JPH05509012A

JPH05509012A - 彫刻可能インプラント材料

Info

Publication number: JPH05509012A
Application number: JP3511559A
Authority: JP
Inventors: クランズラー，ザン　リー; シャーバー，ノーマン　ジョセフ
Original assignee: ダブリュ．エル．ゴアアンドアソシエイツ，インコーポレイティド
Priority date: 1990-06-25
Filing date: 1991-06-21
Publication date: 1993-12-16
Also published as: US5098779A; CA2082814A1; EP0536212A1; DE69118888T2; EP0536212B1; DE69118888D1; WO1992000110A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】彫刻可能インブラント材料発明の分野本発明は、形成及び再構築手術に用いる彫刻可能な多孔質ポリテトラフルオロエチレンインブラント材料、及びそのようなインブラント材料の製造方法に関する。

発明の背景形成及び再構築手術ではしばしば組織の置換又は増大のために移植材料（ｇｒａｆｔ　ｍａｔｅｒｉａｌ）の使用が必要になる。従って、この目的に用いられる材料は生体又は合成由来のものである。専ら、自己由来及び相同性由来の両方の生体物質が用いられてきた。両方の生体物質とも予期せぬ再吸収を被って、患者に追加の補正手術を受ける必要を生じさせてきた。相同性インブラント物質、例えば、コラーゲン又は骨の使用も有害な免疫反応を生じて、移植の拒絶及び排出につながることがある。自己インブラントではそのような有害な反応は起こらないが、自己物質の使用は追加の手術時間とその摘出のための外傷を伴う。

これまで移植（ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）に使用されている合成材料は一般的にポリマー、例えば、シリコーン及びポリテトラフルオロエチレン（以下、ＰＴＦＥ）であった。非多孔質材料は組織の内部成長が可能でないので、移植場所から移行することが知られている。好ましい合成材料は組織の内部成長及び移植材料の安定化を促進する多孔質組織を有する。

Ｐｒｏｐｌａｓｔ＠（ＰＴＦＥ繊維、粉末状ＰＴＦＥ樹脂及び炭素又はアルミニウム酸化物を含む彫刻可能複合インブラント材料）が暫く前から入手可能である。この材料及びその製造方法は米国特許第３，９９２，７２５号及び第４，１２９．４７０号明細書に記載されている。簡単に言うと、この材料は、上記の材料を可溶性充填材と共に混合し、混合物を濾過してケーキを作製し、ケーキをプレス及び加熱し、ケーキを乾燥し、最後に充填材を浸出し、そして得られる多孔質複合材を再び乾燥して作製される。このインブラント材料は彫刻可能でありかつ組織内部成長も可能である。しかしながら、この材料の炭素又はアルミニウム酸化物の使用は組織の反応性を増加させ、特に繊維組織によるカプセル化、覆う組織の浸食、及び排出などの不所望な併合症（ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ）を生じる可能性がある。最後に、炭素含浸材料は、薄い皮膚の患者に皮下移植した場合、しばしば皮膚を介して見えてしまう。

純粋のＰＴＦＥ、すなわち、炭素などのその他の追加物質なしのＰＴＦＥは、最も反応性の少ない公知の材料の１つであるので、インブラント材料として使用される長い歴史を有する。これは多孔質の形態では組織内部成長を許容する。多孔質ＰＴＦＥは延伸ＰＴＦＥとして知られる形態で暫く前から利用可能である。この材料の製造は米国特許第３，９５３，５６６号、第３，９５３，５６６号及び第４，１８７，３９０号明細書に記載されている。延伸ＰＴＦＥはフィブリルで相互連結されたノットによって特徴付けられる微細組織を有する。この材料は血管移植、縫合、あるいはヘルニア修復、靭帯増進及び置換を含む構造的柔組織修復などの移植用途に使用される歴史を有する。延伸ＰＴＦＥの多孔度及び微細組織を調整して、いろいろな用途に使用する異なる透過特性を得ることができる。

