JPH0579677B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は新規チアゾール誘導体に関する。さ
らに詳しくは、この発明は強心作用および抗潰瘍
作用を有する新規チアゾール誘導体および医薬と
して許容されるその塩類、それらの製造法および
それらを含有する医薬組成物に関する。 強心活性を有するある種のチアゾール誘導体
は、日本公開特許公報1982年134417号に記載され
ているように公知である。 この発明の発明者等は鋭意研究の結果、より優
れた強心作用および抗潰瘍作用を有する新規チア
ゾール誘導体を開発した。 この発明の目的とするチアゾール誘導体は新規
化合物であり、次の一般式〔〕で示される。

【式】 （式中、R¹は低級アルキル、カルボキシ、カ
ルボキシの誘導体、ヒドロキシメチル、ハロメチ
ル、低級アルキルチオメチル、ヒドロキシイミノ
メチル、または低級アルコキシカルボニル、ピリ
ジルもしくはシアノで置換されていてもよいアル
ケニル、 R²は水素、ヒドロキシ、低級アルキル、ピリ
ジル、アミノ、低級アルキルアミノ、ピリジルア
ミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、Ｎ−（低
級）アルキル−Ｎ−アシルアミノ、ジメチルアミ
ノメチレンで置換されていてもよいグアニジノ、
または低級アルコキシで置換されていてもよいア
ル（低級）アルキルアミノ、 R³は窒素含有不飽和複素環式基を意味し、該
窒素含有不飽和複素環式基はハロゲン、低級アル
キル、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ
の誘導体、ヒドロキシ、ピリジル、アミノ、低級
アルキルアミノ、ピリジルアミノ、アリールアミ
ノ、アシルアミノ、Ｎ−（低級）アルキル−Ｎ−
アシルアミノ、グアニジノ、Ｎ−オキシドもしく
は、低級アルコキシで置換されていてもよいアル
（低級）アルキルアミノで置換されていてもよい
ものとする）。 目的化合物〔〕については、その「２−アミ
ノチアゾール」部分および「２−ヒドロキシチア
ゾール」部分はその互変異性体すなわち「２−イ
ミノ−４−チアゾリン」および「２−オキソ−４
−チアゾリン」によつても示すことができ、これ
らの部分は両者が下記平衡式で示されるような互
変異性平衡の状態にある。

【式】

【式】 これら両方の互変異性体が平衡関係にあり、互
いに変化しうる状態にあることは当業者にとつて
は周知のことである。従つてそのような異性体は
両方とも目的化合物〔〕と同じ範疇に含まれる
ものとする。 しかしながら、この明細書においては、そのよ
うな互変異性体の基を含む化合物〔〕は、便宜
上一つの表現すなわち、「２−アミノチアゾール」
および式：

【式】または「２−ヒドロ キシチアゾール」および式：

【式】で 示す。 この発明の目的化合物〔〕は下記製造法によ
つて製造することができる。

【化】

【化】

【化】

【化】

【化】

【化】

【式】

【化】

【化】

【化】

【化】

【化】

【化】

【化】

【化】

【化】

【化】

【化】

【式】

【化】

【化】

【化】 〔式中、R¹，R²，R³，Ｑおよびｎはそれぞれ
前と同じ意味であり、 R¹ _aは低級アルキルまたはカルボキシの誘導体、 R¹ _bは保護されたカルボキシ、 R¹ _cは置換されたもしくは非置換カルバモイル、 R² _aは水素、低級アルキル、ピリジル、アミノ、
低級アルキルアミノ、ピリジルアミノ、アリール
アミノ、アシルアミノ、Ｎ−（低級）アルキル−
Ｎ−アシルアミノ、グアニジノ、または低級アル
コキシで置換されていてもよいアル（低級）アル
キルアミノ、 R² _bはアシルアミノまたはＮ−（低級）アルキル
−Ｎ−アシルアミノ、 R³ _aは窒素含有不飽和複素環式Ｎ−オキシド基
を意味し、該基はハロゲン、低級アルキル、低級
アルコキシ、カルボキシ、カルボキシの誘導体、
ヒロドキシ、ピリジル、アミノ、低級アルキルア
ミノ、ピリジルアミノ、アリールアミノ、アシル
アミノ、Ｎ−（低級）アルキル−Ｎ−アシルアミ
ノ、グアニジノまたは低級アルコキシで置換され
ていてもよいアル（低級）アルキルアミノで置換
されていてもよい、 R³ _bは窒素含有不飽和複素環式基を意味し、該
基はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、
カルボキシ、カルボキシの誘導体、ヒロドキシ、
ピリジル、アミノ、低級アルキルアミノ、ピリジ
ルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、Ｎ−
（低級）アルキル−Ｎ−アシルアミノ、グアニジ
ノまたは低級アルコキシで置換されていてもよい
アル（低級）アルキルアミノで置換されていても
よい、 R⁴はヒドロキシの保護基、 R⁵は水素または低級アルキル、 R⁶は水素、アミノ、低級アルキルまたはハロ
ゲン、 R⁷は水素または低級アルキル、 R⁸は水素、低級アルキル、低級アルコキシカ
ルボニル、ピリジルまたはシアノ、 R⁹は低級アルキル、 R¹⁰ _aおよびR¹⁰ _bはそれぞれ水素または低級アル
コキシ、 R¹⁰ _cは水素または低級アルキル、 R¹¹は水素または低級アルキル、 Ｘはハロゲンをそれぞれ意味し、 Ｚは隣接するＣ＝Ｎ基と共に、さらに別の窒素
および／または硫黄原子を含んでいてもよい不飽
和複素環を形成する〕 この明細書の以上および以下の記載において、
この発明の範囲内に包含される種々の定義の好適
な例と説明とを次に詳細に述べる。 しかしながら、R¹ _a，R¹ _bおよびR¹ _cの定義はR¹の
定義の範囲内に包含され、R² _aおよびR² _bの定義は
R²の定義の範囲内に包含され、R³ _aおよびR³ _bの定
義もまたR³の定義の範囲内に包含されるので、
R¹ _a〜R¹ _c，R² _a〜R² _bおよびR³ _a〜R³ _bの好適な例と説明
とは、それぞれR¹，R²およびR³の場合を参照す
ることができる。 「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子
１〜６個を意味するものとする。 R¹，R²，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R⁹およびR¹⁰の低
級アルキルの好適な例としては、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等の
ような直鎖または分枝鎖アルキルが挙げられる。 R¹の低級アルキルチオメチル、R²のＮ−（低
級）アルキル−Ｎ−アシルアミノ、 R²の低級アルキルアミノの低級アルキル部分
の好適な例は、上に例示したアルキルと同じもの
である。 従つて、R¹の低級アルキルチオメチルの好適
な例としては、メチルチオメチル、エチルチオメ
チル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメ
チル、ブチルチオメチル、ペンチルチオメチル、
ヘキシルチオメチル等が挙げられる。 さらに、R²の低級アルキルアミノの好適な例
としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピ
ルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、
ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ等が挙げられ
る。 R¹のカルボキシ基の好適な誘導体としては、
保護されたカルボキシ、置換されたもしくは非置
換カルバモイル、シアノ、ホルミル等が挙げられ
る。 保護されたカルボキシの好適な例としてはエス
テル化されたカルボキシ基等が挙げられる。 上記エステル化されたカルボキシ基の好適なエ
ステル部分としては、例えばメチルエステル、エ
チルエステル、プロピルエステル、イソプロピル
エステル、ブチルエステル、イソブチルエステ
ル、第三級ブチルエステル、ペンチルエステル、
第三級ペンチルエステル、ヘキシルエステル等の
低級アルキルエステル、例えば１−シクロプロピ
ルエチルエステル等の低級シクロアルキル（低
級）アルキルエステル、例えばビニルエステル、
アリルエステル等の低級アルケニルエステル、例
えばエチニルエステル、プロピニルエステル等の
低級アルキニルエステル、例えばメトキシメチル
エステル、エトキシメチルエステル、イソプロポ
キシメチルエステル、１−メトキシエチルエステ
ル、１−エトキシエチルエステル等の低級アルコ
キシアルキルエステル、例えばメチルチオメチル
エステル、エチルチオメチルエステル、エチルチ
オエチルエステル、イソプロピルチオメチルエス
テル等の低級アルキルチオアルキルエステル、例
えば２−沃化エチルエステル、２，２，２−トリ
クロロエチルエスレル等のモノ−（またはジ−ま
たはトリ−）ハロ（低級）アルキルエステル、例
えばアセトキシメチルエステル、プロピオニルオ
キシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエス
テル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイ
ルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメ
チルエステル、２−アセトキシエチルエステル、
２−プロピオニルオキシエチルエステル等の低級
アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル、
例えばメシルメチルエステル、２−メシルエチル
エステル等の低級アルカンスルホニル（低級）ア
ルキルエステル、例えばベンジルエステル、４−
メトキシベンジルエステル、フエネチルエステ
ル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステ
ル、ビス（メトキシフエニル）メチルエステル、
３，４−ジメトキシベンジルエステル等の、任意
に適当な置換基例えばニトロ、ヒドロキシ、低級
アルコキシ等を１〜４個有していてもよいフエニ
ル（低級）アルキルエステルのようなアル（低
級）アルキルエステル、例えばフエニルエステ
ル、トリルエステル、第三級ブチルフエニルエス
テル、キシリルエステル、メシチルエステル、ク
メニルエステル、４−クロロフエニルエステル、
４−メトキシフエニルエステル等の、ハロゲン、
低級アルコキシ等のような置換基１個以上を任意
に有していてもよいフエニルエステルのようなア
リールエステル、例えばトリメチルシリルエステ
ル等のトリ（低級）アルキルシリルエステル、お
よび例えばメチルチオエステル、エチルチオエス
テル等の低級アルキルチオエステルが挙げられ
る。 置換されたカルバモイルとしては、モノ（また
はジ）−置換カルバモイルが挙げられる。 前記置換されたカルバモイルの好適な置換基と
しては、前記低級アルキル、例えばベンジル、ベ
ンズヒドリル、トリチル、フエネチル、２−（３，
４−ジメトキシフエニル）エチル等のアル（低
級）アルキル、例えばフエニル、トリル、キシリ
ル、４−クロロフエニル、ナフチル等のアリー
ル、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル等の
低級シクロアルキル、例えば３−〔３−（ピロリジ
ン−１−イルメチル）フエノキシ〕プロピル等の
アリールオキシ（低級）アルキル、または例えば
（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル等の
ピロリジニル（低級）アルキルが挙げられる。さ
らにまた、置換されたカルバモイルとしては、任
意にピペロニル基で置換されたピペラジンカルボ
ニル基が挙げられる。 R¹のアルケニルの好適な例としては、ビニル、
１−プロペニル、１−ブテニル、１−ペンテニ
ル、１−ヘキセニル等が挙げられる。これらのア
ルケニル基は前記低級アルキル、例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の低級ア
ルコキシカルボニル、ピリジルまたはシアノで置
換されていてもよい。そのような置換基を有する
アルケニル基の好適な例としては、２−メトキシ
カルボニルビニル、２−ピリジルビニル、２−シ
アノビニル、２−メチル−１−プロペニル等が挙
げられる。 R²のアリールアミノの好適な例としては、ア
ニリノ、ナフチルアミノ等が挙げられる。上記ア
リールアミノ基のアリール部分は、例えばクロ
ロ、ブロモ等のハロゲン、例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の低級アルコ
キシ、カルボキシ等で置換されていてもよい。 R²の（低級）アルキルアミノにおけるアル
（低級）アルキル部分の好適な例としては、例え
ばベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、フエネ
チル、３−フエニルプロピル等が挙げられる。従
つて、アル（低級）アルキルアミノ基としては、
例えばベンジルアミノ、ベンズヒドリルアミノ、
トリチルアミノ、フエネチルアミノ等が挙げられ
る。さらに前記アル（低級）アルキルアミノ基の
アリール部分は、例えばメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、ブトキシ等の低級アルコキシで置換さ
れていてもよく、このような置換分を有するアル
（低級）アルキルアミノ基としては、例えば４−
メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジ
ル、４−メトキシフエネチル等が挙げられる。 R²のアシルアミノおよびＮ−（低級）アルキル
−Ｎ−アシルアミノにおけるアシル部分の好適な
例としては、例えばホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、ピバロイル、バレリル、ヘキ
サノイル等の低級アルカノイル、例えばベンゾイ
ル、ナフトイル等のアロイル等が挙げられる。 従つて、R²のＮ−（低級）アルキル−Ｎ−アシ
ルアミノとしては、例えば、Ｎ−メチルホルムア
ミド、Ｎ−エチルホルムアミド、Ｎ−ヘキシルホ
ルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチ
ルプロピオンアミド、Ｎ−メチルヘキサンアミド
等が挙げられる。 R⁶およびＸの好適なハロゲン、ならびにR¹の
ハロメチルおよびR³のハロ（低級）アルキルの
好適なハロゲン部分としては、塩素、臭素、沃素
またはフツ素が挙げられる。 R⁴のヒドロキシの好適な保護基としては、例
えばメチル、エチル、プロピル等の低級アルキ
ル、例えばベンジル、ｐ−ニトロベンジル等の置
換されたもしくは非置換アル（低級）アルキル、
例えばフエニル、ｐ−ニトロフエニル等の置換さ
れたもしくは非置換アリール、例えばナトリウム
塩、カリウム塩、バリウム塩、鉛塩等の金属塩、
例えばアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム
塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩等の第四
級アンモニウム塩等が挙げられる。 R⁸の低級アルコキシカルボニルの好適な例と
しては、R¹のアルケニル基の置換基として例示
したものと同じものが挙げられる。 R¹⁰ _aおよびR¹⁰ _bの低級アルコキシの好適な例と
しては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。 R³の窒素含有不飽和複素環式基としては、窒
素原子を少なくとも１個含む不飽和単環または多
環式基が挙げられる。 好適な窒素含有不飽和複素環式基としては、 例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、
ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリ
ミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、例えば
4H−１，２，４−トリアゾリル、1H−１，２，
３−トリアゾリル、2H−１，２，３−トリアゾ
リル等のトリアゾリル、例えば1H−テトラゾリ
ル、2H−テトラゾリル等のテトラゾリル等の窒
素原子１〜４個を含む不飽和３〜８員（好ましく
は５〜６員）複素単環式基； 例えばインドリル、イソインドリル、インドリ
ジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキ
ノリル、３，４−ジヒドロイソキノリル、インダ
ゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジ
ル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピラジニ
ル、プリニル、プテリジニル、カルバゾイル等の
窒素原子１〜４個を含む不飽和縮合複素環式基； 例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、例え
ば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−
オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリ
ル等のオキサジアゾリル等の酸素原子１〜２個お
よび窒素原子１〜３個を含む不飽和３〜８員（好
ましくは５〜６員）複素単環式基； 例えばベンズオキサゾリル、ベンズオキサジア
ゾリル等の酸素原子１〜２個および窒素原子１〜
３個を含む不飽和縮合複素環式基； 例えばチアゾリル、イソチアゾリル、例えば
１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チア
ジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，
２，５−チアジアゾリル等のチアジアゾリル、ジ
ヒドロチアジニル等のイオウ原子１〜２個および
窒素原子１〜３個を含む不飽和３〜８員（好まし
くは５〜６員）複素単環式基； 例えばベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリ
ル、ベンゾチアジアゾリル、イミダチアゾリジニ
ル等のイオウ原子１〜２個および窒素原子１〜３
個を含む不飽和縮合複素環式基等が挙げられる。 上記複素環式基は、カルボキシ、ヒドロキシ、
ピリジル、アミノ、低級アルコキシ、ピリジルア
ミノ、アリールアミノ、グアニジノ、Ｎ−オキシ
ド、低級アルキル、カルボキシの誘導体、低級ア
ルキルアミノ、アシルアミノ、Ｎ−（低級）アル
キル−Ｎ−アシルアミノ、ハロゲンおよび低級ア
ルコキシで置換されていてもよいアル（低級）ア
ルキルアミノよりなる群から選ばれた１個以上の
置換基を有していてもよい。 そのような置換基を有する複素環式基の好適な
例としては、例えば２−アミノピリジン−５−イ
ル、２−メチルピリジン−５−イル、２−クロロ
ピリジン−４−イル、ピリジン−Ｎ−オキシド−
４−イル、ピリジン−オキシド−３−イル、ピリ
ジン−オキシド−２−イル、３−エトキシカルボ
ニルピリジン−４−イル、２−アミノチアゾール
−４−イル、２−アニリノチアゾール−４−イ
ル、２−メチルチアゾール−４−イル、２−グア
ニジノチアゾール−４−イル、２−ヒドロキシチ
アゾール−４−イル、２−（４−ピリジル）チア
ゾール−４−イル、２−アミノ−４−メチルチア
ゾール−５−イル、２−アミノ−４−エトキシカ
ルボニルチアゾール−５−イル、２−アニリノ−
４−エトキシカルボニルチアゾール−５−イル、
２−メチルアミノ−４−メチルチアゾール−５−
イル、２−（４−ピリジル）−４−メチルチアゾー
ル−５−イル、２−ヒドロキシ−４−エトキシカ
ルボニルチアゾール−５−イル、２−ヒドロキシ
−４−メトキシカルボニルチアゾール−５−イル
等の複素単環式基； 例えば３−クロロイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリ
ジン−２−イル、６−クロロイミダゾ〔１，２−
ｂ〕ピリジン−２−イル、３−メチルイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル、５−メチル
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル、７
−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−
イル、８−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジ
ン−２−イル、５−アミノイミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジン−２−イル、６−クロロイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリミジン−２−イル、６−メチ
ルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン−２−イ
ル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン−８−オ
キシド−２−イル、３，４−ジヒドロ−６，７−
ジメトキシイソキノリン−１−イル等の縮合複素
環式基等が挙げられる。 Ｚで示される、さらに別の窒素原子および／ま
たは硫黄原子を含んでいてもよい不飽和複素環の
例としては、R³について例示したような窒素含
有不要和複素環式基を有する環が挙げられ、イミ
ダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピ
リミジン、ピリダジン、チアゾリジン等のような
窒素原子１〜４個を含む５−６員複素単環が好ま
しい。 上記複素環はアミノ基で置換されており、また
さらにR⁶で示されるアミノ、ハロゲンまたは低
級アルキルで置換されていてもよい。 そのような置換基を有する化合物〔〕の好適
な例としては、２−アミノイミダゾール、２−ア
ミノ−１−メチルイミダゾール、３−アミノピラ
ゾール、３−アミノ−１−メチルピラゾール、２
−アミノピリジン、２，６−ジアミノピリジン、
２−アミノ−５−クロロピリジン、２−アミノ−
６−クロロピリジン、２−アミノ−４，５−ジク
ロロピリジン、２−アミノ−３−メチルピリジ
ン、２−アミノ−４，６−ジメチルピリジン、２
−アミノピラジン、２，５−ジアミノピラジン、
２−アミノ−５−メチルピラジン、２−アミノ−
５−クロロピラジン、２−アミノピリミジン、
２，４−ジアミノピリミジン、２−アミノ−４−
メチルピリミジン、２−アミノ−５−クロロピリ
ミジン、３−アミノピリダジン、３−アミノ−６
−メチルピリダジン、３−アミノ−６−クロロピ
リダジン、２−アミノチアゾール、２−アミノ−
３，４−ジヒドロチアゾール等が挙げられる。 目的化合物〔〕の医薬として許容される好適
な塩類は慣用の無毒性塩類であり、例えばギ酸
塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸
塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸
塩等の無機酸塩、例えばアルギニン、グルタミン
酸、オルニチン等のアミノ酸との塩、例えばナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例え
ばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土
類金属塩などの金属塩、アンモニウム塩、例えば
トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリ
ジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン
塩、Ｎ，N′−ジベンジルエチレンジアミン塩等
の有機塩基塩が挙げられる。 この塩類に関しては、化合物［ａ］〜［
ｄ］および［ｇ］〜［zb］は化合物［］
の範囲に包含されるので、これらの化合物の好適
な塩類は、上記目的化合物〔〕について例示し
た塩類を参照すればよい。 目的化合物〔〕およびその塩類の製造法を以
下詳細に説明する。 製造法 １ 目的化合物〔ａ〕およびその塩は、化合物
〔〕またはその塩を化合物〔〕またはその塩
と反応させることにより製造することができる。 化合物〔〕および〔〕の好適な塩類として
は、化合物〔〕について例示した塩類と同じも
のが挙げられる。 化合物〔〕の好適な例としては、チオ尿素、
例えばＮ−メチルチオ尿素、Ｎ−エチルチオ尿
素、Ｎ−プロピルチオ尿素、Ｎ−イソプロピルチ
オ尿素、Ｎ−ヘキシルチオ尿素等のＮ−（低級）
アルキルチオ尿素、例えばＮ−フエニルチオ尿
素、Ｎ−（３，４−ジメトキシフエニル）チオ尿
素、Ｎ−トリルチオ尿素等のＮ−アリールチオ尿
素、例えばＮ−ホルミルチオ尿素、Ｎ−アセチル
チオ尿素、Ｎ−ベンゾイルチオ尿素等のＮ−アシ
ルチオ尿素、例えばＮ−（４−ピリジル）チオ尿
素、Ｎ−（３−ピリジル）チオ尿素、Ｎ−（２−ピ
リジル）チオ尿素等のＮ−ピリジルチオ尿素、チ
オホルムアミド、例えばチオアセトアミド、プロ
パンカルボチオアミド、ブタンカルボチオアミ
ド、ペンタンカルボチオアミド、ヘキサンカルボ
チオアミド等の低級アルカンカルボチオアミド、
グアニジノカルボチオアミド、チオニコチンアミ
ド、チオイソニコチンアミド等のようなチオカル
バモイル誘導体が挙げられる。 反応は通常水、メタノール、エタノール、イソ
プロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチル
アセトアミド、ジメチルホルムアミドのような慣
用の溶媒中で行なわれるが、反応に悪影響を及ぼ
さない有機溶媒であれば、その他のいかなる溶媒
中でも行なうことができる。これらの溶媒中、親
水性溶媒は水と混合して使用してもよい。 反応温度は特に限定されず、通常は常温でまた
は加温下または加熱下に反応が行なわれる。 製造法 ２ 目的化合物〔ｂ〕およびその塩は、化合物
〔〕またはその塩を化合物〔〕またはその塩
と反応させることにより製造することができる。 化合物〔〕および〔〕の好適な塩類として
は、化合物〔〕について例示したものと同じ塩
類が挙げられる。 化合物〔〕の好適な例としては、例えばチオ
カルバミン酸ｏ−メチル、チオカルバミン酸ｏ−
エチル、チオカルバミン酸ｏ−プロピル、チオカ
ルバミン酸ｏ−イソプロピル、チオカルバミン酸
ｏ−ヘキシル等のチオカルバミン酸ｏ−（低級）
アルキル、例えばチオカルバミン酸ｏ−ベンジ
ル、チオカルバミン酸ｏ−ｐ−ニトロベンジル等
のチオカルバミン酸置換ｏ−アリールまたは非置
換ｏ−アリール、例えばチオカルバミン酸ナトリ
ウム、チオカルバミン酸バリウム、チオカルバミ
ン酸アンモニウム等のチオカルバミン酸塩等のよ
うなチオカルバミン酸誘導体が挙げられる。 この反応は実質的に製造法１と同様にして行な
われるので、この製造法の反応方法および例えば
溶媒、反応温度等の反応条件は製造法１の説明と
同様である。 製造法 ３ 目的化合物〔ｄ〕およびその塩は、化合物
〔ｃ〕またはその塩を還元することにより製造
することができる。 この反応には化学的還元および接触還元が含ま
れ、これらの反応は慣用の方法によつて行なわれ
る。 化学的還元で使用される好適な還元剤は、例え
ばスズ、亜鉛、鉄等の金属、そのような金属およ
び／または例えば塩化クロム、酢酸クロム等の金
属化合物と、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩
酸、臭化水素酸等の有機酸または無機酸との組合
わせ、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素
化アルミニウムナトリウム、水素化アルミニウ
ム、水素化トリメトキシアルミニウムリチウム、
水素化トリ第三級ブトキシアルミニウムリチウム
等の水素化アルミニウム化合物のような水素化金
属化合物、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素
化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム、ボ
ラン、ジボラン等の水素化ホウ素化合物、例えば
三塩化燐、三臭化燐、トリフエニルホスフイン、
トリエチルホスフイン等の燐化合物等である。 接触還元に使用される好適な触媒は、例えば白
金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白
金、白金線等の白金触媒、例えばパラジウム海
綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム
−炭素、コドイドパラジウム、パラジウム−硫酸
バリウム、パラジウム−炭酸バリウム等のパラジ
ウム触媒、例えば還元ニツケル、酸化ニツケル、
ラネ−ニツケル等のニツケル触媒、例えば還元コ
バルト、ラネ−コバルト等のコバルト触媒、例え
ば還元鉄、ラネ−鉄等の鉄触媒、例えば還元銅、
ラネ−銅、ウルマン銅等の銅触媒等である。 還元は通常溶媒中で行なわれる。使用される好
適な溶媒は水、例えばメタノール、エタノール、
プロパノール等のアルコールまたはジエチルエー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のよう
なその他のあらゆる慣用の有機溶媒またはそれら
の混合物である。さらに化学的還元に使用される
前記液状の酸も溶媒として使用することができ
る。 この反応は冷却下ないし加温下のような若干温
和な条件下に行なうのが好ましい。 この製造法において、R³ _aのＮ−含有複素環式
基のＮ−オキシド部分は第三級アミンに還元され
る。また化合物〔ｃ〕がR¹ _a位に保護されたカ
ルボキシ基またはホルミル基を有する場合には、
この製造法に使用される還元剤の種類によつて
は、そのような基は同時にホルミル基またはヒド
ロキシメチル基に還元されるが、このような反応
もこの製造法に包含される。 製造法 ４ （） 中間体［Ｘ］の製造 中間体［Ｘ］およびその塩は、化合物
［XV］またはその塩をハロゲン化することによ
り製造することができる。 この反応の好適なハロゲン化剤としては、脂肪
族カルボニル基のハロゲン化に使用される慣用の
ハロゲン化剤が挙げられ、その例としては、例え
ば塩素、臭素、沃素等のハロゲン、例えば塩化ス
ルフリル、臭化スルフリル等のハロゲン化スルフ
リル、例えばＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブ
ロモスクシンイミド等のＮ−ハロスクシンイミ
ド、例えばピリジニウム臭化水素酸塩過臭化物、
ピリジニウム塩酸塩過塩化物等のピリジニウムハ
ロゲン化水素酸塩過ハロゲン化物、例えばフエニ
ルトリメチルアンモニウム過臭化物等の第四級ア
ンモニウム過ハロゲン化物、例えばω−トリブロ
モアセトフエノン等のω−トリハロアセトフエノ
ン、臭化銅または臭化カリウム、オキシ塩化セレ
ン等が挙げられる。これらのハロゲン化剤は使用
すべき原料化合物［XV］の種類に応じて適宜選
択される。 この反応は通常クロロホルム、塩化メチレン、
四塩化炭素、酢酸、例えば臭化水素、塩化水素等
のハロゲン化水素と酢酸との混合物、水、ジメチ
ルホルムアミド等のような慣用の溶媒中で行なわ
れる。 反応温度は特に限定されず、通常は常温でまた
は加温下または加熱下に反応が行なわれる。 このようにして得られた化合物［Ｘ］および
その塩は、以下製造法７で説明するように別の目
的化合物［ｋ］の出発物質としても使用でき
る。 目的化合物［ｇ］の製造 目的化合物［ｇ］およびその塩は、化合物
［Ｘ］またはその塩を化合物［］またはその
塩と反応させることにより製造することができ
る。 化合物［］の好適な塩としては、化合物
［］について例示した塩と同じものが挙げられ
る。 この反応は通常、水、メタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，
２−ジメトキシエタン、塩化メチレン、クロロホ
ルム、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドのような慣用の溶媒
中で行なわれるが、反応に悪影響を及ぼさない溶
媒であればその他のいかなる有機溶媒中でも行な
うことができる。 反応温度は特に限定されず、通常は常温または
加温下もしくは加熱下に反応が行なわれる。 この反応において、化合物［Ｘ］のR²で示
される基がアシルアミノまたはＮ−（低級）アル
キル−Ｎ−アシルアミノでありかつ反応溶媒とし
てプロトン性溶媒を用いると、反応中にそれらの
アシル部分が脱離する場合がある。このような反
応もこの製造法に包含される。 製造法 ５ 目的化合物〔ｉ〕およびその塩は、化合物
〔ｈ〕またはその塩をハロゲン化することによ
り製造することができる。 この反応は製造法４と実質的に同様にして行な
われるので、この反応の反応方法および例えばハ
ロゲン化剤、溶媒、反応温度等の反応条件は製造
法４の説明と同様である。 製造法 ６ 目的化合物〔ｊ〕およびその塩は、第１工程
で化合物〔〕をハロゲン化し、次いで第２工程
で反応生成物を化合物〔〕もしくは〔〕また
はそれらの塩と反応させることにより製造するこ
とができる。 化合物〔〕または〔〕の好適な塩として
は、化合物〔〕について説明した塩と同じもの
が挙げられる。 この製造法においては、第１工程および第２工
程は製造法４、および製造法１または製造法２と
それぞれ実質的に同様にして行なわれる。従つて
この製造法の反応方法および例えばハロゲン化
剤、溶媒、反応温度等の反応条件は、それらの製
造法の説明と同様である。 製造法 ７ 目的化合物〔ｋ〕およびその塩は、化合物
〔Ｘ〕またはその塩を化合物〔〕もしくは
〔〕またはそれらの塩と反応させることにより
製造することができる。 化合物〔〕および〔〕の好適な塩として
は、化合物〔〕について例示した塩と同じもの
を挙げることができる。 この反応は製造法１または製造法２と実質的に
同様にして行なわれ、従つてこの製造法の反応方
法および反応条件は、それらの製造法の説明と同
様である。 製造法 ８ 目的化合物〔ｍ〕およびその塩は、化合物
〔ｌ〕またはその塩を加水分解することにより
製造することができる。 この反応は通常、酸または塩基の存在下に行な
われる。 好適な酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸等の無機酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸等の有機酸、酸性イオン交
換樹脂等が挙げられる。 好適な塩基としては、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸
化カルシウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ
金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物または
それらの金属の炭酸塩もしくは炭酸水素基、水酸
化アンモニウム等の無機塩基；例えばナトリウム
エトキシド、ナトリウムメトキシド、リチウムフ
エノキシド等の上記金属のアルコキシドまたはフ
エノキシド、例えばメチルアミン、エチルアミ
ン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチ
ルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパン
ジアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン
等のモノ−、ジ−またはトリアルキルアミンのよ
うなアミン、例えばアニリン、Ｎ−メチルアニリ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の非置換、モノ
−またはジ−置換アリールアミン、例えばピロリ
ジン、モルホリン、Ｎ−メチルモノホルリン、Ｎ
−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジ
ン、ピリジン等の複素環塩基、例えばヒドラジ
ン、メチルヒドラジン、エチルヒドラジン等のヒ
ドラジン等のような有機塩基；塩基性イオン交換
樹脂等が挙げられる。 この反応は通常、水、例えばメタノール、エタ
ノール、プロパノール等のアルコール、アセト
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド等
のような親水性溶媒のような反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒またはそれらの混合物中で行なわれる
が、またベンゼン、ジエチルエーテル等のような
疎水性溶媒も使用することができる。この反応に
使用する酸または塩基が液状である場合には、そ
れらも溶媒として使用することができる。 反応温度は特に限定されず、通常は常温、また
は加温下もしくは加熱下に反応が行なわれる。 製造法 ９ 目的化合物〔ｎ〕およびその塩は、化合物
〔ｍ〕もしくはカルボキシ基におけるその反応
性誘導体またはそれらの塩を、アミド化反応に付
すことにより製造することができる。 この反応は通常慣用の方法例えば、化合物〔
ｍ〕のアンモニウム塩またはアミン塩を加熱する
か、化合物〔ｍ〕もしくはカルボキシ基におけ
るその反応性誘導体またはそれらの塩をアンモニ
アまたはアミンもしくはアミノ基におけるその反
応性誘導体またはそれらの塩と反応させること等
により製造することができる。 この反応に使用すべきアミンの好適な例として
は、任意に適当な置換基を有する第一級アミンま
たは第二級アミンが挙げられる。アミンの置換基
としては、R¹の置換されたカルバモイルについ
て例示したものと同じものが挙げられる。 アミンのアミノ基における好適な反応性誘導体
としては、アミド化に使用される慣用の誘導体、
例えば、アミンとカルボニル化合物との反応によ
つて生成するシツフの塩基型イミノまたはそのエ
ナミン型互変異性体、アミンとトリメチルシリル
アセトアミド、ビス（トリメチルシリル）アセト
アミド等との反応によつて生成するシリル誘導
体、アミンと三塩化燐またはホスゲンとの反応に
よつて生成する誘導体等が挙げられる。 アミンの好適な塩類としては、化合物〔〕に
ついて例示した塩類と同じものが挙げられる。 化合物〔ｍ〕のカルボキシ基における好適な
反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水
物、エステル、活性アミド、活性エステル等が挙
げられる。 そのような反応性誘導体の好適な例としては、
例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピ
ルエステル、ヘキシルエステル等の低級アルキル
エステルのようなエステル、酸塩化物、酸アジ
ド、例えばジアルキル燐酸、フエニル燐酸等の置
換された燐酸、例えばピバリン酸、酢酸、トリク
ロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸等のような酸との
混合酸無水物、対称酸無水物、イミダゾール、ト
リアゾールまたはジメチルピラゾールとの活性ア
ミド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒド
ロキシフタルイミドまたは１−ヒドロキシ−６−
クロロベンゾトリアゾールとの活性エステル等が
挙げられる。 化合物〔ｍ〕およびアミンの反応性誘導体
は、それぞれ化合物〔ｍ〕およびアミンの種類
によつて選択することができる。 化合物〔ｍ〕を遊離酸の形またはその塩の形
で反応に使用する場合、Ｎ，N′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−
N′−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−エ
チル−N′−（−３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド、塩化チオニル、塩化オキザリル、
例えばクロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル
等の低級アルコキシカルボニルハロゲン化物、１
−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−
クロロ−1H−ベンゾトリアゾール等のような慣
用の縮合剤の存在下に反応を行なうのが好まし
い。 この反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、
クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テ
トラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ピリジンのような慣用の溶媒中
で行なわれるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
であれば、その他のいかなる有機溶媒中でも行な
うことができる。これらの溶媒中、親水性溶媒は
水との混合物として使用してもよい。 反応は好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例え
ば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金
属炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、例えばト
リメチルアミン、トリエチルアミン等のトリ（低
級）アルキルアミン、ピリジンまたは例えばピコ
リン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン等
のピリジン誘導体のような無機塩基または有機塩
基の存在下に行なわれる。使用すべき塩基または
縮合剤が液状である場合には、それらを溶媒とし
て使用してもよい。 反応温度は特に限定されず、通常は冷却下、常
温、または加温下もしくは加熱下に反応が行なわ
れる。 製造法 10 目的化合物〔ｐ〕およびその塩は、化合物
〔ｏ〕またはその塩を脱水することにより製造
することができる。 脱水剤の好適な例としては、例えば無水酢酸、
無水トリフルオロ酢酸、無水安息香酸等の酸無水
物、例えば五酸化燐、五塩化燐、オキシ塩化燐等
の燐化合物、塩化チオニル、トルエンスルホニル
クロリド、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド等が挙げられる。 この反応は塩基の存在下に行なうのが好まし
い。塩基の好適な例としては、ピリジン、トリエ
チルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアニリン等が挙げられる。 この反応は、通常、塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素、ベンゼン、ジメチルホルムアミ
ドのような溶媒中で行なわれるが、反応に悪影響
を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる有機
溶媒中でも行なうことができる。脱水剤または塩
基が液状である場合には、それらを溶媒として使
用してもよい。 反応温度は特に限定されず、通常は冷却下、常
温、または加温下もしくは加熱下に反応が行なわ
れる。 製造法 11 目的化合物〔ｒ〕およびその塩は、化合物
〔ｑ〕もしくはカルボキシ基におけるその反応
性誘導体またはそれらの塩を還元することにより
製造することができる。 化合物〔ｑ〕のカルボキシ基における好適な
反応性誘導体としては、前記エステル化されたカ
ルボキシおよび酸ハロゲン化物等が挙げられる。 この反応は製造法３と実質的に同様にして行な
われ、従つてこの反応の反応方法および例えば還
元剤、溶媒、反応温度等の反応条件は製造法３の
説明と同様である。 製造法 12 目的化合物〔ｓ〕およびその塩は、化合物
〔ｒ〕またはその塩を還元することにより製造
することができる。 この反応は製造法３と実質的に同様にして行な
われ、従つてこの反応の反応方法および例えば還
元剤、溶媒、反応温度等の反応条件は製造法３の
説明と同様である。 製造法 13 目的化合物〔ｔ〕およびその塩は、化合物
〔ｒ〕またはその塩を化合物〔〕と反応させ
ることにより製造することができる。この反応は
いわゆる「ウイツテイツヒ（Wittig）反応」であ
る。 この反応は通常、ベンゼン、トルエン、ヘキサ
ン、ヘプタン、塩化メチレン、テトラヒドロフラ
ン、水のような慣用の溶媒またはそれらの混合物
中で行なわれる。 反応温度は特に限定されず、通常は冷却下、常
温、または加温下に反応が行なわれる。 この製造法で使用される原料化合物〔〕は、
慣用の方法、例えば式：

