JPH05501258A

JPH05501258A - オキシダイズされたリポプロテインを使用した病状治療法及び装置

Info

Publication number: JPH05501258A
Application number: JP2515223A
Authority: JP
Inventors: フォッセル，エリック，ティ．
Original assignee: ザ　ベス　イスラエル　ホスピタル　アソシエイション
Priority date: 1989-10-06
Filing date: 1990-10-04
Publication date: 1993-03-11
Also published as: CA2067356A1; FI921430A; JPH05500963A; EP0495014A4; EP0495014A1; WO1991005536A2; CA2067364A1; EP0494992A1; FI921430A0; EP0494992A4; AU7045291A; FI921431A; BR9007725A; WO1991005536A3; AU7040091A; FI921431A0; WO1991004744A1; BR9007721A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】オキシダイズされたリポプロティンを使用した病状治療法及び装置発明の背景関連出願本出願は１９８９年１０月６日出願の米国特許出願系０７／４１８゜３８２号の一部継続出願である。

合衆国後援研究に関わる記述本明細書において記述された研究の研究資金は「健廉及び人的サービス」省（ｔｈｅ　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｈｅａｌｔｈ　ａｎｄ　Ｈｕｍａｎ　５ｅｒｖｉｃｅｓ）の援助によるものである。本発明の権利の一部は政府に属すことがある。

発明の分野本発明はオ牛７ダイズされたリポプロティン（ｏｘｉｄｉｚｅｄｌ　１ｐｏｐｒｏｔｅｌｎ）、好ましくはベロキシダイズされた（ｐｅｒｏｘｌｄｌｚｅｄ）された低デンシティ（ｌｏｗ　ｄｅｎｓ　Ｉ　ｔｙ）リポプロティン（ｐ−ＬＤＬ）を使用しての患者の病状を治療することに関わるものであり、疾患細胞によりテークアツプ（ｔａｋｅ　ｕｐ）されたオキシダイズあるいはベロ牛シダイズされたリポプロティンの量を増加させる方法に関わるものであり、それにはカイロミクロン（ｃｈｙｌｏｍｌｃｒｏｎ）、カイロミクロンレムナンド（ｃｈｙｌｏｍｌｅｒｏｎ　ｒｅｍｎａｎｔ）、超低デンンテイリポプロテイン、中間デンンティリポプロテイン、低デンンティリポプロテイン及び高デンノティリポプロテインが含まれる。これら全てはオキシダイズされたリポプロティン源（ｓｏｕｒｃｅ）として利用可能である。

本発明はまたオキシダイズされたリポプロティンの適量を製造し、患者の血流内に投与する方法並びに装置に関わるものである。本発明はまた病状を治療するのに使用可能な新規なりラス（ｃｌａｓｓ）のオ牛ンダイズされたリポリポプロティンに関係するものである。

従来の技術Ｈｌ及びＣ１３８ＭＲスペクトルを基礎として癌にかかつている人と癌にかかっていない人を区別することは可能である。そのような診断方法及び装置はエリツク　ティ　フォラセルに付与された以下の記載の米国特許に記述されており、その教示は参考として本明細書中に取り入れられている。　（発明の名称：　「二１−クリアマグネチ１クレゾナンス（ｎｕｃｌｅａｒ　ｍ＠ｇｎｅｔｉｃ　ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）を使用した癌のスクリーニングプロセスＪ　（米国特許番号系４，９１２．０５０号）（１９９０年３月２７日）及び発明の名称；　ｒＮＭＲを使用した癌の検知プロセス」　（米国特許番号系４，９１８，０２１号）（１９９０年４月１７日）である。

前記の発明に従い、健康体並びに癌患者両方からの体液サンプルのノンウォータ（ｎｏｎ−ｗａｔｅｒ）Ｈｌシグナル及びＣ１３二１−クリアマグネチノクレ／ナンス（ＮＭＲ）スペクトルのレゾナンスにおいて大多数のレゾナンスはリピ、ド（ｌｉｐｉｄ）及び小分子から生じる。ウォータサブレスト（ｗａｔｅｒ−ｓｕｐｐｒｅｓｓｅａ）プロトノ（ｐｒｏｔｏｎ）スペクトルの中間高での最大の線幅（Ｉｉｎｅｗｌｄｔｈｓ）を標準値と比較すれば、統計的に信頼の置ける癌診断が可能なことが発見されている。特に、メチル及びメチレングループ共振線の中間高での最大の線幅を標準値３３Ｈｚと比較すると、癌の有無に従い人を分類する方法の基礎が提供可能となる。平均値３３Ｈｚ以下は病気の存在を示すものとなる。

前記診断における誤診をもたらす主原因はハイパートリグリセリデミア（ｈｙｐｅｒｔｒｌｇｌｙｃｅｒｌｄｅｍｌｍ）であったことがさらに発見された。診断におけるこの困難を排除するためにある手段が開発された。Ｃ］３スペクトルは高いトリグリセリド（ｔｒｌｇｌｙｃｅｒｌｄｅ）レベルの人を癌性と非癌性の２グループに分類するための基礎をさらに提供することが発見された。そのＨＩＮＭＲスペクトル発生用に使用するサンプルはＣ１Ｃ１３Ｎスペクトルを発生させるのに使用可能である。スペクトルのオレフィン（ｏｌｅｆｌｎｌＣ）部位が診断用となる。１２８ｐｐｍのレゾナンス周波数でのシグナルと１３０ｐｐｍとの比が取得された。０．　９よりも大きな比はプロトンＮＭＲ診断からの初期特徴化（Ｉｎｌｔｌａｌ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔ＋ｏｎ）が７オールスポジテイブ（ｆａｌｓｅ　ｐ。

ｓ＋ｔｌｖｅ）であったことを示している。しかし、０．　９よりも小さな１２８／１３０の比はポジティブ診断（ｐｏｓｌｔｌｖｅ　ｄｉａｇｎｏｓｌｓ）を確認するものである。Ｈｌ及びＣ１Ｃ１３Ｎスペクトル双方の分析からなる完全な評価（ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ）はプロトンテストのみよりもさらに正確である。

１２８ｐｐｍでのレゾナンスピークはりノール酸によるものであり、すなわち２ｇｌのダブルボンド（ｄｏｕｂｌｅ　ｂｏｎｄｓ）の１８カーボンボリアンサチル−テド（ｃａｒｂｏｎ　ｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ）脂肪酸である。人体はそのような脂肪酸を合成できないので食事を通して供給しなければならない。ｔａｏｐｐｍでのレゾナンスピークはリノール酸のごときポリアンサチル−テド脂肪酸とオレイク（ｏ　ｌ　ｅ　Ｉ　ｃ）酸のごときモノアンサチェレーテド（ｍｏｎｏｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ）脂肪酸、すなわち体内で生産される１８カーボン脂肪酸の両方によるものである。これらピークの相対的な高さは患者の癌病状により左右される。未治療癌の人間は体内に低レベルのリノール酸を持っている。これはヒドロキシルフリー（ｈｙｄｒｏｘｙｌ　ｆｒｅｅ）ラジカル（ｒａｄｌｃａｌ）によりさらに素早くベロキシザイズされているリノール酸でアンサチェレーテド脂肪酸鎮をオキシダイズすることにより生じる。リノール酸はラジカル状態のとき、電子をデローカライズ（ｃｌｅｌｏｃａｌｌｚｅ）する能力があるダブルボンドベア（ｐａｉｒ）を含有しているので、そのラジカルな仲介物（Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ）はオレイク酸ラジカルよりも少ないロワーフリー（ｌｏｗｅｒ　ｆｒｅｅ）エネルギーを有している。よって、フリーラジカルにより生じたオキシデージ璽ン（ＯＸＩｄａｔｌｏｎ）はリノール酸のごときポリサチュレーテド脂肪酸とオレイク酸のごときモノアンサチュレーテド脂肪酸の比を減少させ、ついには１２８ｐｐｍのレゾナンスピークと１３０ｐｐｍのレゾナンスビークとの比をも減少させる。

リノール酸はトリグリセリド、コレステロールエステル及びフォスフォリピッドの構成要素であり、それは低デンンティリボプロテイン（ＬＤＬ）の成分であり、血液中のコレステロールの主なキャリヤーである。ＬＤＬにより媒介されるコレステロールの大半はエステル化され、主にリノール酸となる。さらに、ＬＤＬはフォスフォリピッドと５１４ｋＤの巨大コア（ｌａｒｇｅ　ｃｏｒｅ）プロティン、すなわちプロティンＢ−１００から構成されている。ＬＤＬは全部で直径が約２２ｎｍとなり、約３百万ダルトン（ｄａｌｔｏｎ）の塊を持つ。

ＬＤＬはコレステロールを周辺組織へ運ぶ。細胞膜上のコーティングされたピｙ）　（ｃｏａｔｅｄ　ｐｉｔ）内のＬＤＬリセブタ−（ｒｅｃｅｐｔｏｒ）はプロティアＢ−１００をバインド（ｂｉｎｄ）Ｌ、ＬＤＬリセブターをインターナライズ（Ｉｎｔｅｒｎａｌ　Ｉｚｅ）する。ＬＤＬは細胞内で細分化し、ＬＤＬリセブターは細胞膜Ｉこ戻される。コレステロールは細胞膜に紐取り込まれるか、あるいはニスター化された状態で細胞中に貯部される。十分なコレステロールを有する細胞は寿命が約２４時間であるＬＤＬリセブターの製造を中止する。

このこと及びそのメカニズムに関した詳細な記述はニューヨークのＷ。

Ｈ，７１Ｊ−？ン社１９８８年発行「バイオケミストリー」誌ベージ５６０以下記載のストライヤーによる記事内に記載されている。癌検知のための前記の方法は癌診断用細胞成分のモニターを可能にした。このスクリーニング技術は本発明メカニズムに深い考察を提供し、本発明の発見を可能なものとした。

／トキノチュー７−ネクｃ＋７２７ｙクター（ｃｙｔｏｋｌｎｅ　ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｔｒａｃｔｏｒ　ＴＮＦ）の１７ｋＤブロテイノは多数の有効性を持ち、その中にはインビトロ（Ｉｎ　ｖｌｔｒｏ）とインビボ（Ｉｎ　ｖｌｖｏ）チューマー細胞ネクロンスが含まれていることが知られていた。ＴＮＦは悪性細胞に対応してマクロファージ（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ）から放出される。１９８７年版第７９号［タリン、インベス、（Ｊ、ＣｌＩｎ、　Ｉｎｖｅｓ、）Ｊのベージ３１９から３２６にかけてのネーザンによる記事内。ＴＮＦはリポプロティンリパーゼ活動を押さえることによりプラズマリポプロテインリビッドの変質を引き起こす。１９８５年版「エクスブ、メディ、（Ｊ、Ｅｘｐ、Ｍｅｄ、）Ｊ誌！１６１号のページ９８４のビニ−トラ−他による記事内、並びに１９８７年版［バイオコノ。ケミ。