多くのインブラント可能な生分解性の合成ポリマーが、医薬の時間制御放出及び縫合、人工靭帯（ｐｒｏｓｔｅｔｉｃ　ｌｉｇａｍｅｎｔｓ）　、骨補修（ｂｏｎｅ　ｒｅｐａｉｒ）などの医学装置を含むいろいろな用途て検討され適用されている。これらのポリマー及びそのコポリマーはその強度特性及びその知られている分解速度に応じて特定の用途が選択される。

これらの応用の成功は下記特性に大きく依存している。

（１）適当な期間的強度。

（２）制御された分解速度。

（３）毒性代謝産物を生ずることのない完全な吸収性。

（４）宿主からの最小の免疫反応。

しばしば用いられるインブラント可能生分解性合成ポモポリマーには、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）　、ポリグリコール酸（ＰＧＡ。

ポリヒドロキシ酢酸エステルとしても知られる）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）及びポリカプロラクトンがある。

ＰＧＡ／ＰＬＡのコポリマーも普通に使用できる。ＰＧＡ／ＰＬＡのコポリマーは典型的にはＰＧＡ又はＰＬＡのホモポリマーのどちらよりも速く分解する。分解速度はコポリマーのブレンド、ポリマーの結晶度、及びその他の助剤の添加によって影響される。ＰＧＡ分解速度はポリマーの硬化速度にも影響され、急速に硬化したポリマーは緩慢に硬化したポリマーよりも迅速に分解するようである。

合成ポリマー材料の他に、いくつかの生物学由来の材料がインブラント可能生分解性用途に使用されている。このような生物学由来の材料にはアルブミン及びコラーゲンがある。

発明の概要手術、特に形成及び再構築手術に用いる彫刻可能（ｃａｒｖａｂｌｅ）インブラント材料が記載される。この材料は多孔質ＰＴＦＥを彫刻するのに適当な剛性にする生体適合性剛化剤（ｓｔｉｆｆｅｎｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）のコーティングを有する多孔質ＰＴＦＥからなる。このコーティングは多孔質ＰＴＦＨに剛化剤が含浸するのを許容するような仕方で適用することが好ましい。ここで使用する剛化剤は、合成生分解性ポリマー及び生物学由来物質を含む生分解性材料（ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ　ｍａｔｅｒｉａｌ）であり、剛化剤が吸収によって分解した後多孔質ＰＴＦＥ中に組織内部成長できるものである。

図面の簡単な説明図１は彫刻可能性の測定としてロッド状試料で行った硬度試験を示す。

図２は彫刻可能性の測定としてシート状試料で行った硬度試験を示す。

発明の詳細な説明形成及び再構築手術に用いる理想的材料は生体適合性でなければならず、かつ材料の移行を防止するために組織の接合と内部成長を許す多孔質であるべきである。それは生体組織と同様な構造を有する、すなわち、移植後、インブラント材料は周囲の組織と不連続性を感じてはならない。最後に、所望の形状に容易に成形することが可能でなければならない。

純粋な多孔質ＰＴＦＥは上記のすべての属性を有するが、ただし容易成形性は例外である。それは材料の多孔度と組織内部成長特性が激しく損なわれるので圧縮によって成形することはできない。この材料の本質的な柔軟性は所望の形状への彫刻を非常に困難にしている。

多孔質ＰＴＦＥを、移植前に生分解性の剛化剤でコーティングすることによって、彫刻可能にすることができることが見出された。

コーティングは、ＰＴＦＥの空孔に浸透してノットとフィブリルの多孔質微細組織を剛化剤で覆われることを可能にするようにてきる。

剛化剤は多孔構造内の利用可能な内部空間の全て又は一部を満たすことができる。逆に、限られた成形のみが望まれる場合には、剛化剤の浸透は多孔質ＰＴＦＥの利用可能な厚みの外側部分のみに制限することができる。この場合、剛化剤は実質的に表面コーティングとして適用される。

