JPH05500660A - 2―置換―1(4)―アリールピペラジンおよびその製造方法 - Google Patents
2―置換―1(4)―アリールピペラジンおよびその製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
2−置換−1(4)−アリールピペラジンおよびその製造方法
産業上の利用分野
本発明は、新規の2−置換−1(4)−アリールピペラジンおよびその薬理学的
に認容性の塩に関する。
さらに、本発明により、この化合物の新規の製造方法が成し遂げられた0本発明
の化合物は、薬理学的組成物を提供できる多様な心臓血管特性、特に抗不整訳特
性を示す。
本発明の一般的な記載
組成物の態様
この組成物の態様において、本発明は、新規の2−置換−1(4)−アリールピ
ペラジンおよびその薬理学的に認容性の塩に関する。
本発明による化合物は、次の式I:
E式中、Rは水素、低級アルキルまたはベンジルを表わし:
R3およびR2は、同じまたは無関係に水素、低級アルキル、低級アルコキシま
たはハロゲンを表わし、「
Zは−NR1−C−1−N R,−CR2−1−0CH,−1−NR,−1−〇
−または−NR,S○、−を表わし、R3は水素、低級アルキル、アリルまたは
低級アルコキシ低級アルキルを表わし、および
R4は水素またはメチルを表わす]で示されるものである。
式Iの化合物の記載には、R1がメチルである場合、は、式Iの2位になければ
ならないという条件が含まれる。
ここで使用したように、「低級」という用語はアルキルまたはアルコキシととも
に使用した場合、またはC1〜C4という用語を使用した場合、それぞれ1〜4
個の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキル、たとえばメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、S−ブチル、イソブチルまたはt−ブチルを表わす。
ハロゲンという用語は塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を表わす。
本発明の一部として考えられるのは、式Iの化合物の薬理学的に認容性の塩であ
る。これらは、たいてい一般に酸であり、無機または有機酸を用いて生成される
。例示するが制限のないこのような酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸
、クエン酸、酢酸、プロピオン酸、安息査酸、ナフタレンカルボン酸、シュウ酸
、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、アジピン酸、乳酸、酒石酸、サリチル酸、
メタンスルホン酸、2−ヒドロキシェタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ショウノウスルホン酸およびエタンスルホン酸である。
式Iの化合物の定義は、以下に示された活性を有する全ての可能な立体異性体お
よびこれらの混合物を含めるものと理解される。特に、これは、示された活性を
有する幾何異性体および光学異性体およびラセミ体を含める。
本発明の化合物は、心臓血管作用、特に抗不整脈作用を示す。抗不整脈剤として
、この化合物はクラスエI、クラスIII、またはコンビネーションクラス11
1/I 1剤として分類させる。
コンビネーションクラスI I I/I I効果を示す化合物の有利なりラスは
、
は■の位置にある式1の化合物である。
本来、クラスIII作用を示す化合物の有利なりラスは、
は■の位置にある、または
b) Rは水素ではなく、R4は水素である式Iの化合物である。
本来、クラスII作用を示す化合物の有利なりラスは、Rは水素を表わし、R4
はメチルを表し、は■の位置にある式Iの化合物である。
次の化合物は、ここで記載したように本発明の多様な組成物および/または方法
の態様の例を示すもののいくつかである。
