【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
〔産業上の利用分野〕
本発明は、イブプロフエン経口製剤に関し、さ
らに詳しくはステアリン酸マグネシウムを添加す
ることを特徴とする経口製剤に関する。
〔従来の技術〕
イブプロフエン〔２−（４−イソブチル）−プロ
ピオン酸、C13H18O2（分子量、206.28）〕は非ステ
ロイド系抗炎症剤で、鎮痛、解熱薬として広く用
いられている。
何ら処置をしない場合、イブプロフエン製剤か
らのイブプロフエンの最高血中濃度到達時間
（Tmax）は1.5〜３時間であり、〔塩川ら（診療
と新薬、第18巻、第2139頁、1981年）〕速効性を
必要とする解熱鎮痛剤としては不十分である。
このため、２対３のモル比でイブプロフエンを
β−シクロデキストリンで包接することにより、
Tmaxを約2.5倍早める試みがなされた。〔チヨウ
ら、インターナシヨナル ジヤーナル オブ フ
アーマシユーテイツクス（Int.J.Pharm.）第28
巻、第95頁、1986年〕
〔発明が解決しようとする問題点〕
しかしながら、この方法は分子量1000を越える
β−シクロデキストリンをイブプロフエンに対
し、1.5倍も加えてしまうと、製剤的に嵩高くな
るという欠点がある。
本発明の目的は最高血中濃度到達時間
（Tmax）が短いイブプロフエン経口製剤を提供
することにある。
〔問題を解決するための手段〕
本発明者らは、上述の問題に鑑み、鋭意検討を
重ねた結果、イブプロフエンに対し５重量％以上
好ましくは10〜50重量％のステアリン酸マグネシ
ウムを添加剤として加えることにより、最高血中
濃度到達時間（Tmax）を早め、バイオアベイラ
ビリテイーを高めることができた。すなわち、イ
ブプロフエンに対し、ステアリン酸マグネシウム
を１重量％添加したものではTmaxおよび血中濃
度曲線下面積（AUC）とも対照品と同等である
のに対し、５％添加するとTmaxが速くなり、吸
収が良くなる。さらに、30重量％添加することに
より、Tmaxは対照品の約1/2時間となり、AUC
は約２倍の値を示した。ここでイブプロフエンに
対し、５％以上の割合でステアリン酸マグネシウ
ムを添加することによつて、速効性で、かつ、バ
イオアベイラビリテイーを高めることができた。
一方、配合割合の上限に関しては、特に制限す
るものではないが、イブプロフエンと同量を越え
て配合すると、製剤上嵩高くなつてしまい、実用
上、１回の投与量が増すなどの問題を生じる。好
ましくは、イブプロフエンに対し、50重量％以下
であり、この範囲内の添加量であれば、イブプロ
フエン製剤の吸収性を改良するだけでなく、製剤
設計上問題が無い。
本経口製剤を製造するに当り、剤形を特に規定
するものではない。例えば、錠剤、丸剤、顆粒
剤、細粒剤、散剤、トローチ剤、カプセル剤など
が挙げられる。
ここでいうステアリン酸マグネシウムは、日本
薬局方に基づいたもの（成分的には、ステアリン
酸とパルミチン酸のマグネシウム塩の混合で、本
品を乾燥したものは、3.9〜5.1重量％のマグネシ
ウムを含有する。）でもよい。
〔発明の効果〕
本発明に係るステアリン酸マグネシウム配合イ
ブプロフエン製剤は、従来のものに比べ、速く薬
効を発揮することができる。また従来のものと同
等の薬効を発揮させるためのイブプロフエン配合
量を少なくすることができることから、潰瘍形成
等の副作用を低減させるだけでなく、製剤の小型
化およびコストの低減をもたらす。
（実施例）
以下、実施例及び試験例をもつて本発明を具体
的に説明する。
実施例 １
イブプロフエン 150ｇ、低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロース 70ｇ及び乳糖70ｇから成る
均質な粉末混合物を調製し、常法により顆粒化し
た。別にステアリン酸マグネシウム7.5ｇ、軽質
無水ケイ酸4.5ｇを均質化した。２つの粉末混合
物を合わせ、さらにタルク12.0ｇを加えて、混合
均質化したのち、常法により３号カプセル2000個
に充填し、１カプセル当り以下に示す処方製剤を
得た。
イブプロフエン 75.00mg
ステアリン酸マグネシウム 3.75mg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
35.00mg
乳 糖 35.00mg
軽質無水ケイ酸 2.25mg
タルク 6.00mg
157.00mg
実施例 ２
実施例１記載の方法に従つて、下記組成のカプ
セル製剤を製造した。
イブプロフエン 75.00mg
ステアリン酸マグネシウム 22.50mg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
35.00mg
乳 糖 35.00mg
軽質無水ケイ酸 2.25mg
タルク 6.00mg
175.75mg
実施例 ３
ステアリン酸マグネシウム 100ｇ、軽質無水
ケイ酸、 60ｇを混合し、均質化した。その後乳
糖 740ｇ、イブプロフエン 300ｇ、デンプン
750ｇを加えて混合した。さらにヒドロキシプロ
ピルセルロース 50ｇに精製水500ml加えて溶解
したものを結合剤として、混練したのち、常法に
従つて、１包当り、以下の処方に示す顆粒剤2000
包を製造した。
イブプロフエン 150.00mg
ステアリン酸マグネシウム 50.00mg
デンプン 375.00mg
乳 糖 370.00mg
軽質無水ケイ酸 30.00mg
ヒドロキシプロピルセルロース 25.00mg
1000.00mg
実施例 ４
ステアリン酸マグネシウム 300ｇ、軽質無水
ケイ酸 100ｇ、乳糖 1250ｇ イブプロフエン
300ｇを加えて混合した。
さらにヒドロキシプロピルセルロース 50ｇに
精製水 500ml加えて溶解したものを結合剤とし
て混練し、乾燥した。その後、常法に従つて粉砕
し、１包当り、以下の処方に示す散剤2000包を製
造した。
イブプロフエン 150.00mg
ステアリン酸マグネシウム 150.00mg
乳 糖 625.00mg
軽質無水ケイ酸 50.00mg
ヒドロキシプロピルセルロース 25.00mg
1000.00mg
実施例 ５
イブプロフエン 150ｇ、低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロース 75ｇ及び乳糖90ｇから成る
均質な粉末混合物を調製し、常法により顆粒化し
た。別にステアリン酸マグネシウム 20ｇ、軽質
無水ケイ酸 10ｇを均質化した。２つの粉末混合
物を合わせ、さらに、タルク 15ｇを加えて混合
均質化した後、常法により、直径８mm、重量180
のmg以下の処方に示す錠剤2000錠を打錠した。
イブプロフエン 75.00mg
