JPH05507082A - ５員環のアルカン酸であるロイコトリエン拮抗物質 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 ５員環のアルカン酸であるロイコトリエン拮抗物質発明の範囲 本発明は、ロイコトリエンに関連する疾患を治療するのに有用な複素芳香族５員 環のアルカン酸誘導体に関する。

発明の背景 「アナフィラキンー反応における遅延反応物質Ｊ　（ＳＲ３−Ａ）は、抗原投与 によって主に肥満細胞や好塩基球から放出される非常に強力な気管支収縮物質で あることが示されている。５ＲＳ−Ａは、ヒト喘息の主要な媒介物質であると提 案されている。５ＲＳ−Ａは、肺組織に対する顕著な効果に加えて、皮膚の透過 性を変化させたり、急性の皮膚アレルギー反応に関与しつる。さらに、５ＲＳ− Ａは、心室収縮を抑制したり、ヒスタミンの心血管効果を増強したりすることが 示されている。

天然のロイコトリエンおよびそれらの５ＲＳ−Ａとの関係の発見によって、５Ｒ Ｓ−Ａや他のアラキドン酸代謝に関する興味が高まっている。マウス、ラット、 モルモットおよびヒトに由来する５Ｒ３−Ａは、すべて、ロイコトリエン−〇、 （ＬＴＣ４）、ロイコトリエン−Ｄ４（ＬＴＤ、）およびロイコトリエン−Ｅ４ （ＬＴＥ４）の混合物として特徴付けられている。

シーファー。エイ・エム（Ｌｅｆｅｒ、＾］）、バイオケミカル・ファーマコロ ジー（Ｅｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、並巻、２号、１ ２３−１２７頁（１９８６年）ｌ二よって要約されたように、ペプチドおよび非 ペプチドのロイコトリエンは、いずれも、たいていの種類の血管床における毛細 血管内皮膜を通る液体の漏洩を促進する微小循環作用を行う。Ｌ　Ｔ　Ｂ　ａは 強力を走化作用を示し、移動清掃細胞が内皮膜に補充されたり付着したりするこ とに貢献する。Ｌ　Ｔ　Ｃ４、ＬＴ’Ｄ、およびＬＴＥ４は、様々な種類の筋肉 を刺激する。ＬＴＣ，およびＬＴＤ、は強力な気管支収縮剤であり、血管平滑筋 の効果的な刺激剤である。この血管収縮効果は、肺、冠状動脈、大脳、腎臓、お よび腸開腹の血管系で起こることが示されている。

ロイコトリエンは多数の肺疾患に関係している。ロイコトリエンは、ヒトの強力 な気管支収縮剤であることは知られている。ＬＴＣおよびＬＴＤは、ヒスタミン より活性であり、強力で選択的な末梢気道作用物質であることが示されている。

〔ドラツエン、ジエイ・エム（Ｄｒａｚｅｎ、　Ｊ、Ｍ、）、ブロン−ディンゲ ス・オブ・ナショナルアカデミ−・オブ・サイエンシーズ・ニー・ニス・エイ（ Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ。

Ｓｃｉ、　ＵＳＡ）、７７巻、７号、４３５４〜４３５８頁（１９８０年）を参 照］。ＬＴＣ，およびり、ＴＤ。

は、インビトロでヒト気道から粘液の放出を増大させることが示されている。［ フロム１．シイ−（Ｍａｒｏｍ、　Ｚ、）ら、アメリカン・レビユー・オブ・レ スビラトリー・ディシーズ（Ａｍ、　Ｒｅｖ、　Ｒｅ５ｐｉｒ、　Ｄｉｓ、）、 １２６巻、４４９〜４５１頁（１９８２年）を参照］。本発明のロイコトリエン 拮抗物質は、アレルギー性または非アレルギー性の気管支喘息や肺アナフィラキ シ−の治療に有用であり得る。

また、ロイコトリエンは、眼球、皮膚、心血管、腎臓、外傷、炎症、発癌性およ び他の領域における様々な非肺疾患に、直接的または間接的に関係している。

ロイコトリエン拮抗物質の別の利用分野は心血管疾患の治療である。ペプチドロ イコトリエンが強力な冠状動脈の血管収縮剤であるので、それらは様々な心抑制 に関係している。合成ロイコトリエンは強力な心筋抑制剤であることが示されて おり、それらの効果は収縮力および冠状動脈流の減少からなる。ＬＴＣ４および ＬＴＤ、の心臓への効果は、特定のロイコトリエン拮抗物質によって拮抗される ことが示されており、したがって、これは心Ｅ抑制および心臓アナフィラキシ− 領域におけるロイコトリエン拮抗物質の有用性を示唆している。［プルケ、ジェ イ・エイ（Ｂｕｒｋｅ、　Ｊ、Ａ、）ら、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー ・アンド・エクスペリメンタル・テラビューテ４−／クス（Ｊ、　Ｐｈａｎｍａ ｃｏｌｏ　ｙ　ａｎｄ　ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ） 、２２１巻、１号、２３５〜２４１頁（１９８２年）を参照］。

ロイコトリエン拮抗物質は、腎虚血や腎不全の領域でも有用であり得る。バドー ル（Ｂａｄｒ）らは、ＬＴＣ，が平均動脈血圧の著しい上昇や心拍出量および腎 血流の減少をもたらすこと、およびこのような効果が特定のロイコトリエン拮抗 物質によって打ち消し得ることを示している。［バドール、ケイ・エフ（Ｂａｄ ｒ、　ＬＦ、）ら、サーキュレーション・リサーチ（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ　 Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、５４巻、５号、４９２〜４９９号（１９８４年）を参照］ 。また、ロイコトリエンは、エンドトキシン誘発腎不全において、ある役割を果 たしていることが示されており、ロイコトリエンの効果は、この腎臓傷害モデル において選択的に拮抗される。〔バドール、ケイ・エフ（Ｂａｄｒ、　Ｋ、Ｆ、 ）ら、キドニイ・インターナショナル（Ｋｉｄｎｅｙ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎ ａｌ）、３０巻、４７４〜４８０頁（１９８６年）を参照コ。ＬＴＤ、は、ロイ コトリエン拮抗物質を用いた治療によって予防される局所的な糸球体収縮作用を もたらすことが示されている。

［バドール、ケイ・エフ（Ｅａｃｌｒ、に、　Ｆ、　）ら、キドニイ・インター ナショナル（ＫｉｄｎｅｙＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、並巻、１号、３２８ 頁（１９８６年）を参照］　。ＬＴＣ４は、培養中のラット糸球体間質細胞を収 縮させ、それによって濾過表面領域を減少させる糸球体内作用を行うことが示さ れている。［ダン、エム・ジェイ（Ｄｕｎｎ、　Ｍ、　Ｊ、　）ら、キドニイ・ インターナショナル（Ｉｉｄｎｅｙ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、２７巻、 １号、２５６頁（１９８５年）を参照］。したがって、ロイコトリエン拮抗物質 の別の利用分野は糸球体腎炎の治療であり得る。

終末器官、例えば、気道平滑筋における、ＬＴＣ，、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４や 、他の薬理学的に活性な媒介物質の効果を拮抗することによって、本発明の化合 物および薬剤組成物は、ロイコトリエンが重要な因子であるヒトや動物を含む被 験体の疾患を治療するのに伍値がある。

３−フェニル−３−チオプロピオン酸に基づくロイコトリエン拮抗物質は、米国 特許第４．８２０．７１９号および欧州特許出願系０２０２７５９号（１９８６ 年１１月２６日付で公開）に開示されている。

発明の詳細な説明 本発明の化合物は、式ＣＩ） ［式中、Ｒ１はＡおよびＢ上に置換されておらず：ＸはＯまたｆｔ５（０）、（ ｑｌｔｏ、１または２．ただし、ｑが１または２の場合、Ｒ工はアルキルチオお よびフェニルチオアルキルではない）−：Ｒ（Ｉｔ　Ｃａ〜Ｃｒ　ｓ　７　ルー １−ル、ｃ７〜ｃｌ！アルコキン、Ｃｔ−Ｃ１ｚフルｔ−／Ｌｚチオ、Ｃ０゜〜 Ｃ１□１−アルキニル、１ｏ−ランデシニルオキシ、１１〜ドデシニル、各フェ ニルが所望によりブロモ、クロロ、トリフルオロメチル、ｃ、〜ｃ４アルコキシ 、メチルチオまたはトリフルオロメチルチオで一置換されていてもよいフェニル −Ｃ４〜Ｃ＋ａアルキル、フェニル−０３〜Ｃ，アルコキシ、フェニルチオ−ｃ ３〜Ｃ，アルキル、フリル−〇、〜ＣｔＯアルキル、トリフルオロメチル−ｃＴ 〜ＣＩ□アルキルまたはシクロへキシル−０４〜ＣＩＯアルキル。

ＡはＳ、Ｏ，＊たｌｉＮ； ＢはＣＩ（またはＮＲ，。

Ｒ２はＨ，Ｃ−〜ＣＤアルキル フェニルが所望により一置換されていてもよいフェニル−〇４〜ＣＩＯアルキル または ＡとＢとの間の点線は、一方の位置では単結合を表し、他方では二重結合を表す 。