1) 4−[(メチルスルホニル)アミノ] −N−[[4−フェニル−1−(
フェニルメチル)ピペラジニー2−イルコメチルコペンズアミド
2) N−[4−[[[4−(3,5−ジクロロフェニル)ピペラジニー2−イ
ル]メトキシ]メチル]フェニル]メタンスルホンアミド
3) N−[[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジニー2−イルコメ
チル] −4−[(エチルスルホニル)アミノコベンゼンスルホンアミド4)
N−[[4−(3−ブロモ−5−メトキシフェニル)ピペラジニー2−イルコメ
チル] −4−(LH−イミダゾリ−1−イル)ベンゼンスルホンアミド5)
N−4[4−(2,6−ジクロロフェニル)ピペラジニー2−イルコメチル]
−4−[(メチルスルホニル)アミン] −N−(2−プロペニル)ベンゼンス
ルホンアミド
6) 4−エトキシフェニル−N−(2−メトキシエチル)−N−[4−(2−
メチル−IH−イミダゾリ−1−イル)フェニルツー2−ピペラジンメタンアミ
ン
7) N−[:[4−(3−クロロフェニル)ピペラジニー2−イルコメチル]
−N−メチルエチル−4−[(メチルスルホニル)アミノコベンズアミド方法の
態様
本発明の新規の2−置換−1(4)−アリールピペラジンは、主に次の図A−E
に示すように製造される。
これらの図は、この工程に用いた中間体の位置選択的製造のための新規の方法を
含む。
図A
図Aに概略した経路は、工程中に用いたジアミンの製造を示し、適当に置換され
たアニリン[aコを710アセチルハロゲン化物(塩化物または臭化物)と、塩
化メチレンまたは酢酸のような溶剤中で、ピリジン、トリメチルアミンまたは酢
酸ナトリウムの存在で、約−20〜50℃の温度で反応させる。生じたノ\ロア
セチルアニリド[blを、次)Nで、2〜6当量の第1級アミンと、単独でまた
は低級アルカノール中で、20〜120℃の温度で反応させて、[Cコを製造す
る。
この化合物[、C]を水素化アルミニウムリチウムまたはボランジメチルスルフ
ィドと、エーテル性溶剤」中で20〜lOO℃の温度で反応させて、ジアミンC
d]を製造する。その他には、ジアミン[dlはLis andMarisca
(Syn、Commun、 1988.18.45)の方法により製造するこ
とができる。
図B
図Bに概略した位置選択的経路は、Toja、 et al、(E。
Toja、 A、 Omodei−3ale、 N、 Corsico、 Fa
rmaco Ed、 Sci、 1984.39.450)の方法の改良法であ
り、詳説すると、N−フェニル−N′−フェニルメチル−1,2−エタンジアミ
ンと、2.3−ジブロモプロピオン酸メチルエステルと反応させて、1−フェニ
ル−4−フェニルメチル−2−ピペラジンカルボン酸メチルエステルと、4−フ
ェニル−1−フェニルメチル−2−ピペラジンカルボン酸メチルエステルとの7
:3の混合物を得ている。
図Bに概略した経路は、4−アリール−1−(置換)−2−ピペラジンカルボキ
サミドCe]または1−アIJ−ルー4−(置換)−2−ピペラジンカルボニト
リル[fコの位置選択的製造方法を表わす、適当なジアミン[dlは、2.3−
ジブロモプロパンアミド[gコと、適当な溶剤、たとえばジメチルホルムアミド
、アセトニトリル、またはトルエン中で、塩基、たとえばピリジン、トリエチル
アミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在で、約80〜150℃の温度で
合わせられる。この反応の進行は薄層クロマトグラフィーにより追跡される。終
了の際に、この反応混合物を、適当な有機溶剤(酢酸エチル、エーテル、または
塩化メチレン)と水性塩基との間に分配する。有機相を分離し、乾燥(MgSO
,、Na、SO,またはCa5O,)し、蒸発させた。再結晶またはフラッシュ
クロマトグラフイーにより生成して、アミド[e]を製造する。