ステアリン酸マグネシウム 10.00mg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
37.50mg
乳 糖 45.00mg
軽質無水ケイ酸 5.00mg
タルク 7.50mg
180.00mg
試験例
（試験薬剤）
対照薬剤：実施例１の記載の方法に従つて、製
造した下記の組成のカプセル製剤。
イブプロフエン 75.00mg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
20.00mg
乳 糖 20.00mg
軽質無水ケイ酸 25.00mg
タルク 6.00mg
146.00mg
試験製剤Ａ：実施例１の記載の方法に従つて、
製造した下記組成のカプセル製剤。
イブプロフエン 75.00mg
ステアリン酸マグネシウム 0.75mg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
35.00mg
乳 糖 35.00mg
軽質無水ケイ酸 2.25mg
タルク 6.00mg
154.00mg
試験製剤Ｂ：実施例１のカプセル製剤。
試験製剤Ｃ：実施例２のカプセル製剤。
これら４つの製剤について雌性ビーグル犬各４
頭を用いて、バイオアベイラビリテイー評価を実
施した。
（方法）
体重約10Kgの雌性ビーグル犬を投与前日より、
18時間絶食させ、その後、試験製剤を水約100ml
とともに経口投与した。投与後の犬の状態は良好
で吐くことはなかつた。
採血は投与前、及び投与後、0.5，１，２，３，
４，６，８時間毎に前肢静脈より、ヘパリン処理
注射筒にて行なつた。採血した血液は、3000rpm
で10分間遠心分離し、その血漿中のイブプロフエ
ン量を高速液体クロマトグラフイー法により定量
した。その結果を表１および図１に示した。
[Industrial Application Field] The present invention relates to an oral preparation of ibuprofen, and more particularly to an oral preparation characterized by the addition of magnesium stearate. [Prior Art] Ibuprofen [2-(4-isobutyl)-propionic acid, C 13 H 18 O 2 (molecular weight, 206.28)] is a non-steroidal anti-inflammatory drug and is widely used as an analgesic and antipyretic drug. Without any treatment, the time to reach the maximum blood concentration (Tmax) of ibuprofen from ibuprofen preparations is 1.5 to 3 hours, and [Shiokawa et al. It is insufficient as an antipyretic analgesic that requires sex. Therefore, by including ibuprofen with β-cyclodextrin at a molar ratio of 2:3,
An attempt was made to accelerate Tmax by about 2.5 times. [Chiyou et al., International Journal of Pharmacy (Int.J.Pharm.) No. 28
Vol., p. 95, 1986] [Problems to be solved by the invention] However, in this method, if 1.5 times as much β-cyclodextrin with a molecular weight of over 1000 is added to ibuprofen, the formulation becomes bulky. It has the disadvantage of becoming. An object of the present invention is to provide an oral preparation of ibuprofen that has a short time to reach maximum blood concentration (Tmax). [Means for Solving the Problem] In view of the above-mentioned problems, the present inventors have made extensive studies and found that magnesium stearate is added in an amount of 5% by weight or more, preferably 10 to 50% by weight, to ibuprofen as an additive. By adding it, we were able to shorten the time to reach maximum blood concentration (Tmax) and increase bioavailability. In other words, when 1% by weight of magnesium stearate is added to ibuprofen, Tmax and area under the blood concentration curve (AUC) are the same as the control product, but when 5% is added, Tmax becomes faster and absorption is reduced. Get better. Furthermore, by adding 30% by weight, Tmax becomes approximately 1/2 hour of the control product, and AUC