（Ｊ、Ｂｌｏｌｏｇ、Ｃｈｅｍ、）Ｊ誌系２６２号のページ８３９０から８３９４にかけてのセム他による記事内。それはまたポリモルフオニ１−クリア二二− トリフィル（ｐｏｌ　ｙｍｏｒｐｈｏｎｕｃＩ　ｅａｒ　ｎｅｕｔｒｏｐｈＪＩ　ＰＭＮ）がレスビラトリバースト（ｒｅｓｐ＋ｒａｔｏｒｙ　ｂｕｒｓｔ）を誘発し、リビ１ドベロキシデーン璽ン（ｐｅｒｏｘｌｄａｔｌｏｎ）を引き起こす。１９８７年「ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）Ｊ第７０号のベージ９７９から９８４にかけてのフィガリ他による記事内。

癌に対応した製造に加えて、ＴＮＦはマラリア、ダラムネガティブエンドトキシンシＷ７り（ｇｒａｍ　ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｅｎｄｏｔｏｘｌｎ　５ｈｏｃｋ）、コノトロールされないダイアビーテス、エイズ及び器官拒絶等の他の比較的まれで容易に定義可能な病状に対応して放出される。１９８０年代以来、ＴＮＦタイプの７クテイビテイが最初に記述されたとき、数種のＴＮＦは分離され特徴付けをされた。

ＴＮＦ−ａ、オリジナルＴＮＦこそがすなわちが本出願に係わるＴＮＦである。

ＴＮＦに帰属するアクティビティリスト（ｌ　Ｉ　ｉ　ｔ）は急速に拡充されている。ＴＮＦはアンチチューマーアクティビティに加えて幅広いバイオロジカルなアクティビティを有していること力ｆ発見された。

これらにはリポプロティンリパーゼアクティビティを妨害すること（ビニトラ− 他「スプラ（ｓｕｐｒａ）Ｊ、セム他「スブラ」）、骨髄デフルン／エーン１ン（ｄｌｆｆｅｒｅｎｔｌａｔｌｏｎ）を妨害しくデグリアントニー他「エクスブ、メディ、（Ｊ、Ｅｘｐ、Ｍｅｄ。

）」誌１９８５年版東１６２号ベーノ１５１２）、そして他のントキン（ｃｙｔｏｋｌｎｅ）とそれらのりセプター製造のレギコレーシ璽ンとの相互作用（デナレロ他「エクスブ、メディ、」誌１９８６年版第１６３号ベーノｔ、５３３）が含まれている。その多くの有効性にもかかわらずＴＮＦがアンチチューマー効果を発揮するメカニズムは議論の余地を残したままである。

前記メカニズムの理解に対するある重要なステップはメス　ニーサルコマ（Ｍｅｔｈ　Ａ　ｓａｒｃｏｍａ）細胞を使用しての一連の実験であった（パラディノ他「イミエノル、（Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏ＋、）１誌１９８７年版第１３８号ベージ４０２３から４０３２にかけて）。

彼らはＴＮＦはメス　ニー　サルコマ細胞に直接アンチチューマー効果を起こさず、他の細胞あるいは物質の媒体を必要としていると述べた。パラディノによる最近の報告はボリモルフォニュークリアニュートロフィル（ＰＭＮ）を媒体としてほのめかしている。フィガリ他、「スフラＪ　ＴＮＦ　（及び、ずっと少ない範囲では他のントキン）はＰＭＮにおけるレスピラトリーバーストを刺激し、超酸化物０２−のＷ造ヲ導＜。超酸化物はヒドロキシルラジカル（ｈｙｄｒｏｘｙｌ　ｒａｄｔｃａＩｓ（”ａＨ））に対するプレカーサー（ｐｒｅｃｕｒｓ。

「）であり、多くの組織構成要素をオ牛ノダイズする非常に活性の高い物体である。

細胞毒性（ｃｙｔｏｔｏｘｌｃｌｔ７）はオ牛ンダイズされたリピノドと関連性を有していることが周知である。ベロ牛サイド（ｐｅｒｏｘｉｄｅ）そのものは実質的にほとんどの細胞タイプに対して有毒である。さらに最近になって、数人の研究者がポリアンサチル−テド脂肪酸ベクキンデーン■ン製品の細胞毒性に関心を示している。

ＴＮＦは残念なことに前記通常のアクティビイに加えて非常に毒性の強い作用を及ぼす。よって、人の癌に対してＴＮＦを治療に使用することは困難であった。

癌細胞を選んで攻撃する化学療法を見つけ出すことがさらに望ましい。

１９８７年版のｒＮ、：ｚンジ、Ｊ、オブ　メディ、（Ｎ、Ｅｎｇ。

Ｊ、ｏｆ　Ｍｅｄ、）Ｊ誌第３１６号ベージ２９７から３０３にかけて発表されたエデルソン他による研究はいくつかの皮膚を冒すリンパ腫及び特定の白血病に対して効果的な治療法を紹介している。すなわち、感光剤が血液中に投与され、その血液を紫外線光にて照射するのである。その研究では芳香性化合物の８−メトキｌプソラレ７（ｍｅｔｈｏｘｙｐｓｏｒａｌｅｎ）がＣ者により摂取された。数時間後に血液は採取され、紫外ＩＩＪ先（タイプＡ）で照射され、再びも者体内に戻された。しかし、この研究ではこの治療法のメカニズムは説明されておらず、ただ、特定形管の癌に有効であるき示しているに過ぎない。

本発明は病状を治療する目的でリポプロティ／に対する数種類のオキ／デー７Ｗン法を提供し、フォトペロ牛７デー７ｍノ（ｐｈｏｔ。

ｐｅｒｏｘｌｄａ＋　ｔｏｎ）はそれら方法の１つである。８−メトキ／ブソラレン等の感光剤を血液中（ご投与して紫外線で照射することによりラジカルな媒体が製造され、水酸基ラジカルが発生すると信じられている。これらの水酸基ラジカルはりボブロチイノをオ牛／ダイズ本発明によれば、増加した数のリポプロテインリセブターを持つが、あるいはリポプロティンをチークアップする強化された能力を備えた疾患細胞は本文において定義したごとくにオキシダイズされたりボブロティ／の細胞毒効果に対して健康細胞よりも影響を受けやすい。増加した数のりボブロティノリセブターを持つか、あるいはリボプロティンをテークアツプする強化された能力を備丸た疾患細胞により特徴付けられた病状を治療する１つの重要な方法はベロキシダーゼされたリボプロティンによりＣ者に対して直接層にｐ−ＬＤＬを投与することに係わる。そのような投与はｐ−ＬＤＬが加えられた血液を直接を者の血流に導入することにより可能である。

有機ベロ牛ント′はフリーラジカル（ｆｒｅｅ−ｒａｄｉｃａｌ）を発生させることができ、フリーラジカルがＬＤＬをベロキシダーゼし、し　増加した数のりポブロティノリセブターを持つか、あるいは９ポブロ１ｏ　ティンをテークアツプする強化された能力を備えた疾患細胞により特徴付けられた病状、例えば、癌、マラリア、及びエイズ等のビールス性感染病と戦わせることができる。よって、オキシダイズされたリボプロティンを使用したそのような病状を治療する別の方法はトーリン（ｔａｕｒｉｎｅ）あるいはロバスタチ／（ｌｏｖａｓｔａｔｌｎンのごとき化学！ＩＩ法用法用エフェクタ色剤に患者に有機ペロ牛／ドの治療的適量を投与することであり、ここでの化学療法用エフェクター荊は疾患細胞に係わる１、１ポブロテインリセプターの数をさらに増加させることにより、あるいはリボプロティンの細胞テークアツプ率を増加させることによりｐ−ｔ、ｏｔ、の細胞毒性を高めるものである。／ンオキ／ダイズ（ｎｏｎ−ｏｘＪｄｌｚｇｄ）でモデファイ（ｍｏｄｌｆｌｅｄ）されたＬＤＬを投与することで有機ベロキンドの効果は強化される。モデファイされたＬＤＬは、さらにオ牛ンダイズ化が容易となるか、あるいはさらに多くの細胞毒性ベロキンゾーン璽ン製品となる特定トリグリセリド、フォスフォリピッド、あるいはコレステロールエステルで天然ＬＤＬの中身をエンリッチ（ｅｎｒｉｃｈ）することにより製造することができる。

ペロ牛／ダイズされたリポプロティン製造のまた別の方法は血液流リピッドを直接的にヒドロツエンベロ牟ンドのみ、あるいはベロキシダーゼ（ｐｅｒｏｘｌｄａｓｅ）のごとき酵素の存在下でヒドロジェ／べロキ／ドに作用させることである。後者の方法を連成する装置は、ＡＶ（ａｔｒｌＯＶｅｎｔｒｌｃｕｌａｒ）　／＋ントあるいは動脈バイパス内に設置する体外モジュールを育し、それはベロキ／ダイズ化そノーールとペロキ／ドをゆっくり正確に導入することを可能とするポンプのごとき手段からのインレｙ）　（Ｉｎｌｅｔ）を含む。後者の方法はさらに化学治瘤用エフェクター側を加えることもできる。オキシダイズされた低デンノティリポプロテイン源としての血液を利用することは本発明の非常に重要な実施例である。この実施例には数多くの変形が存在する。

例えば、最も単純な実施例では、血液は、！！者から採血され、血液中のリボプロティンをオキシダイズあるいはぺｇキノダイズするのにベロキ／ダイズ化条件にて処置される。そのｅｌ液はプロトン及びカーボン１３ＮＭＲによりオ牛ンダイズされたリポプロティンレベルにおいてモニター可能であり、それから患者に戻され、そこですキンダイズされたりボブロチイノは高新陳代謝病細胞、例えば、癌細胞と接触し、そこでぺけ率シダイズされたリボプロティンはそのような細胞によりチークアップされ、その細胞は破壊される。前記方法に加えて、患者の血液、あるいはその目的での献血者の血液は前記のごとく処理されるが、さらに、その血液には他の入手先からのリボプロティンを加えることが可能であり、その後にオキシダイズされる。さらに、ベロキンドをその血液に加えるために、リボプロティンの細胞テークアツプを強化させることが知られている化学剤を追加的な前処理用として、Ｃ者に投与することもできる。よって、後者の実施例Ｉこおいては、を者はオキシダイズされたりボブロチインでスーパーエンリッチ（ｓｕｐｅｒｅｎｒｉｃｈｅｄ）され、そのようなリボプロティンをテークアツプする疾患細胞の能力を増加させる化学剤を含み、さらに患者内にすでに存在するこれらのりボブロチイノをオキシダ′イズするオキシダント（ｏｘｉｄａｎｔ）を含有する血液ドナーからの血液を輸血することが可能である。

体内のりビ、ドオキ／デー／１ンプロセスは呼吸中に増加したレベルの酸素吸気を通して血液内の酸素レベルを増加させて促進することが可能である。パーフルロカーボンフルオサル（ｐｅｒｆｌｕｏｒ。