ＹはＲｓ、ＣＨ（Ｒ．ＸＣＨ，）、Ｒ３、ＣＨ（Ｒ４）−テトラゾール−５−イ ルまたはテトラゾール−５−イル： Ｒ３は一ＣＯＲｓ（Ｒｓは一ＯＨまたは○Ｘ（Ｘは薬学的に許容されるカチオン もしくは薬学的に許容されるエステル形成基））　、−ＣＮ、−ＳＯ３Ｈ，−Ｓ ＯｚＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−　Ｃ　Ｈ　（　Ｃ　Ｈ　２　）　Ｃ　Ｏ　Ｒ 　ｓ　＊　タＩｔ−Ｎ　Ｈ　Ｃ　Ｈ　２　Ｃ　Ｏ　Ｒ　５、あるいはＲ３■ 一Ｎ（Ｒｅ）ｘ　（ＲｓはＨ，Ｃ＋〜Ｃｓアルキル、フェニルＣ　１〜Ｃ　ａア ルキル、あるいは２つのＲ６基は一緒になって３〜５個の炭素を有する環状基を 形成する）二Ｒ４は水素、メチル、Ｃ＋〜Ｃ，アルコキシ、フルオロまたはヒド ロキシ：Ｒ７はＣ　Ｉ　’＝　Ｃ　Ｉ　Ｏ−アルキル、フェニルもしくは置換フ ェニル。

ｍは０、１、または２： Ｒは−（ＣＬ）−Ｄ，−（ＣＨり−ＡｒＤまたはＡｒＤ（ｎはＯ〜６、Ａｒは〕 ｘニルもしくは置換フェニル、チェニル、ピリジル、イミダゾリル、テトラゾー ル−５−イルまたはチアゾリル、およびＤは−（ＣＨ２）−Ｒ３、−ＣＯＲ．、 テトラゾール−５−イル、−ＣＨ（Ｎ）（２）Ｒ３、−ＮＨＣＨ２ＣＯＲｓ、− ＮＨＳＯ２Ｒ７、−Ｓｏ，Ｈ，−ＣＮ，またはーＳＯ２ＮＨＪである］で示され るか、あるいはその薬学的に許容される塩である。

フェニルチオアルキルという用語は、チオエーテル基（フェニルは、アルキル部 分に結合している硫黄に結合している）、すなわち式の基を意味するように使用 される。

本発明の好ましい部類の化合物は、式（Ｔ１）［式中、ＲおよびＲ，は上記と同 意義であり、ＡはｓｌｏまたはＮ１およびＢはＣＨｘたｌ；！ＮＲｚであ６］　 で示さＦＬ、ＸがＳ（０）、（ｑ＋ｔｏ）おヨｃＦＹカー（ＣＨｚ）ｏ−ｓＣＯ ＯＨである式（１）の置換アルカン酸類似体である。これら化合物の最も好まＬ ｌ，”ｆｌ’ｌｒｆｆハ、ＸがＳＳＲがー（ＣＨ２）−Ｄ，−（ＣＨ２）、Ａｒ Ｄ；ｊたはＡｒＤ，Ｙが一ＣはＲ２ではない）、およびＲ１がＣａ〜ＣＩ３−ア ルキルまたはフェニル−０４〜ＣＩＯ−ア（１）３−（２−カルボキシエチルチ オ）−３−（３−ドデシルチニン〜２ーイル）プロピオン酸： （２）３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−［３−（８〜フエニルオクチル ）チェシー２−イル〕プロピオン酸： （３）３−（２−カルボキシエチルチオ）−　３　−（　１−ドデシル−ＩＨ− イミダゾール−２ーイル）プロピオン酸； （４）３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−［１−（８−フェニルオクチル ）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］プロピオン酸：（５）３−（２−カルボキ シエチルチオ）−３−［３−（８−フェニルオクチル）フルー２−イル］プロピ オン酸、および （６）３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−（３−ドデシルフルー２−イル ）プロピオン酸である。

本発明のさらに特定の群の化合物は、ＸがＳ，Ｙが一Ｃ（ＯＨ）ＨＣＯＲ３、Ｒ が−（ＣＨｘ）−Ｄ，−（ＣＨ２）−ＡｒＤまたはＡｒＤ，Ｒ＋がｃ，〜ｃＩ３ ーアルキルまたはフェニル−０４〜Ｃｌ０−アルキル、ＡがＳ、Ｏ，またはＮ１ およびＢがＣＨまたは一キシプロピオン酸： ３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−（３−（８−フェニルオクチル）チェ シー２−イル）−２−ヒドロキシプロピオン酸、 ３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−（１−ドデシル−１Ｈ−イミダゾール −２−イル）−２−ヒドロキシプロピオン酸、 ３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−（１−（８−フェニルオクチル）−１ Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピオン酸、３−（２−カル ボキシエチルチオ）−３−（３−ドデシルフルー２−イル）−２−ヒドロキシプ ロピオン酸；および ３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−（３−（８−フェニルオクチル）フル ー２−イル）−２−ヒドロキシプロピオン酸である。

本発明の別の好ましい部類の化合物は、Ｙが（ＣＨ２）。〜、−テトラゾールー ５−イルまたは−ＣＨ（ＯＨ）−テトラゾール−５−イル、ＸがＳ、Ｒが−（Ｃ Ｈ２）ゎり、　−（ＣはＲ２ではない）、およびＲ，はｃｓ”ｃＩｓ−アルキル またはフェニル−０４〜Ｃｌ０−７４−チア−５−（３−ドデンルチェンー２− イル）−６−（テトラゾール−５−イル）ヘキサン酸。

４−チア−５−（１−ドデンルーＩＨ−イミダゾール−２−イル）−６−（テト ラゾール−５−イル）ヘキサン酸。

４−チア−５−（３−（８−フェニルオクチル）チェシー２−イル）−６−（テ トラゾール−５−イル）ヘキサン酸。

４−チア−５−（１−（８−フェニルオクチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル）−６−Ｃテトラゾール−５−イル）へキサン酸； ４−チア−５−（３−ドデシルフルー２−イル）−６−（テトラゾール−５−イ ル）ヘキサン酸； ４−チア−５−（３−（８−フェニルオクチル）フルー２−イル）−６−（テト ラゾール−５−イル）ヘキサン酸； ４−チア−５−（３−ドデシルチェシー２−イル）−６−ヒトロキシー６−（テ トラゾール−５−イル）ヘキサン酸。

４−チア−５−（１−ドデシル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−６−ヒトロ キシー６−（テトラゾール−５−イル）ヘキサン酸： ４−チア−５−（３−（８−フェニルオクチル）チェシー２−イル）−６−（テ トラゾール−５−イル）ヘキサン酸： ４−チア−５−（１−（８−フェニルオクチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イ ル）−６−ヒトロキシー６−（テトラゾール−５−イル）ヘキサン酸：４−チア −５−（３−ドデシルフルー２−イル）−６−ヒトロキシー６−（テトラゾール −５−イル）ヘキサン酸：および ４−チア−５−（３−（８−フェニルオクチル）フル−２−イル）−６−ヒトロ キシー６−（テトラゾール−５−イル）ヘキサン酸である。

第２の部類の好ましい化合物は、Ｘが０のもの、特に、上に掲げたＸがＳの場合 の好ましい定義および最も好ましい定義に相当するものである。この群の最も好 ましい化合物は、以下の化合物である：３−（２−カルボキシエチルオキシ）− ３−（３−ドデシルチェシー２−イル）プロピオン酸。

３−（２−カルボキシエチルオキシ）−３−［３−（８−フェニルオクチル）チ ェシー２−イル］プロピオン酸。

３−（２−カルボキシエチルオキシ）−３−（１−ドデシル−ＩＨ−イミダゾー ル−２−イル）プロピオン酸： ３−（２−カルボキシエチルオキシ）−３−［１−（８−フェニルオクチル）− １Ｈ−イミダゾール−２−イルコプロビオン酸。

３−（２−カルボキシエチルオキシ）−３−（３−ドデシルチェシー２−イル） −２−ヒドロキブロビオン酸： ３−（２−カルボキシエチルオキシ）−３−（１−ドデシル−１Ｈ−イミダゾー ル−２−イル）−２−ヒドロキプロビオン酸。

４−オキシー５−（３−ドデンルチェンー２−イル）−６−（テトラゾール−５ −イル）へキサン酸： ４−オキシ−５−（３−（８−フェニルオクチル）チェシー２−イル）−６−（ テトラゾール−５−イル）ヘキサン酸： ４−オキシ〜５−（１−（８−フェニルオクチル）−１Ｈ−イミダゾール−２− イル）−６−（テトラゾール−５−イル）ヘキサン酸、および４−オキシー５− （１−ドデンルーＩＨ−イミダゾール−２−イル）−６ベテトラゾールー５−イ ル）ヘキサン酸である。

本発明のすべての化合物は、Ｘが硫黄または酸素であることから、少なくとも１ つの不斉中心を有する。式（Ｔ、　）の化合物のいくつかは、Ｙ置換基のＲ１が 水素以外のメチル、メトキシ、フルオロまたはヒドロキシなどである場合のよう に、２つの不斉中心を含む。また、与えられた化合物における置換基の選択によ っては、これらの分子中に他の不斉中心が存在しつる。実際、これらの化合物は 立体異性体の混合物として好ましい。すべての立体異性体は、混合物または分割 された異性体として、本発明に含まれる。例えば、光学活性なアミンを用いる分 割方法は、分離したエナンチオマーを与える。

薬学的に許容されるエステルは、カルボン酸官能基を有する化合物、すなわちＲ が−ＣＯＲ３末端基を有する場合の化合物から形成しうる。このようなエステル または場合によってはジエステルは、薬学的に許容される塩を用いた場合のよう に、親化合物の活性を保持するエステルを与えるが、その意図された用途および 応用の範囲内で、親である酸に許容できず都合の悪い薬理学的または毒性の影響 を付与することがないエステルでありうる。どのようなカルボン酸エステルを用 いてちよいと考えられるが、以下の基から誘導されるエステルを用いることが好 ましい二０１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、 アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アミノアルキル、インダニル、 ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、グリ ンルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、またはチェニルグリシルオ キツメチル。