showed approximately twice the value. Here, by adding magnesium stearate to ibuprofen at a ratio of 5% or more, it was possible to achieve immediate effect and increase bioavailability. On the other hand, there is no particular restriction on the upper limit of the mixing ratio, but if it is added in an amount exceeding the same amount as ibuprofen, the formulation will become bulky, which may lead to practical problems such as an increase in the amount of one dose. . Preferably, the amount is 50% by weight or less based on ibuprofen, and if the amount is within this range, it not only improves the absorption of the ibuprofen preparation, but also causes no problems in formulation design. In producing this oral preparation, there are no particular restrictions on the dosage form. Examples include tablets, pills, granules, fine granules, powders, troches, capsules, and the like. The magnesium stearate mentioned here is based on the Japanese Pharmacopoeia (in terms of ingredients, it is a mixture of magnesium salts of stearic acid and palmitic acid, and the dried version of this product contains 3.9 to 5.1% by weight of magnesium. ) is also fine. [Effects of the Invention] The magnesium stearate-containing ibuprofen preparation according to the present invention can exhibit its medicinal efficacy more quickly than conventional preparations. Furthermore, since it is possible to reduce the amount of ibuprofen blended in order to exhibit the same medicinal efficacy as conventional drugs, it not only reduces side effects such as ulcer formation, but also results in smaller formulations and lower costs. (Examples) Hereinafter, the present invention will be specifically explained using Examples and Test Examples. Example 1 A homogeneous powder mixture consisting of 150 g of ibuprofen, 70 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose and 70 g of lactose was prepared and granulated by a conventional method. Separately, 7.5 g of magnesium stearate and 4.5 g of light anhydrous silicic acid were homogenized. The two powder mixtures were combined, 12.0 g of talc was added, and the mixture was mixed and homogenized.The mixture was then filled into 2,000 No. 3 capsules in a conventional manner to obtain the following formulation per capsule. Ibuprofen 75.00mg Magnesium stearate 3.75mg Low-substituted hydroxypropyl cellulose
35.00mg Lactose 35.00mg Light anhydrous silicic acid 2.25mg Talc 6.00mg 157.00mg Example 2 According to the method described in Example 1, a capsule formulation having the following composition was manufactured. Ibuprofen 75.00mg Magnesium stearate 22.50mg Low-substituted hydroxypropyl cellulose
35.00mg Lactose 35.00mg Light anhydrous silicic acid 2.25mg Talc 6.00mg 175.75mg Example 3 100g of magnesium stearate and 60g of light anhydrous silicic acid were mixed and homogenized. Then lactose 740g, ibuprofen 300g, starch
750g was added and mixed. Furthermore, 50 g of hydroxypropylcellulose and 500 ml of purified water were added and dissolved as a binder, and after kneading, one package was mixed with 2000 granules shown in the following formulation according to the usual method.