【式】 （式中、R⁷およびR⁸はそれぞれ前と同じ意味
であり、Ｙはハロゲンを意味する）で示される化
合物を、例えばブチルリチウム、フエニルリチウ
ム等の有機金属化合物、例えば水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、
例えばナトリウムアミド、カリウムジイソプロピ
ルアミド等のアルカリ金属アミド、例えばナトリ
ウムメトキシド、カリウム第三級ブトキシド等の
アルカリ金属アルコキシド等のような強塩基と反
応させることにより製造することができる。この
ようにして得られた化合物〔〕は反応混合物か
ら常法により単離することができるが、単離せず
にこの製造法に使用することができる。 製造法 14 目的化合物〔ｕ〕およびその塩は、化合物
〔ｒ〕またはその塩を化合物〔〕またはその
塩と反応させることにより製造することができ
る。 化合物〔〕の好適な塩としては、化合物
〔〕について例示した塩類と同じものが挙げら
れる。 この反応は通常メタノール、エタノール、プロ
パノール、テトラヒドロフラン、ジオキシサン、
ジメチルホルムアミドのような慣用の溶媒中で行
なわれるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であ
れば、その他のいかなる溶媒中でも行なうことが
できる。 この反応に化合物〔〕の塩を使用する場合、
反応を慣用の塩基の存在下に行なうのが好まし
い。 反応温度は特に限定されず、通常は常温、また
は加温下もしくは加熱下に反応が行なわれる。 製造法 15 目的化合物〔ｖ〕およびその塩は、化合物
〔ｓ〕またはその塩をハロゲン化することによ
り製造することができる。 この反応に用いられるハロゲン化剤としては、
水酸基のハロゲン置換に用いられる慣用のハロゲ
ン化剤が挙げられ、その例としては、例えば塩化
チオニル、臭化チオニル等のハロゲン化チオニ
ル、例えば塩化水素、臭化水素等のハロゲン化水
素、例えば三臭化燐、三塩化燐、五塩化燐等のハ
ロゲン化燐などが挙げられる。 この反応は、無溶媒または溶媒中で行うことが
でき、溶媒としてはクロロホルム、塩化メチレ
ン、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、その他こ
の反応に悪影響を及ぼさないいかなる溶媒をも用
いることができる。また、前記ハロゲン化剤が液
体の場合には、溶媒としても用いることができ
る。 反応温度は特に限定されないが、通常は、常温
または加温下もしくは加熱下に反応が行われる。 製造法 16 目的化合物〔ｗ〕およびその塩は、化合物
〔ｖ〕またはその塩を化合物〔〕またはその
塩と反応させることにより製造することができ
る。 化合物〔〕の塩類としては、目的物〔〕の
好適な塩類として例示したものと同じものが挙げ
られる。 この反応は通常、水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメチルホルムアミドのような慣用の溶媒
中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない有機
溶媒であれば、その他のいかなる溶媒中でも行う
ことができる。 化合物〔〕が遊離の形で用いられる場合に
は、この反応は慣用の塩基の存在下に行うのが好
ましい。 反応温度は特に限定されないが、通常は、常温
ないし加熱下に反応が行われる。 製造法 17 中間体〔〕の製造 中間体〔〕およびその塩は、化合物〔Ｘ〕
もしくはカルボキシ基におけるその反応性誘導体
またはそれらの塩と化合物〔〕もしくはアミ
ノ基におけるその反応性誘導体またはそれらの塩
と反応させることにより製造することができる。 この反応は、製造法９と実質的に同様にして行
われ、従つてこの反応の反応方法および例えば反
応性誘導体、溶媒、反応温度等の反応条件は製造
法９の説明と同様である。 目的物〔ｘ〕の製造 目的物〔ｘ〕およびその塩は、化合物〔Ｘ
〕またはその塩を環化脱水することにより製造
できる。この反応はいわゆる「ビツシラー−ナピ
エラルスキー（Bishler−Napieralsky）反応」
である。 この反応に用いられる環化脱水剤としては、例
えばオキシ塩化燐、五酸化燐、五塩化燐、ポリ燐
酸、ポリ燐酸エステル等の燐化合物、無水塩化ア
エンなどが挙げられる。 この反応は通常、クロロホルム、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、ニトロベンゼン、テトラリン
等、この反応に悪影響を及ぼさないその他の有機
溶媒中で行われる。これらの溶媒は反応させる温
度により適宜選択される。 反応温度は特に限定されないが、通常は加熱下
または還流下に行われる。 製造法 18 目的物〔ｚ〕およびその塩は、化合物〔
ｙ〕もしくはアミノ基におけるその反応性誘導体
またはそれらの塩をアシル化することにより製造
できる。 この反応は製造法10と実質的に同様にして行わ
れ、従つてこの反応の反応方法および例えば反応
性誘導体、溶媒、反応温度等は製造法10の説明と
同様である。 製造法 19 目的化合物〔ｙ〕およびその塩は、化合物
〔za〕またはその塩を脱アシル化することによ
り製造することができる。 この脱アシル化反応の好適な例としては、加水
分解等の慣用の方法が挙げられる。 加水分解反応は通常、酸の存在下に行われる。 酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等
の無機酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、酸性イ
オン交換樹脂などが挙げられる。これらの酸は、
脱離されるアシル基の種類によつて適宜選択され
る。 この反応は通常、水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、第三級ブタノール、テトラハ
イドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジオキサンまたはこれらの混合物等、この反応に
悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行われる。ま
た、前記の酸が液体の場合には、溶媒として用い
ることができる。 反応温度は特に限定されないが、通常冷却下な
いしは加熱下に反応が行われる。 製造法 20 目的化合物〔zb〕およびその塩は、化合物
〔za〕またはその塩を脱アミノ反応に付すこと
により製造することができる。 脱アミノ反応は、化合物〔za〕のジアゾニ
ウム塩の還元剤による還元（方法Ａ）、化合物
〔za〕の亜硝酸エステルとの加熱下の反応（方
法Ｂ）等のような慣用の方法により行なわれる。 方法 Ａ 化合物〔za〕のジアゾニウム塩は、化合物
〔za〕を亜硝酸または、例えば亜硝酸ナトリウ
ム、亜硝酸カリウム等のアルカリ金属亜硝酸塩と
例えば塩酸、硫酸等の酸との混合物、例えば亜硝
酸エチル、亜硝酸アミル、亜硝酸イソアミル等の
亜硝酸エステル、例えばニトロシル硫酸等のニト
ロシル化合物等のようなNO⁺−供与体と反応さ
せることにより製造することができる。 この反応は通常水、酢酸、プロピオン酸、、テ
トラハイドロフラン、エタノール、ジオキサン、
ジメチルホルムアミド等のような慣用の溶媒中で
行なわれる。反応温度は特に限定されず、冷却下
ないし加熱下の範囲のいかなる温度でも反応を行
なうことができる。反応温度および溶媒は使用す
べき薬剤の種類によつて選択すればよい。このよ
うにして得られたジアゾニウム塩は、単離せずに
次の工程で還元される。 化合物〔za〕のジアゾニウム塩の還元は、
通常上記工程の溶媒と同じ溶媒中で行なわれる。 この反応の好適な還元剤としては、ヒドロ亜燐
酸、水素化ホウ素ナトリウム、ホルムアルデヒ
ド、ヒドラジン、エタノール、金属亜鉛等が挙げ
られる。 反応温度は特に限定されないが、好ましくは冷
却下または常温で反応が行なわれる。 方法 Ｂ 化合物〔za〕の方法Ｂによる脱アミノは、
通常テトラヒドロフラン、酢酸、プロピオン酸、
ジオキサン、エタノール、ジメチルホルムアミド
等のような慣用の溶媒中で行なわれる。 好適な亜硝酸エステルとしては、亜硝酸イソア
ミル、亜硝酸アミル等が挙げられる。 反応温度は特に限定されないが、加熱下に反応
を行なうのが好ましい。 原料化合物〔〕には、ジヤーナル オブ ア
メリカン ケミカル ソサイアテイー、第67巻
395頁（1945年）等に記載されている既知化合物
および新規化合物が含まれる。それらのうち、新
規化合物は下記方法により製造することができ
る。