ｃａｒｂｏｎ　ｆｌｕｏｓａｌ）も血液内の酸素レベルを高めるために使用可能である。

よって、本発明の１つの目的は、増加したリポプロテインリセブターを持つか、リボプロティンをテークアツプする強化能力を備えた疾患細胞により特徴付けられた癌、マラリア、及びエイズ等のビールス性感染病のごとき病状と戦う許容範囲の毒性を有した化学療法を提供することである。

本発明の別な目的は、増加したリボプロテインリセブターを持つか、リボプロティンをチークアップする強化能力を備えた疾患細胞により特徴付けられた癌、マラリア、及びエイズ等のビールス性感染病のごとき病状と戦う患者を援助するために、疾患細胞によりチークアップされ、オキシダイズされたリボプロティンのレベルを増加させることで患者自身の生物学的反応を利用促進させることである。

本発明のさらに別な目的は、患者内の癌、マラリア、及びエイズ等のビールス性感染病と戦うために二二一クリアマグネチブクレゾナンススベクトロスフビ−（ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）を使用して存在本発明の別な目的は、全ての種類の癌と戦う化学療法を提供することである。

本発明のさらに別な目的は、ｐ−ＬＤＬ源を製造するために患者の血液内のりボブロチインをぺａ手ンダイズ化させる方法及び装置を提供することである。

本発明の他の目的及び利点は、図面を参考に付した以下記載の内容から明確になるであろう。

図面の簡単な説明図ＩＡは通常の人のプラズマサンプルのオレフィン部位Ｃ１３スペクトルを示す。

図ＩＢは未治療の癌を持つ人からのプラズマサンプルのすレフイノ部位Ｃ１３スペクトルを示す。

図２Ａは通常の人のプラズマからのすレフイン部位１２５．８ＭＨ２プロトンでデカプル（ｄｅｃｏｕｐｌｅ）されたスペクトルを示す。

図２Ｂはベロキノダーゼ（２ｍｇ／ｍｌ）を追加し、分別された３％のヒドロベロキッド（Ｚｏｏ　Ｉ／ｍｌ）が時間単位の間隔で加丸られた後の図ＩＡと同じプラズマのすレフイン部位１２５．８ＭＨｚプロトンでデカプルされたスペクトルを示す。

図３Ａはマウスのプラズマコントロール（ｃｏｎｔｒｏｌ）からのすレフイン部位スペクトルを示す。

図３Ｂはチ二−マーネクロ／ス要素（ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ）で処理されたマウスプラズマサンプルからのオレフィン部位スペクトルを示す。

ｇ：Ｊ４はモノ及びノサチュレーテド（ｄｌｓａｔｕｒａｔｅｄ）脂肪酸のりピッドベロ手シデーン１ンのフリーラジカル媒体（Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ）を示す。

図５Ａは培養（ｃｕｌ　ｔｕｒｅｄ）されたプロスターチ　アデノカル／ツマ（ｐｒｏｓｔａｔｅ　ａｄｅｎｏｃａｒｃｌｎｏｍｓ）細胞の電子マイクログラフ（ｍｒｃｒｏｇｒａｐｈ）を示す。

図５Ｂはベロキシダイズされたされた低デンシティリボプロティンの１：　４０希釈液での処理後１．　５時間を経過した培養されたプロスターチ　アデノカル７ノ７細胞の電子マイクログラフを示す。

図５Ｃは処理後４時間が経過した図５Ｂの細胞の電子マイクログラフを示す。

図６は本発明の装置を示す。

図７Ａは悪性病に対して人体によりキャリーアウトされたベロ牛ノダイズされた低デンシティリポプロティンを製造するメカニズムの略図を示す。

図７８は本発明による癌治瘤の一般的方法の略図を示す。

ｒｌＩＪ８は轡者のリポプロティンのオキ／メイズ化手順及び装置を示す。

図９は供給血液内のりボブロチインのオ牛ンダイズ化装置の別な実施例を示す。

図１０は供給血液内のりボブロチインのすキノダイズ化装置の別な実施例を示す。

好適実施例の記載まず本発明の概略を示し、詳細はその後に記載する。その概略としてはまず本発明とは増加したリポプロテインリセプターを持つか、あるいはオキシダイズされたりボブクチイン、望ましくはペロキシダイズされた低デンシティリポプロティンを疾患細胞に吸収することでリポプロティンをテークアツプする強化能力を備えている疾壱細胞の存在により特徴付けられた病状を治療する方法である。本発明によれば、オ牛ノダイズあるいはベロキｌダイズされたリボプロティンは疾患細胞を選択的に破壊することが発見されている。多数の病状、例えば、癌、マラリア、及びエイズ等のビールス性感染病において存在する細胞は、通常において特定の細胞として考えられ、あるいはリポプロティンをテークアツプする強化能力を示す多くのリポプロテインリセブターを有していることが知られている。オキシダイズされたリポプロティンの投与により治療可能なビールスあるいはビールス性感染病の例にはＨＩＶを含むレトロビールス（ｒｅｔｒｏｖｌｒｕｓｅｓ）、肝炎、ノトメガロビールス（ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｌｒｕｓ）、ヘルペス、肺炎、パリセラズースタービールス（ｖａｒｉｃｅｌｌａｚｏｏｓｔｅｒ　ｖｉｒｕｓ）、インフルエンザビールス等が含まれる。

リセプターが増加する理由と考えられるのは、これらの細胞は食欲旺盛で、燃料が必要だからである。リボプロティン中のリピッドは燃料である。本発明によれば、リポブロテインリセプターを持つ細胞はオキシダイズされたリポプロティンにより破壊可能である。本発明はオキシダイズされたリポプロティンが疾患細胞によりテークアツプされる可能性を増大し、それらを破壊する翼なる方法を提供する。

癌、マラリア、及びエイズのごときビールス性感染病に対する反応の一部として、人のホスト（ｈｏｓｔ）は血液中に流れるリポプロティンをオキシダイズ化する。リポプロティンは血液中で様々な形態をとり、キロミクロン（ｃｈｙｌ　ｏｍｌ　ｃｒｏｎ）、キロミクロンレムナン）　（ｒｅｍｎａｎｔ）、超低デン７ティリポプロテイン、中間デンシティリボプロティン、低デンシティリポプロティン及び高デンンティリボブロティノ等である。特定のリビノドはリピッド：　プロティン／ステムを構築するための特定プロティンと関連を有している。前記システムではバイオモレキ一−ル（ｂｌｏｍｏｌｅｃｕｌｅ）のこれら２クラスの特定物理特性がブレッドされる。２つの主なタイプが存在し、輸送リポプロティンとｌ１ｌＩ／ステムである。これらの／ステムにおいて、リビノドとプロティ／は共有結合しておらず、主にリヒノドの非極性及びプロティン化合物間の疎水性相互作用により結合している。

プラズマリポプロティンは躊合体（ｃｏｒｎｐｌｓｘｅｓ）であり、その中でリビ〆ドとブロティノＩｔ比較的一定の比率で現れる。それらは比較的小さくて一定なＩ［径と重量を持つ影響で、血液を介して種々な器官の間に非水溶性リビ、ドを運ぶ。人のプラズマリポプロティ／は以下の表に示すごとく、テン／ティ及びサイズの大きさでも異なる４つの主要クラスで現れる。

人のプラズマリポプロティ／の主要なりラス４つの主なりラス間で相互変換ができるように体内にはパスウェー（ｐａｔｈｗａｙ）がある。よって、これら４クラスのどれでも投与可能であるが、最も効果が高いのはベロキンタイプされた低デンシティリポプロティンである。

上記の表に示すごとく、プラズマリポプロティンは様々な割合のプロティン及び翼なるタイプのリピアどを含んでいる。非常に低いデンシティのリポプロティンは明確なアミノ酸セクエンス（ｓｅｑｕｅｎｃｅ）を有する４タイプのポリペプチド鎖（ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｃｈａｌｎｓ）を含んでいる。高デン７ティリポプロテインは分子量（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｗｅｉｇｈｔ）１７，５００と２８，０００の２タイプのボロペプチド鎖を有している。プラズマリポプロティンのポリペプチド鎖は分子表面に配列されていると信じられており、よって、親水性特性を与える。しかし、非常に低いデンＶティのリポプロティン及びキロミクロン（ｃｈｙｌｏｍｌｃｒｏｎ）においては、表面を覆うだけの十分なプロティンはない。おそらく、フォスフォリビγド成分の極性ヘッド（ｈ　ｅ　ａ　ｄ）もまた表面の親水性グループ（ｇｒｏｕｐ）に貢献しており、非極性トリアノルグリセロール（ｔｒＩａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌｇ）は内部に存在する。ニューヨーク州ワース出版社１９７５年版「バイオケミストリー」誌ベージ３０１におけるレー二ンジャーによる記事内。

但デン／ティリボプロティン（ＬＤＬ）がオ亭／ダイズされたとき、それらはリポプロティンをテークアツプする強化能力を備えた疾患細胞を選択的に破壊する細胞壽性効果を持つ。

本発明によるところの疾＋！！！鞄を破壊するリポプロティンを選択する際の重要な要素は、疾轡細抱が選択されたりボブロチイノをテークアツプするか、あるいはそれらの細胞膜を越又で輸送するのに強化された能力を有しているようなものでなくてはならないことである。リポプロティンの別な重要要素は、それがオキシダイズされるものであり、好ましくはヒドロジェノベロキシドとの反応でベロキンタイプされるものでなくてはならない。しかし、本文中に紹介した全ての実施例において、ＬＤＬ、ＨＤＬ、及びＶＬＤＬは病状の治療目的でオ牛／ダイズが可能である。また、体液中に存在するリポプロティンがオキ／タイプされる本文中の全実施例において、全血液、プラズマ、及び血清は本発明に従って使用可能なものである。

本発明にょろりボブロチインのオキシデーン蓼ンは新規なりラスの物質を製造するものであると信じられているが、リポプロティンをオキシダイズする化学的性質は従来の技術分析で容易に明らかとなる＠この点に関しては、リビッドのオ牛ンデーシ１ン手順及び技術は寥考１ｉ　料カ豊富である。本発明の最好適実施例によれば、リポプロティンはホースラデイｙ／−Ｌ（ｈｏｒｓｅｒａｄｌｓｈ）ペクキ／ダーゼとヒドロツエンベロキシドとの反応によりオキシダイズされる。