本発明の化合物は、それらの構造に依存するが、当該分野で公知の手法に従って 、酸や塩基を用いて薬学的に許容される塩を形成することができる。このような 塩は、親化合物の活性に調和するが、都合の悪い有害な活性を示さないものであ る。許容される酸としては、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン 酸、ｐ−トルエンスルホン酸および酢酸などの無機酸や有機酸が挙げられる。

塩基としては、アンモニア、アルギニン、有機アミン、アルカリ金属塩基および アルカリ土類金属塩基などの有機塩基や無機塩基が挙げられる。ピペラジン塩お よびエチレンジアミン塩は本発明に特に有用である。また、式（Ｉ）の二酸化合 物のニカリウム塩、二ナトリウム塩、ニマグネシウム塩、二亜鉛塩およびニカル シウム塩も好ましい。薬学的に許容されるカチオンは、塩基から誘導された薬学 的に許容される前記の塩と同様である。

ＹがＣＨ３ＣＯ，Ｈである式（１）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２およびＡが上記と同 ！ＩＩである式■または■の適当なアルデヒドおよびエステル化ブロモ酢酸、都 合よくはブロモ酢酸ｔ−ブチルを、不活性溶媒中、低温で、塩化ジエチルアルミ ニウム、亜鉛末および触媒量の臭化第一銅の混合物と反応させて、トリフルオロ 酢酸中の置換チオールと直接反応するエステル化３−ヒドロキシプロピオン酸誘 導体を得ることによって調製される。あるいは、テトラヒドロフラン中における ホウ酸トリメチルおよび亜鉛の混合物を用いて、３−ヒドロキシプロピオネート 誘導体を調製してもよい。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、アルデヒド■また は■から、例えば、ＴＨＦなどの適当な溶媒中、−７８℃〜２５℃で、リチウム ジイソプロピルアミドおよび酢酸ｔ−ブチルと反応させて、トリフルオロ酢酸中 でメルカブタンを用いてチオール酸に変換される前駆体エステル化３−ヒドロキ シプロピオネート誘導体を与えることによって調製される。アルデヒド■または ■との上記反応において、エステル化された２−ブロモプロピオネートを採用す ることによって、ＹがＣＨ（ＣＨｓ）ＣＯｚＨである式（Ｉ）の化合物が得られ る。

ｑが１または２である式（Ｉ）の化合物を調製するためには、適当なチオ生成物 を過ヨウ素酸ナトリウムまたはメタクロロ過安息香酸で酸化して、スルホキシド またはスルホン生成物を得ると便利である。

式（ＶＩ）および（■）のアルデヒドは公知であるが、以下に説明する一般的な 手法を利用して容易に調製される。

Ｒ１が、例えば、８〜１３個の炭素原子を有するアルキル基である式（Ｉ）の化 合物に対するアルデヒド前駆体は、適当な２−メトキシフェニル−４，４−ジメ チルオキサゾリンから調製される［メイヤーズ（Ｍｅｙｅｒｓ）ら、ジャーナル ・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　ＣｈｅｌＩｌ、）、９ 巻、１３７２頁（１９７８年）を参照コ。

Ｒ，が１０〜１２個の炭素原子を有する１−アルキニル基である式（Ｉ）の化合 物に対するアルデヒド前駆体は、ヨウ化第−銅および（Ｐ　０３）２Ｐ　ｄ　Ｃ ］−：の存在下で、ハロベンズアルデヒドを適当な１−アルキンとカップリング させることによって調製される［ヒがハラ（ｊｌｉｇａｈａｒａ）ら、ンンセシ ス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、６２７頁（１９８０４）を参照コ。標準的な条件下 で、これらのアルキニルを含む前駆体の接触還元は、Ｒ１がアルキルまたはフェ ニルアルキル基である式ＣＩ）の化合物のアルデヒド前駆体を与える。

あるいは、ＹがＣＨ２Ｃ０２Ｈである式に）の化合物は、以下の構造式（■）お よび（ＩＸ）のプロピオネート前駆体から！Ｉｌ製される。

口式中、Ｒ，、Ｒ，およびＡは上記と同意義であり、Ｒ１，はｔ−ブチルなどの エステル保護基であるゴ。式（■）または（■）の化合物は、ナトリウムメトキ シドなどのアルカリ金属アルコキシドおよび置換チオールの混合物と反応して、 エステル保護基を除去した後、式（Ｉ）の生成物を与える。

式（■）または（ＩＸ）のプロピオネート前駆体は、式（Ｗ）および（■）の対 応するアルデヒドから、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸アルキルとの反 応などの一般的な手法によって、あるいは、上記のように、このアルデヒドを３ −ヒドロキシプロピオネート誘導体へ変換し、次いで、脱離反応で二重結合を形 成することによって調製される。さらに、このプロピオネート前駆体は、３−メ タンスルポニルオキシブロピオネート誘導体から、トリエチルアミンを用いた処 理によって、あるいは３〜アセトキシプロピオネ一ト誘導体から、１．８−ジア ザビシクロ−［５゜４．０］ウンデカ−７−エンとの高温、例えば、約９０”Ｃ での処理によって得られる。

ＹがＣＨ（○ＨＸＣＨｚ）−Ｃｏ□Ｈである式（Ｉ）の化合物は以下の構造式（ Ｘ）および（Ｘ［）のニボキシド前駆体から調製する口式中、Ｒ，、Ｒ２、Ａお よびｍは上記と同意義であり、Ｒ１６はＣ９〜Ｃ，アルコキンであるコ。式〔Ｘ ）または（Ｘｉ）の化合物は、不活性溶媒中で、トリエチルアミン、および選択 された置換チオールと反応して、エステル保護基を除去した後、式（Ｉ）の生成 物を与える。

ｍが０である式（Ｘ）または（ＸＩ）のエポキシド前駆体は、式（ＶＩ）または （■）のアルデヒドと、クロロ酢酸の低級アルキルエステル、およびナトリウム メトキッドなどのアルカリ金属アルコキシドと反応させることによって調製され る。

あるいは、ＹがＣＨ（ＣＨ）ＣＯＲ，６である式ＣＩ）の化合物は、Ｒ１，が低 級アルキルである式（■）または（ＩＸ）のプロピオネート前駆体から調製され る。

式（Ｉ）のＲ−へテロ環式誘導体を調製するのに必要な２−チτイミダゾール前 駆体は公知化合物であるが、標準的な化学反応を採用して調製すると便利である 。

好ましくは、上記のＲ３およびＲｏに記載のカルボキシルまたはカルボキシメチ ル置換基を有する反応物は、アルコキシ基が１〜６個の炭素原子を有する対応の カルボアルコキシ誘導体として採用される。アルコキン置換基は、存在する場合 、続いて加水分解され、遊離のカルボキシルまたはカルボキンメチル置換の生成 物を与える。

ここに開示され、また、以下に与える実施例でさらに説明する一般的な方法の適 当な変形は、式（Ｉ）によって定義される様々な化合物を与える。

本発明化合物のロイコトリエン拮抗物質活性は、これら化合物がインビトロでモ ルモット気管組織のロイコトリエン誘発収縮を抑制する能力によって測定する。

以下の方法を採用した・インビトロ：モルモット（成体雄白色ハートレイ系）の 大体の寸法が断面の幅２〜３ｍｍ、長さ３．５　ｃｍの気管らせん状細片を、覆 いをつけた１０ｍ１の組織槽中の修正クレブス（Ｋｒｅｂｓ）緩衝液に浸漬し、 ９５％０２１５％Ｃ○２の空気を絶えず通じた。これらの組織を、等張力を記録 するための力変位変換器に絹糸で接続した。これらの組織を１時間平衡化し、メ クロフエナミン酸（１ｍＭ）で１５分間前処理して、固有のプロスタグランジン 応答を取り除き、次いで、試験化合物または対照の賦形剤のいずれかで、さらに ３０分間前処理した。３通りの組織に対するＬ　Ｔ　Ｄ　４の累積濃度一応答曲 線は、槽のＬＴＤ、濃度を連続的に増大させることによって得た。組織間の変動 を最小限にするために、ＬＴＤ、によって誘発される収縮は、参照拮抗物質であ るカルバコール（１０ｍＭ）について得られる最大応答の百分率として規格化し た。

計　算、試験化合物の存在下および非存在下における３通りのＬＴＤ４濃度一応 答曲線の平均を、対数グラフ用紙にプロットした。カルバコールによって誘発さ れる収縮の３０％を誘発するのに必要なＬＴＤ４の濃度を測定し、ＥＣ３，と定 義した。試験化合物の一１ｏｇＫａ値は以下の式によってめた・ＥＣ＋ａ（対照 の賦形剤の存在下） ２、に、＝試験化合物の濃度／（Ｘ−１）本発明の化合物は、ロイコトリエン、 主としてロイコトリエンＤ４に対する拮抗活性を有する。本発明の代表的な化合 物の拮抗活性は、以下に示されている。