ここでは「彫刻可能（ｃａｒｖａｂｌｅ）」は鋭いブレードを用いて所望の形状に彫刻できることを無味することを意図している。多孔質ＰＴＦＥは典型的には鋭いブレードの圧力下で圧縮されるのでそれ自身を彫刻させない。多孔質ＰＴＦＥの多孔構造にコート又は含浸する剛化剤の使用により材料に彫刻されるに十分な剛性か与えられる。

本発明で使用する剛化剤は移植された身体によって吸収され得る、すなわち、生分解され得る。従って、本発明のインブラント材料は、彫刻され、生命体に移植され、そして生命体によって剛化剤が吸収された後、その元の（コーティング前の）本来的な柔軟性を取り戻す。

適当な生分解性剛化剤には、コラーゲン及びアルブミンのような生体由来物質、及びＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＧＡ／ＰＬＡコポリマー。

ＰＤＳ及びポリカプロラクトンのような合成ポリマーがある。

剛化剤のコーティングは、好ましくは、剛化剤と適当な溶剤の溶液に多孔性ＰＴＦＥを浸漬して多孔性ＰＴＦＥに適用する。浸漬時間は、多孔性ＰＴＦＥに上記混合物（溶液）が浸透する能力、及び必要な浸透の深さに依存する。浸透を促進するために真空を利用できる。また混合物を加熱することも成る種の溶剤／剛化剤溶液の浸透能力を改良できる。次いで、熱を適用し又は適用せずに、溶剤を除去するために風乾する。最後に、任意に、多孔性ＰＴＦＥの剛性を増加させるために、コーティングが溶融するまでコーティングした多孔性ＰＴＦＥを焼成する。

適当な剛化剤及び溶剤は生体適合性生分解性材料の当業者によく知られた材料の中から選択できる。

多孔性ＰＴＦＥの剛性の程度はコーティングせる多孔性ＰＴＦＥの製造の間に変更できる。この剛性に影響する因子には、ＰＴＦＥの多孔度とフィブリル長、多孔性ＰＴＦＥの製造の際適用した熱の量、選択した剛化剤、剛化剤で充填された内部空間の量、及び剛化剤の浸透深さがある。

本発明者らが知る彫刻性を測定する標準は存在していのて、彫刻性は、個人的に、剛化剤で含浸された延伸ＰＴＦＥ試料の重量の増加のパーセントで比較した。

さらに彫刻性は含浸されて彫刻可能な試料と未含浸不彫刻性試料で行った硬度測定値と比較した。約１％のように少ないオーダーの重量％増加でＰＴＦＥを彫刻性にするには十分であることが測定された。２〜３％のレベルではより容易に彫刻するので好ましい。約３％を越えるレベルはもはや彫刻性を増加させないように思われる。

後記実施例３の硬度試験は、０．６ｋｇ以上の力の場合に材料が彫刻可能であるために適当であることを示す。最小量（１重量％のＰＧＡ／ＰＬＡコポリマー）を含む試験試料が最小限より大きい彫刻性を示すので、さらに少ない量の剛化剤が実用的な最小限の彫刻性を表すものと考えられる。１重量％より少ない剛化剤では上記の０．６ｋｇより小さい硬度の力値（ｈａｒｄｎｅｓｓ　ｆｏｒｃｅ　ｖａｌｕｅ）を有するであろう。約０．４ｋｇの硬度の力値が彫刻性のために必要な最小限の硬度を示すであろう。

実施例ＩＰＴＦＥ樹脂（ＩＣＩアメリカ社（ウィルミントン、プラウエア州）のＦｌｕｏｎＯＣＤ−１２３）をＰＴＦＥのｋｇ当たり約３２０ｃｃのｌ５ｏｐａｒ＠Ｍ無臭溶剤と混合し、圧縮してチューブ状ビレットとし、４０°Ｃに加熱し、そしてビレットから押出したロッドへの断面縮小率が５０．８：１のラム押出機でｌ　０ｍｍ０．Ｄ。