【化】 （式中、R¹ _a，R³，Ｘ，Ｑおよびｎはそれぞれ
前と同じ意味）。 化合物〔〕およびその塩は、化合物〔〕
またはその塩をハロゲン化することにより製造す
ることができる。 化合物〔〕および〔〕の好適な塩類とし
ては、化合物〔〕について例示した塩類と同じ
ものが挙げられる。 この反応は製造法４と実質的に同様にして行な
われる。 目的化合物〔〕および原料化合物〔〕には
それぞれ、それらの分子内の不斉炭素原子または
二重結合に基づく１個以上の立体異性体が含ま
れ、化合物〔〕および〔〕のそのような異性
体はすべてこの発明の範囲内に包含されるものと
する。 新規チアゾール誘導体〔〕および医薬として
許容されるその塩類は強心作用および抗潰瘍作用
を有し、例えば心不全等の心疾患および潰瘍の治
療に有用である。 チアゾール誘導体〔〕の医薬としての活性を
示すために、以下その薬理学的試験結果を示す。 〔Ａ〕 強心作用 (1) モルモツト摘出心房筋の収縮力に対する作用 試験法： 体重500〜560ｇのハートレー系モルモツトから
心房を摘出し、タイロード溶液を含むマグヌス槽
中に懸垂した。液温を30℃に保ち、O₂95％およ
びCO₂５％の混合ガスを通気した。心房筋に0.4
〜0.6ｇの緊張をかけてストレーンゲージに接続
し、収縮力を記録した。 試験化合物を蒸留水に溶解してマグヌス槽に加
え、投与後の収縮力を投与前のそれらと比較し
た。実験は１群３例とした。 試験結果を次式で計算した収縮力変化（C.F.
C.）百分率で表わした。 C.F.C.（％）＝（投与後収縮力／投与前収縮力−１）
×100 試験結果：

【表】

【表】 化合物。
(2) 麻酔犬の血圧に対する作用 試験法： 雌雄の雑種犬をペントバルビタールナトリウム
35mg／Kgの腹腔内注射により麻酔した。左頸動脈
を剥離し、ヘパリン−生食塩水を満たしたカテー
テル（USCI，＃8F）を挿入して左心室内に留置
した。カテーテルを圧力トランスジユーサー（日
本光電社、MPU−0.5A）に接続して左心室内圧
を測定し、dp／dt Max.を求めた。試験化合物投
与用として、右大腿静脈にカテーテルを挿入し
た。 左心室内圧およびdp／dt Max.をポリグラフ
（日本光電社、RJG−4008）に記録した。 試験化合物を蒸留水（投与容量0.2ml／Kg）ま
たはジメチルスルホキシド（投与容量0.04ml／
Kg）に溶解し、静脈内に投与した。投与後のパラ
メーターを投与前のそれと比較した。 試験結果を次式で計算したdp／dt Max.の変化
率（dp／dt M.C）で表わした。 dp／dt M.C（％）＝（投与後dp／dt Max.／投与前dp
／dt Max.−１） ×100 試験結果：

【表】 〔Ｂ〕 抗潰瘍作用 (1) ハイデンハイン犬における胃酸分泌抑制試験 体重８〜13Kgのビーグル犬を用いた。動物に除
神経した胃嚢を作り管を外部に出す手術を施し
た、いわゆるハイデンハイン犬を作製した。手術
後１ケ月以上経過して、テトラガストリン
（10μg／Kg／hr）を静脈内へ持続注入し、胃酸分
泌を刺激した。15分毎に胃液を採取し、胃液量が
一定に達した後、所定量の被検薬物を0.1％メチ
ルセルロース液に懸濁させた液を0.2ml／Kgの用
量で静脈内に投与した。投与後、胃液量およびそ
の酸度を測定した。酸度は自動滴定測定装置（平
沼製、RAT−11型）を用い、0.1N−水酸化ナト
リウムでPH7.0まで滴定して測定した。胃液量に
酸度を乗じて総酸量を算出し、被検薬物の投与前
値と比較して抑制率を求めた。 試験結果：

【表】 (2) ストレス潰瘍抑制試験 一群５匹のS.D（スプラグ−ドウリイ、Sprague
−Dawley）系雄性ラツト（７週令、体重約200
ｇ）を24時間絶食して用いた。所定量の被検薬物
を0.1％メチルセルロース液に懸濁させ、５ml／
Kgの用量を経口投与した。投与直後に金網ストレ
スケージに入れ不動化し、22℃の水槽内に剣状骨
の深さまで浸し、ストレスを負荷した。７時間
後、ラツトを殺し全胃を摘出し胃内に２％ホルマ
リンを注入後、２％ホルマリン中に浸して固定化
した。固定化後、大弯に沿つて胃を開き、生じた
潰瘍の面積をmm²単位で測定した。対照群には、
0.1％メチルセルロース液を投与し、その潰瘍面
積を被検薬物投与群と比較し、被検薬物の抑制率
を算出した。 試験結果：

【表】

【表】 (3) エタール性潰瘍抑制試験 一群５匹のS.D系雄性ラツト（７週令、体重約
200ｇ）を24時間絶食して用いた。所定量の被検
薬物を0.1％メチルセルロース液に懸濁させ、５
ml／Kgの用量を経口投与した。薬物投与30分後、
無水エタノールを５ml／Kg投与した。 エタノール投与１時間後にラツトを殺し、全胃
を摘出して大弯に沿つて開け、胃内を水洗した。
胃体部に生じた潰瘍の面積をmm²単位で測定した。
対照群には、0.1％メチルセルロース液を投与し、
その潰瘍面積を被検薬物投与群と比較し、被検薬
物の抑制率を算出した。 試験結果：