−１ｏｇＫｍ！は、上記の試験プロトコルから計算した。化合物を２回以上試験 した場合には、ここに与えた一１ｏｇＫａ値は最新の平均データを表す。化合物 ３−（２−カルボキシエチルチオ−３−（３−ドデシルチェシー２−イル）プロ ピオン酸は、公知のロイコトリエン拮抗物質である２−ヒドロキシ−３（Ｒ）− ２−カルボキシエチルチオ）−３−［２−（８−フェニルオクチル）フェニルプ ロピオン酸がモル濃度１０−８でｐＫ１１７．３を示すのに比べ、モルａ５ｉ１ ０−’でｐＫｓ６．５を示した。同様ニ、２−ヒドロキシ−３−（２−カルボキ ンエチルチオ）−３−（３−ドデシルイミダゾール−２−イル）プロピオン酸メ チルを上記のフェニルプロピオン酸と比べて試験した。このイミダゾールのｐＫ ＠はモル濃度１０−５で５９であり、フェニルプロピオン酸のｐＫ、はモル濃度 １０−５で８３であった。

本発明の多数の化合物の拮抗活性の特異性は、塩化カリウム、カルバコール、ヒ スタミンおよびＰＧＦ２などの拮抗物質に対する比較的低レベルの拮抗によって 示される。

本発明の薬剤組成物は、薬剤用の増量剤または希釈剤、および、ロイコトリエン の効果を抑制するのに充分な量の式（１）の化合物またはそのアルカリ金属塩な この薬学的に許容される塩を含有する。

上記の薬剤組成物を溶液や懸濁液の形態で使用する場合、適当な薬剤用の増量剤 または希釈剤の例としては、水性系では、水、非水性系では、エタノール、グリ セリン、プロピレングリコール、コーン油、綿実油、落花生油、胡麻油、液体パ ラフィンおよびそれらと水との混合物：固体系では、乳糖、カオリンおよびマン ニトール、ならびに、エアロゾル系では、ジクロロジフルオロメタン、クロロト リフルオロエタンおよび圧縮した二酸化炭素が挙げられる。また、薬剤用の増量 剤または希釈剤に加えて、本組成物は、安定剤、酸化防止剤、保存剤、滑剤、懸 濁剤、粘度向上剤などの他の成分を、これらの追加成分が本組成物の治療作用に 有害な影響を与えなければ、含有していてもよい。

組成物および薬剤用の増量剤や希釈剤の性質は、もちろん、意図された投与経路 、例えば、非経口的、局所的、経口的な投与経路、または吸入による投与経路に 依存する。

一般的に、喘息の予防処置については、特に、上記の組成物は、吸入による投与 に適する形態である。したがって、この組成物は、従来の噴霧器によって投与す るための水中における活性成分の懸濁液または溶液を含有する。あるいは、この 組成物は、加圧エアロゾル容器から投与するための従来の液体噴射剤または圧縮 ガス中における活性成分の懸ｉＩ５ｍまたは溶液を含有する。また、これら組成 物は、粉末吸入器から投与するために固形希釈剤で希釈された固形の活性成分を 含有していてもよい。上記の組成物において、増量剤や希釈剤の量は様々である が、好ましくは活性成分の懸濁液や溶液の大部分を占める割合である。希釈剤が 固形の場合、固形の活性成分より少量、等量または多量で存在しうる。

非経口投与の場合、上記の薬剤組成物は、アンプルや水性または非水性の液体懸 濁液などの無菌注射液の形態である。

局所投与の場合、上記の薬剤組成物は、目や耳、鼻などに投与するのに適するク リーム剤、軟膏剤、リニメント剤、ローション剤、ペースト剤および液剤の形態 である。

経口投与の場合、上記の薬剤組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、ベレット剤、 トローチ剤（ａｔｒｏｃｈｅ）、ロゼンジ（ｌｏｚｅｎｇｅ）、シロップ剤、液 剤または乳剤の形態である。

通常、式１の化合物は、ロイコトリエンが因子である疾患の症候を抑制するのに 充分な非毒性量を含有する組成物の形で、被験体に投与される。このようにして 用いる場合、組成物の投与量は、１回の投与量たり活性成分３５０ｍｇ〜１００ ０ｍｇの範囲内で選択される。便宜上、等しい用量を毎日１〜５回投与されるが 、毎日の投与処方量は約３５０ｍｇ〜約５０００ｍｇで選択される。

このようにして処方された製薬剤は、所望の最終製品に適するように、薬化学者 の公知技術に従って製造される。

この開示内容の範囲内には、好ましくは薬剤組成物の形態である、治療有効量の 式１の化合物を被験体に投与することからなる疾患の治療方法が含まれる。例え ば、有効量の式１の化合物を投与することによって、媒介物質の放出から生ずる アレルギー反応の症候を抑制することは、この開示内容の範囲内に含まれる。

投与は、必要に応じて、適当な間隔をあけた投与単位で、または１回の用量で実 施すればよい。通常、この方法は、症候の軽減が特に必要とされる場合に実施さ れる。しかし、この方法は、また通常、継続的または予防的な治療としても実施 される。治療すべき症状や疾患の重篤度などの因子を考慮して、上記の用量の範 囲から、投与するのが効果的な投与量を、経常的な実験によって決定することは 当該分野の技術範囲内である。

本発明の化合物は、息独で、また、ヒスタミンＨ２受容体拮抗物質と組合わせて 、感作モルモットの単離気管（ヴアイヒマン、ビー・エム（Ｗｅｉｃｌｍａｎ、 　Ｂ、Ｍ、）、ヴ７ッサーマン、エム・ニー（Ｖａｓｓｅｒｍａｎ、　Ｍ、　Ａ 、　）、ホールデン、ディー・エイ（Ｈ。

１ｄｅｎ、　Ｄ、Ａ、）、オズポーン、アール・アール（Ｏｓｂｏｒｎ、　Ｒ， Ｒ，）、ウッドワード、ディー・エフ（Ｗｏｏｄｗａｒｄ、　Ｄ、Ｆ、）、クー 、ティー−ダブリュ（Ｋｕ、　Ｔ、？、）およびグリーラン、ジェイ・ジー（Ｇ ｌｅａｓｏｎ、　Ｊ、Ｇ、）、ジャーナル・オブ・ファマコロジー・アンド・エ クスベリメンタル・テラビューティクス（Ｐｈａｒｉａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔ ｈｅｒ、）、２２７巻、７００〜７０５頁、１９８３年によって公表された呼吸 系アナフィラキシ−のモデル）の抗原誘発収縮を抑制する。

本発明の上記薬剤組成物は、薬剤用の増量剤または希釈剤、および、式（Ｉ）の 化合物またはその薬学的に許容される塩と、抗原誘発呼吸器系アナフィラキシー を抑制するのに充分な量のヒスタミンＨ１受容体拮抗物質との組合せを含有する 。

上で定められた式１の化合物の投与量は、この目的、およびヒスタミンＨＩ受容 体桔抗物質について公知の有効投与量で用いると便利である。活性成分が単独の 場合における上記の投与方法は、ヒスタミンＨ０受容体拮抗物質と組合せた場合 についても同様に用いることができる。

以下の実施例は、本発明化合物の調製およびそれらの薬剤組成物への混合を例示 するが、それ自体は、ここに添付された請求の範囲に記載の発明を限定するもの として見なすべきではない。

実施例１ ３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−（３−ドデシルチェシー２−イル）プ ロオビン酸（ｉ）塩化３−メチル−２−チオフェンカルボン酸３−メチル−２− チオフェンカルボン酸（Ｌｏｇ、０．０７モル）および塩化チオニル（２０ｍＬ ）の混合物を５０℃で２時間加熱した。ＩＲ分析によれば、酸塩化物への変換は 完全であった。過剰の塩化チオニルを蒸発させて、残渣を乾燥トルエンと共沸さ せた（３回）。粗生成物をエーテルに溶解し、活性炭と共に撹拌し、濾過し、濃 縮して、塩化３−メチル−２−チオフェンカルボン酸を油状物として得たが、こ れはさらに精製しなかった。

（ｉｉ）４．４−ジメチル−２−［２−（３−メチルチェニル）］オキサゾリン ジクロロメタン（５０ｍＬ）中における塩化３−メチル−２−チオフェンカルボ ン酸（９ｇ、００５６モル）の溶液を、２０℃以下で、ジクｏロメタン（２０ｍ Ｌ）の溶液を滴下して処理した。次いで、得られた溶液を、室温で２時間撹拌し 、水で抽出し、有機相を（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濃縮した。この濃縮物をト ルエン（１０ＱｍＬ）に懸濁し、この撹拌懸濁液に３０℃以下で塩化チオニル（ １３，５ｍＬ、０．１８モル）を滴下して添加した。２５℃で１８時間撹拌した 後、溶媒を除去し、残渣を水とエーテルとに分配した。水層をさらにエーテルで 抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、（ＭｇＳ○、で）乾燥させ、濃縮し て、１１．９ｇの粗製物を得た。これを、９１の石油エーテル／エーテルを用い たシリカゲル上でのフラッノユクロマトグラフィーによって精製して、４，４− ジメチル−２−４２−（３−メチルチェニル）］オオキサジノを油状物として得 た：　９０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　１．３ｐｐｍ（Ｓ、６Ｈ）、 ２．５５（ｓ、　３Ｈ）、４．０５（ｓ、　２Ｈ）、６．８５（ｄ、ＩＨ）、７ ．２５（ｄ、　Ｌ　Ｈ）。

