換基を有していてもよ
    く、当該複素原子が硫黄原子または窒素原子の場合、該
    複素原子はＮ−オキシド、スルホキシドまたはＳ，Ｓ−
    ジオキシドを形成してもよい（但し、Ｙ5およびＺ5がと
    もにフェニル基かつＷ3がメチル基またはエチル基の場
    合、Ｒ40はメチル基またはエチル基を意味せず、Ｙ5お
    よびＺ5がともに４−ニトロフェニル基かつＷ3がメチル
    基の場合、Ｒ40はメチル基を意味せず、Ｙ5およびＺ5が
    ともに２−ニトロフェニル基かつＷ3がメチル基または
    エチル基の場合、Ｒ40はメチル基を意味せず、Ｙ5が４
    −メトキシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）フェニ
    ル基かつＺ5が４−メトキシフェニル基かつＷ3がメチル
    基の場合、Ｒ40はメチル基を意味しない）］、一般式
    ［Ｉ−ｅ］ 【化３８】 ［式中、Ｒ50は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
    ニル基、アリールアルキル基、低級アルカノイル基また
    はテトラヒドロピラニル基を、Ｙ6およびＺ6は同一また
    は異なって、フェニル基、または硫黄原子、酸素原子お
    よび窒素原子からなる群より選ばれる１ないし３の複素
    原子を含む５もしくは６員環の複素環基を意味し、該フ
    ェニル基または該複素環基は低級アルキル基、低級アル
    ケニル基、アリールアルキル基、シクロアルキルアルキ
    ル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ51（ここにおい
    て、Ｒ51は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル
    基、アリールアルキル基またはテトラヒドロピラニル基
    を意味する）、−ＣＯＯＲ52（ここにおいて、Ｒ52は水
    素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アル
    ケニル基、アリール基、アリールアルキル基またはシク
    ロアルキルアルキル基を意味する）、アミノ基、低級ア
    ルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ
    低級アルキル基、アミジノ基、グアニジノ基、ニトロ
    基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ基および低級アル
    カノイル基からなる群より選ばれる１または２以上の置
    換基を有していてもよく、当該複素原子が硫黄原子また
    は窒素原子の場合、該複素原子はＮ−オキシド、スルホ
    キシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを形成してもよい（但
    し、Ｙ6およびＺ6がともに４−ヒドロキシフェニル基の
    場合、Ｒ50は水素原子を意味しない）］、一般式［Ｉ−
    ｆ］ 【化３９】 ［式中、Ｗ4は低級アルキル基を、Ｙ7およびＺ7は同一
    または異なって、フェニル基、または硫黄原子、酸素原
    子および窒素原子からなる群より選ばれる１ないし３の
    複素原子を含む５もしくは６員環の複素環基を意味し、
    該フェニル基または該複素環基は低級アルキル基、低級
    アルケニル基、アリールアルキル基、シクロアルキルア
    ルキル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ60（ここに
    おいて、Ｒ60は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
    ニル基、アリールアルキル基またはテトラヒドロピラニ
    ル基を意味する）、−ＣＯＯＲ61（ここにおいて、Ｒ61
    は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級
    アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基または
    シクロアルキルアルキル基を意味する）、アミノ基、低
    級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ヒドロ
    キシ低級アルキル基、アミジノ基、グアニジノ基、ニト
    ロ基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ基および低級ア
    ルカノイル基からなる群より選ばれる１または２以上の
    置換基を有していてもよく、当該複素原子が硫黄原子ま
    たは窒素原子の場合、該複素原子はＮ−オキシド、スル
    ホキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを形成してもよい
    （但し、Ｙ7およびＺ7がともにフェニル基の場合、Ｗ4
    はメチル基またはエチル基を意味せず、Ｙ7およびＺ7が
    ともに２−ニトロフェニル基の場合、Ｗ4はメチル基ま
    たはエチル基を意味せず、Ｚ7が４−ヒドロキシフェニ
    ル基かつＷ4がメチル基の場合、Ｙ7は４−ヒドロキシフ
    ェニル基、４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−２−ブ