【表】 上記試験結果から明らかなように、この発明の
目的化合物〔〕は強心薬および抗潰瘍薬として
有用である。 治療用としてこの発明の目的化合物〔〕また
は医薬として許容されるその塩類は、経口、非経
口または外部投与に適した有機または無機固体状
または液状賦形剤のような慣用の医薬として許容
される担体と混合して、慣用の医薬製剤の形で使
用される。医薬製剤はカプセル、錠剤、糖衣錠ま
たは坐剤のような固体状に組成物としてもよく、
あるいは溶液、懸濁液またはエマルジヨンのよう
な液状に組成物としてもよい。必要に応じて上記
製剤中に、助剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化
剤、緩衝液その他の通常使用される添加剤が含ま
れていてもよい。 有効成分は通常、単位投与量0.05mg／Kg〜500
mg／Kgを１日当り１〜４回投与することができ
る。しかしながら上記投与量は、患者の年齢、体
重、条件または投与法に応じて増減してもよい。 以下実施例に沿つてこの発明をさらに詳細に説
明する。 実施例 １ １−（３−ピリジル）−２−プロパン（3.4ｇ）
の塩化メチレン（30ml）溶液に、塩化スルフリル
（4.0ｇ）の塩化メチレン（５ml）溶液を攪拌下、
20〜28℃で滴下し、混合物を常温で30分間攪拌す
る。生成する混合物を、チオ尿素（4.2ｇ）のテ
トラヒドロフラン（50ml）と水（20ml）との混合
物溶液に加え、この混合物を20％炭酸カリウム水
溶液でPH7.0〜7.5に調整する。常温で２時間攪拌
後、混合物の溶媒を減圧下に留去する。残渣を水
と酢酸エチルとの混合物に溶解し、混合物を10％
塩酸で酸性にしてPH1.0とする。水層を分取し、
20％炭酸カリウム水溶液でPH7.5に調整して酢酸
エチルで抽出する。酢酸エチル層を食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下
に留去する。残渣をジエチルエーテルと酢酸エチ
ルとの混合物で洗浄し、テトラヒドロフランから
再結晶して、２−アミノ−４−メチル−５−（３
−ピリジル）チアゾール（1.9ｇ）を得る。融点
190〜191℃。 IR（ヌジヨール）：3230，1660，1585，1530cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.23（3H，ｓ），7.17
（2H，ｓ），7.47（1H，dd，Ｊ＝５，
8Hz），7.80（1H，dt，Ｊ＝８，2Hz），
8.48（1H，dd，Ｊ＝２，8Hz），8.63（1H，
ｄ，Ｊ＝2Hz） Mass.191（M⁺） 実施例 ２ 実施例１と実質的に同じ方法で下記化合物を得
る。 (1) ２−アミノ−４−メチル−５−（４−ピリジ
ル）チアゾール、融点210℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3250，3130，1610，1540，
1500cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.33（3H，ｓ），7.32
（2H，dd，Ｊ＝２，4Hz），8.48（2H，dd，
Ｊ＝２，4Hz），7.05（2H，br.s） Mass.191（M⁺） (2) ２−メチルアミノ−４−メチル−５−（３−
ピリジル）チアゾール、融点152〜153℃。 IR（ヌジヨール）：3180，1640，1580，1540cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.33（3H，ｓ），2.87
（3H，ｓ），7.37（1H，dd，Ｊ＝５，
8Hz），7.73（1H，dt，Ｊ＝８，2Hz），
8.40（1H，dd，Ｊ＝２，8Hz），8.55（1H，
ｄ，Ｊ＝2Hz） Mass.205（M⁺） (3) ２−メチルアミノ−４−メチル−５−（４−
ピリジル）チアゾール、融点155〜156.5℃。 IR（ヌジヨール）：3200，1605，1590，1540，
1520cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.38（3H，ｓ），2.90
（3H，ｄ，Ｊ＝4Hz），7.32（2H，dd，Ｊ
＝２，4Hz），7.50（1H，ｍ），8.52（2H，
dd，Ｊ＝２，4Hz） 実施例 ３ 塩化スルフリル（5.4ｇ）の塩化メチレン（５
ml）溶液を１−（４−ピリジル）−２−プロパノン
（5.4ｇ）の塩化メチレン（50ml）溶液に攪拌下20
〜37℃で加え、混合物を30〜35℃で30分間攪拌す
る。反応混合物の溶媒を減圧下に留去し、残渣を
ジメチルアセトアミド（20ml）に溶解する。この
溶液にＮ−フエニルチオ尿素（11ｇ）を加え、常
温で４時間攪拌する。反応混合物を水と酢酸エチ
ルとの混合物中に注ぎ、この混合物を10％塩酸で
酸性にしてPH0.6とする。水層を分取し、20％炭
酸カリウム水溶液でPH7.5に調整し、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を食塩水で洗浄して硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去して得
る結晶性残渣を酢酸エチルおよびジエチルエーテ
ルの混合物から再結晶して、２−アニリノ−４−
メチル−５−（４−ピリジル）チアゾール（0.94
ｇ）を得る。融点168〜170℃。 IR（ヌジヨール）：3250，3200，1630，1600，
1570，1535，1510cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.42（3H，ｓ），6.83−
7.8（5H，ｍ），7.36（1H，dd，Ｊ＝２，
4Hz），8.53（1H，dd，Ｊ＝２，4Hz），
10.37（1H，ｓ） 実施例 ４ 実施例３と実質的に同じ方法で、下記化合物を
得る。 (1) ２−アニリノ−４−メチル−５−（３−ピリ
ジル）チアゾール、融点177.5〜179.5℃。 IR（ヌジヨール）：3260，3200，1625，1600，
1570，1520cm^-1 NMR（D₂Ｏ＋DCl，δ）：2.27（3H，ｓ），7.48
（5H，ｓ），8.22（1H，dd，Ｊ＝５，
8Hz），8.72（1H，dt，Ｊ＝２，8Hz），
8.88（1H，dd，Ｊ＝２，5Hz），8.97（1H，
ｄ，Ｊ＝2Hz） (2) ２−（４−ピリジル）−４−メチル−５−（３
−ピリジル）チアゾール、融点113〜114℃。 IR（ヌジヨール）：1660，1600，1560，1520cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.50（3H，ｓ），7.53
（1H，dd，Ｊ＝５，8Hz），7.83（2H，dd，
Ｊ＝２，4Hz），7.98（1H，dt，Ｊ＝２，
8Hz），8.62（1H，dd，Ｊ＝２，5Hz），
8.70（2H，dd，Ｊ＝２，4Hz），8.77（1H，
ｄ，Ｊ＝2Hz） 実施例 ５ 塩化スルフリル（2.02ｇ）の塩化メチレン（20
ml）溶液を、１−（４−ピリジル）−２−ブタノン
（4.9ｇ）の塩化メチレン（75ml）溶液に攪拌下、
20〜25℃で滴下し、同条件で10分間攪拌する。こ
れにＮ−メチルチオ尿素（1.35ｇ）を加え、混合
物を常温で２時間攪拌する。塩化メチレン（150
ml）を加えた後、混合物を60分間攪拌する。生成
する沈殿を取し、30分間減圧乾燥して水（50
ml）に溶解する。水溶液を20％炭酸カリウム水溶
液でPH6.5に調整し、５℃で３時間放置する。生
成する沈殿を取、水洗（300mlで２回）し、五
酸化燐上で減圧乾燥して黄色粉末（1.65ｇ）を得
る。この粉末を熱酢酸エチル（70ml）に溶解し、
活性炭（200mg）処理する。セライトを用いて活
性炭を除去後、液を50℃で減圧濃縮して容積30
mlにする。析出する結晶性生成物を取し、冷酢
酸エチル（500mlで２回）で洗浄し、減圧乾燥し
て、４−エチル−２−メチルアミノ−５−（４−
ピリジル）チアゾール（950mg）を得る。融点146
〜149℃。 IR（ヌジヨール）：3380，3200，3100，1665，
1590，1545，1530cm^-1 NMR（D₂Ｏ＋DCl，δ）：1.39（3H，ｔ，Ｊ＝
7Hz），3.01（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz），3.26
（3H，ｓ），8.0−8.3（2H，ｍ），8.9−9.1
（2H，ｍ） 実施例 ６ 実施例５と実質的に同じ方法で、１−（４−ピ
リジル）−２−ブタノン（1.49ｇ）およびＮ−エ
チルチオ尿素（1.56ｇ）から、２−エチルアミノ
−４−エチル−５−（４−ピリジル）チアゾール
（0.9ｇ）を得る。融点126〜128℃。 IR（ヌジヨール）：3200，3080，1580，1540，
1520，1330，1050，990，820cm^-1 NMR（D₂Ｏ＋DCl，δ）：1.42（6H，ｔ，Ｊ＝
7Hz），3.03（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz），3.62
（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz），8.0−8.3（2H，ｍ），
8.7−9.1（2H，ｍ） 実施例 ７ 実施例５と実質的に同じ方法で、１−（４−ピ
リジル）−２−プロパノン（2.0ｇ）およびＮ−エ
チルチオ尿素（1.87ｇ）から、２−エチルアミノ
−４−メチル−５−（４−ピリジル）チアゾール
（1.5ｇ）を得る。融点129〜131℃。 IR（ヌジヨール）：3200，3100，1600，1580，
1545，1525，1410，1330，1310，985，808
cm^-1 NMR（D₂Ｏ＋DCl，δ）：1.42（3H，ｔ，Ｊ＝
7Hz），2.66（3H，ｓ），3.58（2H，ｑ，Ｊ
＝7Hz），8.0−8.3（2H，ｍ），8.7−9.1
（2H，ｍ） 実施例 ８ 実施例５と実質的に同じ方法で、１−（４−ピ
リジル）−２−プロパノン（1.35ｇ）およびＮ−
（２−ピリジル）チオ尿素（1.53ｇ）から、４−
メチル−２−（２−ピリジルアミノ）−５−（４−
ピリジル）チアゾール（1.1ｇ）を得る。融点235
〜238℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3150，1610，1590，1520，
1475，1400，1295，1215，1150，995，825
cm^-1 NMR（D₂Ｏ＋DCl，δ）：2.70（3H，ｓ），7.2−
7.6（2H，ｍ），7.9−8.5（4H，ｍ），8.6−
9.0（2H，ｍ） 実施例 ９ 実施例５と実質的に同じ方法で、１−（４−ピ
リジル）−２−プロパノン（1.35ｇ）およびＮ−
（３，４−ジメトキシベンジル）チオ尿素（2.26
ｇ）から、２−（３，４−ジメトキシベンジルア
ミノ）−４−メチル−５−（４−ピリジル）チアゾ
ール（1.3ｇ）を得る。融点134〜135℃。 IR（ヌジヨール）：3180，3050，1585，1550，
1518，1428，1410，1330，1305，1255，
1235，1142cm^-1 NMR（D₂Ｏ＋DCl，δ）：3.71（3H，ｓ），3.90
（3H，ｓ），3.96（3H，ｓ），4.68（2H，
ｓ），7.0−7.3（3H，ｓ），8.0−8.3（2H，
ｍ），8.8−9.1（2H，ｍ） 実施例 10 塩化スルフリル（2.7ｇ）の塩化メチレン（10
ml）溶液を１−（４−ピリジル）ペンタン−２−
オン（3.3ｇ）の塩化メチレン（40ml）溶液に25
〜40℃で攪拌下に加え、混合物を室温で30分間攪
拌する。反応混合物を減圧下に濃縮乾固させ、残
渣をメタノール（40ml）に溶解し、そこにＮ−メ
チルチオ尿素（2.7ｇ）を加える。この混合物を
常温で４時間攪拌する。反応混合物の溶媒を減圧
下に留去し、残渣を水に溶解し、酢酸エチル（50
ml）で洗浄する。水層を20％炭酸カリウム水溶液
でPH７に調整する。析出した沈殿を取し、水で
洗浄し、２−メチルアミノ−４−プロピル−５−
（４−ピリジル）チアゾール（3.04ｇ）を得る。
融点150−151℃。 IR（ヌジヨール）：3300，3100，1580，1545，
1530，1400，1330，1310cm^-1 NMR（D₂Ｏ＋DCl，δ）：1.10（3H，ｔ，Ｊ＝
9Hz），1.1−1.9（2H，ｍ），2.73（2H，ｔ，
Ｊ＝9Hz），3.04（3H，ｓ），7.62（2H，ｄ，
Ｊ＝6Hz），8.58（2H，ｄ，Ｊ＝6Hz） 実施例 11 実施例10と実質的に同じ方法で１−（４−ピリ
ジル）−ペンタン−２−オン（4.17ｇ）とチオ尿
素（2.2ｇ）から、２−アミノ−４−プロピル−
５−（４−ピリジル）チアゾール（2.96ｇ）を得
る。融点210−213℃。 IR（ヌジヨール）：3220，1645，1595，1530，
1510，1350，1310，1290，1220，990cm^-1 NMR（D₂Ｏ＋DCl，δ）：1.08（3H，ｔ，Ｊ＝
9Hz），1.6−2.1（2H，ｍ），3.00（2H，ｔ，
Ｊ＝9Hz），8.23（2H，dd，Ｊ＝2Hz，
6Hz），8.98（2H，dd，Ｊ＝2Hz，6Hz） 実施例 12 実施例10と実質的に同じ方法で、１−（４−ピ
リジル）−３−メチル−ブタン−２−オン（4.01
ｇ）とＮ−メチルチオ尿素（2.7ｇ）から、４−
イソプロピル−２−メチルアミノ−５−（４−ピ
リジル）チアゾール（2.16ｇ）を得る。融点156
−158℃。 IR（ヌジヨール）：3200，3100，1580，1540，
1530，1400，1330，1305cm^-1 NMR（D₂Ｏ＋DCl，δ）：1.38（6H，ｄ，Ｊ＝
7Hz），3.20（3H，ｓ），3.1−3.7（1H，ｍ），
4.87（3H，ｓ），8.08（2H，dd，Ｊ＝2Hz，
6Hz），8.85（2H，dd，Ｊ＝2Hz，6Hz） 実施例 13 実施例10と実質的に同じ方法で、１−（４−ピ
リジル）−３−メチル−ブタン−２−オン（４ｇ）
とチオ尿素（2.2ｇ）から２−アミノ−４−イソ
プロピル−５−（４−ピリジル）チアゾール
（3.63ｇ）を得る。融点266−267℃。 IR（ヌジヨール）：3250，3170，1650，1595，
1515，1300cm^-1 NMR（D₂Ｏ＋DCl，δ）：1.43（6H，ｄ，Ｊ＝
8Hz），3.3−3.7（1H，ｍ），8.14（2H，dd，
Ｊ＝2Hz，6Hz），8.93（2H，dd，Ｊ＝
2Hz，6Hz） 実施例 14 実施例10と実質的に同じ方法で、１−（２−ピ
リジル）アセトン（2.03ｇ）とＮ−メチルチオ尿
素（2.7ｇ）から２−メチルアミノ−４−メチル
−５−（２−ピリジル）チアゾール（1.8ｇ）を得
る。融点279−282℃。 IR（ヌジヨール）：3170，1620，1580，1550，
1290，1280cm^-1 NMR（D₂Ｏ＋DCl，δ）：2.46（3H，ｓ），3.20
（3H，ｓ），8.0−9.0（4H，ｍ） Mass.205（M⁺） 実施例 16 実施例10と実質的に同じ方法で、１−（２−ピ
リジル）アセトン（2.03ｇ）およびチオ尿素
（2.28ｇ）から２−アミノ−４−メチル−５−（２
−ピリジル）チアゾール（1.35ｇ）を得る。融点
256−258℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3450，3400，3200，1655，
1620，1580，1305cm^-1 NMR（D₂Ｏ＋DCl，δ）：2.43（3H，ｓ），7.9−
9.0（4H，ｍ） Mass.191（M⁺） 実施例 16 塩化スルフリル（2.7ｇ）の塩化メチレン（10
ml）溶液を１−（４−ピリジル）ブタン−２−オ
ン（３ｇ）と塩化メチレン（50ml）の混合物へ25
〜40℃で攪拌下に加え、この混合物を室温で30分
間攪拌する。反応混合物の溶媒を減圧下に留去
し、残渣をメタノール（50ml）に溶解した後、Ｎ
−アミジノチオ尿素（4.72ｇ）を加える。混合物
を常温で30分間攪拌した後、２時間還流する。こ
の反応混合物の溶媒を減圧下に留去し、残渣を水
（50ml）に溶解する。生成した水溶液を20％炭酸
カリウム水溶液でPH７に調整し、クロロホルムと
メタノール（10：１）の混合溶媒で抽出する。抽
出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下
に留去する。残渣をシリカゲル（100ｇ）を用い
たカラムクロマトグラフイに付し、クロロホルム
とメタノール（30：１）の混合溶媒で溶出する。
目的物を含む画分を合せ、減圧下に溶媒を留去
し、２−グアニジノ−４−エチル−５−（４−ピ
リジル）チアゾール（0.46ｇ）を得る。融点259
−262℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3450，3240，3060，1660，
1590，1540cm^-1 NMR（D₂Ｏ＋DCl，δ）：1.36（3H，ｔ，Ｊ＝
8Hz），3.02（2H，ｑ，Ｊ＝8Hz），8.08
（2H，dd，Ｊ＝2Hz，5.5Hz），8.78（2H，
dd，Ｊ＝2Hz，5.5Hz） Mass.247（M⁺） 実施例 17 実施例16と実質的に同じ方法で、１−（３−ピ
リジル）アセトン（2.7ｇ）およびＮ−アミジノ
チオ尿素（4.72ｇ）から２−グアニジノ−４−メ
チル−５−（３−ピリジル）チアゾール（0.25ｇ）
を得る。融点201−206℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3450，3320，3130，1650，
1595，1310，1245，1005cm^-1 NMR（D₂Ｏ＋DCl，δ）：2.46（3H，ｓ），8.17
（1H，dd，Ｊ＝6Hz，8Hz），8.70（1H，
dd，Ｊ＝2Hz，8Hz），8.82（1H，dd，Ｊ
＝2Hz，6Hz），8.95（1H，ｄ，Ｊ＝2Hz） Mass.233（M⁺） 実施例 18 実施例16と実質的に同じ方法で、１−（２−ピ
リジル）アセトン（2.8ｇ）およびＮ−アミジノ
チオ尿素（1.18ｇ）から２−グアニジノ−４−メ
チル−５−（２−ピリジル）チアゾール（0.16ｇ）
を得る。融点166−168℃。 IR（ヌジヨール）：3440，3400，3270，3080，
1630，1600，1580，1540，1520，1420，
1320，1240cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.42（3H，ｓ），6.8−
7.1（1H，ｍ），7.36（1H，ｄ，Ｊ＝7Hz），
7.5−7.8（1H，ｍ），8.33（1H，dd，Ｊ＝
2Hz，7Hz） Mass.233（M⁺） 実施例 19 塩化スルフリル（4.5ｇ）の塩化メチレン（５
ml）溶液を、３−（ピリジン−Ｎ−オキシド−４
−イル）−２−オキソプロピオン酸エチル（6.3
ｇ）の塩化メチレン（100ml）溶液に20〜32℃で
加え、この混合物を常温で１時間攪拌する。反応
混合物の溶媒を減圧下に留去する。残渣をジメチ
ルアセトアミド（30ml）に溶解してこれにＮ−フ
エニルチオ尿素（12.4ｇ）を加える。混合物を常
温で７時間攪拌し、反応混合液をジイソプロピル
エーテル（200ml）中に注ぐ。沈殿を取して水
と酢酸エチルとの混合物に加える。混合物を10％
塩酸で酸性にしてPH1.0とする。沈殿を取し、
水および酢酸エチルで順次洗浄し、五酸化燐で乾
燥して、２−アニリノ−５−（ピリジン−Ｎ−オ
キシド−４−イル）−４−チアゾールカルボン酸
エチル（2.1ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1710，1625，1600，1565，
1540，1520cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.17（3H，ｔ，Ｊ＝
7Hz），2.22（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz），6.8−7.8
（5H，ｍ），7.42（2H，ｄ，Ｊ＝7Hz），
8.25（2H，ｄ，Ｊ＝7Hz），10.6（1H，ｓ） 実施例 20 実施例19と実質的に同じ方法で、２−アミノ−
５−（ピリジン−Ｎ−オキシド−４−イル）−４−
チアゾールカルボン酸エチルを得る。融点258℃
（分解）。 IR（ヌジヨール）：3220，3100，1715，1625，
1550cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.27（3H，ｔ，Ｊ＝
7Hz），4.37（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz），8.00
（2H，ｄ，Ｊ＝7Hz），8.56（2H，ｄ，Ｊ＝
7Hz） 実施例 21 塩化スルフリル（8.1ｇ）の塩化メチレン（５
ml）溶液を、３−（ピリジン−Ｎ−オキシド−４
−イル）−２−オキソ−プロピオン酸エチル
（12.6ｇ）および塩化メチレン（200ml）の混合物
に攪拌下、20〜33℃で加え、澄明な溶液を常温で
１時間攪拌する。反応混合物を減圧下に蒸発乾固
し、残渣をエタノール（200ml）に溶解してこれ
に、Ｎ−メチルチオ尿素（12.6ｇ）を加える。こ
の混合物を60〜70℃で10時間攪拌する。反応混合
物の溶媒を減圧下に留去し、残渣を水に溶解す
る。水溶液を20％炭酸カリウム水溶液でPH８に調
整し、クロロホルムで抽出する。抽出した有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に
留去して、２−メチルアミノ−５−（ピリジン−
Ｎ−オキシド−４−イル）−４−チアゾールカル
ボン酸エチル（9.9ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3180，1716，1585，1545cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.17（3H，ｔ，Ｊ＝
7Hz），2.90（3H，ｄ，Ｊ＝4Hz），4.80
（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz），7.45（2H，dd，Ｊ
＝２，4Hz），8.03（1H，ｑ，Ｊ＝4Hz），
8.20（2H，dd，Ｊ＝２，4Hz） 実施例 22 実施例21と実質的に同じ方法で、３−（ピリジ
ン−Ｎ−オキシド−２−イル）−２−オキソプロ
ピオン酸エチル（10ｇ）、塩化スルフリル（4.05
ml）およびチオ尿素（10.96ｇ）から、２−アミ
ノ−５−（ピリジン−Ｎ−オキシド−２−イル）−
４−チアゾールカルボン酸エチル（9.7ｇ）を得
る。融点225〜227℃。 IR（ヌジヨール）：3250，3100，1715，1620，
1540cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.1（3H，ｔ，Ｊ＝
6Hz），4.15（2H，ｑ，Ｊ＝6Hz），7.13−
7.73（5H，ｍ），8.3（1H，ｍ） 実施例 23 実施例21と実質的に同じ方法で、３−（ピリジ
ン−Ｎ−オキシド−２−イル）−２−オキソプロ
ピオン酸エチル（10ｇ）、塩化スルフリル（4.05
ml）およびＮ−メチルチオ尿素（12.98ｇ）から
２−メチルアミノ−５−（ピリジン−Ｎ−オキシ
ド−２−イル）−４−チアゾールカルボン酸エチ
ル（5.16ｇ）を得る。融点128〜131℃。 IR（ヌジヨール）：3200，3100，1720，1600cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.13（3H，ｔ，Ｊ＝
7Hz），2.87（3H，ｄ，Ｊ＝4Hz），4.18
（2H，ｑ，Ｊ＝8Hz），7.2−7.6（3H，ｍ），
7.97（1H，ｑ，Ｊ＝4Hz），8.3（1H，dd，
Ｊ＝３，4Hz） 実施例 24 実施例21と実質的に同じ方法で、３−（ピリジ
ン−Ｎ−オキシド−４−イル）−２−オキソプロ
ピオン酸エチル（4.18ｇ）、塩化スルフリル
（1.62ml）および１−チオカルバモイルグアニジ
ン（4.73ｇ）から、２−グアニジノ−５−（ピリ
ジン−Ｎ−オキシド−４−イル）−４−チアゾー
ルカルボン酸エチル（2.4ｇ）を得る。 実施例 25 １−（３−ピリジル）−２−プロパノン（4.5ｇ）
の塩化メチレン（30ml）溶液に、塩化スルフリル
（4.6ｇ）の塩化メチレン（５ml）溶液を20〜37℃
で攪拌下に滴下し、混合物を常温で30分間攪拌す
る。反応混合物の溶媒を減圧下に留去し、残渣を
チオカルバミン酸エチル（4.4ｇ）およびトリエ
チルアミン（13.2ｇ）のエタノール（40ml）溶液
に加える。この混合物を攪拌下、4.5時間還流す
る。反応混合物の溶媒を減圧下に留去し、残渣を
水に溶解する。溶液を10％塩酸で酸性にしてPH
1.0とし、酢酸エチルで洗浄する。水層を20％炭
酸カリウム水溶液でPH7.5に調整し、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残
渣をアルミナを使用するカラムクロマトグラフイ
ーに付し、酢酸エチルで溶出する。目的物を含む
画分を合わせて溶媒を減圧下に留去する。油状残
渣をメタノール性塩酸に溶解して減圧下に溶媒を
留去する。残渣をメタノールとジエチルエーテル
との混合物から再結晶して、２−ヒドロキシ−４
−メチル−５−（３−ピリジル）チアゾール・塩
酸塩（0.5ｇ）を得る。融点185℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3360，2450，1660，1608，
1550cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.28（3H，ｓ），8.00
（1H，dd，Ｊ＝５，8Hz），8.45（1H，dd，
Ｊ＝２，8Hz），8.67−8.93（2H，ｍ），
12.05（1H，br.s） Mass.192（M⁺） 実施例 26 塩化スルフリル（6.75ｇ）の塩化メチレン（５
ml）溶液を、１−（４−ピリジル）−２−プロパノ
ン（6.75ｇ）の塩化メチレン（50ml）溶液に、攪
拌下20〜37℃で加え、さらに混合物を30〜35℃で
１時間攪拌する。反応混合物の溶媒を減圧下に留
去する。残渣にチオカルバミン酸エチル（7.4ｇ）
のエタノール（80ml）溶液を加え、この混合物を
攪拌下、５時間還流する。反応混合物の溶媒を減
圧下に留去し、残渣を水と酢酸エチルとの混合物
に溶解する。混合物を10％塩酸で酸性にしてPH
0.6とする。水層を分取し、20％炭酸カリウム水
溶液でPH7.5に調整し、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮して得る沈殿をジイソプロピルエ
ーテルで洗浄して、２−ヒドロキシ−４−メチル
−５−（４−ピリジル）チアゾール（0.2ｇ）を得
る。融点266〜267℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：1670，1600，1580cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.23（3H，ｓ），7.28
（2H，dd，Ｊ＝２，4Hz），8.55（2H，dd，
Ｊ＝２，4Hz），11.58（1H，br.s） 実施例 27 ２−アミノ−５−（ピリジン−Ｎ−オキシド−
４−イル）−４−チアゾールカルボン酸エチル
（3.0ｇ）および三塩化燐（6.1ｇ）の塩化メチレ
ン（240ml）中混合物を攪拌下に30分間還流する。
反応混合物を氷水中に注ぎ、溶液を20％炭酸カリ
ウム水溶液でPH7.0に調整する。混合物を塩化メ