本発明によれば、数の増加したリボプロテインリセプター、あるいはリポプロティンをテークアツプする強化能力を有した疾患細胞により特徴付けられる癌、マラリア、及びエイズ等のビールス性感染病等の病状をｐ−ＬＤＬを使用して治療する１つの方法は、以下のごとくとなる。有機ベロキシド、あるいはさらに特定すればジター／ヤブチル（ｄｌｔｅｒｔｌ＋＋ｒｙｂｕｔｙｌ）ベロキシド等のオキ／ダントの治療的適量は従来通りの方法で癌、マラリア、あるいはエイズにかかっていると診断された患者に投与される。病気の進行は従来の方法及び適量に調合された有機ベロキシドでモニターする。モデファイされたリポプロティンを投与するとこれらのベロキ／ドの有効性は強化される。モデファイされたリポプロティンは天然リポプロティンの中身をトリリノリール（ｔｒｉｌｌｎｏｌｃａｌ））リグリセリドのごとき特定のトリグリセリド、ノリノリール　フォスファチディルフリン（ｄ１！藍ｎｏｌｅａｌｐｈｏｓｐｈａｔｌｄｙｌｃｈｏｌｌｎｅ）のコトきフｔスフオリピッド、あるいはリノール酸のコレステロールエステルのごときコレステロールエステルでエンリッチすることで製造される。フラビン（ｆｌａｖｌｎ）やりボフラビン（ｒｌｂ。

ｆｌａｖｌｎ）のごとき他の酵素及びオキシグント、ベロキンダーゼやりボ牟シダーゼのごとき才牛シダーゼもこの実施例に従って使用可能である。

図６は患者血液中のりボブクチインが本発明の方法及び装置で１１［接的にベロキンタイプされる別な実施例を示している。本装置はＡＭシャントあるいは動脈バイパスを介して設置される体外ベロ牟シダイズ化モジュール５０からなる。モジトル５０はベロキンダーゼあるいはりポキシダーゼのごときイモービライズ（Ｉｍｍｏｂｌ　Ｉ　Ｉｚｅｄ）された酵素５２と、血液中にヒドロジェノベロキシドをゆっくり正確に導入することができるポツプ５６からのインレツト５４を含む。患者の動脈からの血液５３は当該モ／＋コールに入り、５１を介してｔ者の血管に戻る。

本発明の両方法とも追加的化学エフェクター剤の使用を含むことができる。　トーリン（Ｎ　Ｈｌ　ＣＨｌ　ＣＨｚ　Ｓ　ＯＢ　Ｈ／　ｅｔｈａｎｏｌｉｍｉｎｅｓｕｌｆｏ＋＋ｔｅｗｅｌｄ）あルイはａバｘり＋７（Ｉｏｖａｓｔａｔｌｎ）（ＭＥＶＡＣＯＲＲ、Ｃ，、ＨおＯｒ、［１５−［１，３，７，８，８ａｌ　］　−＋１　２．　３゜７、　８．　８　ａ　−ｈａｘａｈｙｄｒｏ−３，ｔ− ｄｉｓｅｔｂｙ＋−ｇ４ｚ−（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−＜−ｈｙａｒｏｚｙ−８ −ｏｘｏ−２トｐｙｒｇｎ−２−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ］−１−ｎａｐｔｈａｌｅｎｙｌ　２−＋＋ｅｔｈｙｌｂｕｔａｎｏａｔｅ）のごときコレステロール低下に使用される薬剤のいずれか１つも導入が可能である。そのような薬剤は周知のごとく細胞膜上のリボプロテインリセブター数を増加させることで機能する。リポプロテインリセブター数を増加させるとリポプロティンのインテーク（Ｉｎｔａｋｅ）が増加する。もちろん、ｐ−ＬＤＬパーティクル（ｐａｒｔｉｃｌｅ）は通常細胞によってもテークアツプされるが、通常細胞はおそらくはテークアツプの低率によるのであろうが、より高い耐性を有している。

癌の場合、悪性細胞は常に増加、分裂、及び新細胞膜を増殖しており、よって、ＬＤＬをずっと多く取り入れる。よって、ｐ−ＬＤＬパーティクルはより多く悪性細胞中に取り込まれ、そこで細胞毒性効果を発揮する。

体内のりピッドベロ亭シデーン璽ンプロセスは呼吸時の酸素レベルを上げた吸気を介して血液中の酸素レベルを増加させることで増進される。パーフルロカーボンフルオサルも血液中の酸素レベルを増加させるのに使用可能である。

別の実施例において、数の増加したりポブロティノリセブターを有した疾患細胞により特徴付けられた病状の患者はペロキ／ダイズされたリポプロティンを直接的に投与することで治療される。ベロキンダーゼされた低デンンティリポプロテインは晟良の結果を生み出す。この治療は疾患細ｉの上にさらにリポプロテインリセブターの数を増加させるために、トーリンあるいはロバスタチンのごとき化学療法エフェクター剤を投与することによりさらに補完することができる。

図８は本発明のさらに別な実施例を示しており、その中で血液は徹者５７から容器５８へ移動される。その内壁はりボ牛シダーゼのごとき、あるいはホーステディ１ンコベロキ／ダーゼのごときベロキング）　−ゼのイモービライズされた酵素でコーティングされる。ペロキシド〉　５９は前記容器に要れられ、オキ７ダイズされたリポプロティンの形成を為し、患者５７内に戻される。

図９は本発明のさらにまた別な実施例を示し、血液供給６ｏが確保される。患者からでも血液ドナーからでも、あるいは他の適合した血液源からでも構わない。

血Ｔ＆６０とヒドロジエンベロキシドのごときオキシダント６１は容！！６２に導かれ、オキ／メイズされたリポプロティンを形成する。オキ７ダイズされたリポプロティン含有血液は治療に必要となるまで貯蔵容器６３に移されて保存される。

図７Ａはｐ−ＬＤＬの細胞毒性効果がいかにして人の癌と戦うかを示している。

自然界では癌細胞３ｏはＴＮＦ３４を分泌するマクロファージ３２により検知される。ＴＮＦ　３４は超酸化物ｏｉ°を放出するためにレスビラトリバーストをするようにＰＭＮを誘導する。超酸化物はヒドロキシルフリー（ｈｙｄｒｏｘｙｌ　ｆｒｅｅ）なラジカル（’ＯＨ）の形成をうながし、ヒドロ牛／ドイオ／　 −０Ｋ（ｈｙｄ’ｏｘｉｄｅ　Ｉｏｎ）にコンバートされるときにＬＤＬ３３をｐ−ＬＤＬ３５にオキ／メイズする。ｐ−ＬＤＬ３５は悪性細胞３６に対して細胞毒性効果を発揮し、細胞の死へと導（。ｐ−ＬＤＬ３５により破壊された悪性細胞３６はオリジナルに検知されたチューマー細胞３０と同じか、あるいは興なっているこ七もある。

図７Ｂは本発明の方法を解説している。低デンンティリポプロテイン３３は化学剤４０に対してエクスポーズ（ｅｘｐｏｓｕｒｅ）することで直接的にｐ−ＬＤＬにコンバートされるであろう。ｌ実施例において、薬剤４０はジターシャリブチルベロキシドである。別の実施例では薬剤４０はベロキシドと共Ｉこ使用されるベロキンダーゼである。

化学療法用エフェクター剤４４はｐ−ＬＤＬの細胞毒性効果を強化するＬＤＬリセブターの製造を促す。悪性細胞３６は通常細胞に優先して破壊される。

図ＩＡは通常プラズマサンプルからのオレフィン部位スペクトルを示す。１２８ −１２９でのピークと１３０−１３１のピークの比率はｌに近い。図ＩＢは未治療癌を有した患者からの血液サンプルの同一部位のスペクトルを示す。レゾナンス周波数１ｌ２８−１２９ｐｐのピークと１３０−１３１のピークの比率は実質的に０．９以下である。

この減少した比率は米国特許第４，９１２，０５０号で記述されているように癌状態を示す。減少した比率はリノール酸、すなわち１２８ｐｐｍで信号を出す脂肪酸のす牛／デー７Ｗンにより引き起こされる。

図２八と２Ｂは通常の人のプラズマ及びベロキノダーゼ（２ｍ　ｇ　／　ｍＩ）と３分別の３％ベロ牛ンド（１００１／ｍ＋）を時間単位の間隔で追加した後の同一プラズマからのオレフィン部位１２５．８ＭＨｚプロトノデカプルされたＣＩ３スペクトルを示す。１２８／１３０の比は治療後には実質的に減少した。よって、インビトロオ牛ンデー／−ンは、ホスト自身の癌に対する反応により引き起こされるものと同様なオレフィン部位スペクトル内でシフト（ｓｈｉｆｔ）される。

図３Ａと３Ｂはそれぞれオレフィン部位のマウスプラズマサングルコ／トロールとチューマーネクロ／ス要素（ＴＮＦ）の治療後２時間が経過したものを示す。

それは未治療癌及びペロヰ７ダイズされたサンプル内で見られたものと同じ減少した比率（＋２８／１３０）を示す。未治療癌内で見られるポリアンサチュレーテド脂肪酸のオキシデーン璽ンは悪性細胞に対するＴＮＦ媒体ホストの反応として生じる。

リノール酸はオレイク酸よりもずっと多くオキ７ダイズされ、双方とも癌に対する反応としてホスト及びインビトロのベロキンダーゼによるものである。図４に示すオレイン酸塩１１はンングルシス（ｃｌＳ）ダブルボンド１２のみを含有する。ダブルボンド１２は細胞膜の流動性を防止することにおいである重要な役割を果たすが、それはフリーラジカル媒体１３の最低限の安定を為す能力を有しているのみである。自然及びインビトロ両方のオキシデー／Ｗン法がヒドロキシルフリーラジカル（’ＯＨ）誘導を介して行われるので、オレイン酸塩１１は最低限度オキ７ダイズされるだけである。しかし、リノリエー）　（Ｉ　Ｉｎｏｌｅａｔｅ）１４は図４で示すごとくに２つの非共役（ｕｎｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ）のダブルボンド１５と１６を含有してぃる。ラジカル１７はプロトンの除去により形成され、除去がもっとも容易なプロトン１８と１９は２つのダブルボンド１５と１６間のメチレングループ２１からのものである。フリーラジカル媒体１７は非常に安定している。すなわち、オレイク酸プライブト（ｄ　ｅ　ｒ　Ｉ　ｖ　ｅ　ｄ）ラジカルと比較して低いエネルギーを冑している。なぜなら、ローン（ｌｏｎｅ）電子は共役ダブルボンド／ステムを越えてデローカライズ（ｄｅｌｏｃａｌ　Ｉｚｅｄ）されるからである。よって、リノＰノ二一ト１４のフリーラジカル媒体１７を製造する反応はさらにずっと熱力学的に好ましく、よってリノリエート１４はオレイン酸塩１１に対するよりもずっと速く（約２０倍）、ずっと多くオキ／メイズされる。

本発明により、ベロ牛ノダイズされた低デンノティリボプロテインの細胞毒性アクティビティが研究された。ｐ−ＬＤＬはリポプロティ／をホースラディッ／ユペロキ／ダーゼの存在下においてペロキ／ドで処理することにより製造された。