    テニル）フェニル基、４−ヒドロキシ−３−（３−メチ
    ル−２，３−エポキシブチル）フェニル基または４−ヒ
    ドロキシ−３−（３−メチルブチル）フェニル基を意味
    せず、Ｙ7およびＺ7がともに２−ピリジル Ｎ−オキシ
    ド基、３−メチル−２−ピリジル Ｎ−オキシド基、４
    −メチル−２−ピリジル Ｎ−オキシド基または４−ア
    ミジノフェニル基の場合、Ｗ4はエチル基を意味しな
    い）］または一般式［Ｉ−ｇ］ 【化４０】 ［式中、Ｒ70は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
    ニル基、アリールアルキル基、低級アルカノイル基また
    はテトラヒドロピラニル基を、Ｙ8およびＺ8は同一また
    は異なって、フェニル基、または硫黄原子、酸素原子お
    よび窒素原子からなる群より選ばれる１ないし３の複素
    原子を含む５もしくは６員環の複素環基を意味し、該フ
    ェニル基または該複素環基は低級アルキル基、低級アル
    ケニル基、アリールアルキル基、シクロアルキルアルキ
    ル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ71（ここにおい
    て、Ｒ71は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル
    基、アリールアルキル基またはテトラヒドロピラニル基
    を意味する）、−ＣＯＯＲ72（ここにおいて、Ｒ72は水
    素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アル
    ケニル基、アリール基、アリールアルキル基またはシク
    ロアルキルアルキル基を意味する）、アミノ基、低級ア
    ルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ
    低級アルキル基、アミジノ基、グアニジノ基、ニトロ
    基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ基および低級アル
    カノイル基からなる群より選ばれる１または２以上の置
    換基を有していてもよく、当該複素原子が硫黄原子また
    は窒素原子の場合、該複素原子はＮ−オキシド、スルホ
    キシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを形成してもよい（但
    し、Ｙ8およびＺ8がともにフェニル基の場合、Ｒ70は水
    素原子、メチル基またはエチル基を意味せず、Ｙ8およ
    びＺ8がともに２−ニトロフェニル基または４−ヒドロ
    キシフェニル基の場合、Ｒ70は水素原子を意味しな
    い）］で表される化合物またはその医薬として許容され
    うる塩。
  15. 【請求項１５】一般式［Ｉ−ａ］ 【化４１】 ［式中、Ｒ10は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
    ニル基、アリールアルキル基、低級アルカノイル基また
    はテトラヒドロピラニル基を、Ｘ2は−ＣＯＮＨＲ
    11（ここにおいて、Ｒ11は水素原子、低級アルキル基、
    シクロアルキル基、低級アルケニル基、アリール基、ア
    リールアルキル基またはシクロアルキルアルキル基を意
    味する）、−ＣＯＮ（Ｒ12）ＮＨ2（ここにおいて、Ｒ
    12は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低
    級アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基また
    はシクロアルキルアルキル基を意味する）または−Ｃ
    （Ｒ13）（Ｒ13）ＯＲ14（ここにおいて、Ｒ13およびＲ
    14は同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、
    シクロアルキル基、低級アルケニル基、アリール基、ア
    リールアルキル基またはシクロアルキルアルキル基を意
    味する）を、Ｙ2およびＺ2は同一または異なって、フェ
    ニル基、または硫黄原子、酸素原子および窒素原子から
    なる群より選ばれる１ないし３の複素原子を含む５もし
    くは６員環の複素環基を意味し、該フェニル基または該
    複素環基は低級アルキル基、低級アルケニル基、アリー
    ルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、エポキシ低
    級アルキル基、−ＯＲ15（ここにおいて、Ｒ15は水素原
    子、低級アルキル基、低級アルケニル基、アリールアル
    キル基またはテトラヒドロピラニル基を意味する）、−
    ＣＯＯＲ16（ここにおいて、Ｒ16は水素原子、低級アル
    キル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、アリー
    ル基、アリールアルキル基またはシクロアルキルアルキ
    ル基を意味する）、アミノ基、低級アルキルアミノ基、
    ジ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキル基、