（ｆｆｉ）４．４−ジメチル−２−［２−（３−ドデシルチェニル）コオキサジ ノン−７８℃に冷却したエチルエーテル（１５ｍＬ）中における４、４−ジメチ ル−２−［２−（３−メチルチェニル）］オキサプリン（２ｇ、１０．２モル） の溶液に、旦−ブチルリチウム（ヘキサン中における２、５Ｍの８　８ｍＬ）を 滴下して添加した。得られた溶液を、−７８℃でさらに２０分間撹拌し、次いで 、０℃で３０〜４０分間撹拌した。この反応混合物を、再び一７８℃に冷却し、 エーテル（１０ｍＬ）中における１−ブロモデカン（２，５８ｇ、１１ミリモル ）の溶液をゆっくり添加した。

冷却材を取り除き、この混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応物を飽和Ｎ Ｈ，ＣＩ溶液でクエンチした。生成物を追加のエーテルで抽出し、次いで、有機 相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。石油エーテル中の５％エチルエーテ ルを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、４．４−ジメチル− ２−［２−（３−ドデシルチェニル）］オオキサジノを油状物として得た；９０ ＭＨｚ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ）＋０．４〜１．８　ｐｐｍ（ｍ、２３Ｈ）、１． ３２（ｓ、　６Ｈ）、２゜９５（ブロードｔ、２Ｈ）、４．１（ｓ、２Ｈ）、６ ．９（ｄ、ＩＨ）、７．３（ｄ、ＩＨ）。

４．４−ジメチル−２−［２−（３−ドデシルチェニル）］オキサゾリン（６， ２ｇ、３１４時間還流した。過剰のヨウ化メチルを蒸発させ、半固体の残渣を石 油ニーチルに懸濁し、濾過した。固形物をジエチルエーテル中で撹拌し、濾過し て、固体のヨウ化２−［２−（３−ドデシルチェニル）］−３，４，４−トリメ チルオキサゾリニウムを得た：ｍｐ１４８〜１５４℃；　９０ＭＨｚ　’ＨＮＭ Ｒ（ＣＤＣＩｓ）：　０．６５〜１．７５ｐｐｍ（ｍ、２３Ｈ）、１．７５（ｓ 、６Ｈ）、２．９５（ブロードｔ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、５．１（ブ ロードｓ、ＩＨ）、７．２（ｄ、　１）（）、８．１　（ｄ、　Ｉ　Ｈ）。

（ｖ）３−ドデシル−２−チオフェンカルボキシアルデヒドトルエン中における 水素化ビス−（２−メトキシエトキン）アルミニウムナトリウムの溶液（０，３ ４Ｍ溶液の１５ｍＬ、５．１ミリモル）を、アルゴン雰囲気下で一２０℃に冷却 し、温度を一５℃以下に維持しながら、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中におけるヨウ化２ −［２−（３−ドデシルチェニル）］−３，４，４−トリメチルオキサゾリニウ ム（４ｇ、８．１ミリモル）の溶液を滴下して処理した。次いで、この混合物を 一５℃〜１０℃で４時間撹拌した。過剰の水素化物を、希ＨＣＩをゆっくり添加 してクエンチし、次いで、この混合物を２５℃で１８時間撹拌した。分離した有 機層を亜硫酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、濃縮して乾燥させた生成物を、 石油エーテル中の５％エーテルを用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグ ラフィーに付して、３−ドデシル−２〜チオフエンカルボキシアルデヒドを油状 物として得た；９０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）＋０．７５〜１．９ｐＤ ｍ（ｍ、２３Ｈ）、３．０（ブロードｔ、２Ｈ）、７．０（ｄ、ＬＨ）、７．６ ５（ｄ、　ＬＨ）、１０．１（ｓ。

ＩＨ）。

（ｖｉ）３４２−（３−ドデシルチェニル）］−］３−ヒドロキシプロピオン酸 ｔ−ブチルアルゴン雰囲気で一７８℃に保持したＴＨＦ（５ｍＬ）中におけるジ イソプロピルアミン（２８８ｍ、ｇ、２．８．５ミリモル）の溶液に、ｎ−ブチ ルリチウム（ヘキサン中における２、５Ｍの１．１ｍＬ）を添加することによっ て、リチウムジイソプロピルアミドを調製した。５分間撹拌した後、次いで、Ｔ ＨＦ（，５ｍＬ）中における酢酸ｔ〜ブチル（３３０ｍｇ、２．８５ミリモル） を滴下して添加し、得られた溶液を一７８℃で１５分間撹拌した。次いで、ＴＨ Ｆ（５ｍＬ）中における３−ドデシル−２−チオフェンカルボキシアルデヒド（ ７９９ｍｇ、２．８５ミリモル）の溶液をゆっくり添加し、得られた混合物を一 ７８℃でさらに１時間撹拌した。この混合物をゆうくり室温まで暖め、次いで、 さらに１時間撹拌し続けた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液およびエーテルを添加し、有機 相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、エチルエーテル１５％および石油エ ーテル８５％の溶出系を用いてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー に付して、３−Ｃ２−Ｃ３−ドデシルチェニル）］−］３−ヒドコキシブロビオ ン酸ｔ−ブチを油状物として得た２２７０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｘ）： ０．８９ｐｐｍ（ｔ、３Ｈ）、１．５（ブロードｓ、１８Ｈ）、１．４９〜１． ６５（ｍおよびｓ、ＬＩＨ）、２．５５〜２．８５（ｍ。

４Ｈ）；　３．４４（ｓ、ＬＨ）、５．４（ｄ　ｄ、　ＬＨ）、６．８８（ｄ、 　ＩＨ）、７．１９（ｄ。

ＬＨ）。

ジクロロメタン（６ｍＬ）中における３−［２−（３−ドデシルチェニル）Ｊ− ３−ヒドロキシプロピオン酸ｔ−ブチル（４００ｍｇ、ｌ　ミリモル）の溶液を 一１０℃に冷却し、３−メルカプトプロピオン酸（６３４ｍｇ、６ミリモル）を 添加した。次いで、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を−１０℃で滴下して添加した 。−１０℃で４５分間、０℃で５時間撹拌した後、この混合物をジクロロメタン と水とに分配した。

宵機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、０．２５％のギ酸を含む８０： ２０のヘキサン／酢酸エチルの溶液を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィ ーに付して、３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−（３−ドデシルチェシー ２−イル）プロピオン酸（油状物）を得た；２７０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ Ｉり　０．８６ｐｐｍ（ｔ、３Ｈ）、１．２５（ブロードｓ、１８Ｈ）、１．５ ４（ｍ、　２Ｈ）、２．４２（ｔ。

２Ｈ）、２．４６〜２．６５（ｍ、　４Ｈ）、２．　ｅ　８ｃａ　ａ、　Ｌ　Ｈ ）、２．８２（ｄｄ、　ＩＨ）、３、３４（ｓ、　２Ｈ）、４．６１（ｔ、ＬＨ ）、６．８２（ｄ、　ＬＨ）、７．３２（ｄ、ＩＨ）。

元素分析二計算値（ＣｚｚＨ３ｓＯ４Ｓｚとして）：　Ｃ，６１，６４；Ｈ，８ ，４７、実測値：Ｃ，６２，０３；Ｈ，８，１４゜ 実施例２ ２１’Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ、Ｒ）−（２−カルボキシエチルチオ）− ３−（１−ドデシル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）プロピオン酸（ｉ）１− ドデシルイミダゾール ベンゼン（５０ｍＬ）中における１８−クラウン−６（０，８ｇ）およびカリウ ムｔ−ブトキシド（３９ｇ、０．０３５ミリモル）の混合物を１５分間撹拌した 。次いで、イミダゾール（２，０４ｇ、０．０３モル）を添加し、２５℃で３０ 分間後、この混合物を６０℃に加熱し、ベンゼン（２０ｍＬ）中の臭化ドデシル （８，７１ｇ、　０゜０３５モル）を１５分間にわたって添加した。この混合物 を６０℃で１時間加熱し、次いで、冷却し、水で希釈し、層を分離した。水で洗 浄して乾燥させた有機層を濃縮し、残渣を、４１の酢酸二チル／メタノールを用 いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーに付して、１−ドデシルイ ミダゾールを得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）：　０．８２〜１．０２１）ｐｍ（ｍ、３Ｈ）、１． １６〜１．５４（ｍ、１８Ｈ）、１．７８（ｔ、２Ｈ）、３．９６（ｔ、２Ｈ） 、６．９２（ｓ、　ＬＨ）、７０６（ｓ、ＬＨ）、７．４６（ｓ、　ＬＨ）。

（ｂ）１−ドデシルイミダゾール−２−カルボキシアルデヒドエチルエーテル（ １００ｍＬ）中における１−ドデシルイミダゾール（２，７７ｇ。

１１７ミリモル）の溶液を一５０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中 における２、６Ｍの５ｍＬ）を添加した。−５０℃で１時間撹拌した後、次いで 、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を添加し、この混合物を３０分間にわたって 周囲温度に加温した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、エーテル層を 分離し、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン中の ５０％酢酸エチルを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、１− ドデシルイミダゾールー２−カルボキシアルデヒドを油状物として得た。ＩＨＮ ＭＲ（ＣＤＣＩり　二　〇、　７８〜０．９６ｐｐｍ（ｍ、　３Ｈ）　、　１． １５〜１．５０（ｍ、　１８Ｈ）　、　１゜５８〜２．０２（ｍ、　２Ｈ）、４ ４０（ｔ、２Ｈ）、７．１６（ｓ、　ＩＨ）、７．２６（ｓ、　ＩＨ）、９．８ ５（ｓ、ＬＨ）。