リビッドベロキ／デー／廖ンはＣ１Ｃ１３Ｎを使用してモニターされた。全実験において、ｌフントロールはペロキ／ドが加えられたが、ＬＤＬを一切含有しないでベロキノダーゼを含有する媒体の′ｌＩＩ液であった６　図２人と２Ｂはそれぞれペロキンデー／マン処理前後のＬＤＬのＣ１３スペクトルを示す。使用されたｐ−ＬＤＬは０．　８以下の１２８．’＋３０の比を有していた。細胞毒性は比が減少するに伴い増加する。ｐ−ＬＤＬは種々な培養中の悪性細胞と非悪性細胞に対して細胞毒性を調べるためにテストされた。

ｐ−ＬＤＬは十分に多量に使用された場合には全ての細胞を破壊するが、悪性細胞は非悪性細胞と比べてずっと少量のｐ−ＬＤＬを必要とするだけである。

細胞の死はトリバ／ブルーエクスクルージｓノ（ｔｒｙｐａｎ　ｂｌｕｅ　ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ）と３−（４，５ツメチル−チアゾール−２−ｙｌ　（ｄｉｍｅｔｈｙｌ−ｔｈｌａＺＯｌ−２−ｙｌ））−２゜５−ジフェリルテトラゾリウムブロミド（ｄｌｐｈｅｒｙｌｔｅｔｒａｚｏｌ　Ｉｕｍ　ｂｒｏｍｉｄｅ）（ＭＴＴ）により定量的に測定された。さらに、いくらかの細胞は光及び電子顕微鏡で撮影された。テストされた細胞はＰＣ３とＤＩＪＩ４５を含み、両方上も前立線アデノカル／ノ？　（ａｄｅｎｏｃａｒｃ　ｉｎｏｍａ）細胞であった。　図５Ａはコノトロール前立腺アデノカル／ツマ細胞２０の電子マイクログラフを示す。／トブラズム（ｃｙｔｏｐｌａｓｍ）２２は通常に見え、ミトコンドリア２４はイノタクト（Ｉｎｔａｃｔ）である。図５Ｂと５Ｃは１：　４０に希釈したｐ−ＬＤＬで治療した後それぞれ１．５時間と４時間後の前立腺アデノカル／ツマ細胞２０の電子マイクログラフである。図５Ｂと５Ｃは／トブラズム（細胞質）の膿はう（ｂｌｅｂ）２６の形成と、実質的に液胞（ｖａｃｕｏｌｅ）２ｇにコンバートされたミドフンドリア２４の分裂を示している。ｐ−ＬＤＬもまたＣｏ１ｏ２０５すなわちコロン（ｃｏｌｏｎ）アデノカル／ツマ、ＨｅｐＧ２すなわちヘバトブラストマ（ｈｅｐａｔｏｂｌａｓｔｏｍａ）及びｒアレ半サンダー細胞」すなわちヘパトカル７ノマライン（ｈｅｐａｔｏｃａｒｃｌｎｏｍｓ　１ｉｎｅ）を破壊のに使用された。

２対の悪性細胞の比較、すなわち、ｐ−ＬＤＬ毒性に対する相対的感度において「通常な」細胞Ｕ９３７を比較すると、トランスフ１−ムされた単核細胞タイプ（ｍＯｎＯｃｙｔｅ−１１ｋｅ）タイプは単核細胞フラク／目ノ（ｆｒａｃｔｉｏｎ）と対比され、メソテリアル（ｍｅｓｏｊｈｅｌ　ｉｏｍａｌｌ細胞はメソテリアル（ｍｅｓｏｔｈｅｒｉａ＋）細胞と対比された。Ｕ９３７細胞は１・　６ｏ希釈のｐ　−ＬＤＩ、の投与により２４時間で完全に死滅したが、通常単核細胞はｌ：１０希釈のｐ−ＬＤＬでも８０％以上は成長が可能であった。同様なことが２番目の対においても観察された。よって、虫者には実質的に悪影響を与えず、癌と戦うための癌を省内での全身的レベルｐ−ＬＤＬ強化が可能となる、＠度の実質的相違が存在する。

アドリアマインノ（ａｄｒｌａｍｙｃｌｎ）（Ａｄ）及びそのクラスにおｌｆる他の分子は特定タイプの癌に対して効果的な化学療法薬として長く使用されてきた。それらはフリーラジカルを発生させるのではないかと疑われてきた。そのような活性のメカニズムはまだ知られていないが、２つの可能性を膏したメカニズムを以下に紹介する。

１）　ＡｄＨ，＋　Ｏ，−−−＞ＡｄＨ＋　Ｏ；＋Ｈ”酵素２Ｆｅ　＋　２Ｈ！Ｏ−−−＞２Ｆｅ　＋２０８−　＋２０Ｈ他の金属イオンでＦｅ　に置き代わることができる。本発明によれば、アトリアマイ／ノはフリーラジカルを発生し、それは代わりにリポプロティンのオキ／デー７１ノを行う。

例１低デノンティリヂプロテインは／グマ化学社がらカタログ番号Ｌ２１３９で入手できる。あるいは新鮮な人のプラズマあるいは動物のプラズマから標準的方法で用意することもできる（リントレノ　ＦＴ、／ルバー　Ａ１　シュータギル　Ｒ、レイ／Ｍ、−トＬ、フラメドレ〜ＤＤによるリビノト’１９７７年版１２号ベーノ２７８から２８２にか１プでの記事ど、す／ドレン　ＦＴ、アダムソン　ＧＬ、ツエンセンＬＣ、ウッド　ＦＤによるリビノド１９７５年版１ｏ号ベーノ７５０から７５６にかけての記事）。オキ／メイズされた低デン／ティのリポプロティンは溶解性十−スラディッシュベロキ／ダーゼを使用して用意される（酵素委員会クラス分！Ｉｉ１．　１１．　１．　７番）。あるいは本ヤタリスト（ｃａｔａｌｙｓｔ）としてイモービライズされたベロキノダーゼを使用して用意することもできる。イモービライズされた酵素は使用前にオキシダイズされた低デンンティリボプロテインの溶液から除去可能という利点がある。低デンノティリボプロテイン溶液の各ｍｌ（５ｍｇ　プロティン／　ｍ　ｌ　）は同量のドゥルベ１コのフォスフェートバッファーされたす！１７（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ′　ｓ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒｅｄ　５ａｌｉｎｅ）で希釈されており、いずれの形体のべり牛／ダーゼも溶液の１７１１あたり８００がら１０００ユニツトのレベルにまで加えられる。その後、３％のヒドロジエンベロキンどＨ２Ｏ２の０．１ｍｊが低デンシティリポプロティン溶液のｍｌ毎に加えられる。その溶液は室温に保たれ、１時開毎に２度、低デンシティリポプロティン溶液のｍ＋あたり０．１ｍｌのベロキンド溶液が加えられた。ＣＩ３スペクトルは１２８／１３０ｐｐｍ比で測定されたごとくリビ、ドのベロキンデージ曹ン程度を決定するためにオ牛ンダイズされた低デンシティリポプロティン溶液上に取得される。取得されたものはセ氏２度から６度にて保存される。

例２ペロ牛シダイズされた低デンンティリポプロテインは、５ｍｇのプロティン／ｍｌの人の低デンンティリポプロテイン（例１同様）を２ｍｇ／ｍ＋のホースラディッンコベロキ／ダーゼタイプ！■で処置することで用意される。この後、７０から２００リツトルの３％ヒドロジェンベロキンド追加が１あるいは２の分別にて行われる。後の追加は最初の追加の数時間後に実施される。ペロ牛／デー／Ｍンレベルは溶液のカーボン１３ＮＭＲスペクトル内の１２８から１３０ｐｐｒｎでのレゾナンス密度比により測定される。低い比率はリポプロテインリビブド中のポリアンサチコレーテド脂肪酸側部鎖の量低下を示す。１２８／１３０ｐｐｍ比はベロキ７デー７１ン前は０．９より特徴的に大きく、過酸化後は（１，７から０．８５の開である。

この技術はいかなるリポプロティンにも適用可能である。低デンンティリボブロテイノをベロキ／ダイズすることは特に望ましい。前記のごとく用意されたベロ牛／ダイズされた低デンノティリポプロテインは様々な希釈条件で培養された細胞に加えられた。その培養された癌細胞はベロキシダイズされた低デンンティリボプロテインにより容易に死滅した。

オキ／ノイズされたリポプロティンは８−メトキ／プソラレン（ｍｅｔｈｏｘｙｐｓＯｒａｌｅｎ）をリポプロティン含有プラズマと紫外線光で反応させて用意された。８−メトキンプンラレンは２分別のプラズマに加えられ、それらの分別は２つのフントロール分別同様にエデルソン他により使用されたものと同一タイプの光で照射された。

コントロールプラズマは３０分に及ぶ紫外線Ａ照射（比は前０．９８、後０．９７）後１２８／１３０ｐｐｍＣ１３比において何の変化も見られなかった。しかし、８−メト牛シブソラレン含有プラズマは照射以前値の０．９８から、３０分の光処理後の０．７７までの減少を記録した。よって、フリーラジカル誘導オ牟シデーシ１ンが生じたものと見られ、エデルソン他により観察された治療効果に関わりを有してオキ／ノイズされたリポプロティンはアドリアマイシンを６分別の通常プラズマに加え、９５％の０２と５％のＣｏ２で時々撹拌した。等量のアドリアマイシンもまた６Ｘａ加分別のプラズマに加えられ、同様に９５％のＮ２と５％のＣｏ、で撹拌された。１２８／１３０ｐｐｍのレゾナンス周波数変化は以下の表内にて示されている。コントロールサンプルと比べて低い比はべり牛ンデー７菅／が生じていることを示す。アドリアマインン媒介すビッドペロキ／デー／ｉＩンは酸素の存在下で生じるが、酸素の不存在下では生じない。

１２８／１３０ｐｐｍインテンシテイ−（１ｎｔａｎｓｉｔｙ）＋　アドリアマイシン＋０２１　（ｎ寓６）＋　アドリアマイシン＋Ｎｉ　（ｎ雪６）例６患者は従来より良く知られている技術を使用して癌にかかつていると診断されると、弛緩細胞膜の低デンンテイリボプロテインリセプターの数を増加するためＩこロバスタチンのごときコレステロール降下剤が経口あるいは静脈注射により投与された。選択性は悪性細胞が非癌性細胞よりもずっと速い速度で成長、分裂及び新しい細胞膜の合成を行い、よって細胞毒性低デンシティリポプロティンのずっと速い取り込みを行うという事実に基づいている。リポプロティンは細胞の新陳代謝のための燃料源である。ドーリ７（ＮＨ２ＣＨＩＣＨλ５０３Ｈ／エタノールアミン−スルフォン酸）も疾患細胞膜上に低デンシテイリポプロテインリセプターの数を増加させるのに使用することが可能である。