ニトリル[f、]は、]2.3−ジブロモプロパンカルボニトリルhlまたは2
−クロロアシロニトリルを用いることにより同様の方法により製造することがで
きる。アミトロlおよびjlは、同様の方法で、適当な置換アミトロk]を用い
ることにより製造することができ、再結晶またはクロマトグラフィーにより2つ
の位置異性体を分離することができる。
f? r 6″In ’M l+ 太D IiB /7’l Jk仝kM(f−
fdl、71−MVI?@C
凶 じ レノ 肩E#lsL、4+ ラB 明 υ) ル e+ m (/二
l二 し 、乙 に−上N 八、Go、NR,So、、N R,CH,を表わす
)の製造を示す。適当に置換されたピペラジン[1]を、水素化アルミニウムリ
チウムまたはボランジメチルスルフィドと、エーテル性溶剤中で、20〜100
℃の温度で反応させて、2−ピペラジンメタンアミンεm]を製造する。次いで
、この化合物を適当な活性化した酸と反応させて、[nコを製造する。使用する
この典型的な活性化した酸は、酸性塩化物および混成無水物であることである。
もう一つのCnlへの経路は、適当なアミンを、Weinreb (Tetra
hedron Lett、 1977、4171)により、トリメチルアルミニ
ウム、引き続き適当なメチルエステルと反応させる。このベンジル基は、関連す
る技術および化合物に従った方法で除去される。水素化分解を受け入れることが
できる化合物について、典型的な条件は、30〜50psiの水素で、酸の存在
で、水酸化パラジウムまたは炭素上のパラジウムでの水素化であり、[0]を製
造する。3,4−ジメトキシベンジル基の除去について、[nlを水性の酸(硫
酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸および/または酢酸)と、40〜150℃の
温度で反応させて、[0]を製造する。このベンズアミトロ0]は、前記したよ
うに、水素化アルミニウムリチウムまたはボランジメチルスルフィドを用いた還
元によりアミン[plに変換される。
[111
図りの経路は、ZがNHを表わす本発明の化合物の製造方法を表わす、適当な置
換2−ピペラジンカルボキサミド[qコ中のニトロ基を、塩化スズで、溶剤、た
とえばエタノールまたは酢酸エチル中で、30〜100℃の温度で還元すること
により、相応するアニリン[rlを得る。このアニリンの本発明に記載された多
様なグループへの変換は次のように行なう、イミダゾールを得るために、Deb
us (ANN、 1858.107.204)の条件により、このアニリンを
酢酸アンモニウム、水性グリオキサール、および適当なアルデヒドと反応させる
。スルホンアミドを得るために、このアニリンを、溶剤、たとえばアセトニトリ
ル、プロピオニトリルまたは塩化メチレン中で、0〜80℃の温度で、適当なア
ルキルスルホニルクロリドまたはアルキルスルホン酸無水物と反応させる。R4
がメチルを表わすスルホンアミドを得るために、適当なスルホンアミドを、アル
カノール中で、0〜100℃の温度で、塩基、たとえば水酸化ナトリウム、ナト
リウムメトキシド、カリウムt−ブトキシドおよびメチル化剤、たとえばインド
メタンまたはジメチルスルフェートと反応させる。
図Cに記載したように、生じたアミド[Sコの反応が、本発明による化合物Cu
]を製造する。
特表平5−5ooeeo (6)
図E
[ff11
図E中の経路は、z カー o−5−0CH,−1−NR3CH2−および−N
R,−を表わす本発明の化合物の製造を示す。アミドまたはニトリル[V]の標
準条件下での加水分解は、酸[W]を提供する。ポランジメチルスルフィドを用
いたBrownの条件下でのこの酸の還元は、アルコール[xコを製造する。溶
剤、たとえばトルエン、ジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホキシド中
で、0〜100℃の温度でのアルコール[X]と水素化ナトリウムおよび4−フ
ルオロニトロベンゼンまたは4−ニトロベンジルプロミドとの反応は、相応する