（ｆｆｌ）トランス−２−カルボメトキシ−３−（ｌ−ドデシルイミダゾール− ２−イル）オキジクロロメタン（２５ｍＬ）中における１−ドデシルイミダゾー ル−２−カルボキシアルデヒド（１４ｇ、５．３ミリモル）の溶液を一２０℃に 冷却し、クロロ酢酸メチル（７６３ｍｇ、７．０３ミリモル）、その後、メタノ ール（２５％ＮａＯＭｅの１．２７ｍＬ）のナトリウムメトキシドで処理した。

温度を０℃に上昇させ、０℃で２．５時間撹拌し、次いで、冷０．５ＮＨｃＩに 注ぎ込んだ。層を分離し、有機相を乾燥させ、濃縮し、残渣を、酢酸エチルを用 いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーに付して、油状の“トラン ス−２−カルボメトキ／−３−（１−ドデシルイミダゾール−２−イル）オキシ ランを得た；’ＨＮＭＲ（ＣＤ０１ｓル０゜７２〜０．９０　ｐ　ｐｍ（ｍ、　 ３Ｈ）、１．０５〜１．４０（ｍ、　１８Ｈ）、１．５４〜１゜９４（ｍ、２Ｈ ）、３．６７（ｓ、　ＬＨ）、３−８２（ｓ、　３Ｈ）、３．９２（ｓ、　ＬＨ ）、４゜１０（ｔ、２Ｈ）、６．８８（Ｓ、　ＩＨ）、６．９２（ｓ、　ＩＨ） 。

メタノール（１０ｍＬ）中におけるトランス−２−カルボメトキシ−３−（１− ドデシルイミダゾール−２−イル）オキシラン（１，０６ｇ、３．１６ミリモル ）、３〜メルカプトプロピオン酸メチル（４，１６ｍｇ、３．４７ミリモル）、 トリエチルアミン（０゜４７ｍＬ、３．４７　ミリモル）の溶液を室温で１６時 間撹拌した。溶媒を蒸発さ也残渣を、７：３のヘキサン／酢酸エチルを用いたシ リカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、２−ヒドロキシ−３−（２−カル ボメトキシエチルチオ−３−（１−ドデシルイミダゾール−２−イル）プロピオ ン酸メチル（油状物）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　０．８０−０．９４ｐｐｍ（ｔ、３Ｈ）、１．１ ０〜１．５０（ｍ、１４Ｈ）、１．６０〜１．９２Ｃｍ、　２１（）、２．２２ 〜２．５０（ｍ、２Ｈ）、２゜７２〜２．９６（ｍ、　２Ｈ）、３．６７（ｓ、 　６Ｈ）、３．８８〜４．２０（ｍ、　２Ｈ）、４゜４０（ｄ、ＬＨ）、４．７ ５（ｄ、ＩＨ）、６．５７（ブロードＳ、ＩＨ）、６．８８（Ｓ。

２Ｈ）。

（ｖ）２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ、　Ｒ）−（２−カルボキシエチルチ オ）−３−（１−ドデシルイミダゾール−２−イル）プロピオン酸メタノール（ １２ｍＬ）中における２−ヒドロキシ−３−（２−カルボメトキシエチルチオ− ３−（１−ドデシルイミダゾール−２−イル）プロピオン酸メチル（４００ｍｇ 。

０．８８ミリモル）の溶液を、水（４ｍＬ）中における水酸化ナトリウム（９６ ｍｇ。

２．４ミリモル）の溶液で処理した。この混合物を室温で２８時間撹拌した。溶 媒を蒸発させ、残渣を水（２０ｍＬ＞に溶解し、この水溶液を３．　ＯＮ　ＨＣ ｌ（０，８ｍＬ）で酸性化した。生成物を１・１のメチルエチルケトンおよび酢 酸エチルに抽出した。洗浄した抽出物を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、均一な油 状の２（Ｒ。

Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ、　Ｒ）−（２−カルボキシメチルチオ）−３−（１ −ドデシルイミダゾール−２−イル）プロピオン酸を得た。

’ＨＮＭＲ（Ｍｅ、Ｃ○−Ｄｓ）　：　０．７０〜１．０１　ｐ　ｐｍ（ｍ、　 ３Ｈ）、ｌ　Ｏ６〜１、６０（ｍ、　１４Ｈ）、１．６７〜２．１３（ｍ、　２ Ｈ）、２．３６〜３．０６（ｍ、、　４Ｈ）、４．２０（ｔ、２Ｈ）、４．６８ （ｄ、　ＬＨ）、４．７８（ｄ、　ＩＨ）、７．２０ｓ、　ＩＨ）、７．３６（ ｓ、ＩＨ）、１０．１８（ブロード、３Ｈ）。

実施例３ ３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−（２−ドデンルチェンー３−イル）プ ロピオン酸表題化合物は、３−メチル−２−チオフェンカルボン酸に代えて２− メチル−３−チオフェンカルボン酸を用い、実施例１　（１−ｖｆｌ）で説明し た方法によって調製する。

実施例４ ３−（２−カルボキンエチルチオ−３−（２−ドデシルフルー３−イル）プロピ オン酸表題化合物は、３−メチル−２−チオフェンカルボン酸に代えて２−メチ ル−３−フランカルボン酸を用い、実施例１（１〜Ｖｉ）で説明した方法によっ て調製する。

実施例５ ３−（２−カルボキンエチルチオ−３−［３−（，８−フェニルオクチル）チェ シー２−イルコブロピオン酸表題化合物は、欧州特許出願第０２０２７５９号（ １９８６年１１月２６日付で公開）に与えられた手法に従って４，４−ジメチル −２−［２−（３−メトキシチェニル］オキサゾリンおよび臭化８−フェニルオ クチルから調製した３−（８−フェニルオクチル）−２＝（１−ドデシル−ＩＨ −イミダゾール−２−イル）プロピオン酸表題化合物は、３−ドデシル−２−チ オフェンカルボキシアルデヒドに対して実施例Ｈｖｉ−ｖｉ）で概説した方法に １−ドデシルイミダゾール−２−カルボキシアルデヒド［実施例２（ｕ）］を用 いて調製する。

ＣニーＣ８−フェニルオクチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］プロピオン 酸表題化合物は、３−ドデシル−２−チオフェンカルボキシアルデヒドに代えて 臭化ドデシルに代えて［臭化８〜フエニルオクチルを用い、実施例２（ｉ＝ｉｉ ）で概説した方法によって調製したＥ　１−（８−フェニルオクチル）−１Ｈ− イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドを用い、実施例１（＠〜ｖｉ）で説明 した方法によって調製する。

（３〜ドデシルチェン−２〜イル−２−ヒドロキシプロピオン酸表題化合物は、 １−ドデシルイミダゾール−２−カルボキシアルデヒドに代えて３−ドデンルー ２−チオフェンカルボキンアルデヒドを用い、実施例２（ｆｆｌ〜Ｖ）で説明し た方法によって調製する。

（３−ドデシルフルー２−イル−２−ヒドロキシプロピオン酸表題化合物は、１ −ドデシルイミダゾール−２−カルボキシアルデヒドに代えて３−ドデシル−２ −フランカルボキシアルデヒドを用い、実施例２（伍〜Ｖ）で説明した方法によ ってＥｌｌｌｌｌする。

実施例１０ ４−チア−５−（３−ドデシルチェシー２−イル）−６＝（テトラゾール−５− イル）ヘキサン酸表題化合物は、３−ドデシル−２−チオフェンカルボキシアル デヒドから、（欧州特許出願第０２０２７５９号（１９８６年１１月２６日付で 公開）により）２−（テトラゾール−５−イル）酢酸エチルと縮合させ、その後 、縮合生成物を還流トルエン中で二酸化マンガンによって、３−（３−ドデシル チェシー２−イル−３−ケト−２−（テトラゾール−５−イル）プロピオン酸メ チルに酸化することによってｍ製する。このβ−ケト酸を、上記の参考文献中に 記載されているように、熱酢酸、ｌ塩酸中で脱カルボキシル化し、得られた（３ −ドデシルチェシー２−イル）−５−メチルテトラゾールケトンをメタノール中 の水素化ホウ素ナトリウムで還元して３−ヒドロキシ誘導体を得、表題化合物は 、実施例１（ｖｉ）で説明したように、トリフルオロ酢酸中の３−メルカプロブ ロビオン酸で処理して得る。

実施例１１ ４−チア−５−（１−ドデシル−ＩＨ−イミダゾール−２−イル）−６−（テト ラゾール−５−イル）ヘキサン酸表題化合物は、３−ドデシル−２−チオフェン カルボキシアルデヒドに代えて１−ドデシルイミダゾール−２−カルボキシアル デヒドを用い、実施例１０で説明した方法によって調製する。

実施例１２ ２−（４−カルボジフェノキン）−２−（３−ドデシルチェシー２−イル）酢酸 （ｉ）２−クロロ−２−（３−ドデシルチェシー２−イル）酢酸メチル表題化合 物は、２−ドデシルベンズアルデヒドから２−クロロ−２−（２−ドデシル製す る。

（ｉｌ）２−（４−カルボキシフェノキシ）−２−（３−ドデシルチェシー２− イル）酢酸表題化合物は、２−クロロ−２−（３−ドデシルチェシー２−イル） 酢酸メチルから、ジメチルホルムアミド中の４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよ び炭酸カリウムと反応させ、その後、このジエステルを鹸化することによって調 製する。

本発明の化合物を混合した薬剤用途の製剤は、数多（の賦形剤を用いて、様々な 形態に調製することができる。このような製剤の実施例を以下に示す。

錠剤の製法： 工程１　適当なミキサー／配合機中で成分Ｎ○１、Ｎｏ、　２、Ｎｏ、　３およ びＮ０１４を混和する。

工程２　工程１の配合物に充分な水を少しずつ添加し、各添加の後に注意深く混 合する。塊が湿潤した粒体への変換を可能にする稠度を有するまで、このような 水の添加および混合を行う。