例６従来の方法で患者が癌にかかっていると診断されたならば、ロバスタチンのごときコレステロール降下剤が経口あるいは静脈注射にて疾患細胞膜上の低デンシティリポプａテインリセプターを増加させる目的で投与される。選択性は悪性細胞が非癌性細胞よりもずっと急速に成長、分裂し、新しい細胞膜を合成し、よって細胞毒性低デンシティリポプロティンのずっと多量の取り込みを行うという事実に基づいている。リポプロティンは細胞の新陳代謝用の燃料源である。トーりン（ＮＨ２ＣＨ２ＣＨユ５ｏ３Ｈ／エタノールアミン−Ｘｋ７をン駿）はまた弛緩細胞膜上の低デンシティリボブロテインリセブターの数を増加させるのに使用することも可能である。

さらに、べａ牛シダイズされた低デンノテイリポプロテインは静脈注射により体内に注入される。チニーマーの成長は従来通りの方法でモニターされ、ペロキシダイズされた低デンンテイリポプロテインの投与量はそれに合わせて調整される。

患者が従来の方法で癌にかかっていると診断されたならば、ベロヰ７ダイズされた低デノノティリボブロテイノは静脈注射により体内に注入される。チューマーは従来通りの方法でモニターされ、ベロキ／ダイズされた低デンンティリボプロテインの投与量は適量に調整される。

例８徹者が従来の方法で癌にかかっていると診断されたならば、ジターシャリブチル（ｄ＋ｔｅｒｔ＋ａｒｙｂｕｔｙｌ）ベロキ／ド１．　ｖ。

（静脈）注入にて投与される。チューマーの成長は従来通りの方法でモニターされ、ジター７ヤリブチルベロ牛ンド投与量は適量に調整される。ロバスタチンのごときコレステロール降下剤は疾徹細胞膜上の低デ／／ティリボプロテ／リセブターの数を増加させるために静脈注射にて注入される。トーリノ（ＮＨスＣＨ２ＣＨユＳｏ、Ｈ／エタノールアメンスルフオン酸）もこの目的で使用可能である。

ｅ者の血液酸素供給もニレメンタル（ｅｌｅｍｅｎｔａｌ）酸素の吸入か、あるいはバーフルロカーボンフルオサルの病豚注入にて可能さらに、曇者のリボプロティンの供給はトリグリセリド、フォスフォリピッド、あるいはコレステロールエステルで二／リッチされたリポプロティンの静脈注入でまかなうことが可能である。

この手順のジター７ヤリプチルベロキ／ドは適量な以下の薬剤で置きかえることができる。すなわち、リボフラビン（ｒｌｂｏｆｌａｖＩｎ）、ベロキノダーゼ、リボキンダーゼ、あるいは他のフラビン（ｆｌａｖｌｎ）、ｒベロキシド、有機ベロ牛／ドあるいはオ牛ノダーゼである。

例９患者が従来の手段で癌にかかっていると診断されたら、患者にはＡＶシャントあるいは動脈バイパスが取り付けられる。体外ベロキ／ゾーン重ンモジ二−ルが前記ＡＶ／ヤントあるいは動脈バイパスに取り付けられる。それにはポンプからのインレプト液体コネクン璽ンを有し、そのポンプでヒドロジェンベロキンドをそのモジュールに導入し、そのモジュールにはヒドロジエンベロ亭／ドの存在下でプラズマリポプロティンをベロキンダーゼさせるベロキンダーゼ、あるいはリボキンダーゼが含まれている。

例１Ｏ患者が従来の方法でマラリアにかかつていると診断されたなら、疾患細胞上に低デン／ティリボプロティ／リセプターを増加させるためにロバスタチンのごときコレステロール降下剤が経口あるいは静脈注射にて投与される。選択性はマラリアにかかった細胞は健康細胞に比べてより高い新陳代謝を行うので、細胞毒性低デノノティリボプロテインをより多く取り込むことによる。リボプロティンは細胞の新陳代謝にとり燃料の１形態である。トーリノ（ＮＨ２ＣＨ，ＣＨ，Ｓｏ、Ｈ／エタノールアミノ−スルフォノ酸）も疾徹細胞膜上の低デノ／テイリポプロテインリセブターの数を増加させるのに使用可能である。

以下に掲載されている表１は本発明に従って１２時間以Ｆにわたってマラリアにかかった赤血球細胞が治療された実験の結果を示すものである。表１は未治療細胞の数と比較した治療済み細胞の数を示している。

表１薬剤　生きた寄生感染細胞力ウノトベロキンド／ベロキンダーゼのみ　１２．４ベロ牛／ド／ぺａヰ／ダーゼ　１２．９＆ボビン血清（ｂｏｖｉｎｅ　ｓｅｒｕｍ　）アルブミノオキ／ダイズドボビン血清アルブミン　１５．０オキ／ダイズドＬＤＬ希釈　１：１０　２．４オキシダイズドＨＤＬ希釈　１：１０　０．２フォスフ！−）バ、ファードサリノ（未治療）　＋ｉ、ｓ例１１患者が従来の方法でマラリアにかかつていると診断されたなら、ロバスタチンのごときコレステロール降下剤が疾患細胞膜上の低デン／ティリヂブロテイノリセブターの数を増加させるために経口あるいは静脈注射にて投与される。選択性はマラリアにかかった細胞が健康細胞にくらべてより高い新陳代謝を行い、細胞毒性低デンノテイリボプロテインをより多く取り込むという事実に基づいている。

リポプロティンは細胞の新陳代謝用の！つの燃料源である。トーリノ（Ｎ　Ｈ２ＣＨ２ＣＨ：ＬＳＯ３，Ｈ／エタノールアミン−スルフォン酸（ｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｓ−ｓｕＩｆｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）　）も疾患細胞上の低デノシテイリポプロテインリセプターの数を増加させるのに使用される。

さらに、ペロキノダイズされた低デンンテイリポプロテインは静脈注射にて投与される。マラリアＩｆ＆染の進行は従来通りの方法でモニターされ、ベロキ／ダイズされた低デンノテイリボプロテイン投与量は適量に調整される。リビッドベロキンデー７Ｉｌンの程度はオキシダイズされた低デンンテイリボプロテインＭ液のプロトンとカーボン１３（１２８／　１３０　ｐ　ｐ　ｍ比）ＮＭＲ分析を行うことで測定される。

例１２患者が従来の方法でマラリアにかかっていると診断されたなら、ペロキ／ダイズされた低デンノティリポブロティノが経口あるいは静脈注射にて投与される。マラリア感染の進行は従来通りの方法でモニターされ、ベロヰ７ダイズされた低デンシティリポプロティン投与量は適量に調整される。

患者が従来の方法でマラリアにかかっていると診断されたなら、Ｌ。

Ｖ、（静脈注射）によりジター７ヤリプチルベロキＶドが投与される。

マラリア感染の進行は従来通りの方法でモニターされ、ジター７ヤリプチルベロキＶド投与量は適量に調整される。ロバスタチンのごときコレステロール降下剤も疾患細胞上の低デンンティリポプロテインリセブターの数を増加させるために経口あるいは静脈注射にて投与される。トーリン（ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓｏ３Ｈ／Ｈ２Ｃ−２ＣＨ２Ｓｏ３Ｈン酸（ｅｔｈａｎｏｌａｍｌｎｅｓｕｌｆｏｎｔｃ　ａｃｉｄ）　）はこの目的にて使用可能である。

、書者の血液酸素供給は、ニレメンタル酸素の吸入、あるいはパーフルロカーボンフルオサルの１．　ｖ、注射により行われる。

さらに、患者へのリポプロティンの供給はトリグリセリド、フォスフォリピ１ドあるいはコレステロールエステルでエンリッチされたリポプロティンの静脈注射により行われる。

この手順のジター７ヤリプチルベロキＶドは以下記載のいかなる薬品の投与ｊこでも置きかえられる。すなわち、リボフラビン、ペロキノダーゼ、リボキノダーゼ、あるいは他のフラビン、ペロ牟シト、有機ペロ牟シト、あるいはオキ／ダーゼである。リピ１ドベロキンデーン茸ンはオキ／ダーゼされた低デンノティリポプロテイン含有血液のプロトン及びカーボン１３　（１２８７１３０ｐｐｍ比）ＮＭＲ分析により測定される。

例１４患者が従来の方法でマラリアにかかつていると診断されたなら、ＡＶシャントあるいは動脈バイパスが患者に取り付ｌすられる。体外ペロキノゾーン曹ノ化モジュールはそのＡＶシャットあるいは動脈バイパスに取り付けられる。ヒドロジェンペロキ／ドの存在下においてプラズマリポプロティンのベロキシデーシランを行うペロ牟シトあるいはりホキ／ダーゼを含有するモジニールにヒドクジエンベロキンドを供給するポンプからのインレット液体コネクン盲ンを有している。

例１５患者が従来の方法でエイズのごときビールス性感染病にかかつていると診断されたならば、ベロ手ノダイズされたリポプロティンが静脈注射で投与される。ＨＩＶ惑染の進行は通常の方法でモニターされ、ベロキシダイズされた低デンシティリポプロティン投与量は調整される。リビ１ドベロキシデーン嘗ンはオキシダイズされた低デンシティリボプロティン溶液のプロトン及びカーボン１３　（１２８／１３０ｐｐｍ比）ＮＭＲ分析により測定される。

ＨＩＭ＠染細胞に対するオキ／ダーゼされたＬＤＬの効果は以下の結果を伴い研究所でそれぞれ独自にテストされた。ＨＩＶＩ／ＮＩＴで慢性的に感染したＣＲＩＯ細胞ＨＩＶＩ抗体に対してネガティブな個人からのフィトヘマググルチニン（ｐｈｙ　ｔｏｈｅｍａｇｇｌ　ｕ　ｔＩｎｌｎ）に促進されて培養されたペリフェラル（ｐｅｒｐｈｅｒａＩ）血液単核細胞（ｍｏｎｏｎｕｃｌｅｍｒ　ｃｅｌｌ）はＬＤＬのオキシダイズされた形態で培養された。４８時間の培養後、ＬＤＬでの処置後の細胞生き残り数を決定するためにエフセフルー２１フ分析（ｅｘｅｌｕｓｌｏｎａｓｓａｙｓ）が行われた。トリパンブルー（Ｔｒｙｐ＠ｎ　Ｂｌｕｅ）エクセクルージ璽ン分析結果はオキ／ダーゼされたＬＤＬがＨＩＶＩ感染細胞に対して選択的細胞毒性効果を及ぼすことを示している。テストの結果は表１に掲げである。

トリバンプルーエクスクルージ１ンにより決定サレタ生育性（ＶｌａｂｉｌｆｔＦ）日　処置　非感染細胞　感染細胞Ｏ未処置　８９％　９０％２　未処置　８９％　８７％２　ｗ／１：１０００　７５％　！６％−ＬＤＬ上記の結果はｐ−ＬＤＬがＨＩＶ感染細胞に対して選択的に毒性を有していることを明らかにしているが、下記の表２の結果はｐ−ＬＤＬ処置もＨＩＶビールスを壊滅することを示している。