エーテル([yl 、Z=OまたはOCH,)を製造する。同様の方法でのアミ
ン[’m]の反応は、第三級アミン([yl 、Z=NR3またはN R,CH
,)を製造する。図りに記載したような方法での、得られた化合物[ylの反応
は、本発明の化合物を提供する。
本発明の化合物は不斉炭素原子を含有し、これらの光学活性化合物またはラセミ
化合物として製造することができる。鏡像体の製造は、必要ならば、光学活性の
酸、たとえば(+)または(−)酒石酸、(+)または(−)ショウノウスルホ
ン酸等を用いるラセミ体の分割により、または同様の方法での中間体の分割、引
き続き合成の完了により達成することができる。
組成物の用途および薬理学的組成物の態様本発明の新規の2−置換−1(4)−
アリールピペラジンおよびその薬理学的に認容性の塩は、心臓血管剤、特に抗不
整脈剤である。特に、心臓血管薬学の範囲内で、これらの化合物のいくつかは、
βアドレナリン性遮断を電子生理学的活性と組み合わせて細胞の不応性を選択的
に延長することを提供することが示される。Vaughan Williams
の分類に従って、コノような薬剤はコンビネーションクラスII/クラスIII
抗不整脈効果を有する。このような組み合わせは、単独でクラスIIおよびクラ
スIIIの抗不整脈剤に起因する治療効果を有する。本発明の他の化合物は、ク
ラスIIまたはクラスIIIの抗不整脈効果のみを示す。
抗不整脈剤のVaughan Williams分類において、クラスIIの薬
剤は、耐アドレナリン性剤であり、これらは、カテコールアミンに対する心臓組
織の感応性を低下させるいわゆるβ遮断剤である。過剰なカテコールアミンは、
心臓の電気的不安定性を引き起こすことができる。クラスIIの薬剤は、プロパ
ノロール、メトプロロール、ナドロール、チモロール、アテノロール、アセブト
ロールおよびニブラジロールにより例示される。クラスIIIの薬剤は、心臓細
胞の伝導を緩慢にせず、または心臓細胞の刺激を変化させずに、心臓が非刺激性
の時間(不応時間)を増大させるように、心臓の活動能力の持続を延長させる。
このような薬剤は、実際に伝導に関してわずかに作用を有するか、または作用せ
ず、これらは伝導とは事実上無関係である。
このような薬剤は、文献において、プレチリウム、アミオダロン、クロッイリウ
ム、メルベロンおよびセマチリド(後者の化合物はこれらの研究室で開発された
)により例示される。
多くの研究者は、突然の心臓死の原因となる不整脈が心室細動(VF)である゛
ことを指摘してい墨。VFは、内向性のメカニズムにより生じることが判明して
いる。内向性の心室不整脈は伝導および/または不応性における異常の結果とし
て生じる。内向性不整脈において、単一の心挿動は環状路をたどり、同様の組織
の刺激を繰り返させる。内向性不整脈を廃止するための一つのアプローチは、心
臓細胞の不応時間をさらに延長させ、起源点への回帰の際に、この挿動は不応組
織と出会い、この挿動の伝播を停止させることである。
これは、明らかにクラスIII活性を有する薬剤の発現の背後にある治療的原理
である。
内向性不整脈はしばしば、適当な期間での早期の挿動により開始されるか、また
は引き起こされる。心筋梗塞を有する患者において、過剰なカテコールアミンレ
ベルは、突然の心臓死に関連する多様な不整脈を引き起こす原因となりえる。実
際には、多様な広範囲のマルチセンター試験の結果、β−アドレナリン性遮断剤
は、梗塞後の患者において突然の心臓死からの死亡特表千5−500660 (
7)
率を減少できることを示す、おそらく、β−遮断剤は心臓のカテコールアミンに
対する感応性を減少させる働きがあり、これにより内向性の心室不整脈に誘導す
る潜在的な発現事象を減少する。この研究から゛の死亡率におけるこの総合的な
減少は約25%であり、このβ−アドレナリン性遮断は単独で使用した場合1ご
J梗塞後の患者の生存した大半におい□て有利な抗不整脈効果が現われないこと