    アミジノ基、グアニジノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、
    メチレンジオキシ基および低級アルカノイル基からなる
    群より選ばれる１または２以上の置換基を有していても
    よく、当該複素原子が硫黄原子または窒素原子の場合、
    該複素原子はＮ−オキシド、スルホキシドまたはＳ，Ｓ
    −ジオキシドを形成してもよい］で表される請求項１４
    記載の化合物。
  16. 【請求項１６】一般式［Ｉ−ｂ］ 【化４２】 ［式中、Ｒ20は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
    ニル基、アリールアルキル基、低級アルカノイル基また
    はテトラヒドロピラニル基を、Ｗ1はシクロアルキル
    基、低級アルケニル基、アリール基、アリールアルキル
    基またはシクロアルキルアルキル基を、Ｙ3およびＺ3は
    同一または異なって、フェニル基、または硫黄原子、酸
    素原子および窒素原子からなる群より選ばれる１ないし
    ３の複素原子を含む５もしくは６員環の複素環基を意味
    し、該フェニル基または該複素環基は低級アルキル基、
    低級アルケニル基、アリールアルキル基、シクロアルキ
    ルアルキル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ21（こ
    こにおいて、Ｒ21は水素原子、低級アルキル基、低級ア
    ルケニル基、アリールアルキル基またはテトラヒドロピ
    ラニル基を意味する）、−ＣＯＯＲ22（ここにおいて、
    Ｒ22は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、
    低級アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基ま
    たはシクロアルキルアルキル基を意味する）、アミノ
    基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、
    ヒドロキシ低級アルキル基、アミジノ基、グアニジノ
    基、ニトロ基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ基およ
    び低級アルカノイル基からなる群より選ばれる１または
    ２以上の置換基を有していてもよく、当該複素原子が硫
    黄原子または窒素原子の場合、該複素原子はＮ−オキシ
    ド、スルホキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを形成して
    もよい］で表される請求項１４記載の化合物。
  17. 【請求項１７】一般式［Ｉ−ｃ］ 【化４３】 ［式中、Ｒ30は低級アルケニル基、アリールアルキル
    基、低級アルカノイル基またはテトラヒドロピラニル基
    を、Ｗ2は低級アルキル基を、Ｙ4およびＺ4は同一また
    は異なって、フェニル基、または硫黄原子、酸素原子お
    よび窒素原子からなる群より選ばれる１ないし３の複素
    原子を含む５もしくは６員環の複素環基を意味し、該フ
    ェニル基または該複素環基は低級アルキル基、低級アル
    ケニル基、アリールアルキル基、シクロアルキルアルキ
    ル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ31（ここにおい
    て、Ｒ31は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル
    基、アリールアルキル基またはテトラヒドロピラニル基
    を意味する）、−ＣＯＯＲ32（ここにおいて、Ｒ32は水
    素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アル
    ケニル基、アリール基、アリールアルキル基またはシク
    ロアルキルアルキル基を意味する）、アミノ基、低級ア
    ルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ
    低級アルキル基、アミジノ基、グアニジノ基、ニトロ
    基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ基および低級アル
    カノイル基からなる群より選ばれる１または２以上の置
    換基を有していてもよく、当該複素原子が硫黄原子また
    は窒素原子の場合、該複素原子はＮ−オキシド、スルホ
    キシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを形成してもよい（但
    し、Ｗ2がエチル基かつＹ4およびＺ4がともにフェニル
    基または２−ニトロフェニル基の場合、Ｒ30はアセチル
    基を意味しない）］で表される請求項１４記載の化合
    物。
  18. 【請求項１８】一般式［Ｉ−ｄ］ 【化４４】 ［式中、Ｒ40は低級アルキル基を、Ｗ3は低級アルキル
    基を、Ｙ5およびＺ5は同一または異なって、フェニル
    基、または硫黄原子、酸素原子および窒素原子からなる
    群より選ばれる１ないし３の複素原子を含む５もしくは
    ６員環の複素環基を意味し、該フェニル基または該複素
    環基は低級アルキル基、低級アルケニル基、アリールア