ロッドに押出した。そして押出物を約３００’Ｃに設定したオーブンに入れ、約２８０％／′秒の速度で約３．８９　：　１　（２８９％の長さ）に延伸して多孔質延伸ＰＴＦＥロッドを製造した。

次に延伸ロッドを収縮しないように拘束して約３６５℃に設定した第２のオーブンで合計２２分間加熱してロッドを焼結させた。次いで延伸ロッド材料を１０ｃｍの長さに切断して各試料について秤量した。

次に、８ｇの５０１５０Ｄ、Ｌ−ラクチド／グリコリド（Ｅ、Ｉ。

デュポン社（ウイルミントン、プラウエア州）によるＭｅｄｉｓ。

ｒｂ＠、５９１６５５０４６）を広口ビンに入れた。塩化メチルを加えて１０：１溶液（塩化メチレンの体積対コポリマーの重量の比）を作製してビンのシールした。混合物を磁気攪拌器で数時間の間連続して攪拌してコポリマーを完全な溶液とした。上記口・ソド材料の１０ｃｍセグメントを６０ｃｃシリンジに約４０ｍ１の上記溶液と共に入れた。シリンジの開放端を上にして保持し、シリンジプランジャで加圧してすべての空気をシリンジから除去した。次にシリンジの開放端を閉鎖してプランジャを引き戻して真空をつくり出した。次いでシリンジを開放し、得られた気泡を排出した。このプロセスを数回繰り返して延伸ＰＴＦＥロッドから除去して溶液で置換した。得られたり、Ｌ−ラクチド／グリコリド含浸ロッドをシリンジから取出し、夜をおいて乾燥させた。乾燥後、含浸ロッドは剛性の彫刻可能材料になった。

含浸ロッドは乾燥後側々に秤量して重量増加を下記のように測定した。

これらの試料の典型的な重量増加は約１０％であった。次に含浸ロッド試料を個々に塩化メチレン中にいろいろな時間の間浸漬したのち乾燥させた。これらを再び秤量して新しい重量増加を測定した。

このようにして、ある範囲の％重量増加を持つ延伸ＰＴＦＥロッドを作製した。

１％、２％、３％、４％、５％、１０％の％重量増加を持つ試料を作成した。これらの試料のすべては彫刻可能であるのに適当な剛性であることが測定された。

モデル４２０１インストロン試験機で、コポリマーを含浸したロッドの硬度を測定し、対照未含浸ロッドの硬度と比較した。この試験では、３．１７５ｍｍ径の鋼ボール（１６）をポスト（１４）に取り付け、試験すべきロッドの表面（１０）にロッドの直径方向かつフィブリル（１８）方向に直角方向に駆動した。各試料を１．　００ｍｍ窪ませる（ｉｎｄｅｎｔ）のに必要な力をインストロンチャート記録機から記録した。このデータを表１に示す。すべの含浸彫刻可能試料の硬度は未含浸彫刻不可能試料の硬度より実質的に大きかったことが留意される。