表２ＨＩＶアンチゲン工ンドポイント滴定結果ｐＬＤＬ　ＣＲＩＯ非感染　ＰＬＤＬ　ＣＲＩＯ感染処理　（日）２　希釈　非処理　（日）２１：１０　１：１６　非処置　！二６４１　：１０．　Ｇｏｏ　１　：３２１：１００．０００　１・３２表２は処理の（日）２におけるＣＲＩＯ培養上澄み液内のＨＩＶＩアンチゲンの滴定結果を示す。この抗体アンチゲン沈殿実験は滴定希釈を使用するようにデザインされている。感染未処理コントロールにおいては、滴定比は抗体アンチゲン反応を除去すべく１：６４で行われた。感染処理細胞における上澄み液では、１：１０のｐ　ＬＤＬ希釈に対しては滴定比は１：　１６、さらに希釈されたＰＬＤＬに対してはｌ、３２に到達する必要があるだけであった。

この実験により、ＨＩＶビールスはコントロールと比較して処理後には成長性が低いことが分かった。ｐＬＤＬがビールスを直接的に破壊したのか、ｐＬＤＩ、がビールスの生存に不可欠なホスト細胞を破壊したのか、あるいはその両方が起きたのかはいまだ解明されていない。

例１６を者が従来の方法でエイズにかかっているか、あるいはエイズの可能性を有していると診断されたならば、ベロキ／ダイズされた低デノノティリポプロテインが経口あるいは静脈注射にて投与される。ＨＩＶ感染の進行は従来の方法でモニターされ、ベロキ／ダイズされた低デン／ティリポプロティン投与量は調整される。

例１７缶者が従来の方法でエイズにかかっているか、あるいはエイズの可能性を有していると診断されたならば、ジター／ヤリブチルベロキ／ドが１．　ｖ、（静脈注射）にて投与される。ＨＩ　Ｖ感染の進行は従来の方法でモニターされ、ジターシャリブチルペロキ／ド投与量は調整される。

史書の血液酸素供給はニレメンタル酸素の呼吸あるいはバーフルロカーボ／フルオサルのＩｖ、注入により行われる。

さらに、患者に対するリボプロティンの供給はトリグリセリド、フォスフォリピッド、あるいはコレステロールエステルでエフ　’Ｊ　ｙチされたリボプロティンの静脈注射にて行われる。

この手順のツター／ヤリブチルペロキ／ドは以下記載薬剤のいかなる適量投与にても置きかえられる。すなわち、リボフラビン、ベロキノダーゼ、あるいは他のフラビン、ベロキ／ド、有機ベロキ／ドあるいはオキ／ダーゼである。リピ１ドベロ牛／デー／薯ンはオキシダイズされた低デン／ティリポプロティン含有血液のプロトン及びカーボ／１３（＋２８／ｐｐｍ比）ＮＭＲ分析により測定される。

例１８患者が従来の方法でエイズのごときビールス性感染病にかかっていると診断されたなら、Ａｖ／ヤントあるいは動脈バイパスが患者に取り付けられる。体外ベロ牛ンデーシ璽ンモノ、−ルはそのＡｖ／ヤントあるいは動脈バイパスに取り付けられる。それはプラズマシボプロティンをベロ牛／デー／−ノするベロキノダーゼあるいはりホキ／ダーゼを含有するモノ誹−ル内にヒドロノエンベロキンドを導入するポンプからのインレｙ）ｊｆＩ体コネク／璽ンを有している。

ｆＲ＋９働者が従来の方法でリボプロテインリセブター数の増加、あるいはリボプロティンをテークアツプする強化能力のある成虫細胞により特徴付けられる癌、マラリア及びエイズのごとき病状であると診断されたなら、血液の供給が確保される。

血液供給源は病気の缶者自身、血液ドナー、血液銀行、あるいは他のいかなる血液供給源であってもコい。病気の患者以外の供給源からの血液は理論的には健康な個人からの血液としての利点を有する。

血液供給のりボブロティ、ｌは血液にオキ／ダーゼを加えることによりオキ／ダイブされされ、オ）／ダイブされたりボブロチイノを製造する。オキ／ダイブされたりボブロチインの血液レベル増加を起こす第２の方法は、血液にオキ／ダーゼされたリボプロティンを加えることに係わるものである。第３の方法は、前記の２つの方法を組み合わせることであり、すなわち、オ牛ンダントとオキ／ダーゼされたリボプロティンを同一供給血液に加えることである。

缶者以外の供給血液が使用されるとき、オキ／ダーゼされたリボプロティン含有血液を使用されるまで保存しておくことが可能である。

缶者の血液を使用するときには、治療に最適な時に缶者に対して再導入することができる。前記の方法といくつかの追加的選択的治療法を組み合わせることが可能である。それらにはり下記載のものがある。

血液内に存在する酸素をニレメンタル酸素、あるいはバーフルロカーボンフルオサルを血液に追加することによりさらに増加させることが可能である。

血液のりボブロチイノ含宵量はトリグリセリド、フォスフォリピッド、あるいはコし・ステロールエステルでエノリノチされたりボブロティ／を加えることで増強させることが可能である。

化学療法用エフＳフタ−剤を疾ｅ細胞におけるリボプロテインリセブターの数を増加させ、あるいはりボブロチイノをテークアツプする疾徹細胞の能力をさらに強化するために、血液に加えることが可能である。トークン及びロバスタチンはそのような薬剤の例である。

この治療法はこのリボプロティンが低デンンティリボプロテインであるときに最良であるように舌われる。

本発明の１つの実施例は缶者の血液、血液バンク、あるいは他の同様な血液供給源を含む血液供給に係わるものである。凝固防止処理済み血液６６が、壁面がナースラディブ／ユペロキンダーゼにコーティングされたビーズ７０のごとき固定化された酵素源を取り込む構造を有ｊ７ている図１０図示の容器６８の底部に角丸られる。ヒドロジェ／べクキ／ドア２は前記容器の底部に導入され、オ牟ノダイズされたリボプロティン７４の形成を行い、容器の上部から出す。オキシダイズされたリボプロティン含有血液７４は病状の治療が望まれるときに患者７６に導入される。

本手順は患者に投与する以前にオキ／ダーゼを患者に導入することでさらに強化することが可能である。

前記発明は好適実施例をもとにして解説が施されているが、当該技術分野の技術者にとり種々な変更及び改良が可能である。それら全ての変更及び改良は本明細書中の特許請求の範囲内に含まれるものである。