    ルキル基、シクロアルキルアルキル基、エポキシ低級ア
    ルキル基、−ＯＲ41（ここにおいて、Ｒ41は水素原子、
    低級アルキル基、低級アルケニル基、アリールアルキル
    基またはテトラヒドロピラニル基を意味する）、−ＣＯ
    ＯＲ42（ここにおいて、Ｒ42は水素原子、低級アルキル
    基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、アリール
    基、アリールアルキル基またはシクロアルキルアルキル
    基を意味する）、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ
    低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ア
    ミジノ基、グアニジノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、メ
    チレンジオキシ基および低級アルカノイル基からなる群
    より選ばれる１または２以上の置換基を有していてもよ
    く、当該複素原子が硫黄原子または窒素原子の場合、該
    複素原子はＮ−オキシド、スルホキシドまたはＳ，Ｓ−
    ジオキシドを形成してもよい（但し、Ｙ5およびＺ5がと
    もにフェニル基かつＷ3がメチル基またはエチル基の場
    合、Ｒ40はメチル基またはエチル基を意味せず、Ｙ5お
    よびＺ5がともに４−ニトロフェニル基かつＷ3がメチル
    基の場合、Ｒ40はメチル基を意味せず、Ｙ5およびＺ5が
    ともに２−ニトロフェニル基かつＷ3がメチル基または
    エチル基の場合、Ｒ40はメチル基を意味せず、Ｙ5が４
    −メトキシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）フェニ
    ル基かつＺ5が４−メトキシフェニル基かつＷ3がメチル
    基の場合、Ｒ40はメチル基を意味しない）］で表される
    請求項１４記載の化合物。
  19. 【請求項１９】一般式［Ｉ−ｅ］ 【化４５】 ［式中、Ｒ50は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
    ニル基、アリールアルキル基、低級アルカノイル基また
    はテトラヒドロピラニル基を、Ｙ6およびＺ6は同一また
    は異なって、フェニル基、または硫黄原子、酸素原子お
    よび窒素原子からなる群より選ばれる１ないし３の複素
    原子を含む５もしくは６員環の複素環基を意味し、該フ
    ェニル基または該複素環基は低級アルキル基、低級アル
    ケニル基、アリールアルキル基、シクロアルキルアルキ
    ル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ51（ここにおい
    て、Ｒ51は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル
    基、アリールアルキル基またはテトラヒドロピラニル基
    を意味する）、−ＣＯＯＲ52（ここにおいて、Ｒ52は水
    素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アル
    ケニル基、アリール基、アリールアルキル基またはシク
    ロアルキルアルキル基を意味する）、アミノ基、低級ア
    ルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ
    低級アルキル基、アミジノ基、グアニジノ基、ニトロ
    基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ基および低級アル
    カノイル基からなる群より選ばれる１または２以上の置
    換基を有していてもよく、当該複素原子が硫黄原子また
    は窒素原子の場合、該複素原子はＮ−オキシド、スルホ
    キシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを形成してもよい（但
    し、Ｙ6およびＺ6がともに４−ヒドロキシフェニル基の
    場合、Ｒ50は水素原子を意味しない）］で表される請求
    項１４記載の化合物。
  20. 【請求項２０】一般式［Ｉ−ｆ］ 【化４６】 ［式中、Ｗ4は低級アルキル基を、Ｙ7およびＺ7は同一
    または異なって、フェニル基、または硫黄原子、酸素原
    子および窒素原子からなる群より選ばれる１ないし３の
    複素原子を含む５もしくは６員環の複素環基を意味し、
    該フェニル基または該複素環基は低級アルキル基、低級
    アルケニル基、アリールアルキル基、シクロアルキルア
    ルキル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ60（ここに
    おいて、Ｒ60は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
    ニル基、アリールアルキル基またはテトラヒドロピラニ
    ル基を意味する）、−ＣＯＯＲ61（ここにおいて、Ｒ61
    は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級
    アルケニル基、アリール基、アリールアルキル基または
    シクロアルキルアルキル基を意味する）、アミノ基、低