５％　３．４２４％　３．３２０％　０．０８実施例２１０ｇの粉末状ウシアルブミン（シグマケミカル社（セントルイス、ミズーリ州）、ウシアルブミン、フラクションＶ、９６〜９９％アルブミン、ロット５８Ｆ −００２１）を蒸留水に溶解したｐＨ７，２の燐酸塩緩衝液５０ｍ１に溶解した。この溶液に表面活性剤（液状食器洗剤）４ｍｌをさらに添加した。実施例１に記載した延伸ＰＴＦＥロッド（約１０ｍｍ長）を６０ｃｃシリンジにアルブミン／緩衝液／表面活性剤溶液と共に入れた。次に延伸ＰＴＦＥ材料を実施例１に記載したシリンジ真空法を用いて含浸した。次に含浸した延伸ＰＴＦＥロッドを６゜５％グルタルアルデヒド溶液中に入れて２時間一定に攪拌した。試料をｐＨ７，２の緩衝塩水中に入れて１時間一定に攪拌した。それから試料を夜通し乾燥した剛性彫刻可能材料を形成した。４つの延伸ＰＴＦＥ含浸ロッドは平均で１３゜３％の重量増加を有した。これらの試料のうち３つをランダムに選択して実施例１と同様の硬度試験をした。硬度（３，１７５ｍｍ径のボールで１０ｍｍ／分の速度で１．００ｍｍ窪ませる）は平均１゜６９ｋｇであった。

実施例３８ｇの５０１５０Ｄ、Ｌ−ラクチド／グリコリド（デュポンのＭｅｄｉｓｏｒｂ）を広口ジャーに入れた。次いで８０ｍ１の塩化メチレンをこの容器に入れ、容器をシールした。次に混合物を連続的に７時間攪拌してコポリマーを完全に溶液にした。Ｗ、　Ｌ、ゴアアンドアソシエーツ社（フラグスタッフ、アリシナ州）によるＧＯＲＥ−ＴＥＸ＠ソフトテッシューパッチ材料（厚み２ｍｍの多孔質延伸ＰＴＦＥ材料）を直径約５ｃｍのディスク形に切断した。これらのディスクを巻いた状態で一度に６０ｃｃシリンジに約４０ｍ１の上記溶液と共に入れた。実施例１に記載したようにディスクにり。

Ｌ−ラクチド／グリコリド溶液を含浸した。次いでディスクを広げて１ｋｇの重量が覆って平坦に保ち、夜通し乾燥した。得られたディスクは剛性で彫刻可能であった。８個の２ｍｍＧＯＲＥ−ＴＥＸソフトテッシコーバッチディスクの平均重量増加は１７．５％であった。

図２に示すように、これらの試料の硬度を実施例１に記載したと同様の仕方で試験したが、２つの試料（３０及び３１）は重ねて４ｍｍ厚（３２）にして鋼ボール（１６）で窪ませた。結果を表２に示す。

４％　１．３２３％　１．１０２％　０．８６１％　０．６１Ｏ％　０．０６実施例３のＧＯＲＥ−ＴＥＸバッチ材料の硬度データは実施例１のロッド材料のものといくらか異なっている。この相違の理由はこの異なる２種の延伸ＰＴＦＥが剛化剤含浸前に受ける処理が異なるからであると考えられる。両方とも、未含浸彫刻不可能のものと対応する１％重量増加の含浸彫刻可能のものとの間では硬度の力値が実質的な相違を示した。

要約書多孔質ＰＴＦＥからなり、それを彫刻可能にするためにＰＴＦＥを剛化する剛化剤のコーティングを存する、手術、特に成形及び再構築手術に用いる彫刻可能材料が記載される。この材料は移植前に所望の形状に彫刻できる。剛化剤は、生分解性であり、生分解性剛化剤が分解して身体に吸収されたとき、組織内部成長を許容してインブラントの位置を安定化させる。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成４年１２月峠日