を示す。このような臨床データは突然の心臓死により死亡する患者において存在
する複合的な病因およびより広い範囲のアプローチの必要性を強調している。
広範囲のアプローチの一つは、クラスIIおよびクラスIIIの両方の特性を有
する薬剤を製造することである。多くの研究者は、心臓に対する交感神経のトー
ンの増大が不応性を短縮し、この活動はβ−アドレナリン性アンタゴニストによ
り遮断することができることを指摘している。選択的クラスIIIの薬剤のクロ
ッイリウムを用いた予備データは、このクラスIII活動が拡大した交感神経ト
ーンの設定を鈍らせることを示した(SullivanおよびSteinber
g、 198]) 。
さらに、この実験室での知覚のあるイヌにおいて新たに設定された予備研究は、
β−レセプターの阻害と、不応性の延長との相互作用を示唆している。内向性の
不整脈を誘導するためのプログラムされた電子的刺激(PES)技術を用いる手
引き研究において、セマチリド、クラスIIIの薬剤の副治療投与量を投与した
が、効果が示されなかった。プロプラノールのβ−遮断投与量の引き続く投与(
0,5mg/kg、i、V。
)は、PESにより誘導された不整脈からの心臓の保護を示した。この実験室で
の予備研究は、プロプラノールを単独で使用した場合、このモデルにおける効果
が得られなかったことを示した。組み合わせ治療を受けた動物において、心室の
不応時間はセマチリドにより8%およびプロプラノールの添加により18%増大
した。この投与で単独で使用した場合のプロプラノールは不応性に関して効果を
示さない。このようなデータは、クラスIIIの薬剤と、クラスITの薬剤との
相互活動を示唆し、β−アドレナリン性トーンの調整が、特定の薬剤のクラスI
IIの特性を拡張することができる。
ソタロールは、クラスIIおよびクラスIITの両方の活性を有する薬剤の典型
的な薬剤とみなされる。
実験データおよび臨床データは、ソタロールのβ−遮断効果がクラスIII活動
を示す投与量より低いかまたはそれと同等の投与量で開始することが示唆される
。
このように、本発明の化合物の所定のものは、内向性の心室不整脈の調整におい
て明瞭な利点を示すために、そのクラス11の有効性に関してより有効なりラス
II+活動を有することが指摘される。
本発明のこの化合物は、イヌの心臓のブルキニエ線維における標準の細胞内のマ
イクロ電極技術を用いる試験管内の電子生理学的テストにつきそのクラスIII
活性について試験した。これらの化合物は、次に適当なβ−アドレナリン性遮断
活性を切除した乳頭状の筋肉の試験管内スクリーン中(エピネフリンに対する変
力性応答の阻害)でおよびβ−アドレナリン性結合スクリーン(放射能で榎識し
たジヒドロアルプレノロールの置き換え)中で測定するように試験した。これら
の化合物は、次に、ベンドパルビタールで麻酔したイヌの生体内モデル中で測定
し、その際、この化合物は静脈内で投与され、このクラスIII (機能的な不
応期間中で増大)およびクラスII(イソプロテノール応答の阻害)効果が観察
された。
4−[(メチルスルホニル)アミノ] −N−口(4−フェニルピペラジニー2
−イル)メチルコペンズアミド、N−[[4−(3−クロロフェニル)ピペラジ
ニー2−イルコメチル]−4−[: (メチルスルホニル)アミン]ベンズアミ
ド、N−[4−口[[(4−フェニルピペラジニー2−イル)メチルコアミノコ
メチル]フェニルコメタンスルホンアミド、;’J−[4−[[:(4−フェニ
ルピペラジニー2−イル)メチル]アミノ]フェニル]メタンスルホンアミド、
N−[口4−(3−メトキシフェニル)ピペラジニー2−イルコメチル]−4−
[(メチルスルホニル)アミノコベンズアミドにより例示される本発明の化合物
は、前記したような生物学的方法において分析され、コンビネーションクラスI
I/I I I抗不整脈効果を提供した。
奉賀的に、本発明の化合物は、単一の化学的実体を有する医薬が、二つの効果を