    級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ヒドロ
    キシ低級アルキル基、アミジノ基、グアニジノ基、ニト
    ロ基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ基および低級ア
    ルカノイル基からなる群より選ばれる１または２以上の
    置換基を有していてもよく、当該複素原子が硫黄原子ま
    たは窒素原子の場合、該複素原子はＮ−オキシド、スル
    ホキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを形成してもよい
    （但し、Ｙ7およびＺ7がともにフェニル基の場合、Ｗ4
    はメチル基またはエチル基を意味せず、Ｙ7およびＺ7が
    ともに２−ニトロフェニル基の場合、Ｗ4はメチル基ま
    たはエチル基を意味せず、Ｚ7が４−ヒドロキシフェニ
    ル基かつＷ4がメチル基の場合、Ｙ7は４−ヒドロキシフ
    ェニル基、４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−２−ブ
    テニル）フェニル基、４−ヒドロキシ−３−（３−メチ
    ル−２，３−エポキシブチル）フェニル基または４−ヒ
    ドロキシ−３−（３−メチルブチル）フェニル基を意味
    せず、Ｙ7およびＺ7がともに２−ピリジル Ｎ−オキシ
    ド基、３−メチル−２−ピリジル Ｎ−オキシド基、４
    −メチル−２−ピリジル Ｎ−オキシド基または４−ア
    ミジノフェニル基の場合、Ｗ4はエチル基を意味しな
    い）］で表される請求項１４記載の化合物。
  21. 【請求項２１】一般式［Ｉ−ｇ］ 【化４７】 ［式中、Ｒ70は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
    ニル基、アリールアルキル基、低級アルカノイル基また
    はテトラヒドロピラニル基を、Ｙ8およびＺ8は同一また
    は異なって、フェニル基、または硫黄原子、酸素原子お
    よび窒素原子からなる群より選ばれる１ないし３の複素
    原子を含む５もしくは６員環の複素環基を意味し、該フ
    ェニル基または該複素環基は低級アルキル基、低級アル
    ケニル基、アリールアルキル基、シクロアルキルアルキ
    ル基、エポキシ低級アルキル基、−ＯＲ71（ここにおい
    て、Ｒ71は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル
    基、アリールアルキル基またはテトラヒドロピラニル基
    を意味する）、−ＣＯＯＲ72（ここにおいて、Ｒ72は水
    素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アル
    ケニル基、アリール基、アリールアルキル基またはシク
    ロアルキルアルキル基を意味する）、アミノ基、低級ア
    ルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ
    低級アルキル基、アミジノ基、グアニジノ基、ニトロ
    基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ基および低級アル
    カノイル基からなる群より選ばれる１または２以上の置
    換基を有していてもよく、当該複素原子が硫黄原子また
    は窒素原子の場合、該複素原子はＮ−オキシド、スルホ
    キシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを形成してもよい（但
    し、Ｙ8およびＺ8がともにフェニル基の場合、Ｒ70は水
    素原子、メチル基またはエチル基を意味せず、Ｙ8およ
    びＺ8がともに２−ニトロフェニル基または４−ヒドロ
    キシフェニル基の場合、Ｒ70は水素原子を意味しな
    い）］で表される請求項１４記載の化合物。
  22. 【請求項２２】一般式［Ｉ−ｈ］ 【化４８】 ［式中、Ｒaは水素原子または−ＯＲ80（ここにおい
    て、Ｒ80は水素原子、低級アルキル基または低級アルケ
    ニル基を意味する）を、Ｒbは水素原子、低級アルキル
    基、低級アルケニル基またはエポキシ低級アルキル基
    を、Ｒcは水素原子または−ＯＲ81（ここにおいて、Ｒ
    81は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、ア
    リールアルキル基またはテトラヒドロピラニル基を意味
    する）を、Ｒdは水素原子、低級アルキル基、アリール
    アルキル基またはテトラヒドロピラニル基を、Ｘ3は水
    素原子、−ＣＯＯＲ82（ここにおいて、Ｒ82は水素原子
    または低級アルキル基を意味する）、−ＣＯＮＨＲ
    83（ここにおいて、Ｒ83は水素原子または低級アルキル
    基を意味する）、−ＣＯＮ（Ｒ84）ＮＨ2（ここにおい
    て、Ｒ84は水素原子または低級アルキル基を意味する）
    または−Ｃ（Ｒ85）（Ｒ85）ＯＲ86（ここにおいて、Ｒ
    85およびＲ86は同一または異なって、水素原子または低
    級アルキル基を意味する）を意味する］で表される請求
    項１４記載の化合物。