工程３　湿潤した塊を、メツシュＮｏ、　８（２，３８ｍｍ）のスクリーンを用 いた振動造粒機に通すことによって粒体に変換する。

工程４　次いで、湿潤した粒体を乾燥するまで４１０’Ｆ（６０℃）のオーブン で乾燥させる。

工程５　乾燥した粒体を成分Ｎ０１５で潤滑する。

工程６　潤滑した粒体を適当な錠剤成形機で圧縮する。

坐剤： 工程１　成分ＮＯ１２およびＮｏ、　３を共に溶融し、均一になるまで撹拌する 。

工程２　工程１の溶融した塊に成分１を溶解し、均一になるまで撹拌する。

工程３　工程２の溶融した塊を坐剤の流し込み型に注ぎ込み、冷却する。

工程４　型から坐剤を取り出し、包装する。

要約書 本発明は、ロイコトリエン拮抗物質として有用な複素５員環およびチオ置換基を 有するアルカン酸化合物に関する。

国際調査報告 ｍ時ＩＭ１１４Ｒ＠１ｍ＠Ｉｗｌ−％ＮｅＫス／ＵＳ９１１０２８８４５ＥＲＩ ＡＬ　Ｎｏ、ＰＣＴ／ＵＳ９１１０２Ｂ！１４人Ｔ丁λＣＨＩＭ！ＮＴ　Ｔｏ　 ＰＡＪＩＴ　工Ｖｊ　０ＢＳＥＲＶＡ丁工ＯＮＳ　ＷＨＥＲＥ　υＮＸＴＹ　Ｏ Ｆ　ＩＮＶＥＮＴＸＯＮ　撃T ｉｎ　ｔｈｉｓ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ａｓ　ｆｏｌｌｏｗｓ。

１、Ｃｌａｉｍｓ　１−３．　９．　Ｌコ、１ｇ、１７．　１９．　２０．　２ コ、２８．　２９　（ｐａｒｔｓ　ｌ、ａｎｄ＠ｎｔｅｒ＠ｃｌａｉ＋ｍｓ　８ ．　１２．　ａｎｄ　１５．　ｄｒａｗｎ　ｔｏ　ｆｕｒｙｌ　ｃｏｍｐｏｕｎ ｄｓ。

ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ、ａｎｄ　ｍ＠七ｈｏｄｓ　ｏｆ　ｕｓ＠、ｃｌａｓ ｓｉｆｉｅｄ　ｉｎ　ｃｌａｓｓ　５４９　ａｎｄ５１４、ｖａｒｉｏｕｓ　ｓ ｕｂｃｌａｇｍｍｓ。

Ｉ工、Ｃｌａｉｍｓ　Ｌ−１，９，１３，１６，１７，１９，２０，２コ、２８ ．　ａｎｄ　２９　（ｐａｒｔＪ。

ａｎｄ　ｅｎｔｉｒ＠ｃｌａｉｍｓ　４−７．　１０．　ｕ、１４．　ａｎｄ　 １８　ｄｒａｗｎ　ｔｏ　ｉｍｉｄａｚｏｌｙＬｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、ｃｏｍｐ ｏ＠１ｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　ｗｔｈｏｄｓ　ｏｆ　ｕｓ＠、ｃｌａｓｓｉｆｉ・ ｄ　ｉｎ　ｃｌａｓｓ５４１１　ａｎｄ　５１４．ｖａｒｉｏｕｓ　５ｕｂｃｌ ａ＊ｓ＊ｓ。

工Ｉ工、Ｃｌａｉｍｓ＋　ｌコ、２１−２３．　２８．　ａｎｄ　２９　（ｐａ ｒｔｓ）、ａｎｄ　＠ｎｔｉｒｅ　ｃｌａｉｍｓ　２４−２７、ｄｒａｗｎ　ｔ ｏ　ｔｈｉｓｎｙｌ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ　ａｎｄ 　Ｉｌｌ＠セｈｏｄｓ　ｏｆ　ｕｓｅ刀B ｃｌａｓｓｉｆｉｅｄ　ｉｎ　ｃｌａｓｓ　５４９　ａｎｄ　５１４．ｖａｒｉ ｏｕｓ　５ｕｂｃＬａｓｓｓｓ。

工Ｖ、　Ｃ１ａ土ａｓ　１３．　２１−２３．　２１１　ａｎｄ　２９　（ｐａ ｒｔｓｌ　、ｄｒａｗｎ　ｔｏ　ｔｈｉａｚｏｌｙＬｃｏｍｐａｕｎｄｓ、ｃｏ ｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　＋ｗセｈｏｄｓ　ｏｆ　ｕｓｅ、ｃｌａｓｓｉ ｆｉｅｄ　ｉｎ　ｃｌａｓｓ５４Ｂ　ａｎｄ　５１４．ｖａｒｉｏｕｓ　ｓｕｂ ｃｌａｓｓａｇ。

Ｖ、ＣＬＡＩＭＳ　Ｌ−３，８，Ｌコ、１６．　１７．　１９．　２０．　２コ 、２Ｂ　ａｎｄ　２９．　ｄｒａｗｎ　ｔ。

ｐｙｒｒｏｌｙｌ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、　ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ　ａｎｄ 　ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　ｕｓｅ、　ｃｌａｓｓｉｆｉｅｄｉｎ　ｃｌａｓｓｓ 　５４Ｂ　ａｎｄ　５１４．ｖａｒｉｏｕｓ　５ｕｂｃｌａｓ＊＠ｍ。

ＶＬ　Ｃｌａｉｍｓ　１−３．　ｓ、１コ、１６．　１）、１９．　２０．　２ ３．　２８．　ａｎｄ　２９．　ｄｒａｗｎ　ｔ。

ｏｘａｚｏｌｙｌ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　 ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　ｕｓｅ、ｃｌａｓｓｉｆｉｅｄｉｎ　ｃｌａｓｓ　５４ ｇ　ａｎｄ　５１４．ｖａｒｉｏｕｓ　５ｕｂｃｌａｓｓｅｓ。