Claims

【特許請求の範囲】

１．１又は２以上の外部表面と内部多孔表面を有する多孔質ポリテトラフルオロエチレンからなり、かつ該多孔質ポリテトラフルオロエチレンを彫刻のために適当な剛性を与える生体適合性生分解性剛化剤のコーティングを有する、室温で彫刻可能な多孔質インプラント材料。
２．少なくとも約１重量％の生体適合性生分解性剛化剤を含む請求の範囲第１項記載の彫刻可能インプラント材料。
３．少なくとも約２重量％の生体適合性生分解性剛化剤を含む請求の範囲第１項記載の彫刻可能インプラント材料。
４．少なくとも約３重量％の生体適合性生分解性剛化剤を含む請求の範囲第１項記載の彫刻可能インプラント材料。
５．少なくとも約５重量％の生体適合性生分解性剛化剤を含む請求の範囲第１項記載の彫刻可能インプラント材料。
６．前記多孔質ポリテトラフルオロエチレンがノッドとフィブリルの微細組織を有する延伸ポリテトラフルオロエチレンである請求の範囲第１項記載の彫刻可能インプラント材料。
７．少なくとも４ｍｍ厚の試料を直径３．１７５のボールでフィブリル方向に直角な方向に１０ｍｍ／分の速度で１．０ｍｍの距離だけ窪ませるとき約０．４ｋｇより大きい硬度力値を有する請求の範囲第６項記載の彫刻可能インプラント材料。
８．少なくとも４ｍｍ厚の試料を直径３．１７５のボールでフィブリル方向に直角な方向に１０ｍｍ／分の速度で１．０ｍｍの距離だけ窪ませるとき約０．６ｋｇより大きい硬度力値を有する請求の範囲第６項記載の彫刻可能インプラント材料。
９．少なくとも４ｍｍ厚の試料を直径３．１７５のボールでフィブリル方向に直角な方向に１０ｍｍ／分の速度で１．０ｍｍの距離だけ窪ませるとき約０．８６ｋｇより大きい硬度力値を有する請求の範囲第６項記載の彫刻可能インプラント材料。
１０．前記生分解性剛化剤が生体由来物質である請求の範囲第６項記載の彫刻可能インプラント材料。
１１．前記生分解性剛化剤がアルブミンである請求の範囲第６項記載の彫刻可能インプラント材料。
１２．前記生分解性剛化剤がコラーゲンである請求の範囲第６項記載の彫刻可能インプラント材料。
１３．前記コーティングが前記多孔質ポリテトラフルオロエチレンの外部表面を主として被覆している請求の範囲第６項記載の彫刻可能インプラント材料。
１４．前記コーティングが前記多孔質ポリテトラフルオロエチレンの内部多孔表面の少なくとも一部を被覆している請求の範囲第６項記載の彫刻可能インプラント材料。
１５．前記剛化剤が合成生分解性物質である請求の範囲第６項記載の彫刻可能インプラント材料。
１６．前記合成生分解性物質がポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリジオキサノン及びポリカプロラクトンからなる群から選ばれる請求の範囲第１５項記載の彫刻可能インプラント材料。
１７．前記合成生分解性物質がポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマーである請求の範囲第１５項記載の彫刻可能インプラント材料。
１８．請求の範囲第１項記載の彫刻可能インプラント材料の製造方法であって、ａ）該彫刻可能インプラント材料の外部表面を液体剛化剤でコーティングし、ｂ）剛化剤を乾燥する工程からなる方法。
１９．彫刻可能インプラント材料をコーティングする前に、前記剛化剤を溶剤で希釈する請求の範囲第１８項記載の方法。
２０．請求の範囲第１項記載の彫刻可能インプラント材料の製造方法であって、ａ）剛化剤を溶剤で希釈して希釈剛化剤が多孔質ポリテトラフルオロエチレンの多孔構造に浸透できるようにし、ｂ）希釈剛化剤が多孔質ポリテトラフルオロエチレンの内部多孔表面の少なくとも一部を被覆できるのに適当なコーティング手段で前記彫刻可能インプラント材料をコーティングし、ｃ）剛化剤を乾燥する工程からなる方法。
２１．前記コーティング手段が前記彫刻可能インプラント材料を前記希釈剛化剤に浸漬することからなる請求の範囲第２０項記載の方法。
２２．前記コーティング手段が前記多孔質ポリテトラフルオロエチレンに真空を適用することを含む請求の範囲第２１項記載の方法。