ＦＩＧ　４、−゛ア１゛；・、　゛ＦＩＧ、６ＦＩＧ、　８国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．増加したリポブロテインリセブター数を有した、あるいはリポブロテインをテークアップする強化された能力を備えた疾患細胞により特徴付けられた病状の治療法であって、（ａ）血液を供給し、（ｂ）リポブロテインをオキシダイズし、（ｃ）オキシダイズされた（ｂ）のリポブロテイン含有血液を治療すべき患者内に注入することを特徴とする治療法。
２．増加したリポブロテインリセブター数を有した、あるいはリポブロテインをテークアップする強化された能力を備えた疾患細胞により特徴付けられた病状の治療法であって、（ａ）血液を供給し、（ｂ）オキシダイズされたリポブロテインを前記血液に加え、（ｃ）前記（ｂ）のオキシダイズされたリポブロテイン含有血液を治療すべき患者内に注入することを特徴とする治療法。
３．オキシダントを前記（ｃ）のオキシダイズされたリポブロテイン含有血液に加えることをさらに特徴とする請求項２記載の治療法。
４．増加したリポブロテインリセブター数を有した、あるいはリポブロテインをテークアップする強化された能力を備えた疾患細胞により特徴付けられた病状の治療法であって、（ａ）患者から血液を採血し、（ｂ）前記血液中のリポブロテインをオキシダイズし、（ｃ）前記（ｂ）のオキシダイズされたリポブロテイン含有血液を前記治療すべき患者内に注入することを特徴とする治療法。
５．増加したリポブロテインリセブター数を有した、あるいはリポブロテインをテークアップする強化された能力を備えた疾患細胞により特徴付けられた病状の治療法であって、（ａ）患者から血液を採血し、（ｂ）オキシダイズされたリポブロテインを前記血液中に加え、（ｃ）前記（ｂ）のオキシダイズされたリポブロテイン含有血液を前記治療すべき患者内に注入することを特徴とする治療法。
６．オキシダントを前記（ｃ）のオキシダイズされたリポブロテイン含有血液に加えることをさらに特徴とする請求項５記載の治療法。
７．増加したリポブロテインリセブター数を有した、あるいはリポブロテインをテークアップする強化された能力を備えた疾患細胞により特徴付けられた病状の治療法であって、（ａ）血液を供給し、（ｂ）容器を準備し、当該容器壁面はイモービライズされた酵素源をコンファインするものであり、（ｃ）前記血液を前記容器に導入し、（ｄ）べロキシドを前記容器に導入し、オキシダイズされたリポブロテインを製造し、（ｅ）前記オキシダイズきれたリポブロテイン含有血液を患者に投与することを特徴とする治療法。
８．前記酸素はホースラディッシュベロキシダーゼであることを特徴とする請求項７記載の治療法。
９．前記ベロキシドはヒドロジェンベロキシドであることを特徴とする請求項７記載の治療法。
１０．患者に投与する以前にオキシダントを前記（ｅ）の血液に導入することをさらに特徴とする請求項７記載の治療法。
１１．増加したリポブロテインリセブター数を有した、あるいはリポブロテインをテークアップする強化された能力を備えた疾患細胞により特徴付けられた病状の治療法であって、（ａ）前記病状を検知し、（ｂ）オキシダントを患者に投与することを特徴とし、さらに、前記オキシダントは疾患細胞によりテークアップきれたオキシダイズされたリポブロテインの量を増加させるものであり、当該疾患細胞の破壊に導くことを特徴とする治療法。
１２．増加したリポブロテインリセブター数を有した、あるいはリポブロテインをテークアップする強化された能力を備えた疾患細胞により特徴付けられた病状の治療法であって、（ａ）前記病状を検知し、（ｂ）オキシダイズされたリポブロテインを患者に投与することを特徴とし、さらに、前記オキシダイズされたリポブロテインは疾患細胞によりテークアップされたオキシダイズきれたリポブロテインの量を増加させるものであり、当該疾患細胞の破壊に導くことを特徴とする治療法。
１３．オキシダントを患者血液に加えることをさらに特徴とする請求項１２記載の治療法。
１４．前記オキシダイズすることが、フラビン、リボフラビン、オキシダーゼ、ベロキシダーゼ、ホースラディッシュベロキシダーゼ、リポキシダーゼ、ペロキシド、有機ベロキシド、あるいはジターシャリブチルベロキシドからなるグルーブから選択されたオキシダントを加えることで行われることを特徴とする請求項１記載の治療法。
１５．前記オキシダイズすることが、フラビン、リボフラビン、オキシダーゼ、ベロキシダーゼ、ホースラディッシュベロキシダーゼ、リボキシダーゼ、ベロキシド、有機ベロキシド、あるいはジターシャリブチルベロキシドからなるグループから選択されたオキシダントを加えることで行われることを特徴とする請求項４記載の治療法。
１６．前記オキシダントは、フラビン、リボフラビン、オキシダーゼ、ベロキシダーゼ、ホースラディッシュベロキシダーゼ、リボキシダーゼ、ベロキシド、有機ベロキシド、あるいはジターシャリブチルベロキシドからなるグループから選択されることを特徴とする請求項１１記載の治療法。
１７．エレメンタル酸素あるいはバーフルロカーボンフルオサルを加えることで前記血液中に存在できる酸素量を増加きせることをさらに特徴とする請求項１記載の治療法。
１８．エレメンタル酸素あるいはバーフルロカーボンフルオサルを加えることで前記血液中に存在できる酸素量を増加させることをさらに特徴とする請求項２記載の治療法。
１９．エレメンタル酸素あるいはバーフルロカーボンフルオサルを加えることで前記血液中に存在できる酸素量を増加させることをきらに特徴とする請求項４記載の治療法。
２０．エレメンタル酸素あるいはバーフルロカーボンフルオサルを加えることで前記血液中に存在できる酸素量を増加きせることをさらに特徴とする請求項５記載の治療法。
２１．エレメンタル酸素あるいはバーフルロカーボンフルオサルを加えることで前記血液中に存在できる酸素量を増加させることをさらに特徴とする請求項１１記載の治療法。
２２．エレメンタル酸素あるいはバーフルロカーボンフルオサルを加えることで前記血液中に存在できる酸素量を増加させることをさらに特徴とする請求項１２記載の治療法。
２３．トリグリセリド、フォスフォリピッドあるいはコレステロールエステルからなるグループの１つでエンリッチされたリポブロテインを加えることをさらに特徴とする請求項１記載の治療法。
２４．トリグリセリド、フォスフォリビッドあるいはコレステロールエステルからなるグループの１つでエンリッチされたリポブロテインを加えることをさらに特徴とする請求項４記載の治療法。
２５．トリグリセリド、フォスフォリピッドあるいはコレステロールェステルからなるグループの１つでエンリッチされたリポブロテインを加えることをきらに特徴とする請求項１１記載の治療法。
２６．前記オキシダイズされたリポブロテインはトリグリセリド、フォスフォリピッドあるいはコレステロールエステルからなるグループの１つでエンリッチされていることを特徴とする請求項２記載の治療法。
２７．前記オキシダイズされたリポブロテインはトリグリセリド、フォスフォリピッドあるいはコレステロールエステルからなるグループの１つでエンリッチされていることを特徴とする請求項５記載の治療法。
２８．前記オキシダイズされたリポブロテインはトリグリセリド、フォスフォリピッドあるいはコレステロールエステルからなるグループの１つでエンリッチされていることを特徴とする請求項１２記載の治療法。
２９．前記疾患細胞上のリポブロテインリセブターの数をさらに増加させるために化学療法用エフェクター剤を加えることをさらに特徴とする請求項１記載の治療法。
３０．前記疾患細胞上のリポブロテインリセブターの数をさらに増加させるために化学療法用エフェクター剤を加えることをさらに特徴とする請求項２記載の治療法。
３１．前記疾患細胞上のリポブロテインリセブターの数をさらに増加させるために化学療法用エフェクター剤を加えることをさらに特徴とする請求項４記載の治療法。
３２．前記疾患油脂上のリポブロテインリセブターの数をさらに増加させるために化学療法用エフェクター剤を加えることをさらに特徴とする請求項５記数の治療法。
３３．前記疾患細胞上のリポブロテインリセブターの数をさらに増加させるために化学療法用エフェクター剤を加えることをさらに特徴とする請求項１１記載の治療法。
３４．前記疾患細胞上のリポブロテインリセブターの数をきらに増加させるために化学療法用エフェクター剤を加えることをさらに特徴とする請求項１２記載の治療法。
３５．前記化学療法用エフェクター剤はトーリンあるいはロバスタチンであることを特徴とする請求項２９記載の治療法。
３６．前記化学療法用エフェクター剤はトーリンあるいはロバスタチンであることを特徴とする請求項３０記載の治療法。
３７．前記化学療法用エフェクター剤はトーリンあるいはロバスタチンであることを特徴とする請求項３１記載の治療法。
３８．前記化学療法用エフェクター剤はトーリンあるいはロバスタチンであることを特徴とする請求項３２記載の治療法。
３９．前記化学量法用エフェクター剤はトーリンあるいはロバスタチンであることを特徴とする請求項３３記載の治療法。
４０．前記化学療法用エフェクター剤はトーリンあるいはロバスタチンであることを特徴とする請求項３４記載の治療法。
４１．前記リポブロテインは低デンシティリポブロテインであることを特徴とする請求項１記載の治療法。
４２．前記リポブロテインは低デンシティリポブロテインであることを特徴とする請求項２記載の治療法。
４３．前記リポブロテインは低デンシティリポブロテインであることを特徴とする請求項４記載の治療法。
４４．前記リポブロテインは低デンシティリポブロテインであることを特徴とする請求項５記載の治療法。
４５．前記リポブロテインは低デンシティリポブロテインであることを特徴とする請求項１１記載の治療法。
４６．前記リポブロテインは低デンシティリポブロテインであることを特徴とする請求項１２記載の治療法。
４７．前記病状は癌であることを特徴とする請求項１記載の治療法。
４８．前記病状は癌であることを特徴とする請求項２記載の治療法。
４９．前記病状は癌であることを特徴とする請求項４記載の治療法。
５０．前記病状は癌であることを特徴とする請求項５記載の治療法。
５１．前記病状は癌であることを特徴とする請求項７記載の治療法。
５２．前記病状は癌であることを特徴とする請求項１１記載の治療法。
５３．前記病状は癌であることを特徴とする請求項１２記載の治療法。
５４．オキシダイズされた低デンシティリポブロテインの製造法であって、（ａ）低デンシティリポブロテインを準備し、（ｂ）低デンシティリポブロテインのオキシデーションをキャタライズする能力を備えた酵素触媒の存在下で低デンシティリポブロテイン溶液をベリキシドに作用させ、（ｃ）オキシダイズされた低デンシティリポブロテイン溶液のカーボン１３ＮＭＲスペクトルを取得し、１２８／１３０ｐｐｍ比で測定してリビッドベロキシデーションの程度を決定し、（ｄ）望ましいレベルのオキシダイズされた低デンシティリポブロテインに到達するまで前記（ｂ）と（ｃ）を繰り返すことを特徴とするオキシダイズされた低デンシティリポブロテインの製造法。
５５．前記イモービライズされた酵素はホースラディッシュベロキシダーゼによりコーティングされたビーズであることを特徴とする請求項７記載の治療法。
５６．増加したリポブロテインリセブター数を有した、あるいはリポブロテインをテークアップする強化された能力を備えた疾患細胞により特徴付けられた病状の治療法であって、（ａ）病状を検知し、（ｂ）血液を検知し、（ｃ）オキシダイズされたリポブロテインを前記血液に加え、（ｄ）オキシダイズされたリポブロテインのレベルを決定するために患者血液をプロトンカーボン１３ニュークリアマグネチックレゾナンス分析にかけ、（ｅ）オキシダイズきれたリポブロテインの治療用適量が取得されたときに前記血液を患者に注入することを特徴とする治療法。
５７．疾患細胞上のリポブロテインリセブター数をさらに増加させ、あるいは疾患細胞によるリポブロテインのテークアップをさらに促進させるために、化学療法用エフェクター剤を前記血液に加えることをきらに特徴とする請求項５６記載の治療法。
５８．オキシダイズされたリポブロテインを製造するためにオキシダントを前記血液に加えることをさらに特徴とする請求項５６記載の治療法。
５９．トリグリセリド、フォスフォリピッド、あるいはコレステロールエステルでエンリッチされたリポブロテインを加えることで体内のリポブロテインの供給を促進することをさらに特徴とする請求項５６記載の治療法。
６０．前記病状は癌であることを特徴とする請求項５６記載の治療法。
６１．増加したリポブロテインサセブター数を有した、あるいはリポブロテインをテークアップする強化きれた能力を備えた疾患細胞により特徴付けられた病状の治療法であって、（ａ）病状を検知し、（ｂ）心臓シャントあるいは動脈バイバスを患者に接続し、（ｃ）体外ベロキシザイズ用モジュールを前記ＡＶ（心臓）シャントあるいは動脈バイバスに接続し、（ｄ）前記モジュール壁面の酵素をイモービライズし、当該酵素はヒドロジェンベロキシドの存在下でリポブロテインをベロキシダイズする能力を備えており、（ｅ）ヒドロジェンベロキシドの流れを前記モジュールに導入するために前記モジュールに適当なる手段を接続し、（ｆ）オキシダイズされたリポブロテインのレベルを決定するために患者血液のプロトンカーボン１３ニュークリアマグネチックレゾナンス分析にかけ、（ｇ）オキシダイズされたリポブロテインの治療用適量を維持するために前記（ｆ）のデータに基づきヒドロジェンベロキシドの流れを調整し、前記のさらに増加した数のリポブロテインリセブターは疾患細胞によりテークアップされたオキシダイズされたリポブロテインの量を増加させ、前記疾患細胞の破壊を導くことを特徴とする治療法。
６２．フォスフォリピッド、トリグリセリド、及びコレステロールエステルからなるグループの１メンバーでエンリッチされたリポブロテインを加えることで体内のリポブロテインの供給を促進することをさらに特徴とする請求項６１記載の治療法。
６３．フォスフォリピッド、トリグリセリド、及びコレステロールエステルからなるグルーブの１メンバーでエンリッチされたオキシダイズされたリポブロテインを加えることで体内のオキシダイズされたリポブロテインの供給を促進することをさらに特徴とする請求項６１記載の治療法。
６４．疾患細胞上のリポブロテインリセブター数をさらに増加させるために化学療法用エフェクター剤を投与することをさらに特徴とする請求項６１記載の治療法。
６５．前記病状は癌であることを特徴とする請求項６１記載の治療法。
６６．増加したリポブロテインリセブター数を有した、あるいはリポブロテインをテークアップする強化された能力を備えた疾患細胞により特徴付けられた病状の治療法であって、（ａ）病状を検知し、（ｂ）疾患細胞上のリポプロテインリセプター数をさらに増加させるため、あるいはリポブロテインに対して前記疾患細胞の親和力をさらに強化するために化学療法用エフェクター剤を投与し、前記さらに増加した数のリポブロテインリセブター、あるいはリポブロテインをテークアップする強化された能力は前記疾患細胞によりテークアップきれたオキシダイズされたリポブロテインの量を増加させ、前記疾患細胞の破壊を導くことを特徴とする治療法。
６７．前記化学療法用エフェクター剤はトーリンであることを特徴とする請求項６６記載の治療法。
６８．前記病状は癌であることを特徴とする請求項６６記載の治療法。
６９．前記（ｃ）の血液はへバリナイズされていることを特徴とする請求項７記載の治療法。