チレンで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去す
る。残渣を酢酸エチルとジエチルエーテルとの混
合物から再結晶して、２−アミノ−５−（４−ピ
リジル）−４−チアゾールカルボン酸エチル
（1.15ｇ）を得る。融点205〜206℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3200，3080，1715，1620，
1595，1540cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.13（3H，ｔ，Ｊ＝
7Hz），4.15（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz），7.38
（2H，dd，Ｊ＝２，4Hz），7.50（2H，
ｓ），8.52（2H，dd，Ｊ＝２，4Hz） Mass.249（M⁺） 実施例 28 実施例12と実質的に同じ方法で、２−アニリノ
−５−（４−ピリジル）−４−チアゾールカルボン
酸エチルを得る。融点167〜169℃。 IR（ヌジヨール）：3250，3200，1700，1625，
1600，1570，1530cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.15（3H，ｔ，Ｊ＝
7Hz），4.20（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz），6.83−
7.83（5H，ｍ），7.45（2H，dd，Ｊ＝２，
4Hz），8.62（2H，dd，Ｊ＝２，4Hz），
10.58（1H，ｓ） Mass.325（M⁺） 実施例 29 ２−メチルアミノ−５−（ピリジン−Ｎ−オキ
シド−４−イル）−４−チアゾールカルボン酸エ
チル（9.9ｇ）の塩化メチレン（300ml）中混合物
に、三塩化燐（19.4ｇ）を15〜30℃で攪拌下に加
え、同条件で１時間攪拌する。反応混合物を氷水
（300ml）中に注ぎ、水層を分取する。この水溶液
を20％炭酸カリウムでPH8.0に調整し、クロロホ
ルムで抽出する。抽出した有機層を食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に溶媒を
留去する。残渣を酢酸エチルとテトラヒドロフラ
ンとの混合物から再結晶して、２−メチルアミノ
−５−（４−ピリジル）−４−チアゾールカルボン
酸エチル（5.8ｇ）を得る。融点136〜138℃。 IR（ヌジヨール）：3180，3110，1710，1603，
1590cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.17（3H，ｔ，Ｊ＝
7Hz），2.90（3H，ｄ，Ｊ＝5Hz），4.20
（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz），7.40（2H，dd，Ｊ
＝２，5Hz），8.05（1H，ｑ，Ｊ＝4Hz），
8.58（2H，dd，Ｊ＝２，5Hz） 実施例 30 実施例29と実質的に同じ方法で、２−アミノ−
５−（ピリジン−Ｎ−オキシド−２−イル）−５−
チアゾールカルボン酸エチル（9.55ｇ）および三
塩化燐（12.56ｇ）から、２−アミノ−５−（２−
ピリジル）−４−チアゾールカルボン酸エチル
（3.26ｇ）を得る。融点186〜187℃。 IR（ヌジヨール）：3350，3250，3100，1710，
1620cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.2（3H，ｔ，Ｊ＝
7Hz），4.23（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz），7.1−7.5
（3H，ｍ），7.55（2H，dd，Ｊ＝２，
5Hz），8.5（1H，dd，Ｊ＝２，5Hz） 実施例 31 実施例29と実質的に同じ方法で、２−メチルア
ミノ−５−（ピリジン−Ｎ−オキシド−２−イル）
−５−チアゾールカルボン酸エチル（5.16ｇ）お
よび三塩化燐（6.46ｇ）から、２−メチルアミノ
−５−（２−ピリジル）−４−チアゾールカルボン
酸エチル（2.65ｇ）を得る。融点120〜121℃。 IR（ヌジヨール）：3180，3100，1710，1570，
1510cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.23（3H，ｔ，Ｊ＝
7Hz），2.87（3H，ｄ，Ｊ＝5Hz），4.27
（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz），7.1−7.4（1H，ｍ），
7.57−8.07（3H，ｍ），8.5（1H，dd，Ｊ＝
２，5Hz） 実施例 32 ２−グアニジノ−５−（ピリジン−Ｎ−オキシ
ド−４−イル）−４−チアゾールカルボン酸エチ
ル（1.3ｇ）を、ジメチルホルムアミド（23ml）
とクロロホルム（23ml）との混合物に加える。こ
の混合物に三塩化燐（2.36ｇ）のクロロホルム
（13ml）溶液を−15〜−10℃で５分間かけて滴下
する。混合物を同条件で30分間、０〜10℃で30分
間攪拌する。反応混合物の溶媒を減圧下に留去
し、得られる残渣に水（30ml）を加える。この混
合物を20％炭酸カリウム水溶液でPH10に調整し、
クロロホルム（30ml）で２回抽出する。抽出した
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
下に留去する。得られる残渣をシリカゲル（120
ｇ）を使用するカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルムおよびメタノール混液（40：
１）で溶出する。目的化合物を含む画分を合わ
せ、溶媒を減圧下に留去して残渣を得る。残渣を
クロロホルムから再結晶して、２−（３−ジメチ
ルアミノメチリデングアニジノ）−５−（４−ピリ
ジル）−４−チアゾールカルボン酸エチル（0.6
ｇ）を淡黄色針状晶として得る。融点203〜204
℃。 IR（ヌジヨール）：3300，3140，1715，1615，
1595，1420，1320，1225，1190cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.13（3H，ｔ，Ｊ＝
7Hz），3.04（3H，ｓ），3.14（3H，ｓ），
4.18（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz），7.42（2H，ｄ，
Ｊ＝6Hz），8.0（2H，br.s），8.52（1H，
ｓ），8.58（2H，ｄ，Ｊ＝6Hz） Mass.346（M⁺） 実施例 33 塩化スルフリル（5.7ｇ）の塩化メチレン（５
ml）溶液を、３−（ピリジン−Ｎ−オキシド−４
−イル）−２−オキソプロピオン酸エチル（6.3
ｇ）の塩化メチレン（100ml）中混合物に攪拌下、
20〜33℃で加え、この溶液を常温で１時間攪拌す
る。反応混合物の溶媒を減圧下に留去し、残渣を
エタノール（100ml）に溶解して、これにチオカ
ルバミン酸Ｏ−エチル（6.3ｇ）を加える。この
混合物を攪拌下に10時間還流する。反応混合物の
溶媒を減圧下に留去し、残渣をジイソプロピルエ
ーテル（200ml）に攪拌下に滴下し、上澄をデカ
ンテーシヨンする。油状残渣を塩化メチレン
（200ml）に溶解する。この溶液に三塩化燐（8.1
ｇ）を常温で加え、混合物を攪拌下、１時間還流
する。反応混合物を氷水中に注ぎ、20％炭酸カリ
ウム水溶液でPH7.0に調整する。有機層を分取し、
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶
媒を減圧下に留去する。残渣を塩化メチレンから
再結晶して、２−ヒドロキシ−５−（４−ピリジ
ル）−４−チアゾールカルボン酸エチル（1.3ｇ）
を得る。融点204〜206℃。 IR（ヌジヨール）：1710，1602，1580cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.1（3H，ｔ，Ｊ＝
7Hz），4.17（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz），7.50
（2H，dd，Ｊ＝２，5Hz），8.65（2H，dd，
Ｊ＝２，5Hz），12.17（1H，ｍ） Mass.250（M⁺） 製造例 １ ２−アミノ−４−メチル−５−アセチルチアゾ
ール（15.6ｇ）の臭化水素30％酢酸溶液（120ml）
中懸濁液にピリジニウム臭化水素酸塩過臭化物
（36ｇ）を常温で加え、混合物を同温で５時間攪
拌する。沈殿を取してジイソプロピルエーテル
で洗浄し、塩化カルシウム上で乾燥して、２−ア
ミノ−４−メチル−５−（２−ブロモアセチル）
チアゾール・臭化水素酸塩（26.8ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1660，1620，1600，1540cm^-1 製造例 ２ ２−アセチル−２−アミノ−４−チアゾールカ
ルボン酸エチル（12.9ｇ）の臭化水素30％酢酸溶
液（50ml）および酢酸（50ml）混合物溶液に、ピ
リジニウム臭化水素酸塩過臭化物（21.1ｇ）を常
温で加え、１時間攪拌する。反応混合物を水中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧
下に留去する。残渣をジイソプロピルエーテルで
洗浄して、２−アミノ−５−（２−ブロモアセチ
ル）−４−チアゾールカルボン酸エチル（14.86
ｇ）を得る。融点164〜166℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3400−3200，1725，1620cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.33（3H，ｔ，Ｊ＝
7Hz），4.33（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz），4.47
（2H，ｓ），8.08（4H，br.s） 製造例 ３ ２−アセチル−２−メチルアミノ−４−チルチ
アゾールカルボン酸エチル（7.1ｇ）、臭化水素の
30％酢酸溶液（10ml）および酢酸（50ml）の混合
物に、ピリジニウム臭化水素酸塩過臭化物（9.9
ｇ）を常温で加え、2.5時間攪拌する。反応混合
物を水（300ml）中に注ぎ、沈殿を取する。沈
殿を酢酸エチルと水との混合物に溶解し、混合物
を20％炭酸カリウム水溶液でPH7.0に調整する。
抽出した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残渣を
ジエチルエーテルで洗浄して、５−（２−ブロモ
アセチル）−２−メチルアミノ−４−チアゾール
カルボン酸エチル（6.6ｇ）を得る。融点130〜
131.5℃。 IR（ヌジヨール）：3300，3100，1720，1640，
1620，1520cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.30（3H，ｔ，Ｊ＝
7Hz），2.90（3H，ｓ），4.32（2H，ｑ，Ｊ
＝7Hz），4.45（2H，ｓ），8.85（1H，ｍ） 製造例 ４ 製造例３と実質的に同じ方法で、２−アミノ−
５−プロピオニル−４−チアゾールカルボン酸エ
チル（8.7ｇ）およびピリジニウム臭化水素酸塩
過臭化物（12.8ｇ）から、２−アミノ−５−（２
−ブロモプロピオニル）−４−チアゾールカルボ
ン酸エチル（11.0ｇ）を得る。融点158〜160℃。 IR（ヌジヨール）：3400，3300，1725，1640，
1620cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.16（3H，ｔ，Ｊ＝
7Hz），1.70（3H，ｄ，Ｊ＝7Hz），4.32
（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz），5.70（1H，ｑ，Ｊ＝
7Hz） 製造例 ５ ２−メチルアミノ−５−プロピオニル−４−チ
アゾールカルボン酸エチル（7.4ｇ）および30％
臭化水素酢酸溶液（10ml）の酢酸溶液に、ピリジ
ニウム臭化水素酸塩過臭化物（13.0ｇ）を室温で
加え、混合物を１時間攪拌する。反応混合物を水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出物を食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を
減圧下に留去し、得られる結晶性残渣を酢酸エチ
ルとジイソプロピルエーテルの混液から再結晶
し、２−メチルアミノ−５−（２−ブロモプロピ
オニル）−４−チアゾールカルボン酸エチル（7.4
ｇ）を得る。融点104−106℃。 IR（ヌジヨール）：3200，1735，1633，1600，
1510cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.28（3H，ｔ，Ｊ＝
7Hz），1.68（3H，ｄ，Ｊ＝7Hz），2.90
（3H，ｄ，Ｊ＝4Hz），4.32（2H，ｑ，Ｊ＝
7Hz），5.13（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz），8.80
（2H，ｍ） 製造例 ６ 実施例５と実質的に同じ方法で、５−アセチル
−２−（Ｎ−メチルホルムアミド）−４−メチルチ
アゾール（16.18ｇ）およびピリジニウム臭化水
素酸過臭化物（26.11ｇ）から５−（ブロモアセチ
ル）−２−（Ｎ−メチルホルムアミド）−４−メチ
ルチアゾール（16.87ｇ）を得る。融点80〜82℃。 IR（ヌジヨール）：1685，1665cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.66（3H，ｓ），3.6
（3H，ｓ），4.68（2H，ｓ），8.92（1H，ｓ） 製造例 ７ 臭素（19.2ｇ）の塩化メチレン（10ml）溶液
を、５−アセチル−２−ヒドロキシ−４−メチル
チアゾール（15.7ｇ）の塩化メチレン（300ml）
および酢酸（50ml）混合物溶液に攪拌下、40〜44
℃で滴下する。同温で30分間攪拌後、反応混合物
を水（300ml）中に注ぐ。有機層を分取して食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を
減圧下に留去する。残渣をジイソプロピルエーテ
ル中で粉砕して、５−（２−ブロモアセチル）−２
−ヒドロキシ−４−メチルチアゾール（11.75ｇ）
を得る。融点162℃。 IR（ヌジヨール）：1670，1640，1580cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.43（3H，ｓ），4.50
（2H，ｓ） 製造例 ８ 臭素（10.8ｇ）の塩化メチレン（５ml）溶液
を、５−アセチル−２−ヒドロキシ−４−チアゾ
ールカルボン酸エチル（12.9ｇ）の塩化メチレン
（150ml）および酢酸（10ml）混合物溶液に、攪拌
下、30〜35℃で滴下し、混合物を同温で30分間攪
拌する。不溶物を去する。液を食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に
留去する。残渣をジイソプロピルエーテル中で粉
末化して、５−（２−ブロモアセチル）−２−ヒド
ロキシ−４−チアゾールカルボン酸エチル（16.7
ｇ）を得る。融点105〜108℃。 IR（ヌジヨール）：3130，1735，1685，1660，
1560cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.33（3H，ｔ，Ｊ＝
7Hz），4.38（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz），4.67
（2H，ｓ） 実施例 34 ２−アミノ−４−メチル−５−（２−ブロモア
セチル）チアゾール・臭化水素酸塩（9.5ｇ）お
よび２−アミノ−３−メチルピリジン（9.7ｇ）
のジメチルアセトアミド（100ml）溶液を85〜88
℃に５時間加熱し、反応混合物の溶媒を減圧下に
留去する。残渣に水を加えてこの混合物を10％塩
酸で酸性にしてPH0.8とする。酸性化した溶液を
活性炭処理して過する。液を酢酸エチルで洗
浄する。水溶液を炭酸カリウム水溶液でPH9.0に
調整し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。
残渣を酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合
物から再結晶して、２−（２−アミノ−４−メチ
ル５−チアゾリル）−８−メチルイミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン（1.6ｇ）を得る。融点226℃
（分解）。 IR（ヌジヨール）：3300，3050，1620，1600，
1520cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.33（3H，ｓ），2.47
（3H，ｓ），6.78（1H，dd，Ｊ＝7Hz），
7.00（1H，ｄ，Ｊ＝7Hz），6.92（2H，ｓ），
7.93（1H，ｓ），8.32（1H，ｄ，Ｊ＝7Hz） 実施例 35 ２−アミノ−４−メチル−５−（２−ブロモア
セチル）チアゾール・臭化水素酸塩（7.2ｇ）、２
−アミノピリミジン（3.8ｇ）およびトリエチル
アミン（11ml）のエタノール（200ml）溶液を８
時間還流し、反応混合物の溶媒を減圧下に留去す
る。残渣に水を加え、混合物を10％塩酸で酸性に
してPH1.0とする。酸性化した溶液を活性炭処理
して過する。液を20％炭酸カリウム水溶液で
PH7.0に調整する。沈殿を取し、水および酢酸
エチルで順次洗浄し、エタノール水溶液から再結
晶して、２−（２−アミノ−４−メチル−５−チ
アゾリル）イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン
（0.8ｇ）を得る。融点285〜286℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3260，3080，1640，1610，
1580cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.38（3H，ｓ），7.03
（1H，dd，Ｊ＝４，7Hz），7.03（2H，
ｓ），7.77（1H，ｓ），8.45（1H，dd，Ｊ＝
４，2Hz），8.88（1H，dd，Ｊ＝７，2Hz） Mass.231（M⁺） 実施例 36 実施例35と実質的に同じ方法で、２−（２−ア
ミノ−４−メチル−５−チアゾリル）−６−クロ
ロイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジンを得る。融点
237〜238℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3260，3150，1625，1580，
1510cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.40（3H，ｓ），7.27
（1H，dd，Ｊ＝２，10Hz），7.62（1H，
ｄ，Ｊ＝10Hz），7.58（1H，ｓ），8.75
（1H，ｄ，Ｊ＝2Hz） Mass.264（M⁺） 実施例 37 ２−アミノ−５−（２−ブロモアセチル）−４−
チアゾールカルボン酸エチル（2.93ｇ）および２
−アミノ−３−メチルピリジン（3.24ｇ）の１，
２−ジメトキシエタン（100ml）溶液を３時間還
流する。混合物の溶媒を減圧下に留去する。残渣
に水および酢酸エチルを加え、混合物を濃塩酸で
酸性にしてPH0.5とする。水層を分取して20％炭
酸カリウム水溶液でPH7.0に調整し、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する。残
渣を酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合物
から再結晶して、２−（２−アミノ−４−エトキ
シカルボニル−５−チアゾリル）−８−メチルイ
ミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン（2.4ｇ）を得る。
融点243〜245℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3400，3250，3100，1683，
1623，1530cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.33（3H，ｔ，Ｊ＝
7Hz），2.48（3H，ｓ），4.33（2H，ｑ，Ｊ
＝7Hz），6.83（1H，ｑ，Ｊ＝7Hz），7.07
（1H，ｄ，Ｊ＝7Hz），7.35（2H，ｓ），
8.50（1H，ｄ，Ｊ＝7Hz），8.68（1H，ｓ） 実施例 38 実施例37と実質的に同じ方法で、２−アミノ−
５−（２−ブロモアセチル）−４−チアゾールカル
ボン酸エチル（5.9ｇ）および２−アミノ−クロ
ロピリジン（7.7ｇ）から、２−（２−アミノ−４
−エトキシカルボニル−５−チアゾリル）−６−
クロロイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン（1.55
ｇ）を得る。融点277℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3300，3240，3100，1710，
1620，1540cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.30（3H，ｔ，Ｊ＝
7Hz），4.30（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz），7.28
（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz），7.35（2H，ｓ），
7.58（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz），8.70（1H，
ｓ），8.90（1H，ｓ） 実施例 39 実施例37と実質的に同じ方法で、２−アミノ−
５−（２−ブロモアセチル）−４−チアゾールカル
ボン酸エチル（2.94ｇ）および２−アミノ−４−
メチルピリジン（3.42ｇ）から、２−（２−アミ
ノ−４−エトキシカルボニル−５−チアゾリル）
−７−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
（1.8ｇ）を得る。融点278〜280℃。 IR（ヌジヨール）：3250，1710，1620，1535cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.33（3H，ｔ，Ｊ＝
7Hz），2.33（3H，ｓ），4.33（2H，ｑ，Ｊ
＝7Hz），6.73（1H，dd，Ｊ＝２，8Hz），
7.33（3H，br.s），8.50（1H，ｄ，Ｊ＝
8Hz），8.62（1H，ｓ） 実施例 40 実施例37と実質的に同じ方法で、２−アミノ−
５−（２−ブロモアセチル）−４−チアゾールカル
ボン酸エチル（2.94ｇ）および２−アミノ−５−
メチルピリジン（3.24ｇ）から、２−（２−アミ
ノ−４−エトキシカルボニル−５−チアゾリル）
−６−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
（0.83ｇ）を得る。融点268〜271℃。 IR（ヌジヨール）：3250，1710，1620，1540cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.30（3H，ｔ，Ｊ＝
7Hz），2.27（3H，ｓ），4.28（2H，ｑ，Ｊ
＝7Hz），7.07（1H，dd，Ｊ＝２，7Hz），
7.23（2H，ｓ），7.43（1H，ｄ，Ｊ＝7Hz），
8.40（1H，ｄ，Ｊ＝2Hz），8.53（1H，ｓ） 実施例 41 実施例37と実質的に同じ方法で、２−アミノ−
５−（２−ブロモアセチル）−４−チアゾールカル
ボン酸エチル（2.93ｇ）および２−アミノ−６−
メチルピリジン（3.24ｇ）から、２−（２−アミ
ノ−４−エトキシカルボニル−５−チアゾリル）
−５−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
（1.0ｇ）を得る。融点234〜236℃。 IR（ヌジヨール）：3250，1705，1620，1535cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.30（3H，ｔ，Ｊ＝
7Hz），2.60（3H，ｓ），4.30（2H，ｑ，Ｊ
＝7Hz），6.78（1H，ｍ），7.25（2H，ｓ），
7.03−7.60（2H，ｍ），8.42（1H，ｓ） 実施例 42 実施例37と実質的に同じ方法で、２−アミノ−
５−（２−ブロモプロピオニル）−４−チアゾール
カルボン酸エチル（3.7ｇ）および２−アミノピ
リジン（3.44ｇ）から、２−（２−アミノ−４−
エトキシカルボニル−５−チアゾリル）−３−メ
チルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン（1.6ｇ）
を得る。融点180〜182℃。 IR（ヌジヨール）：3250，3100，1710，1630，
1540cm^-1 NMR（DMSO−d₆＋DCl，δ）：1.10（3H，ｔ，
Ｊ＝7Hz），2.62（3H，ｓ），4.24（2H，ｑ，
Ｊ＝7Hz），7.63（1H，ｍ），8.10（2H，br.
s），8.88（1H，ｄ，Ｊ＝7Hz） 実施例 43 実施例37と実質的に同じ方法で、２−アミノ−
５−（２−ブロモプロピオニル）−４−チアゾール
カルボン酸エチル（3.7ｇ）および２−アミノ−
４−メチルピリジン（3.9ｇ）から、２−（２−ア
ミノ−４−エトキシカルボニル−５−チアゾリ
ル）−３，７−ジメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン（0.9ｇ）を得る。融点226〜228℃。 IR（ヌジヨール）：3250，3100，1710，1615，
1535cm^-1 NMR（DMSO−d₆＋DCl，δ）：1.15（3H，ｔ，
Ｊ＝7Hz），2.62（6H，br.s），4.24（2H，
ｑ，Ｊ＝7Hz），7.54（1H，dd，Ｊ＝２，
7Hz），7.88（1H，ｄ，Ｊ＝2Hz），8.78
（1H，ｄ，Ｊ＝7Hz） 実施例 44 実施例37と実質的に同じ方法で、２−アミノ−
５−（２−ブロモプロピオニル）−４−チアゾール
カルボン酸エチル（3.2ｇ）および２−アミノ−
５−クロロピリジン（4.0ｇ）から、２−（２−ア
ミノ−４−エトキシカルボニル−５−チアゾリ
ル）−３−メチル−６−クロロイミダゾ〔１，２
−ａ〕ピリジン（0.9ｇ）を得る。融点217〜219
℃。 IR（ヌジヨール）：3250，1715，1695，1620，
1535cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.13（3H，ｔ，Ｊ＝
7Hz），2.35（3H，ｓ），4.17（2H，ｑ，Ｊ
＝7Hz），7.27（1H，dd，Ｊ＝２，9Hz），
7.37（2H，ｓ），7.63（1H，ｄ，Ｊ＝9Hz），
8.57（1H，ｄ，Ｊ＝2Hz） 実施例 45 ５−（２−ブロモアセチル）−２−メチルアミノ
−４−チアゾールカルボン酸エチル（2.5ｇ）お
よび２−アミノピリジン（2.3ｇ）のアセトニト