  23. 【請求項２３】一般式［Ｉ−ｉ］ 【化４９】 ［式中、Ｒaは水素原子または−ＯＲ80（ここにおい
    て、Ｒ80は水素原子、低級アルキル基または低級アルケ
    ニル基を意味する）を、Ｒbは水素原子、低級アルキル
    基、低級アルケニル基またはエポキシ低級アルキル基
    を、Ｒcは水素原子または−ＯＲ81（ここにおいて、Ｒ
    81は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、ア
    リールアルキル基またはテトラヒドロピラニル基を意味
    する）を、Ｒdは水素原子、低級アルキル基、アリール
    アルキル基またはテトラヒドロピラニル基を、Ｘ3は水
    素原子、−ＣＯＯＲ82（ここにおいて、Ｒ82は水素原子
    または低級アルキル基を意味する）、−ＣＯＮＨＲ
    83（ここにおいて、Ｒ83は水素原子または低級アルキル
    基を意味する）、−ＣＯＮ（Ｒ84）ＮＨ2（ここにおい
    て、Ｒ84は水素原子または低級アルキル基を意味する）
    または−Ｃ（Ｒ85）（Ｒ85）ＯＲ86（ここにおいて、Ｒ
    85およびＲ86は同一または異なって、水素原子または低
    級アルキル基を意味する）を意味する］で表される請求
    項１４記載の化合物。
  24. 【請求項２４】２−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−
    （４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−２，５−ジ
    ヒドロフラン−２−カルボン酸メチルエステル、４−ヒ
    ドロキシ−２−（４−ヒドロキシベンジル）−５−オキ
    ソ−３−フェニル−２，５−ジヒドロフラン−２−カル
    ボン酸メチルエステル、４−ヒドロキシ−２−［４−ヒ
    ドロキシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）ベンジ
    ル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−
    ２，５−ジヒドロフラン−２−（Ｎ−メチル）カルボキ
    サミド、４−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−
    （３−メチル−２−ブテニル）ベンジル］−３−（４−
    ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ
    フラン−２−カルボヒドラジド、４−ヒドロキシ−２−
    ［４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）
    ベンジル］−２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−
    ３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−２，５
    −ジヒドロフラン、４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメ
    チル−２−［４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−２−
    ブテニル）ベンジル］−３−（４−ヒドロキシフェニ
    ル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン、２−（４
    −アリルオキシ）ベンジル−３−（４−アリルオキシフ
    ェニル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒ
    ドロフラン−２−カルボン酸メチルエステル、４−ベン
    ジルオキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２
    −［４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−２−ブテニ
    ル）ベンジル］−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン
    −２−カルボン酸メチルエステル、４−ベンジルオキシ
    −３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキ
    シメチル−２−［４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−
    ２−ブテニル）ベンジル］−５−オキソ−２，５−ジヒ
    ドロフランまたは２−［４−ヒドロキシ−３−（３−メ
    チル−２−ブテニル）ベンジル］−５−オキソ−４−
    （２−テトラヒドロピラニル）オキシ−３−［４−（２
    −テトラヒドロピラニル）オキシフェニル］−２，５−
    ジヒドロフラン−２−カルボン酸メチルエステルである
    請求項１４記載の化合物。
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WO2003016275A1 (en) * 2001-08-10 2003-02-27 Shionogi & Co., Ltd. Antiviral agent
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