Claims (29)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼　（Ｉ）［式中、Ｒ１はＡおよびＢ上に置換 されておらず；ＸはＯまたはＳ（Ｏ）ｑ（ｑは０、１または２；ただし、ｑが１ または２の場合、Ｒ１はアルキルチオおよびフェニルチオアルキルではない）； Ｒ１はＣ８〜Ｃ１３アルキル、Ｃ７〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アルキル チオ、Ｃ１０〜Ｃ１２１−アルキニル、１０−ウンデシニルオキシ、１１−ドデ シル、各フェニルが所望によりブロモ、クロロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ ４アルコキシ、メチルチオまたはトリフルオロメチルチオで一置換されていても よいフェニル−Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、フェニル−Ｃ３〜Ｃ９ルコキシ、フェニ ルチオ−Ｃａ３〜Ｃ９アルキル、フリル−Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、トリフルオロ メチル−Ｃ７〜Ｃ１２アルキルまたはシクロヘキシルＣ４〜Ｃ１０アルキル；Ａ はＯまたはＮ； ＢはＣＨまたはＮＲ２； Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル、Ｃ１０〜Ｃ１２−１−アルキニル、１１−ド セジニル、フェニルが所望により一置換されていてもよいフェニル−Ｃ４〜Ｃ１ ０アルキルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ ＡとＢとの間の点線は、一方の位置では単結合を表し、他方では二重結合を表す ； ＹはＲ３、ＣＨ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｍＲ３、ＣＨ（Ｒ４）−テトラゾール−５− イルまたはテトラゾール−５−イル； Ｒ３は−ＣＯＲ５（Ｒ５は−ＯＨまたはＯＥ（Ｅは薬学的に許容されるカチオン もしくは薬学的に許容されるエステル形成基））、−ＣＮ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＲ５または−ＣＯＮＨＣＨ ２ＣＯＲ３、あるいはＲ３は−ＣＯＮ（Ｒ６）２（Ｒ６はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキ ル、フェニルＣ１〜Ｃ６アルキル、あるいは、２つのＲ６基は一緒になって３〜 ５個の炭素を有する環状基を形成する）； Ｒ４は水素、メチル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フルオロまたはヒドロキシ；Ｒ７ はＣ１〜Ｃ１０−アルキル、フェニルもしくは置換フェニル；ｍは０、１、また は２； Ｒは−（ＣＨ２）ｎＤ、−（ＣＨ２）ｎＡｒＤまたはＡｒＤ（ｎは０〜６、Ａｒ はフェニルもしくは置換フェニル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、テトラ ゾール−５−イルまたはチアゾリル、およびＤは−（ＣＨ２）ｎＲ３、−ＣＯＲ ３、テラゾール−５−イル、−ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＲ３ 、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＮまたは−ＳＯ２ＮＨ２）である］の化 合物；またはその薬学的に許容される塩。
2. ２．ＸがＳ（Ｏ）ｑ（ｑは０）およびＹが−（ＣＨ２）０−３ＣＯＲ３であり、 式（ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼　（ＩＩ）［式中、ＲおよびＲ１ は請求項１と同意義であり、ＡはＯまたはＮ、およびＢはＣＨまたはＮＲ２であ る］で示される請求項１記載の化合物。
3. ３．ＸがＳ、Ｒが（ＣＨ２）ｎＤ、−（ＣＨ２）ｎＡｒＤまたはＡｒＤ、Ｙが− ＣＨ２ＣＯＲ５、ＡがＯまたはＮ、およびＢがＣＨまたは−ＮＲ２（基▲数式、 化学式、表等があります▼はＲ２ではない）、およびＲ１はＣ８〜Ｃ１３−アル キルまたはフェニル−Ｃ４〜Ｃ１０−アルキルである請求項２記載の化合物。
4. ４．ＸがＳ、ＡがＮ、ＢがＮＲ２、およびＹが−ＣＨ２ＣＯＲ５であり、式▲数 式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｒ２は▲数式、化学式、表等があります▼ではない）で示される請求 項３記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
5. ５．▲数式、化学式、表等があります▼が２位にあり、Ｒ２がＣ８〜Ｃ１３アル キルまたはフェニル−Ｃ４〜Ｃ１０−アルキル基である請求項４記載の化合物。
6. ６．３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−（１−ドデシル−１Ｈ−イミダゾ ール−２−イル）プロピオン酸である請求項５記載の化合物またはその薬学的に 許容される塩。
7. ７．２−（２−カルボキシエチルチオ）−３−［１−（８−フェニルオクチル） −１Ｈ−イミダゾール−２−イル］プロピオン酸である請求項６記載の化合物ま たはその薬学的に許容される塩。
8. ８．ＸがＳ、ＡがＯ、およびＢがＣＨである請求項２記載の化合物。
9. ９．Ｙが−Ｃ（ＯＨ）ＨＣＯＲ５、Ｒが−（ＣＨ２）ｎＤ、−（ＣＨ２）ｎＡｒ ＤまたはＡｒＤ、Ｒ１がＣ８〜Ｃ１３−アルキルまたはフェニル−Ｃ４〜Ｃ１０ −アルキル、ＡがＯまたはＮ、およびＢがＣＨまたは−ＮＲ２（基▲数式、化学 式、表等があります▼はＲ２ではない）である請求項１記載の化合物。
10. １０．ＡがＮ、ＢがＮＲ２（Ｒ２は８−フェニルオクチルまたはドデシル）、お よびＲは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨである請求項９記載の化合物またはその薬学的 に許容される塩。
11. １１．３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−（１−ドデシル−１Ｈ−イミダ ゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピオン酸または３−（２−カルボキシ エチルチオ）−３−（１−（８−フェニルオクチル）−１Ｈ−イミダゾール−２ −イル）−２−ヒドロキシプロピオン酸である請求項１１記載の化合物またはそ の薬学的に許容される塩。
12. １２．ＡがＯ、ＢがＣＨ、▲数式、化学式、表等があります▼が２位にあり、Ｒ がＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、およびＲ１が３−（８−フェニルオクチル）または３ −ドデシルである請求項９記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
13. １３．Ｙが（ＣＨ２）０〜１テトラゾール−５−イルまたは−ＣＨ（ＯＨ）テト ラゾール−５−イル、ＸがＳ、Ｒが−（ＣＨ２）ｎＤ、−（ＣＨ２）ｎＡｒＤま たはＡｒＤ、ＡがＯ、ＳまたはＮ、Ｂが−ＣＨ−またはＮＲ２（基▲数式、化学 式、表等があります▼はＲ２ではない）である請求項１記載の化合物。
14. １４．ＡがＮ、ＢがＮＲ２（Ｒ２は８−フェニルオクチルまたはドデシル）、お よびＲが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨである請求項１３記載の化合物またはその薬学 的に許容される塩。
15. １５．ＡがＯ、ＢがＣＨ、▲数式、化学式、表等があります▼が２位にあり、Ｒ がＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、およびＲ１が３−（８−フェニルオクチル）または３ −ドデシルである請求項１３記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
16. １６．ＸがＯである請求項１記載の化合物。
17. １７．薬学的に許容される増量剤および請求項１記載の式１の化合物を含有する 薬剤組成物。
18. １８．活性成分が２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−（２−カルボキシエチルチ オ）−３−（１−ドデシル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピオン酸もし くは２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−（２−カルボキシエチルチオ）−３−（ １−（８−フェニルオクチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピオン酸 、またはその薬学的に許容される塩である請求項１７記載の薬剤組成物。
19. １９．ロイコトリエンがそれを必要とする被験体の因子である肺疾患を治療する 方法であって、このような被験体に有効量の請求項１記載の化合物を単独で、あ るいは薬学的に許容される増量剤と組合せて投与することからなる治療方法。
20. ２０．ロイコトリエンがそれを必要とする被験体の因子である非肺疾患を治療す る方法であって、このような被験体に有効量の請求項１記載の化合物を単独で、 あるいは薬学的に許容される増量刑と組合せて投与することからなる治療方法。
21. ２１．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼　（Ｉ）［式中、Ｒ１はＡおよびＢ上に置換 されておらず；ＸはＯまたはＳ（Ｏ）ｑ（ｑは０、１または２；ただし、ｑが１ または２の場合、Ｒ１はアルキルチオおよびフェニルチオアルキルではない）； Ｒ、はＣ８〜Ｃ１３アルキル、Ｃ７〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ１２アルキル チオ、Ｃ１０〜Ｃ１２１−アルキニル、１０−ウンデシニルオキシ、１１−ドデ シル、各フェニルが所望によりブロモ、クロロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ ４アルコキシ、メチルチオまたはトリフルオロメチルチオで一置換されていても よいフェニル−Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、フェニル−Ｃ３〜Ｃ９アルコキシ、フェ ニルチオ−Ｃ３〜Ｃｇアルキル、フリル−Ｃ４〜Ｃ１０アルキル、トリフルオロ メチル−Ｃ７〜Ｃ１２アルキルまたはシクロヘキシル−Ｃ４〜Ｃ１０アルキル； ＡはＳ； ＢはＣＨまたはＮＲ２； Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル、Ｃ１０〜Ｃ１２−１−アルキニル、１１−ド セジニル、フェニルが所望により一置換されていてもよいフェニル−Ｃ４〜Ｃ１ ０アルキルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ ＡとＢとの間の点線は、一方の位置では単結合を表し、他方では二重結合を表す ； ＹはＲ３、ＣＨ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｍＲ３、ＣＨ（Ｒ４）−テトラゾール−５− イルまたはテトラゾール−５−イル； Ｒ３は−ＣＯＲ５（Ｒ５は−ＯＨまたはＯＥ（Ｅは薬学的に許容されるカチオン もしくは薬学的に許容されるエステル形成基））、−ＣＮ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＲ５または−ＣＯＮＨＣＨ ２ＣＯＲ５、あるいはＲ３は−ＣＯＮ（Ｒ６）２（Ｒ６はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキ ル、フェニルＣ１〜Ｃ６アルキル、あるいは２つのＲ６基は一緒になって３〜５ 個の炭素を有する環状基を形成する）；Ｒ４は水素、メチル、Ｃ１〜Ｃ４アルコ キシ、フルオロまたはヒドロキシ；Ｒ７はＣ１〜Ｃ１０−アルキル、フェニルも しくは置換フェニル；ｍは０、１、または２； Ｒは−（ＣＨ２）ｎＤ、−（ＣＨ２）ｎＡｒＤまたはＡｒＤ（ｎは０〜６、Ａｒ はフェニルもしくは置換フェニル、チエニル、ビリジル、イミダゾリル、テトラ ゾール−５−イルまたはチアゾリル、およびＤは−（ＣＨ２）ｎＲ３、−ＣＯＲ ３、テラゾール−５−イル、−ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＲ５ 、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＮまたは−ＳＯ２ＮＨ２）である］の化 合物；またはその薬学的に許容される塩。
22. ２２．ＸがＳ（Ｏ）ｑ（ｑは０）およびＹが−（ＣＨ２）０〜３ＣＯＲ５であり 、式（ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼　（ＩＩ）［式中、ＲおよびＲ １は請求項２４と同意義であり、ＡはＳ、およびＢはＣＨまたはＮＲ２である］ で示される請求項２１記載の化合物。
23. ２３．ＸがＳ、Ｒが−（ＣＨ２）ｎＤ、−（ＣＨ２）ｎＡｒＤまたはＡｒＤ、Ｙ が−ＣＨ２ＣＯＲ５、ＡがＳ、ＯまたはＮ、およびＢがＣＨまたは−ＮＲ２（基 ▲数式、化学式、表等があります▼はＲ２ではない）、およびＲ１はＣ８〜Ｃ１ ３−アルキルまたはフェニル−Ｃ４〜Ｃ１０−アルキルである請求項２２記載の 化合物。
24. ２４．Ｒが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＲ５、ＡがＳ、およびＢが−ＣＨ−であり、式▲ 数式、化学式、表等があります▼ で示される請求項２３記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
25. ２５．Ｒ１がＣ８〜Ｃ１３アルキルまたはフェニル−Ｃ４〜Ｃ１０−アルキルで ある請求項２４記載の化合物。
26. ２６．３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−（３−ドデシルチエン−２−イ ル）プロピオン酸である請求項２５記載の化合物またはその薬学的に許容される 塩。
27. ２７．３−（２−カルボキシエチルチオ）−３［３−（８−フェニルオクチル） チエン−２−イル］プロピオン酸である請求項２６記載の化合物またはその薬学 的に許容される塩。
28. ２８．▲数式、化学式、表等があります▼が２位にあり、ＸがＳ（Ｏ）ｑ、Ｙが Ｃ（ＯＨ）ＣＯＲ５，およびＲが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＲ３である請求項２３記載 の化合物。
29. ２９．Ｒ１が３−（８−フェニルオクチル）または３−ドデシルである請求項２ ８記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。