The package was manufactured. Ibuprofen 150.00mg Magnesium stearate 50.00mg Starch 375.00mg Lactose 370.00mg Light anhydrous silicic acid 30.00mg Hydroxypropylcellulose 25.00mg 1000.00mg Example 4 Magnesium stearate 300g, Light anhydrous silicic acid 100g, Lactose 1250g Ibupro Huen
300g was added and mixed. Furthermore, 500 ml of purified water was added to 50 g of hydroxypropylcellulose and dissolved therein, which was kneaded as a binder and dried. Thereafter, the mixture was crushed in accordance with a conventional method to produce 2,000 packages of powder according to the following formulation. Ibuprofen 150.00mg Magnesium stearate 150.00mg Lactose 625.00mg Light silicic anhydride 50.00mg Hydroxypropylcellulose 25.00mg 1000.00mg Example 5 A homogeneous powder mixture consisting of 150g ibuprofen, 75g low substituted hydroxypropylcellulose , and 90g lactose was prepared. , and granulated by a conventional method. Separately, 20 g of magnesium stearate and 10 g of light anhydrous silicic acid were homogenized. Combine the two powder mixtures, add 15 g of talc, mix and homogenize, and then use the usual method to form a powder with a diameter of 8 mm and a weight of 180 mm.
2000 tablets were compressed according to the formulation below mg. Ibuprofen 75.00mg Magnesium stearate 10.00mg Low-substituted hydroxypropyl cellulose
37.50mg Lactose 45.00mg Light anhydrous silicic acid 5.00mg Talc 7.50mg 180.00mg Test Example (Test drug) Control drug: A capsule formulation with the following composition manufactured according to the method described in Example 1. Ibuprofen 75.00mg Low substituted hydroxypropyl cellulose
20.00mg Lactose 20.00mg Light anhydrous silicic acid 25.00mg Talc 6.00mg 146.00mg Test formulation A: According to the method described in Example 1,
A capsule formulation with the following composition was produced. Ibuprofen 75.00mg Magnesium stearate 0.75mg Low-substituted hydroxypropyl cellulose
35.00mg Lactose 35.00mg Light anhydrous silicic acid 2.25mg Talc 6.00mg 154.00mg Test formulation B: Capsule formulation of Example 1. Test formulation C: Capsule formulation of Example 2. For each of these four formulations, female beagle dogs
Bioavailability evaluation was performed using the head. (Method) A female beagle dog weighing approximately 10 kg was administered from the day before administration.
Fast for 18 hours, then add the test preparation to approximately 100 ml of water.
It was administered orally. The dog was in good condition after administration and did not vomit. Blood was collected before and after administration at 0.5, 1, 2, 3,
Tests were performed every 4, 6, and 8 hours through a forelimb vein using a heparinized syringe. The collected blood is heated at 3000rpm.
The plasma was centrifuged for 10 minutes, and the amount of ibuprofen in the plasma was determined by high performance liquid chromatography. The results are shown in Table 1 and FIG.
【表】【table】
【表】【table】
【図面の簡単な説明】[Brief explanation of the drawing]
図１は、実施例で調製した製剤および対照剤に
ついてのバイオアベイラビリテイー試験結果を示
す血中濃度−時間特性図である。
FIG. 1 is a blood concentration-time characteristic diagram showing the bioavailability test results for the preparations prepared in Examples and the control agent.