リル（100ml）溶液を1.5時間還流する。反応混合
物の溶媒を減圧下に留去する。残渣に水および酢
酸エチルを加えて混合物を10％塩酸でPH0.8に調
整する。水層を分取して20％炭酸カリウム水溶液
でPH7.0に調整し、酢酸エチルとテトラヒドロフ
ランとの混合物で抽出する。有機層を食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下
に留去する。残渣を酢酸エチルとテトラヒドロフ
ランとの混合物から再結晶して、２−（４−エト
キシカルボニル−２−メチルアミノ−５−チアゾ
リル）イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン（1.5ｇ）
を得る。融点197〜200℃。 IR（ヌジヨール）：1705，1580cm^-1 NMR（DMSO−d₆＋DCl，δ）：1.26（3H，ｔ，
Ｊ＝7Hz），3.00（3H，ｓ），4.34（2H，ｑ，
Ｊ＝7Hz），7.58（1H，ｍ），8.04（2H，
ｍ），9.08（1H，ｄ，Ｊ＝7Hz） 実施例 46 実施例45と実質的に同じ方法で、５−（２−ブ
ロモアセチル）−２−メチルアミノ−４−チアゾ
ールカルボン酸エチル（3.9ｇ）および２−アミ
ノ−４−メチルピリジン（4.1ｇ）から、２−（４
−エトキシカルボニル−２−メチルアミノ−５−
チアゾリル）−７−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン（2.8ｇ）を得る。融点210〜213℃。 IR（ヌジヨール）：3170，1705，1640，1585cm^-1 NMR（DMSO−d₆＋DCl，δ）：1.26（3H，ｔ，
Ｊ＝7Hz），2.60（3H，ｓ），2.93（3H，
ｓ），4.32（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz），7.42（1H，
dd，Ｊ＝２，7Hz），7.82（1H，ｄ，Ｊ＝
2Hz），8.92（1H，ｄ，Ｊ＝7Hz） 実施例 47 ２−メチルアミノ−５−（２−ブロモプロピオ
ニル）−４−チアゾールカルボン酸エチル（2.2
ｇ）と５−メチル−２−アミノピリジン（2.6ｇ）
のアセトニトリル（80ml）溶液を２時間還流す
る。反応混合物の溶媒を留去し、残渣を５％酢酸
と酢酸エチルの混合物に溶解する。水層を分取
し、20％炭酸カリウム水溶液でPH8.0に調整し、
酢酸エチルで抽出する。抽出物を食塩水で洗浄し
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留
去し、得られる結晶性残渣を酢酸エチルとジエチ
ルエーテルの混液から再結晶し、２−（４−エト
キシカルボニル−２−メチルアミノチアゾール−
５−イル）−３，６−ジメチルイミダゾ〔１，２
−ａ〕ピリジン（1.3ｇ）を得る。融点225〜227
℃。 IR（ヌジヨール）：3180，1705，1570，1536cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.10（3H，ｔ，Ｊ＝
7Hz），2.30（3H，ｓ），2.33（3H，ｓ），
2.87（3H，ｄ，Ｊ＝5Hz），4.17（2H，ｑ，
Ｊ＝7Hz），7.10（1H，dd，Ｊ＝２，
7Hz），7.47（1H，ｄ，Ｊ＝7Hz），7.80
（1H，ｑ，Ｊ＝5Hz），8.08（1H，ｄ，Ｊ＝
2Hz） 実施例 48 実施例47と実質的に同じ方法で、５−（２−ブ
ロモプロピオニル）−２−メチルアミノ−４−チ
アゾールカルボン酸エチル（2.28ｇ）および２−
アミノピリジン（2.3ｇ）から２−（４−エトキシ
カルボニル−２−メチルアミノチアゾール−５−
イル）−３−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリ
ジン（1.33ｇ）を得る。 実施例 49 実施例47と実質的に同じ方法で、５−（２−ブ
ロモプロピオニル）−２−メチルアミノ−４−チ
アゾールカルボン酸エチル（2.2ｇ）および２−
アミノ−４−メチルピリジン（2.6ｇ）から２−
（４−エトキシカルボニル−２−メチルアミノチ
アゾール−５−イル）−３，７−ジメチルイミダ
ゾ〔１，２−ａ〕ピリジン（1.3ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3180，1710，1640，1585cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.10（3H，ｔ，Ｊ＝
7Hz），2.30（3H，ｓ），2.37（3H，ｓ），
2.88（3H，ｄ，Ｊ＝5Hz），4.17（2H，ｑ，
Ｊ＝7Hz），6.78（1H，dd，Ｊ＝２，
7Hz），7.30（1H，ｄ，Ｊ＝2Hz），7.77
（1H，ｑ，Ｊ＝5Hz），8.17（1H，ｄ，Ｊ＝
7Hz） 実施例 50 実施例47と実質的に同じ方法で、５−（２−ブ
ロモアセチル）−２−（Ｎ−メチルホルムアミド）
−４−メチルチアゾール（2.77ｇ）および２−ア
ミノピリジン（2.82ｇ）から２−〔２−（Ｎ−メチ
ルホルムアミド）−４−メチルチアゾール−５−
イル〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン・塩酸塩
（2.38ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1680，1640，1590，1530cm^-1 実施例 51 実施例47と実質的に同じ方法で、５−（２−ブ
ロモアセチル）−２−（Ｎ−メチルホルムアミド）
−４−メチルチアゾール（2.77ｇ）および２−ア
ミノ−３−メチルピリジン（3.24ｇ）から２−
〔２−（Ｎ−メチルホルムアミド）−４−メチルチ
アゾール−５−イル〕−８−メチルイミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン（1.5ｇ）を得る。 実施例 52 実施例47と実質的に同じ方法で、５−（２−ブ
ロモアセチル）−２−（Ｎ−メチルホルムアミド）
−４−メチルチアゾール（8.1ｇ）と２−アミノ
−４−メチルピリジン（9.48ｇ）から２−〔２−
（Ｎ−メチルホルムアミド）−４−メチルチアゾー
ル−５−イル〕−７−メチルイミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジン（6.5ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1660，1680，1580cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.37（3H，ｓ），2.53
（3H，ｓ），3.53（3H，ｓ），6.77（1H，dd，
Ｊ＝2Hz，7Hz），7.33（1H，ｍ），8.1
（1H，ｓ），8.42（1H，ｄ，Ｊ＝7Hz），
8.72（1H，ｓ） 実施例 53 実施例47と実質的に同じ方法で、５−（２−ブ
ロモアセチル）−２−（Ｎ−メチルホルムアミド）
−４−メチルチアゾール（2.77ｇ）および２−ア
ミノ−５−メチルピリジン（3.24ｇ）から２−
〔２−（Ｎ−メチルホルムアミド）−４−メチルチ
アゾール−５−イル〕−６−メチルイミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン（1.10ｇ）を得る。 実施例 54 実施例47と実質的に同じ方法で、５−（２−ブ
ロモアセチル）−２−（Ｎ−メチルホルムアミド）
−４−メチルチアゾール（5.5ｇ）および２−ア
ミノ−５−クロロピリジン（7.56ｇ）から２−
〔２−（Ｎ−メチルホルムアミド）−４−メチルチ
アゾール−５−イル〕−６−クロロイミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン（8.0ｇ）を得る。 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.73（3H，ｓ），3.97
（3H，ｓ），8.07（2H，br.），8.4（1H，ｓ），
8.82（1H，ｓ），8.88（1H，ｓ） 実施例 55 ２−（Ｎ−メチルホルムアミド）−４−メチル−
５−（２−ブロモアセチル）チアゾール（2.3ｇ）、
２−アミノ−４，５−ジヒドロチアゾール・塩酸
塩（3.3ｇ）およびトリエチルアミン（5.1ｇ）の
エタノール（100ml）中混合物を10時間還流する。
反応混合物の溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸
エチルと５％塩酸の混合物に溶解する。水層を分
取し、20％炭酸カリウム水溶液でPH7.5に調整し、
酢酸エチルで抽出する。抽出物を食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下
に留去し、生成する結晶性残渣を酢酸エチルとジ
エチルエーテルの混液より再結晶し、２−（２−
メチルアミノ−４−メチルチアゾール−５−イ
ル）イミダゾ〔１，２−ａ〕チアゾリジン（0.7
ｇ）を得る。 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.23（3H，ｓ），2.82
（3H，ｓ），3.68−4.4（4H，ｍ），7.23（1H，
ｓ） 実施例 56 実施例55と実質的に同じ方法で、５−（２−ブ
ロモアセチル）−２−（Ｎ−メチルホルムアミド）
−４−メチルチアゾール（4.16ｇ）および２−ア
ミノピリジン（4.28ｇ）から２−（２−メチルア
ミノ−４−メチルチアゾール−５−イル）イミダ
ゾ〔１，２−ａ〕ピリジン（3.0ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1630，1525，1505cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.37（3H，ｓ），2.82
（3H，ｄ，Ｊ＝4Hz），6.97（1H，dd，Ｊ
＝４，7Hz），7.33−7.53（1H，ｍ），7.92
（1H，ｓ），8.42（1H，dd，Ｊ＝２，
4Hz），8.83（1H，dd，Ｊ＝２，7Hz） 実施例 57 ２−アミノ−５−（２−ブロモアセチル）−４−
チアゾールカルボン酸エチル（5.9ｇ）、２−アミ
ノピリミジン（5.7ｇ）およびトリエチルアミン
（8.4ml）のエタノール（100ml）溶液を６時間還
流する。反応混合物の溶媒を減圧下に留去する。
残渣に水と酢酸エチルとの混合物を加え、この混
合物を濃塩酸で酸性にしてPH0.5にする。水層を
分取し、活性炭処理して過する。液に酢酸エ
チルを加えて混合物を20％炭酸カリウム水溶液で
PH7.0に調整する。沈殿を取し、順次水、酢酸
エチルおよびエタノールで洗浄し、五酸化燐上で
乾燥して、２−（２−アミノ−４−エトキシカル
ボニル−５−チアゾリル）イミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリミジン（1.6ｇ）を得る融点282℃（分
解）。 IR（ヌジヨール）：3300，3230，3120，1710，
1620，1540cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.33（3H，ｔ，Ｊ＝
7Hz），4.32（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz），7.05
（1H，dd，Ｊ＝４，7Hz），7.36（2H，
ｓ），8.52（1H，dd，Ｊ＝２，4Hz），8.63
（1H，ｓ），9.05（1H，dd，Ｊ＝２，7Hz） 実施例 58 ５−（２−ブロモアセチル）−２−ヒドロキシ−
４−メチルチアゾール（3.54ｇ）および２−アミ
ノ−３−メチルピリジン（4.9ｇ）の１，２−ジ
メトキシエタン（100ml）溶液を２時間還流する。
反応混合物を冷却し、生成する沈殿を取する。 液の溶媒を減圧下に留去し、残渣をジエチル
エーテルとテトラヒドロフランとの混合物で洗浄
する。 沈殿および残渣を合せ、水（200ml）および酢
酸エチル（200ml）の混合物に懸濁し、懸濁液を
10％塩酸で酸性にしてPH0.7とする。酢酸エチル
を分取して食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。残渣をジエチ
ルエーテルで洗浄して、２−（２−ヒドロキシ−
４−メチル−５−チアゾリル）−８−メチルイミ
ダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン（2.48ｇ）を得る。
融点278℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：1660cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：3.25（3H，ｓ），2.48
（3H，ｓ），6.66（1H，dd，Ｊ＝７，
7Hz），7.03（1H，ｄ，Ｊ＝7Hz），7.96
（1H，ｓ），8.31（1H，ｄ，Ｊ＝7Hz），
11.21（1H，br.s） Mass.245（M⁺） 実施例 59 実施例58と実質的に同じ方法で下記化合物を得
る。 (1) ２−（２−ヒドロキシ−４−メチル−５−チ
アゾリル）イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン、
融点262℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3150，1645，1505cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.33（3H，ｓ），6.93
（1H，dd，Ｊ＝２，7Hz），7.30（1H，dd，
Ｊ＝２，7Hz），7.55（1H，dd，Ｊ＝２，
7Hz），8.03（1H，ｓ），8.50（1H，dd，Ｊ
＝２，7Hz），11.25（1H，br.s） Mass.231（M⁺） (2) ２−（２−ヒドロキシ−４−メチル−５−チ
アゾリル）−６−クロロイミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン、融点298℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：1645，1520cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.30（3H，ｓ），7.22
（1H，dd，Ｊ＝２，9Hz），7.55（1H，ｄ，
Ｊ＝9Hz），7.93（1H，ｓ），8.68（1H，ｄ，
Ｊ＝2Hz），11.33（1H，br.s） (3) ２−（２−ヒドロキシ−４−メチル−５−チ
アゾリル）イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジ
ン、融点＞300℃。 IR（ヌジヨール）：1650，1530，1503cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.37（3H，ｓ），7.05
（1H，dd，Ｊ＝４，7Hz），7.97（1H，
ｓ），8.52（1H，dd，Ｊ＝２，4Hz），8.90
（1H，dd，Ｊ＝7Hz） 実施例 60 ５−（２−ブロモアセチル）−２−ヒドロキシ−
４−チアゾールカルボン酸エチル（2.94ｇ）およ
び２−アミノ−３−メチルピリジン（3.24ｇ）の
１，２−ジメトキシエタン（100ml）溶液を1.5時
間還流する。反応混合物の溶媒を減圧下に留去す
る。残渣に酢酸エチルと水との混合物を加え、こ
の混合物を10％塩酸で酸性にしてPH0.8とする。
水層を分取して20％炭酸カリウム水溶液でPH7.5
に調製し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を
減圧下に留去する。残渣をジエチルエーテル中で
粉末化し、酢酸エチルとテトラヒドロフランとの
混合物から再結晶して、２−（４−エトキシカル
ボニル−２−ヒドロキシ−５−チアゾリル）−８
−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン（1.76
ｇ）を得る。融点240〜242℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3400，3250，3100，1682，
1620，1530cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.30（3H，ｔ，Ｊ＝
7Hz），4.28（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz），6.80
（1H，dd，Ｊ＝７，7Hz），7.02（1H，ｄ，
Ｊ＝7Hz），7.22（1H，ｓ），8.43（1H，ｄ，
Ｊ＝7Hz），8.60（1H，ｓ） 実施例 61 実施例60と実質的に同じ方法で、２−（４−エ
トキシカルボニル−２−ヒドロキシ−５−チアゾ
リル）−７−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリ
ジンを得る。融点258℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3150，1710，1680，1640，
1600，1530cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.33（3H，ｔ，Ｊ＝
7Hz），2.33（3H，ｓ），4.33（2H，ｑ，Ｊ
＝7Hz），6.77（1H，dd，Ｊ＝２，7Hz），
7.30（1H，ｄ，Ｊ＝2Hz），8.50（1H，ｄ，
Ｊ＝7Hz），8.60（1H，ｓ），11.62（1H，br.
s） 実施例 62 ２−アミノ−４−メチル−５−アセチルチアゾ
ール（4.7ｇ）の臭化水素30％酢酸溶液（50ml）
中懸濁液に、ピリジニウム臭化水素酸塩過臭化物
（10.8ｇ）を常温で加え、混合物を同温で３時間
攪拌する。反応混合物にジイソプロピルエーテル
を加え、デカンテーシヨンして溶媒を除去する。
残渣を２−アミノピリジン（8.5ｇ）およびトリ
エチルアミン（10ml）のエタノール（100ml）溶
液に加え、この混合物を５時間還流する。反応混
合物の溶媒を減圧下に留去する。残渣を水と酢酸
エチルとの混合物中に懸濁し、懸濁液を10％塩酸
で酸性にしてPH1.0とする。水層を分取し、20％
炭酸カリウム水溶液で攪拌下PH7.0に調整する。
沈殿を取して順次水および酢酸エチルで洗浄す
る。粗生成物をテトラヒドロフランと水との混合
物から再結晶して、２−（２−アミノ−４−メチ
ル−５−チアゾリル）イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン（1.4ｇ）を得る。融点275℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3420，3360，3150，1630，
1570cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.42（3H，ｓ），6.83−
7.17（3H，ｍ），7.73（1H，ｓ），8.42（1H，
dd，Ｊ＝２，5Hz），8.83（1H，dd，Ｊ＝
２，7Hz） Mass.231（Ｍ＋１） 実施例 63 実施例62と実質的に同じ方法で、２−（２−ア
ミノ−４−エトキシカルボニル−５−チアゾリ
ル）イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジンを得る。融
点219〜220℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3250，3100，1710，1618，
1518cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.33（3H，ｔ，Ｊ＝
8Hz），4.35（2H，ｑ，Ｊ＝8Hz），6.73−
7.17（1H，ｍ），7.32（1H，ｄ，Ｊ＝9Hz），
7.34（2H，ｓ），7.55（1H，ｄ，Ｊ＝9Hz），
8.70（1H，ｄ，Ｊ＝9Hz），8.73（1H，ｓ） Mass.288（M⁺） 実施例 64 ２−（２−アミノ−４−エトキシカルボニル−
５−チアゾリル）イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジ
ン（3.0ｇ）の酢酸（20ml）中混合物にピリジニ
ウム臭化水素酸塩過臭化物（3.5ｇ）を常温で攪
拌下に加え、同条件で30分間攪拌する。反応混合
物を水、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの
混合物中に注ぎ、混合物を20％炭酸カリウム水溶
液でPH7.5に調整する。有機層を分取し、食塩水
で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を
減圧下に留去し、残渣を酢酸エチルおよびテトラ
ヒドロフランの混合物から再結晶して、２−（２
−アミノ−４−エトキシカルボニル−５−チアゾ
リル）−３−ブロモ−７−メチルイミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン（3.0ｇ）を得る。融点127〜
129℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3350，3250，1715，1610，
1535cm^-1 NMR（CF₃COOH，δ）：1.48（3H，ｔ，Ｊ＝
7Hz），2.74（3H，ｓ），4.64（2H，ｑ，Ｊ
＝7Hz），7.60（1H，ｄ，Ｊ＝7Hz），7.92
（1H，ｓ），8.52（1H，ｄ，Ｊ＝7Hz） 実施例 65 ２−（２−メチルアミノ−４−メチルチアゾー
ル−５−イル）−７−メチルイミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジン（1.92ｇ）の酢酸（14ml）とテトラ
ヒドロフラン（10ml）の混合溶媒溶液に、ピリジ
ニウム臭化水素酸塩過臭化物（2.6ｇ）を加え、
室温で１時間攪拌する。反応混合物を水に注ぎ、
飽和炭酸カリウム水溶液でPH7.5に調整し、クロ
ロホルムで抽出する。抽出物を硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。生成した結
晶性残渣を塩化メチレンとジエチルエーテルの混
液から再結晶し、２−（２−メチルアミノ−４−
メチルチアゾール−５−イル）−３−ブロモ−７
−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン（2.2
ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3190，3110，1710cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.06（3H，ｔ，Ｊ＝
6Hz），2.4（3H，ｓ），2.88（3H，ｄ，Ｊ＝
4Hz），4.15（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz），6.95
（1H，dd，Ｊ＝2Hz，7Hz），7.38（1H，
ｍ），7.88（1H，ｑ，Ｊ＝4Hz），8.21（1H，
ｄ，Ｊ＝7Hz） 実施例 66 アセトニルアセトン（11.4ｇ）の四塩化炭素
（50ml）溶液に、塩化スルフリル（27.0ｇ）を攪
拌下15〜20℃で滴下し、混合物を常温で１時間攪
拌する。反応混合物の溶媒を25℃未満の温度で減
圧下に留去し、残渣をチオ尿素（30.0ｇ）のエタ
ノール（100ml）溶液に加える。常温で４時間攪
拌後、混合物の溶媒を減圧下に留去する。残渣に
酢酸エチルと水との混合物を加え、この混合物を
10％塩酸で酸性にしてPH0.8とする。水層を分取
し、20％炭酸カリウム水溶液でPH8.0に調整して
酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に
留去する。残渣をジエチルエーテルで洗浄して、
２，2′−ジアミノ−４，4′−ジメチル−５，5′−
ビチアゾール（4.43ｇ）を得る。融点284℃（分
解）。 IR（ヌジヨール）：3400，3250，3150，1620，
1510cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.0（6H，ｓ），6.90
（4H，ｓ） Mass.226（M⁺） 実施例 67 実施例66と実質的に同じ方法で、２，2′−ジメ
チルアミノ−４，4′−ジメチル−５，5′−ビチア
ゾールを得る。融点＞280℃。 IR（ヌジヨール）：3200，1600，1520cm^-1 NMR（D₂Ｏ＋DCl）：2.25（6H，ｓ），3.13（6H，
ｓ） 実施例 68 ２−アミノ−５−（２−ブロモアセチル）−４−
チアゾールカルボン酸エチル（2.35ｇ）およびチ
オアセトアミド（1.8ｇ）の、１，２−ジメトキ
シエタン（70ml）およびエタノール（70ml）の混
合物溶媒を７時間還流し、反応混合物の溶媒を減
圧下に留去する。残渣に水を加え、混合物を20％
炭酸カリウム水溶液でPH8.0に調整し、酢酸エチ
ルとテトラヒドロフランとの混合物で抽出する。
抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥して溶媒を減圧下に留去する。残渣をジエチル
エーテルで洗浄し、酢酸エチルから再結晶して、
２−アミノ−５−（２−メチル−４−チアゾリル）
−４−チアゾールカルボン酸エチル（1.4ｇ）を
得る。融点197〜199℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3310，3250，3060，1703，
1630，1540cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.28（3H，ｔ，Ｊ＝
7Hz），2.67（3H，ｓ），4.28（2H，ｑ，Ｊ
＝7Hz），7.35（2H，ｓ），8.10（1H，ｓ） 実施例 69 ５−（２−ブロモアセチル）−２−（Ｎ−メチル
ホルムアミド）−４−メチルチアゾール（2.77ｇ）
とＮ−アミジノチオ尿素のメタノール（30ml）溶
液を室温で４時間、還流下で１時間攪拌後、５℃
まで冷却する。析出物を取し、冷メタノール
（50ml）で２回洗浄後、減圧乾燥し、５−（２−グ
アニジノチアゾール−４−イル）−２−（Ｎ−メチ
ルホルムアミド）−４−メチルチアゾール（2.76
ｇ）を得る。融点278℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3300，1665，1605，1510，
1480，1310，1270cm^-1 NMR（CF₃COOH，δ）：2.83（3H，ｓ），4.00
（3H，ｓ），7.50（1H，ｓ），7.72（4H，
bs），8.88（1H，ｓ） Mass.296（M⁺） 実施例 70 ２−アミノ−５−（４−ピリジル）−４−チアゾ
ールカルボン酸エチル（5.0ｇ）および水酸化ナ
トリウム（1.6ｇ）のメタノール（50ml）および
水（10ml）中混合物を常温で１時間攪拌する。反
応混合物の溶媒を減圧下に留去し、残渣を水に溶
解する。水溶液を10％塩酸でPH５に調整する。沈
殿を取し、五酸化燐で減圧乾燥して、２−アミ
ノ−５−（４−ピリジル）−４−チアゾールカルボ
ン酸（3.54ｇ）を得る。融点211℃。 IR（ヌジヨール）：3250，1630，1600，1530，
1500cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：7.26−7.36（4H，ｍ），