提供し、それにより複合的薬剤治療、たとえば副作用の問題、代謝の問題、薬剤
相互作用等の問題および患者の応諾−異なる薬剤、異なる治療様式における問題
を緩和しすることを提供する。
4−[(メチルスルホニル)アミノ]−N−[(1−フェニルピペラジニー2−
イル)メチルコペンズアミドおよびN−[4−C[(1−フェニルピペラジニー
2−イル)メチルコアミノコフェニル]メタンスルホンアミドにより例示される
本発明の他の化合物は、前記の生物学的方法において分析され、クラスIIIの
抗不整脈効果を示した。
さらに、4−[(メチル)(メチルスルホニル)アミノ]−N−[(4−フェニ
ルピペラジニー2−イル)メチルコベンズアミドにより例示された化合物の他の
グループは、前記の生物学的方法において分析され、クラス11の抗不整脈効果
を示した。
このように、本発明の化合物は、哺乳類の不整脈の治療において用いるのが有利
であり、特に、化合物のい(つかが単独でクラス11またはクラスIIIの効果
を有することができるにもかかわらず、コンビネーションクラスI I/I I
1効果を必要とする哺乳類の特表千5−500660 (8)
不整脈の治療に用いるのが有利である。
一般に、本発明の化合物は、経口または腸管外で投与することができる。投与さ
れる量は、治療される対象、投与経路、および防御または減少させる不整脈のタ
イプおよび程度に依存する。
投与される化合物は、いくつかの適当な薬理学的希釈剤および担持剤、たとえば
ラクトース、スクロース、澱粉粉末、セルロース、硫酸カルシウム、安息香酸ナ
トリウム等と混合することにより調製することができる。このような調製剤は錠
剤にプレス成形することができるか、または通常の経口投与のためのゼラチンカ
プセルに封入することができる。このようなカプセルは、本発明の化合物の一つ
、たとえば4−[(メチルスルホニル)アミノ] −N−[(4−フェニルピペ
ラジニー2−イル)メチル]ベンズアミドを約1〜約500mgの量で含有する
ことができる。このような調製剤は、1日あたり約1〜4カプセル、または特に
コンディションおよび治療する対象に依存して、必要な場合にそれより多くの量
で経口投与することができる。
腸管外投与のために、本発明の化合物は、筋肉内または静脈内医薬品として制限
なく調製される。多様な心臓の不整脈を患う患者の治療の場合に、所望により通
常の洞周期(sinus rhythm)への急速な変換を起こさせる目的で、
静脈内緩徐ポーラス(intravenous slow bolus)により
投与することもできる。正常化した状態は、経口投与により継続させることがで
きる。
本発明の化合物は、腸管外投与のために、一連の薬理学的に認容性の担持剤また
は希釈剤と共に調製することもできる。通常使用される希釈剤および担持剤は、
水または塩溶液、緩衝した水溶液、たとえば必要な場合には分散剤および界面活
性剤も包含する。静脈内または筋肉内投与のために適当な典型的な調製剤は、5
0〜150nigの量で本発明の化合物の一つ、たとえば4−[’(メチルスル
ホニル)アミノ]−N−[(4−フェニルピペラジン−2−イル)メチルコベン
ズアミド、および溶解剤および十分な無菌水を約5mL〜100mLの容量まで
含有することができる。このような調製剤は、均一な速度で注入するか、または
、−日あたり4回または治療される対象の特別な症状に依存してより頻繁に注射
することができる。
さらに、本発明の化合物は舌下ロゼンジに調製することもでき、または経皮性投
与のための織物アップリケに含浸できることが予想される。
本発明を次に実施例につき詳説するが、これは本発明の範囲を限定するものでは
ない。
製 造 法
製造1
4−フェニル−1−(フェニルメチル)−2−ピペラジンカルボキサミド
ジメチルホルムアミド(300mL)にN−フェニル−N′−フェニルメチル−
1,2−エタンジアミン(83g、0.37mo l)、2.3−ジブロモプロ
パンアミド(90g、0.39mol)およびトリエチルアミン(41g、0.
