JPH0561251B2

JPH0561251B2 -

Info

Publication number: JPH0561251B2
Application number: JP63175354A
Authority: JP
Inventors: Yoshiko Yokota; Yasuhiro Mine; Yoshimi Wakai
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-07-29
Filing date: 1988-07-13
Publication date: 1993-09-06
Also published as: GB8717955D0; US5059592A; JPS6438030A

Description

【発明の詳細な説明】

［産業上の利用分野］この発明は、後天性免疫不全症候群（エイズ、
AIDS）、エイズ関連症候群（ARC）およびリン
パ節症（LA）を予防・治療するための新規な組
成物に関する。より詳しくは、該発明は、FK−
565またはその医薬として許容しうる塩と3′−ア
ジド−3′−デオキシチミジンとを有効成分として
含有する、AIDS、ARCおよびLAの予防・治療
剤に関する。［従来の技術］ 3′−アジド−3′−デオキシチミジン（以下単に
AZTという）は、エイズの治療における有効な
医薬品として知られている。［発明が解決しようとする課題］数年前、AZTがレトロウイルス逆転写酵素に
よるDNA合成の連鎖停止剤として作用しうるこ
とが見出され、1987年３月に米国でAZTが、カ
リニ肺炎の症歴をもつあるいはCD4（T4）リンパ
球数が200未満の症候性エイズ患者に対する最初
の治療薬として承認された。しかし、治療量の
AZTは、恐らくAZT誘発骨髄抑制からくると思
われる多くの重篤、重大な副作用、たとえば貧
血、白血球減少、好中球減少、時には血小板減少
等をきたす。ある新薬を低用量のAZTと共に処
方でき、その併用療法が重篤な副作用をもたらす
ことなくAIDSまたはARCまたはLA患者に有効
であるならば、この医薬品はAIDSまたはARCま
たはLA患者に対して極めて有用であろう。［課題を解決する為の手段］本発明者らは、AZTの上記欠点を克服すべく
鋭意研究し、FK−565が、AZTを併用すること
によつて、フレンド白血病ウイルスに対して顕著
にして有意な効果を示すことを見出した。この事
実から、AIDS、ARCおよびLAの治療における
AZTの用量を、AZTを併用することによつて低
減させうることができ、その結果として、上記の
AZTの副作用を、FK−565とAZTを併用するこ
とにより、AZTの効果を減じることなく、低減
させることが可能となりうる。 FK−565およびその医薬として許容しうる塩
は、免疫反応増強活性（米国特許第4322341号参
照）および抗ウイルス活性（米国特許第4666889
号参照）を有する既知のものである。 FK−565の化学構造は以下の通りである： FK−565の医薬として許容しうる塩は、たとえ
ば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、
アンモニウム塩、エタノールアミン塩、トリエチ
ルアミン塩、ジクロロヘキシルアミン塩等の有機
または無機の塩、および、酢酸塩、トリフルオロ
酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒
石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、塩酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩等の有機または無機
の酸との酸付加塩である。本発明のAIDSまたはARCまたはLA予防・治
療剤は種々の剤型で使用することができる。すな
わち、たとえば、この発明の有効成分（すなわち
FK−565またはその医薬として許容しうる塩と
AZT）を外用、経口投与または非経口投与に適
した有機または無機の担体または賦形剤と共に含
有する固体、半固体または液状の製剤として使用
できる。該有効成分は、錠剤、ペレツト、カプセ
ル、坐剤、溶液、乳化液、懸濁液等の製造に普通
に用いられる、医薬として許容しうる無毒性の賦
形剤または担体と組合せて使用する。有用な賦形
剤または担体の例としては、水、グルコース、ラ
クトース、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトー
ル、でん粉のり、三珪酸マグネシウム、タルク、
メチルセルロース、ポリエチレングリコール、と
うもろこしでん粉、尿素、その他、固体、半固体
または液状の医薬製剤の製造に適した物質が挙げ
られる。かかる賦形剤または担体に加えて、安定
剤、増粘剤、着色剤、矯味矯臭剤等も使用でき
る。またこの発明のAIDSまたはARCまたはLA
の予防・治療剤は、有効成分の活性が保持される
よう、保存剤または／および抗菌剤を含有しても
よい。有効成分化合物は、かかる医薬組成物中
に、当該疾患の進行または実際の状態に対して望
ましい治療効果を奏するに十分な量だけ含有させ
る。ヒトに使用する場合には、かかるAIDSまたは
ARCまたはLAの予防・治療剤は、静脈内、皮
下、筋肉内または経口投与することが望ましい。
この発明の有効成分、すなわちFK−565またはそ
の医薬として許容しうる塩とAZT、の用量また
は治療有効量は、処置すべき患者の年令および状
態により異なる。該剤中でのFK−565またはその医薬として許容
しうる塩とAZTとの割合は、AIDS、ARCまた
はLA患者の症状により変えてもよいが、通常は
重量比１：10〜2000であつてよい。 FK−565またはその医薬として許容しうる塩と
AZTとは、該２成分を含有する組成物として
AIDS、ARCまたはLA患者に投与してもよく、
別々にそれらの患者に投与してもよい。すなわ
ち、まずAZTを投与し、つぎにFK−565または
その医薬として許容しうる塩を患者に投与しても
よく、またFK−565またはその医薬として許容し
うる塩を先に投与し、つぎに、FK−565またはそ
の医薬として許容しうる塩の投与後ある期間（一
般には１週間）経過後にAZTを患者に投与して
もよい。有効成分であるFK−565またはその医薬として
許容しうる塩およびAZTを別々に患者に投与す
る場合には、かかる成分の各々は、先に剤につい
て説明したと同じ剤型で使用することができる。両成分を個々に患者に投与する場合、FK−565
またはその医薬として許容しうる塩およびAZT
の用量または治療有効量は、処置すべき患者の年
令および状態に依存するが、一般的には、FK−
565またはその医薬として許容しうる塩は、たと
えば、ヒトの体重１Kg当り約10〜1000μｇの用量
レベルで週１〜４回、好ましくは２回、AZTは、
たとえば、ヒトの体重１Kg当り3.3mg未満の用量
レベルで１日３−８回、好ましくは６回使用す
る。下記の試験例は、本発明の説明のために示した
ものである。FK−565およびAZTの有効性のこ
の例示において、本発明者らは、FK−565と
AZTとの併用についての下記の生体内評価試験
で、フレンド白血病ウイルス（FLV、レトロウ
イルス）を使用した。その理由は次の通りであ
る： (1) FLVは、AIDSの原因であるヒト免疫不全ウ
イルス（HIV）に類縁のマウスレトロウイル
スである。 (2) 同様のレトロウイルスであるローシヤーマウ
ス白血病ウイルス複合体（RLV）に感染した
マウスでAZTがこれに有意に抑制すること、
またかかる感染マウスで生存期間を有意に延長
することが示されている。 (3) HIVはヒトおよびチンパンジーにのみ感染
する。 (4) AZTはRLV疾患およびHIV疾患の両者の治
療に有効である。 (5) 前記併用療法がFLVに対して有効であれば、
この療法がAIDSまたはARC患者のための有効
な新療法となりうることの確実な手がかりを与
えることができる。従つて、AIDS治療での
FK−565とAZTの有効性を証明するため、マ
ウスでのFLVによる巨脾腫に対してのFK−
565とAZTの効果を以下の試験で示す。試験１ (1) 材料および方法動物：５週令の雄性C3H／HeNマウスを１
群10匹として用いた。動物を21〜25℃の隔離室
に収容し、食餌と水を自由に与えた。ウイルスおよび巨脾腫の誘発：FLVは北里
大学から提供されたものである。フレンド白血
病ウイルス（FLV）で感染したC3H／HeNマ
ウス脾を取出し、ハンクス緩衝塩類溶液中10％
懸濁液とし、遠心（7000rpm、20分間）上清液
をウイルス調製液として、−70℃で凍結保存し
た。このウイルス調製液を２、５または10倍希
釈したFLV0.2mm／匹をマウスに腹腔内接種し
て、重篤度の異なる感染を誘発した。投与スケジユール：ウイルス接種の４時間後
および３日、７日および11日後（計４回）、
0.01mg／Kg〜１mg／KgのFK−565を静脈内また
は経口投与した。AZTは20mg／Kgおよび５
mg／Kgをウイルス接種の１〜４日後、７〜11日
後に１日当り３回（計27回）腹腔内投与した。評価：FK−565またはAZTの巨脾腫発生阻
止率は次式に従つて算出した：阻止率（％）＝［１−（薬物処置感染動物の脾重量）
−（薬物処置健康動物の脾重量）／（対照感染動物の脾
重量）−（対照健康動物の脾重量）］×100 (2) 結果試験結果を下記の第１表および第２表に示
す。