8.46（2H，dd，Ｊ＝２，4Hz） 実施例 71 ２−メチルアミノ−５−（４−ピリジル）−４−
チアゾールカルボン酸エチル（2.36ｇ）の26％メ
タノール性アンモニア（100ml）溶液を常温で５
日間放置する。反応混合物の溶媒を減圧下に留去
し、残渣をテトラヒドロフランで洗浄して、４−
カルバモイル−２−メチルアミノ−５−（４−ピ
リジル）チアゾール（1.0ｇ）を得る。融点212〜
213℃（テトラヒドロフラン−メタノールから）。 IR（ヌジヨール）：3440，3300，3110，1660，
1570cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.90（3H，ｄ，Ｊ＝
4Hz），7.48（2H，dd，Ｊ＝2.5Hz），7.53
（2H，ｓ），8.00（1H，ｑ，Ｊ＝4Hz），
8.50（2H，dd，Ｊ＝2.5Hz） Mass.234（M⁺） 実施例 72 実施例71と実質的に同じ方法で、２−アミノ−
５−（４−ピリジル）−４−チアゾールカルボン酸
エチル（2.5ｇ）から、２−アミノ−４−カルバ
モイル−５−（４−ピリジル）チアゾール（0.4
ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3410，3270，3100，1630，
1600，1525cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：7.40（4H，ｓ），7.45
（2H，dd，Ｊ＝２，5Hz），8.50（2H，dd，
Ｊ＝２，5Hz） 実施例 73 ２−メチルアミノ−５−（４−ピリジル）−４−
チアゾールカルボン酸エチル（2.63ｇ）、２−ア
ミノエチル−１−エチルピロリジン（2.6ｇ）の
エチレングリコール（10ml）および濃塩酸（0.5
ml）中混合物を80℃で６時間攪拌する。反応混合
物を水中に注ぎ、この溶液を酢酸エチルで抽出す
る。抽出した有機層を食塩水で洗浄して硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去し、残
渣をアルミナを使用するカラムクロマトグラフイ
ーに付し、ジイソプロピルエーテルと酢酸エチル
との混合物（１：１）で溶出し、目的化合物を含
む画分を合わせ、溶媒を減圧下に留去して、２−
メチルアミノ−５−（４−ピリジル）−４−〔（１−
エチル−２−ピロリジニル）メチルカルバモイ
ル〕チアゾール（1.5ｇ）を得る。融点76〜78℃。 IR（ヌジヨール）：3460，3330，3200，1650，
1575，1555，1525，1500cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.05（3H，ｔ，Ｊ＝
7Hz），1.33（4H，ｍ），1.9−3.43（7H，
ｍ），2.90（3H，ｄ，Ｊ＝4Hz），7.48（2H，
dd，Ｊ＝２，4Hz），7.95（2H，ｍ），8.50
（2H，dd，Ｊ＝２，4Hz） 実施例 74 １−ピペロニルピペラジン（2.72ｇ）および三
塩化燐（0.49ml）のピリジン（20ml）中混合物
に、２−アミノ−５−（４−ピリジル）−４−チア
ゾールカルボン酸を加え、混合物を80℃で３時間
攪拌する。反応混合物の溶媒を減圧下に留去し、
残渣を酢酸エチルと水との混合物に溶解する。混
合液を炭酸カリウム飽和水溶液でPH8.0に調整す
る。抽出した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を減圧下に留去して得る結晶性残渣を酢
酸エチルから再結晶して、２−アミノ−５−（４
−ピリジル）−４−〔（４−ピペロニル−１−ピペ
ラジニル）カルボニル〕チアゾール（0.45ｇ）を
得る。融点216〜217℃。 IR（ヌジヨール）：3100，3300，1630，1610cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：3.34（2H，ｓ），3.0−
3.8（8H，ｍ），6.0（2H，ｓ），6.6−6.9
（3H，ｍ），7.2（2H，dd，Ｊ＝２，4Hz），
7.6（2H，ｓ），8.45（2H，dd，Ｊ＝２，
4Hz） 実施例 75 実施例74と実質的に同じ方法で、２−アミノ−
５−（４−ピリジル）−４−チアゾールカルボン酸
（1.1ｇ）、三塩化燐（0.44ml）および１−（２−ア
ミノエチル）−３，４−ジメトキシベンゼン（2.0
ｇ）から、２−アミノ−５−（４−ピリジン）−４
−〔２−（３，４−ジメトキシフエニル）エチルカ
ルバモイル〕チアゾール（0.31ｇ）を得る。融点
167〜168℃。 IR（ヌジヨール）：3400，3280，3100，1640，
1600cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.7（2H，ｔ，Ｊ＝
7Hz），3.42（2H，ｍ），3.68（6H，ｓ），6.7
−6.9（3H，ｍ），7.3−7.4（4H，ｍ），8.05
（1H，ｔ，Ｊ＝6Hz），8.43（2H，dd，Ｊ
＝２，4Hz） 実施例 76 ３−〔３−（ピロリジン−１−イルメチル）フエ
ノキシ〕プロピルアミン（2.33ｇ）および三塩化
燐（0.44ml）のピリジン（20ml）中混合物に、２
−アミノ−５−（４−ピリジル）−４−チアゾール
カルボン酸（1.1ｇ）を加え、混合物を80℃で３
時間攪拌する。反応混合物の溶媒を減圧下に留去
し、残渣を酢酸エチルと水との混合物に溶解す
る。混合物を10％塩酸でPH1.0に調製する。水層
を分取し、炭酸カリウム飽和水溶液でPH８に調整
してクロロホルムで抽出する。溶媒を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下に留去する。残渣をアル
ミナを使用するカラムクロマトグラフイーに付
し、酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合物
（３：７）で溶出する。目的化合物を含む画分を
合わせ、溶媒を減圧下に留去する。油状残渣に酢
酸エチルと塩酸とを加える。沈殿を取し、五酸
化燐で減圧乾燥して、２−アミノ−５−（４−ピ
リジル）−４−〔３−〔３−（ピロリジン−１−イル
−メチル）フエノキシ〕プロピルカルバモイル〕
チアゾール・塩酸塩（0.34ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3400，2600，1630cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.8−2.25（6H，ｍ），
3.0−3.8（1H，ｍ），4.0−4.4（2H，ｍ），
4.33（2H，ｓ），6.9−7.2（3H，ｍ），7.3−
7.6（1H，ｍ），7.95（2H，ｄ，Ｊ＝6Hz），
8.6（2H，ｄ，Ｊ＝6Hz） 実施例 77 トリフルオロ酢酸（2.8ｇ）を２−メチルアミ
ノ−４−カルバモイル−５−（４−ピリジル）−４
−チアゾール（2.1ｇ）およびピリジン（2.8ｇ）
の塩化メチレン（60ml）中懸濁液に攪拌下、５〜
10℃で滴下し、同条件で６時間攪拌する。反応混
合物を氷水中に注ぎ、混合物を10％塩酸で酸性に
してPH1.0とする。水層を分取し、20％炭酸カリ
ウム水溶液でPH7.5に調整して酢酸エチルで抽出
する。抽出した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去して
得る結晶性残渣を、酢酸エチルとテトラヒドロフ
ランとの混合物から再結晶して、４−シアノ−２
−メチルアミノ−５−（４−ピリジル）チアゾー
ル（0.5ｇ）を得る。融点192〜195℃。 IR（ヌジヨール）：3220，2220，1623，1598，
1540cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.9（3H，ｄ，Ｊ＝
5Hz），7.56（2H，dd，Ｊ＝２，5Hz），
8.45（1H，ｍ），8.65（2H，dd，Ｊ＝２，
5Hz） Mass.216（M⁺） 実施例 78 ２−メチルアミノ−５−（４−ピリジル）−４−
チアゾールカルボン酸エチル（2.6ｇ）の乾燥テ
トラヒドロフラン（120ml）溶液に、水素化アル
ミニウムリチウム（0.38ｇ）を攪拌下、−10℃で
加え、−10〜−３℃で30分間攪拌する。反応混合
物を氷水中に注ぎ、この溶液を10％塩酸で酸性に
してPH1.0とする。不溶物を去し、液を20％
炭酸カリウム水溶液でPH7.0に調整し、酢酸エチ
ルとテトラヒドロフランとの混合物で抽出する。
抽出した有機層を減圧濃縮する。沈殿を取し、
酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥して、４−ホルミ
ル−２−メチルアミノ−５−（４−ピリジル）チ
アゾール（0.8ｇ）を得る。融点243〜245℃（分
解）。 IR（ヌジヨール）：1675，1620，1595cm^-1 Mass.219（M⁺） 実施例 79 実施例78と実質的に同じ方法で、２−アミノ−
５−（４−ピリジル）−４−チアゾールカルボン酸
エチル（2.5ｇ）から、２−アミノ−４−ホルミ
ル−５−（４−ピリジル）チアゾール（1.6ｇ）を
得る。 IR（ヌジヨール）：1670，1590cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：7.45（2H，dd，Ｊ＝２，
4Hz），7.60（2H，ｓ），8.67（2H，dd，Ｊ
＝２，4Hz），9.73（1H，ｓ） 実施例 80 ２−ヒドロキシ−５−（４−ピリジル）−４−チ
アゾールカルボン酸エチル（2.9ｇ）の乾燥テト
ラヒドロフラン（100ml）溶液に、水素化アルミ
ニウムリチウム（0.43ｇ）を攪拌下、20℃で加
え、常温で１時間攪拌する。反応混合物を氷水中
に注ぎ、水溶液を10％塩酸でPH1.0に調整する。
不溶物を去後、液を20％炭酸カリウム水溶液
でPH7.0に調整し、酢酸エチルとテトラヒドロフ
ランとの混合物で抽出する。抽出した有機層を食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧下に留去して２−ヒドロキシ−４−ヒドロ
キシメチル−５−（４−ピリジル）チアゾールお
よび４−ホルミル−２−ヒドロキシ−５−（４−
ピリジル）チアゾールの混合物を得る。この混合
物をメタノール（60ml）およびテトラヒドロフラ
ン（10ml）の混合物に溶解する。この溶液に水素
化ホウ素ナトリウム（0.1ｇ）を少量ずつ分割し
て攪拌下に常温で加え、同条件で１時間攪拌す
る。反応混合物の溶媒を減圧下に留去し、残渣を
酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合物に溶
解し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧下に留去して、２−ヒドロキシ−
４−ヒドロキシメチル−５−（４−ピリジル）チ
アゾール（0.35ｇ）を得る。融点222〜223℃（分
解）。 IR（ヌジヨール）：3320，1630，1590，1570cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.40（2H，ｓ），5.6
（1H，ｍ），7.40（2H，dd，Ｊ＝２，
5Hz），8.61（2H，dd，Ｊ＝２，5Hz） Mass.208（M⁺） 実施例 81 実施例80と実質的に同じ方法で、２−メチルア
ミノ−５−（４−ピリジル）−４−チアゾールカル
ボン酸エチル（2.1ｇ）から、４−ヒドロキシメ
チル−２−メチルアミノ−５−（４−ピリジル）
チアゾール（0.9ｇ）を得る。融点216〜218℃。 IR（ヌジヨール）：3100，1575cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.87（3H，ｄ，Ｊ＝
4Hz），4.38（2H，ｄ，Ｊ＝4Hz），5.33
（1H，ｔ，Ｊ＝4Hz），7.40（2H，dd，Ｊ
＝２，5Hz），7.83（1H，ｑ，Ｊ＝4Hz），
8.53（2H，dd，Ｊ＝２，5Hz） Mass.221（M⁺） 実施例 82 ２−メチルアミノ−４−ホルミル−５−（４−
ピリジル）チアゾール（1.1ｇ）およびトリフエ
ニルホスフインカルボメトキシメチレン（3.34
ｇ）のテトラヒドロフラン（80ml）中混合物を40
〜45℃で2.5時間攪拌する。反応混合物を水中に
注ぎ、溶液を10％塩酸で酸性にしてPH1.0とする。
酸性化した溶液を酢酸エチルで洗浄する。水溶液
を20％炭酸カリウム水溶液でPH7.0に調整し、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留
去して残渣をシリカゲルを使用するカラムクロマ
トグラフイーに付し、酢酸エチルとテトラヒドロ
フランとの混合物（８：２）で溶出する。目的物
を含む画分を合わせ、溶媒を減圧下に留去して、
２−メチルアミノ−５−（４−ピリジル）−４−チ
アゾールアクリル酸メチル（トランス異性体）
（0.66ｇ）を得る。融点166〜167℃。 IR（ヌジヨール）：3200，3120，1710，1608，
1590，1510cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.93（3H，ｄ，Ｊ＝
5Hz），3.72（3H，ｓ），6.6（1H，ｄ，Ｊ＝
17Hz），7.35（2H，dd，Ｊ＝２，4Hz），
7.43（1H，ｄ，Ｊ＝17Hz），8.02（1H，ｑ，
Ｊ＝5Hz），8.63（2H，dd，Ｊ＝２，4Hz） Mass.275（M⁺） 実施例 83 実施例82と実質的に同じ方法で、２−アミノ−
４−ホルミル−５−（４−ピリジル）チアゾール
（1.5ｇ）から、２−アミノ−４−（２−シアノビ
ニル）−５−（４−ピリジル）チアゾール（0.26
ｇ）を得る。融点290〜291℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3350，3300，3120，2200，
1620，1600，1530cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：6.2（1H，ｄ，Ｊ＝
16Hz），7.38（2H，dd，Ｊ＝２，4Hz），
7.42（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz），7.56（2H，
ｓ），8.60（2H，dd，Ｊ＝２，4Hz） 実施例 84 ２−メチルアミノ−４−ホルミル−５−（４−
ピリジル）チアゾール（1.1ｇ）のテトラヒドロ
フラン（40ml）および水（40ml）混合物溶液に、
トリフエニル（４−ピリジルメチル）ホスホニウ
ム沃化物・塩酸塩（7.8ｇ）を加える。この混合
物を常温で３時間攪拌し、この間混合物を20％炭
酸カリウム水溶液でPH9.5〜10に保つ。反応混合
物を10％塩酸でPH1.0に調整し、酢酸エチルで洗
浄する。水溶液を20％炭酸カリウム水溶液でPH
7.0に調整し、酢酸エチルとテトラヒドロフラン
との混合物で抽出する。抽出した有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。
残渣をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラ
フイーに付し、酢酸エチルとテトラヒドロフラン
との混合物（４：１）で溶出する。目的物を含む
画分を合わせ、溶媒を減圧下に留去して、２−メ
チルアミノ−４−〔２−（４−ピリジル）ビニル〕
−５−（４−ピリジル）チアゾール（0.16ｇ）を
得る。融点241℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3210，1590，1550，1510cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.95（3H，ｄ，Ｊ＝
4Hz），7.33（2H，ｓ），7.38（2H，dd，Ｊ
＝２，4Hz），7.50（2H，dd，Ｊ＝２，
4Hz），7.92（1H，ｑ，Ｊ＝4Hz），8.50
（2H，dd，Ｊ＝２，4Hz），8.57（2H，dd，
Ｊ＝２，4Hz） Mass.294（M⁺） 実施例 85 第三級ブトキシカリウム（1.46ｇ）を２−メチ
ルアミノ−５−（４−ピリジル）−４−チアゾール
カルバルデビド（1.9ｇ）およびメチルトリフエ
ニルホスホニウムブロミド（4.66ｇ）のジメチル
スルホキシド（87ml）溶液に加え、室温で５時間
攪拌する。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル
（100ml）で２回抽出する。抽出物を飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減
圧下に留去する。残渣をシリカゲル（120ｇ）を
用いたカラムクロマトグラフイに付し、クロロホ
ルムとメタノール（40：１）の混液で溶出する。
目的物を含む画分を合せ、溶媒が約15mlとなるま
で濃縮する。生成する白色結晶を取し、冷酢酸
エチルで洗浄、減圧乾燥し、白色結晶の２−メチ
ルアミノ−５−（４−ピリジル）−４−ビニルチア
ゾール（510mg）を得る。融点110〜111℃。 IR（ヌジヨール）：3200，3100，1580，1530，
1508，1405，1330，1310，1210cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：3.01（3H，ｓ），5.36（1H，
dd，Ｊ＝10Hz），6.03（1H，dd，Ｊ＝
3Hz，17Hz），6.76（1H，dd，Ｊ＝10Hz，
17Hz），6.67（1H，bs），7.26（2H，dd，Ｊ
＝2Hz，5Hz），8.58（2H，dd，Ｊ＝2Hz，
5Hz） Mass.217（M⁺） 実施例 86 ４−ホルミル−２−メチルアミノ−５−（４−
ピリジル）チアゾール（0.9ｇ）のメタノール
（15ml）溶液を、1Nメタノール性ヒドロキシルア
ミン溶液（5.8ml）に常温で攪拌下に加え、同条
件で２時間攪拌する。沈殿を取し、テトラヒド
ロフラン水溶液から再結晶して、４−ヒドロキシ
イミノメチル−２−メチルアミノ−５−（４−ピ
リジル）チアゾール（1.02ｇ）を得る。融点266
〜267℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3160，3100，1590，1525cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.92（3H，ｄ，Ｊ＝
5Hz），7.33（2H，dd，Ｊ＝２，5Hz），
7.88（1H，ｍ），7.98（1H，ｓ），8.52（2H，
dd，Ｊ＝２，5Hz），11.39（1H，ｓ） Mass.234（M⁺） 実施例 87 塩化チオニル（1.06ｇ）のクロロホルム（５
ml）溶液を、２−メチルアミノ−４−ヒドロキシ
メチル−５−（４−ピリジル）チアゾール（1.0
ｇ）のクロロホルム（20ml）溶液に室温、攪拌下
に約５分間かけて滴下し、混合物を同温で90分
間、50℃で30分間攪拌する。反応混合物の溶媒を
減圧下に留去し、残渣を水（50ml）と酢酸エチル
（30ml）の混液に溶解する。この混合物を30％炭
酸カリウム水溶液でPH6.5に調整し、酢酸エチル
で抽出する。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去
し、黄色粉末の２−メチルアミノ−４−クロロメ
チル−５−（４−ピリジル）チアゾール（0.9ｇ）
を得る。融点231〜236℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3200，3110，1610，1590，
1406，1330，1310cm^-1 NMR（CMSO−d₆，δ）：2.88（3H，ｄ，Ｊ＝
4Hz），4.68（2H，ｓ），7.40（2H，dd，Ｊ
＝2Hz，5Hz），8.02（1H，ｄ，Ｊ＝4Hz），
8.59（2H，dd，Ｊ＝2Hz，5Hz） 実施例 88 ４−クロロメチル−３−メチルアミノ−５−
（４−ピリジル）チアゾール（1.92ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（80ml）溶液に、メタンチオールの
30％メタノール溶液（４ml）及びナトリウムメタ
ンチオラート（710mg）を加え、混合物を室温で
15分間攪拌する。反応混合物の溶媒を減圧下に留
去し、残渣を1N塩酸（50ml）に溶解する。溶液
を20％炭酸カリウム溶液でPH７に調整し、酢酸エ
チル（100ml）で抽出する。抽出物を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去する。残渣をシリカゲル（170ｇ）を用いたカ
ラムクロマトグラフイに付し、クロロホルムとメ
タノール（30：１）の混液で溶出する。目的物を
含む画分を合せ、減圧下に溶媒を留去し、黄色粉
末の２−メチルアミノ−４−メチルチオメチル−
５−（４−ピリジル）チアゾール（1.5ｇ）を得
る。融点135〜138℃。 IR（ヌジヨール）：3200，3100，1630，1585，
1550，1540，1530，1400，1330，1310，
1215cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.16（3H，ｓ），2.86
（3H，ｄ，Ｊ＝5Hz），3.73（2H，ｓ），
7.34（2H，dd，Ｊ＝2Hz，5Hz），7.86
（1H，ｄ，Ｊ＝5Hz），8.53（2H，dd，Ｊ
＝2Hz，5Hz） 実施例 89 ４−メチル−２−トリチルアミノ−５−チアゾ
ールカルボン酸（7.2ｇ）、２−（３，４−ジメト
キシフエニル）エチルアミン（3.26ｇ）および
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（100ml）の混合
物に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（2.92
ｇ）およびＮ，N′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド（4.45ｇ）を加え、室温で１時間攪拌す
る。沈殿を別後、液の溶媒を減圧下に留去す
る。残渣をクロロホルムとメタノール（９：１）
の混液（20ml）に加え、不溶物を別する。液
をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフイで
精製し、Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフエニ
ル）エチル〕−４−メチル−２−トリチルアミノ
−５−チアゾールカルボキサミド（8.65ｇ）を得
る。 Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフエニル）エチ
ル〕−４−メチル−２−トリチルアミノ−５−チ
アゾールカルボキサミド（5.0ｇ）とポリ燐酸
（燐酸として116％、50ｇ）の混合物を100℃で10
時間攪拌する。反応混合物を冷却後、水（250ml）
を加え、１時間攪拌する。不溶物を別後、液
を炭酸ナトリウムで中和し、クロロホルムで抽出
する。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧下に留去し、残渣をジイソプロピルエーテ
ル中で粉末化し、１−（２−アミノ−４−メチル
チアゾール−５−イル）−６，７−ジメトキシ−
３，４−ジヒドロイソキノリン（0.67ｇ）を得
る。融点233〜237℃。 IR（ヌジヨール）：1640，1595cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：7.06（2H，br，ｓ），
6.95（2H，ｓ），3.84（3H，ｓ），3.73（3H，
ｓ），3.2−3.7（2H，ｍ），2.5−2.9（2H，
ｍ），2.00（3H，ｓ） 実施例 90 実施例89と実質的に同じ方法で、１−（２−メ
チルアミノ−４−メチルチアゾール−５−イル）
−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキ
ノリンを得る。 NMR（DMSO−d₆，δ）：7.6（1H，br.d，Ｊ＝
4Hz），6.96（2H，ｓ），3.85（3H，ｓ），
3.73（3H，ｓ），3.4−3.8（2H，ｍ），2.8
（3H，br ｄ，Ｊ＝4Hz），2.3−2.8（2H，
ｍ），2.04（3H，ｓ） 実施例 91 実施例89と実質的に同じ方法で、１−（２−ヒ
ドロキシ−４−メチルチアゾール−５−イル）−
６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノ
リンを得る。融点114〜120℃。 IR（ヌジヨール）：1680，1600cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：6.98（2H，ｄ，Ｊ＝
2Hz），3.86（3H，ｓ），3.76（3H，ｓ），3.4
−3.8（2H，ｍ），2.6−2.8（2H，ｍ），1.98
（3H，ｓ） 実施例 92 ２−アミノ−４−メチル−５−（４−ピリジル）
チアゾール（3.84ｇ）の塩化メチレン（600ml）
中懸濁液に、トリエチルアミン（40ml）を加え
る。この混合物にアセチルクロリド（3.77ｇ）の
塩化メチレン（100ml）溶液を15〜20℃で滴下し、
同温で１時間攪拌する。反応混合物を減圧下に蒸
発乾固し、これに水（100ml）を加える。混合物
を10％塩酸でPH3.0に調整し、10分間攪拌する。
混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でPH6.5
に調整する。この水性混合物を５℃で２時間放置
する。沈殿を取、水洗（20mlで２回）し、五酸
化燐で減圧乾燥して、黄色粉末（3.4ｇ）を得る。 上記で得られた粉末（1.5ｇ）を酢酸エチルか
ら再結晶して、２−アセチルアミノ−４−メチル
−５−（４−ピリジル）チアゾール（1.1ｇ）を得
る。融点213〜216℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3140，1650，1590，1550，
1525，1300，1290，1003，815cm^-1 NMR（D₂Ｏ＋DCl，δ）：2.47（3H，ｓ），2.30
（3H，ｓ），7.8−8.0（2H，ｍ），8.6−8.8
（2H，ｍ） 実施例 93 ２−〔２−（Ｎ−メチルホルムアミド）−４−メ
チルチアゾール−５−イル〕−７−メチルイミダ
ゾ〔１，２−ａ〕ピリジン（4.87ｇ）のエタノー
ル（200ml）溶液に、36％塩酸（2.6ml）を加え、
1.5時間還流する。反応混合物の溶媒を減圧下に
留去し、残渣を水に溶解する。この水溶液を飽和
炭酸カリウム水溶液でPH８に調整し、クロロホル
ムで抽出する。抽出物の溶媒を減圧下に留去し、
２−（２−メチルアミノ−４−メチルチアゾール
−５−イル）−７−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン（3.22ｇ）を得る。融点220〜221℃。 IR（ヌジヨール）：1580cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.36（6H，ｓ），2.85
（3H，ｄ），6.72（1H，dd，Ｊ＝２，
7Hz），7.1−7.57（2H，ｍ），7.87（1H，
ｓ），8.37（1H，ｄ，Ｊ＝7Hz） 実施例 94 実施例93と実質的に同じ方法で、２−〔２−（Ｎ
−メチルホルムアミド）−４−メチルチアゾール