40mo +)を添加した。
生じた混合物を110℃に加熱し、反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより
追跡した。反応の完了の際に、IN NaOHを塩基性になるまで添加し、エチ
ルエーテルを添加した。生じた沈澱物を濾過し、2−プロパツールから再結晶さ
せると、表題化合物が得られた。
NMR(CDC1,):δ=2.45 (m、1)、2.92 (m、l)、3
.10 (dd、1)、3.28 (dd、l)、3.40 (m、2)、3.
75 (m。
1)、3.99 (d、l)、5.70 (br s、1)、6.90 (m、
4)および7.32 (m、7) ppm 。
製造2
4−フェニル−1−(フェニルメチル)−2−ピペラジンメタンアミン
テトラヒドロフラン(220mL)に溶かした4−フェニル−1−(フェニルメ
チル)−2−ピペラジンカルボキサミド(28,5g、96mmol)に、水素
化アルミニウムリチウム(9,0g、0.24m。
1)を少しずつ添加した。攪拌し、この反応物を加熱還流させた。反応の進行を
薄層クロマトグラフィーにより監視した。完了の際に、水(9mL) 、2N
NaOH(9m l )およびH,O(27mL)をゆっくりと添加した。この
スラリーをセライトで吸引濾過し、パッドを酢酸エチル(500mL)で洗浄し
た。溶剤を真空中で除去すると、褐色の油状物が得られた。この油状物を19/
l CH,CI:/MeOHを用いるシリカのフラッシュクロマトグラフィー
にかけると、表題化合物が得られた。
NMR(CDCL):δ=2.4 (m、1.)、2゜6 (m、1)、2.9
(m、3)、3.05 (dd。
1)、3.15 (dd、l)、3.3 (m、l)、3゜35 (cl、1)
、3.45 (d、])、4.1 (d。
1)、6.85 (t、l)、6.95 (d、2)および7.2−7.4 (
m、7)Ppm−製造3
4−[(メチルスルホニル)アミノ] −N−[[4−フェニル−1−(フェニ
ルメチル)ピペラジン−2−イル]ベンズアミドヒドロクロリド
テトラヒドロフラン(100mL)に、窒素雰囲気下で4−フェニル−1−(フ
ェニルメチル)−2−ピペラジンメタンアミン(10g、35mmol)、引き
続き4−[(メチル−スルホニル)アミノコベンゾイルクロリド(6,6g、2
8mmol)を添加した。
添加が完了する際に、この反応物を攪拌させた。反応の進行を薄層クロマトグラ
フィーにより監視した0反応の完了の際に、生じた固体を濾過し、固体をテトラ
ヒドロフランで洗浄すると、表題化合物が得られた。
NMR(DMSO−d、) ・δ干3.08 (s、3)、3.10−3.66
(m、5)、3.71 (d、1)、3.85−4.10 (m、3) 、4
.32 (m、1)、5. 15 (d、l)、6.88 (t、l)、7.0
0 (d、2) 、7.28 (m、4)、7.39 (m。
3)、7.70 (m、2)、7.95 (m、2)、9゜02 (m、l)、
10.22 (s、l)および10゜98 (br s、l)、ppm。
製造4
1−フェニル−4−(フェニルメチル)−2−ピペラジンカルボンニトリル
製造1と同様の方法で、N−フェニル−N′−(フェニルメチル)−1,2−エ
タンジアミン(Q、41g1.8mmol)を、トルエン(5mL)中の2゜3
−ジブロモプロパンニトリル(0,77g、3.6mmol)、トリエチルアミ
ン(0,73g、0.72mmol)と反応させると表題化合物が得られた。
NMR(CDCI、):δ=2.40 (dt、l)、2.55 (dd、1)
、3.0 (d、1)、3.15(dt、1)、3.3 (dt、1)、3.4
0 (a。
1)、3.60 (d、1)、3.75 (d、1)、4゜53 (br s、