【表】

【表】試験２試験１と同じ方法に従つて試験を行つた。ただ
し、FK−565およびAZTの投与量は以下に示す
通りとし、併用群はそれぞれの投与量を組合せ
た。 FK−565（mg／Kg）：１、0.01 AZT（mg／Kg）：160、40、10、2.5、0.63 結果を第３表に示す。

【表】試験３ (1) 材料および方法 FLVで感染したC3H／HeNマウスの20％脾
ホモジネートの0.2ml／headを１群12匹の
C3H／HeNマウスに腹腔内接種した。このウイルス量は短期間内にマウスが死亡し
得るに充分な量である。 FK−565は１mg／Kgまたは0.01mg／Kgをウイ
ルス接種後、１日、４日、７日、11日、14日、
18日、21日、25日（計８回）静脈内投与した。 AZTは100、20および４mg／Kgをウイルス接
種後、１日から４日、７日から11日、14日から
18日、21日から25日（計38回）腹腔内投与し
た。併用群はこれら２薬剤をそれぞれ同じスケジ
ユールで投与した。試験した動物はウイルス接種42日間死亡を観
察し、生存率を求めた。 (2) 結果試験結果を下記第４表に示す。

【表】対照との有意差はChi検定法によつた（^*ｐ＜
0.05）第１〜３表からわかるように、FLV巨脾腫に
対するAZTの阻止作用がFK−565の併用によつ
て増進された。例えば50％阻止率を得るのに
AZT単独では10mg／Kgを必要とするが、FK−
565を0.01mg／Kg併用するとAZTは0.63mg／Kgの
用量でよいことになる。また第４表からも明らかなように、FLV感染
マウスの生存率におけるAZTの治療効果はFK−
565を併用することによつて、相乗的に増強され
ることが判る。従つて、AIDS、ARCおよびLAの治療におけ
るAZTの用量をFK−565の併用によつて低減す
ることが可能であり、その結果として、AZTの
副作用を低減することが可能となり、このためこ
の併用治療法は、AIDS、ARCまたはLAの患者
にとつて有用であると期待される。さらにまた、AIDS、ARCおよび（または）
LA患者はAZTとFK−565またはその医薬として
許容しうる塩とを併用することによつて延命され
ることが期待される。

Claims

【特許請求の範囲】

１ FK−565またはその医薬として許容しうる塩
とAZTとを有効成分として含有する、エイズ、
エイズ関連症候群およびリンパ節症の予防・治療
剤。