−５−イル〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン塩
酸塩（2.38ｇ）から２−（２−メチルアミノ−４
−メチルチアゾール−５−イル）イミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン（1.4ｇ）を得る。融点228〜
229℃。 IR（ヌジヨール）：1580cm^-1 NMR（CF₃COOH，δ）：2.2（3H，ｓ），3.3（3H，
br），7.48−8.17（1H，ｍ），7.97−8.23
（2H，ｍ），8.28（1H，ｓ），8.33−8.6（1H，
ｍ），8.67（1H，ｄ，Ｊ＝7Hz） 実施例 95 実施例93と実質的に同じ方法で、２−〔２−（Ｎ
−メチルホルムアミド）−４−メチルチアゾール
−５−イル〕−８−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン（1.5ｇ）から２−（２−メチルアミノ−
４−メチルチアゾール−５−イル）−８−メチル
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン塩酸塩（0.87
ｇ）を得る。融点255〜260℃。 実施例 96 実施例93と実質的に同じ方法で、２−〔２−（Ｎ
−メチルホルムアミド）−４−メチルチアゾール
−５−イル〕−６−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン（1.1ｇ）から２−（２−メチルアミノ−
４−メチルチアゾール−５−イル）−６−メチル
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン塩酸塩（0.93
ｇ）を得る。融点270〜273℃。 実施例 97 実施例93と実質的に同じ方法で、２−〔２−（Ｎ
−メチルホルムアミド）−４−メチルチアゾール
−５−イル〕−６−クロロイミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジンから２−（２−メチルアミノ−４−メチ
ルチアゾール−５−イル）−６−クロロイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジンを得る。融点242〜243℃。 IR（ヌジヨール）：1600，1575cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.37（3H，ｓ），2.85
（3H，ｄ，Ｊ＝4Hz），7.3（1H，ｄ，Ｊ＝
2Hz），7.42−7.65（2H，ｍ），7.96（1H，
ｓ），8.72（1H，ｄ，Ｊ＝2Hz） 実施例 98 ５−（２−グアニジノチアゾール−４−イル）−
２−（Ｎ−メチルホルムアミド）−４−メチルチア
ゾール（1.5ｇ）、メタノール（25ml）および10％
塩酸の混合物を２時間還流する。水（100ml）を
加えた後、反応混合物を20％炭酸カリウム水溶液
でPH7.0に調整する。析出物を取し、水（10ml）
で２回、メタノール（15ml）で２回順次洗浄後、
五酸化燐上で減圧乾燥し、５−（２−グアニジノ
チアゾール−４−イル）−４−メチル−２−メチ
ルアミノチアゾール（1.05ｇ）を得る。融点283
〜286℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3350，3300，3200，3150，
1660，1630，1590，1580，1520，1330cm^-1 NMR（D₂Ｏ＋DCl，δ）：2.30（3H，ｓ），3.08
（3H，ｓ），7.08（1H，ｓ） Mass.268（M⁺） 実施例 99 ２−アミノ−４−メチル−５−（３−ピリジル）
チアゾール（2.97ｇ）および亜硝酸イソアミル
（2.28ｇ）のテトラヒドロフラン（80ml）溶液を
攪拌下、１時間還流する。反応混合物に酢酸エチ
ル（200ml）を加え、混合物を食塩水で洗浄する。
有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶
媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲルを使用
するカラムクロマトグラフイーに付し、ジイソプ
ロピルエーテルと酢酸エチルとの混合物（３：
７）で溶出する。目的物を含む画分を合わせて溶
媒を減圧下に留去する。油状残渣をメタノール性
塩酸に溶解し、溶媒を減圧下に留去する。残渣を
メタノールとテトラヒドロフランとの混合物から
結晶化させて、４−メチル−５−（３−ピリジル）
チアゾール・塩酸塩（1.15ｇ）を得る。融点225
℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：2700−1800，1590，1560cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.53（3H，ｓ），8.15
（1H，dd，Ｊ＝５，8Hz），8.75（1H，dd，
Ｊ＝２，8Hz），8.95（1H，dd，Ｊ＝２，
5Hz），9.12（1H，ｄ，Ｊ＝2Hz），9.33
（1H，ｓ） 製造例 ９ ５−アセチル−２−アミノ−４−メチルチアゾ
ール（15.6ｇ）のテトラヒドロフラン（200ml）
およびジメチルホルムアミド（50ml）の混合物溶
液に、亜硝酸イソアミル（14.6ｇ）を攪拌下、50
〜55℃で滴下し、混合物を50〜60℃で４時間攪拌
する。反応混合物を酢酸エチルと水との混合物中
に攪拌下に注ぐ。有機層を分取して食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下に
留去する。残渣をシリカゲルを使用するカラムク
ロマトグラフイーに付し、ジイソプロピルエーテ
ルと酢酸エチルとの混合物（１：１）で溶出す
る。 目的物を含む画分を合わせ、溶媒を減圧下に留
去して、５−アセチル−４−メチルチアゾール
（7.7ｇ）を油状物として得る。 IR（フイルム）：1660cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.56（3H，ｓ），2.68
（3H，ｓ），9.16（1H，ｓ） 実施例 100 製造例９と実質的に同じ方法で、２−アミノ−
５−（４−ピリジル）−４−チアゾールカルボン酸
エチル（3.3ｇ）および亜硝酸イソアミル（2.3
ml）から５−（４−ピリジル）−４−チアゾールカ
ルボン酸エチル塩酸塩（1.4ｇ）を得る。融点209
〜210℃。 IR（ヌジヨール）：1720，1630，1605cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.18（3H，ｔ），4.24
（2H，ｑ），8.16（2H，dd，Ｊ＝２，
6Hz），8.96（2H，dd，Ｊ＝２，6Hz） 実施例 101 実施例５と実質的に同じ方法で、１−（４−ピ
リジル）ブタン−２−オン（1.5ｇ）およびチオ
尿素（0.91ｇ）から２−アミノ−４−エチル−５
−（４−ピリジル）−４−チアゾール（0.77ｇ）を
得る。融点209〜211℃。 IR（ヌジヨール）：3250，3060，1650，1590，
1555，1525，1470，1330，1305，995cm^-1 NMR（D₂Ｏ＋DCl，δ）：1.37（3H，t.J＝7Hz），
2.97（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz），8.0−8.3（2H，
ｍ），8.7−9.0（2H，ｍ） Mass.205（M⁺） 実施例 102 実施例25と実質的に同じ方法で、１−（４−ピ
リジル）ブタン−２−オン（5.96ｇ）およびチオ
カルバミン酸エチル（8.41ｇ）から４−エチル−
２−ヒドロキシ）−５−（４−ピリジル）チアゾー
ル（1.35ｇ）を得る。融点234〜235.5℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3150，3050，1670，1595，
1500，1000，820cm^-1 NMR（D₂Ｏ＋DCl，δ）：1.38（3H，t.J＝7Hz），
2.90（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz），7.96（2H，dd，
Ｊ＝２，8Hz），8.84（2H，dd，Ｊ＝２，
8Hz） Mass.206（M⁺） 実施例 103 ２，2′−ジメチルアミノ−４，4′−ジメチル−
５，5′−ビチアゾール（1.9ｇ）のエタノール
（100ml）中懸濁液に、濃塩酸（２ml）を加え、溶
液の溶媒を減圧下に留去する。残渣をエタノール
（100ml）に溶解し、溶液を減圧濃縮する。沈殿を
取し、ジエチルエーテルで洗浄して、２，2′−
ジメチルアミノ−４，4′−ジメチル−５，5′−ビ
チアゾール・二塩酸塩（1.86ｇ）を得る。融点
277℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3160，1640，1530cm^-1 NMR（D₂Ｏ，δ）：2.22（6H，ｓ），3.1（6H，ｓ） 実施例 104 実施例10と実質的に同じ方法で、１−（４−メ
チルピリジン−２−イル）アセトン（3.0ｇ）お
よびＮ−アミジノチオ尿素（2.36ｇ）から２−グ
アニジノ−４−メチル−５−（４−メチルピリジ
ン−２−イル）チアゾール（0.42ｇ）を得る。融
点230〜232℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3300，3120，1690，1610，
1595，1550，1495，1220cm^-1 NMR（D₂Ｏ＋DCl，δ）：2.50（3H，ｓ），2.72
（3H，ｓ），7.83（1H，dd，Ｊ＝２，
6Hz），7.96（1H，ｄ，Ｊ＝2Hz），8.65
（1H，ｄ，Ｊ＝6Hz） Mass.247（M⁺） 実施例 105 実施例10と実質的に同じ方法で、１−（６−メ
チルピリジン−２−イル）アセトン（4.5ｇ）お
よびＮ−アミジノチオ尿素（4.8ｇ）から２−グ
アニジノ−４−メチル−５−（６−メチルピリジ
ン−２−イル）チアゾール（0.58ｇ）を得る。融
点271〜273℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3400，3300，3200，1690，
1630，1610，1570，1490，1225cm^-1 NMR（D₂Ｏ＋DCl，δ）：2.48（3H，ｓ），2.90
（3H，ｓ），7.8−8.1（2H，ｍ），8.48（1H，
ｄ，Ｊ＝8Hz），8.62（1H，ｄ，Ｊ＝8Hz） Mass.247（M⁺） 実施例 106 実施例10と実質的に同じ方法で、１−（４−メ
チルピリジン−２−イル）アセトン（1.5ｇ）お
よびチオ尿素（1.5ｇ）から２−アミノ−４−メ
チル−５−（４−メチルピリジン−２−イル）チ
アゾール（1.9ｇ）を得る。融点300〜305℃（分
解）。 IR（ヌジヨール）：3200，3130，2780，1630，
1598，1580cm^-1 NMR（D₂Ｏ＋DCl，δ）：2.35（3H，ｓ），2.73
（3H，ｓ），7.98（1H，dd，Ｊ＝２，
6Hz），8.02（1H，bs），8.72（1H，ｄ，Ｊ
＝6Hz） Mass.205（M⁺） 実施例 107 実施例10と実質的に同じ方法で、１−（６−メ
チルピリジン−２−イル）アセトン（1.5ｇ）お
よびチオ尿素（1.52ｇ）から２−アミノ−４−メ
チル−５−（６−メチルピリジン−２−イル）チ
アゾール（1.61ｇ）を得る。融点227〜280℃（分
解）。 IR（ヌジヨール）：3280，3150，1635，1590，
1575，1570，1255cm^-1 NMR（D₂Ｏ＋DCl，δ）：2.38（3H，ｓ），2.80
（3H，ｓ），7.92（2H，ｄ，Ｊ＝8Hz），
8.49（1H，ｄ，Ｊ＝8Hz），8.60（1H，ｄ，
Ｊ＝8Hz） Mass.205（M⁺） 実施例 108 Ｎ，N′−ジメチルエチンジアミン（0.59ｇ）の
ピリジン（10ml）溶液に、三塩化燐（1.3ｇ）お
よび２−アミノ−５−（４−ピリジル）−４−チア
ゾールカルボン酸（1.5ｇ）を加え、混合物を100
℃で５時間攪拌する。反応混合物を水（50ml）に
注ぎ、炭酸カリウム水溶液でPH８に調整し、クロ
ロホルムとテトラヒドロフランの混液で抽出す
る。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
減圧下に留去し、２−アミノ−４−〔Ｎ−〔２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕カルバモイ
ル〕−５−（４−ピリジル）チアゾール（0.4ｇ）
を得る。 IR（ヌジヨール）：3360，1650，1600cm^-1 NMR（D₂Ｏ＋DCl，δ）：2.99（6H，ｓ），3.44
（2H，ｔ），3.77（2H，ｔ），7.88（2H，
dd），8.7（2H，dd） 実施例 109 ２−アミノ−５−（２−ピリジル）−４−チアゾ
ールカルボン酸エチル（2.49ｇ）のエチレングリ
コール（10ml）溶液に、Ｎ，N′−ジメチルエチ
ンジアミン（1.76ｇ）および36％塩酸（0.5ml）
を加え、80℃で２時間攪拌する。反応混合物を水
（50ml）に注ぎ、炭酸カリウム水溶液でPH８に調
整し、クロロホルムで抽出する。抽出物を食塩水
で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶
媒を留去する。残渣をアセトニトリルから再結晶
し、２−アミノ−４−〔Ｎ−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）エチル〕カルバモイル〕−５−（２−
ピリジル）チアゾール（2.0ｇ）を得る。融点143
〜144℃。 IR（ヌジヨール）：3450，1660，1530cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.17（6H，ｓ），2.4
（2H，ｔ，Ｊ＝7Hz），3.2−3.5（2H，ｍ），
7.07−7.47（3H，ｍ），7.57−8.17（2H，
ｍ），8.3−8.48（2H，ｍ） 実施例 110 実施例109と実質的に同じ方法で、２−アミノ
−５−（２−ピリジル）−４−チアゾールカルボン
酸エチル（2.49ｇ）および２−アミノメチル−１
−エチルピロリジン（2.89ml）から２−アミノ−
４−〔（１−エチル−２−ピロリジニル）メチルカ
ルバモイル〕−５−（２−ピリジル）チアゾール
（1.7ｇ）を得る。融点171〜172℃。 IR（ヌジヨール）：3350，1640cm^-1 NMR（CF₃COOH，δ）：1.33−1.7（3H，ｔ），
2.03−2.67（4H，ｍ），3.07−4.23（7H，
ｍ），7.9−8.2（2H，ｍ），8.5−9.0（3H，
ｍ） 実施例 111 ４−エチル−２−メチルアミノ−５−チアゾー
ルカルボン酸（50.0ｇ）、 １−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール
（39.9ｇ）およびジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（60.9ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（500ml）中混合物を常温で15時間攪拌する。 反応混合物を水と酢酸エチルの混合物に加え、
20％炭酸カリウム水溶液でPH８に調整する。 濾過によつて分離された濾液を得る。 得られる有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥する。 溶媒を濃縮し、ｎ−ヘキサンとイソプロピルエ
ーテルの溶液中で粉末化する。 沈殿物を濾取し、乾燥して１−（４−エチル−
２−メチルアミノ−５−チアゾリルカルボニルオ
キシ）−1H−ベンゾトリアゾール（46.38ｇ）を
得る。 融点：182−184℃ IR（ヌジヨール）：3200，1760，1614cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.21（3H，ｔ，Ｊ＝
7Hz），2.91（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz），2.97
（3H，ｄ，Ｊ＝5Hz），7.31−7.92（3H，
ｍ），8.08−8.28（1H，ｍ），1.04（1H，br.
q，Ｊ＝5Hz） ２−（３，４−ジメトキシフエニル）エチルア
ミン（38.0ｇ）と１−（４−エチル−２−メチル
アミノ−５−チアゾリルカルボニルオキシ）−1H
−ベンゾトリアゾール（70.0ｇ）のテトラヒドロ
フラン溶液（800ml）を1.5時間還流下に加熱す
る。 酢酸エチルと水の混合物を反応性混合物に加
え、20％炭酸カリウム水溶液でPH８に調整する。 有機層を分離し、食塩水で洗浄し硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。 溶媒を濃縮しジエチルエーテルで粉末化する。 沈殿物を濾取し、乾燥してＮ−［２−（３，４−
ジメトキシフエニル）エチル］−４−エチル−２
−メチルアミノ−５−チアゾールカルボキサミド
（59.88ｇ）を得る。 融点：160−163℃ IR（ヌジヨール）：3300，1615cm^-1 NMR（CF₃COOH，δ）：1.30（3H，ｔ，Ｊ＝
7Hz），2.67−3.36（4H，ｍ），3.24（3H，
ｍ），3.67−4.23（2H，ｍ），4.00（6H，
ｓ），6.84−7.21（1H，br.s），7.03（2H，
ｓ），8.31（1H，br.s） Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフエニル）エチ
ル］−４−エチル−２−メチルアミノ−５−チア
ゾールカルボキサミド（59.8ｇ）のポリ燐酸エス
テル（420ｇ）中混合物を120〜130℃で30分間攪
拌する。 反応混合物を水と酢酸エチルの混合物に溶解
し、10％塩酸でPH１に調整する。 分離した水層に酢酸エチルとテトラヒドロフラ
ンの溶液を加え、混合物を20％炭酸カリウム水溶
液でPH８に調整する。分離した有機層を食塩水で
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を乾固して残渣を得、その残渣を酢酸エチ
ルで結晶化する。結晶を濾取し、乾燥して１−
（２−メチルアミノ−４−エチルチアゾール−５
−イル）−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒド
ロイソキノリン（26.94ｇ）を得る。 融点：173−175℃ IR（ヌジヨール）：1610cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.16（3H，ｔ，Ｊ＝7Hz），
2.47（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz），2.55−2.80（2H，
ｍ），2.97（3H，ｓ），3.59−3.87（2H，
ｍ），3.84（3H，ｓ），3.96（3H，ｓ），6.77
（1H，ｓ），7.03（2H，ｓ） 実施例 112 実施例89と実質的に同じ方法で、１−（２−エ
チルアミノ−４−メチルチアゾール−５−イル）
−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキ
ノリンを得る。 融点：167−169℃ IR（ヌジヨール）：3180，1590，1565，1535，
1510cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.28（3H，ｔ，Ｊ＝7Hz），
2.10（3H，ｓ），2.5−2.8（2H，ｍ），3.27
（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz），3.6−3.8（2H，ｍ），
3.81（3H，ｓ），3.92（3H，ｓ），6.71（1H，
ｓ），6.98（1H，ｓ） 実施例 113 実施例111と実質的に同じ方法で、以下の化合
物を得る。 (1) １−（２−ヒドロキシ−４−エチルチアゾー
ル−５−イル）−６，７−ジメトキシ−３，４
−ジヒドロイソキノリン 融点：185−187℃ IR（ヌジヨール）：1630，1600，1555，1510cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.20（3H，ｔ，Ｊ＝7Hz），
2.51（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz），2.53−2.84（2H，
ｍ），3.60−3.93（2H，ｍ），3.89（3H，
ｓ），3.97（3H，ｓ），6.78（1H，ｓ），7.02
（1H，ｓ） Mass.318［M⁺］ (2) １−（２−アミノ−４−エチルチアゾール−
５−イル）−６，７−ジメトキシ−３，４−ジ
ヒドロイソキノリン 融点：190−193℃ IR（ヌジヨール）：3400，1640，1603，1525（br）
cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.13（3H，ｔ，Ｊ＝7Hz），
2.44（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz），2.53−2.84（2H，
ｍ），3.57−3.95（2H，ｍ），3.84（3H，
ｓ），3.96（3H，ｓ），5.94（2H，br.s），
6.77（1H，ｓ），7.00（1H，ｓ） Mass.316［Ｍ−１］ (3) １−（２−エチルアミノ−４−エチルチアゾ
ール−５−イル）−６，７−ジメトキシ−３，
４−ジヒドロイソキノリン 融点：138−139℃ IR（ヌジヨール）：3200，1600，1558，1515cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.14（3H，ｔ，Ｊ＝7Hz），
1.30（3H，ｔ，Ｊ＝7Hz），2.45（2H，ｑ，
Ｊ＝7Hz），2.53−2.82（2H，ｍ），3.30
（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz），3.60−3.90（2H，
ｍ），3.83（3H，ｓ），3.95（3H，ｓ），5.81
（1H，br.s），6.76（1H，ｓ），7.01（1H，
ｓ） Mass.344［Ｍ−１］ (4) １−（２−メチルアミノ−４−ビニルチアゾ
ール−５−イル）−６，７−ジメトキシ−３，
４−ジヒドロイソキノリン 融点：139−141℃ IR（ヌジヨール）：1584，1550，1500cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：2.53−2.80（2H，ｍ），2.98
（3H，ｓ），3.61−3.93（2H，ｍ），3.79
（3H，ｓ），3.95（3H，ｓ），5.22（1H，dd，
Ｊ＝2Hz，11Hz），5.93（1H，dd，Ｊ＝
2Hz，17Hz），4.63（1H，dd，Ｊ＝11Hz，
17Hz），6.74（1H，ｓ），7.01（1H，ｓ） Mass.328［Ｍ−１］ (5) １−（２−メチルアミノ−４−メチルチアゾ
ール−５−イル）−３−メチル−６，７−ジメ
トキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン 融点：220−222℃ IR（ヌジヨール）：3200，1595，1560，1515cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.39（3H，ｄ，Ｊ＝7Hz），
2.13（3H，ｓ），2.36−2.71（2H，ｍ），2.96
（3H，ｓ），3.46−3.90（1H，ｍ），3.82
（3H，ｓ），3.93（3H，ｓ），6.72（1H，
ｓ），6.82（1H，br.s），6.99（1H，ｓ） (6) １−（２−メチルアミノ−４−エチルチアゾ
ール−５−イル）−３−メチル−６，７−ジメ
トキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン 融点：174−176℃ IR（ヌジヨール）：1614，1560，1514cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.14（3H，ｔ，Ｊ＝7Hz），
1.39（3H，ｄ，Ｊ＝6Hz），2.26−2.72（4H，
ｍ），2.96（3H，ｓ），3.43−3.72（1H，
ｍ），3.82（3H，ｓ），3.93（3H，ｓ），6.16
（1H，br.s），6.72（1H，ｓ），6.97（1H，
ｓ） (7) １−（２−アミノ−４−プロピルチアゾール
−５−イル）−６，７−ジメトキシ−３，４−
ジヒドロイソキノリン 融点：168−170℃ IR（ヌジヨール）：3410，1640，1603，1525（br）
cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：0.77（3H，ｔ，Ｊ＝7Hz），
1.33−1.81（2H，ｍ），2.40（2H，ｔ，Ｊ＝
7Hz），2.53−2.81（2H，ｍ），3.60−3.85
（2H，ｍ），3.81（3H，ｓ），3.94（3H，
ｓ），5.42（2H，br.s），6.73（1H，ｓ），
6.95（1H，ｓ） Mass.330［Ｍ−１］ (8) １−（２−メチルアミノ−４−プロピルチア
ゾール−５−イル）−６，７−ジメトキシ−３，
４−ジヒドロイソキノリン 融点：153−155℃ IR（ヌジヨール）：3200，1600，1540−1580（br），
1512cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：0.75（3H，ｔ，Ｊ＝7Hz），
1.30−1.93（2H，ｍ），2.32−2.80（4H，
ｍ），2.98（3H，ｓ），3.60−3.92（2H，
ｍ），3.89（3H，ｓ），3.95（3H，ｓ），6.30
−6.55（1H，br），6.70（1H，ｓ），7.00
（1H，ｓ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式【式】 ［式中、R¹は低級アルキル、カルボキシ、カ
   ルボキシの誘導体、ヒドロキシメチル、ハロメチ
   ル、低級アルキルチオメチル、ヒドロキシイミノ
   メチル、または低級アルコキシカルボニル、ピリ
   ジルもしくはシアノで置換されていてもよいアル
   ケニル、 R²は水素、ヒドロキシ、低級アルキル、ピリ
   ジル、アミノ、低級アルキルアミノ、ピリジルア
   ミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、Ｎ−（低
   級）アルキル−Ｎ−アシルアミノ、ジメチルアミ
   ノメチレンで置換されていてもよいグアニジノ、
   または低級アルコキシで置換されていてもよいア
   ル（低級）アルキルアミノ、 R³は窒素含有不飽和複素環式基を意味し、該
   窒素含有不飽和複素環式基はハロゲン、低級アル
   キル、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ
   の誘導体、ヒドロキシ、ピリジル、アミノ、低級
   アルキルアミノ、ピリジルアミノ、アリールアミ
   ノ、アシルアミノ、Ｎ−（低級）アルキル−Ｎ−
   アシルアミノ、グアニジノ、Ｎ−オキシドもしく
   は、低級アルコキシで置換されていてもよいアル
   （低級）アルキルアミノで置換されていてもよい
   ものとする］で示されるチアゾール誘導体および
   医薬として許容されるその塩。