1)、7.0 (m、3)、および7゜3 (m、7)ppm。
製造5
1−フェニル−4−(フェニルメチル)−2−ピペラジンメタンアミン
製造2と同様の方法で、1〜フェニル−4−(フェニルメチル)−2−ピペラジ
ンカルボニトリル(16゜6g、60mmol)を水素化アルミニウムリチウム
(6,8g、180mmol)と反応させると、表題化合物が得られた。
NMR(CDC1,):δ=2.3 (m、2)、2−8 (m、3)、3.1
(m、2)、3.3 (m、1)、3.48 (d、1)、3.60 (cl
、1)、3.7(m、1)、6.8 (m、2)、6.90 (d、3)および
7.3 (m、7) ppm−
製造6
4−[(メチルスルホニル)アミノ]−N−[[1−フェニル−4−(フェニル
メチル)ピペラジニー2−イルコメチル]ベンズアミド
製造3と同様の方法で、1−フェニル−4−(フェニルメチル)−2−ピペラジ
ンメタンアミン(11゜1g、40mmol)を、4−口(メチルスルホニル)
アミノコベンゾイルクロリド(10,11<、43mmo1)と反応させると、
表題化合物が得られた。
NMR(DMSO−d、):δ=2.14 (m、2)、2.88 (m、2)
、3.05 (s、3)、3.15 (m、1)、3.42 (m、2)、3.
52(s。
2)、3.69 (m、l)、4.15 (br s、l)、6.95 (d、
2)、7.18 (m、5)、7.31 (t、2)、 7. 38 (a、2
)、 7. 62 (a。
2)、8.23 (br t、1)および10.08(s、1)。
製造7
4−(IH−イミダゾリ−1−イル)−N−口[4−フェニル−1−(フェニル
メチル)ピペラジニー2−イルコメチル]ベンズアミド、[R3]N、N−ジメ
チルホルムアミド(200mL)に、窒素雰囲気下で、4−(LH−イミダゾリ
−1−イル)安息香酸(7,0g、37mmol)および1.1−カルボニルジ
イミダゾール(6,0g、37mmol)を添加し、1時間攪拌した。4−フェ
ニル−1−(フェニルメチル)−2−ピペラジンメタンアミン(9゜5g、34
mmol)を添加し、攪拌した。薄層クロマトグラフィーにより反応の進行を監
視した。この反応が完了した際に、溶剤を真空中で除去した。油状物に水(lo
omL)、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(30mL)および塩化メチレン(20
0mL)を添加し、lh攪拌した。この層を分離し、水相を塩化メチレンで抽出
した。合わせた有機相を濃縮すると、油状物が得られた。塩化メチレン、メタノ
ール、トリエチルアミン(97/2/l)のa =物で、油状物をシリカ(lo
oog)でフラッシュクロマトグラフィーにかげた。生成物を含有する画分を合
わせ、濃縮した。
酢酸エチル/ヘキサンから固形物を再結晶させると、表題化合物が得られた。
NMR(CDCI、):δ=2.50 (m、1)、2.88−3.13 (m
、4)、3.35 (m、l)、3.51 (m、2)、3.79 (br s
、2)、4゜10 (d、 l)、約6.6−8.2 (br、 l)、 6゜
82−7.02 (m、4)、7.20−7.40 (m。
8)、7.45 (d、2)、7.83 (d、2)および7.92 (s、1
)ppm。
製造8
N−(3−メトキシフェニル)−N’−(フェニルメチル)−1,2−エタンジ
アミンヒドロクロリド3−メトキシベンゼンアミン(81,2g、0.66mo
l)をN−(2−クロロエチル)−ベンゼンメタンアミンヒドロクロリド(45
,3g、0.22mo1)と合わせ、190℃で13h加熱した。塩化メチレン
を添加すると、固体が沈澱した。固体を濾過し、塩化メチレンで洗浄した。この
固体をエタノール100mLと共に砕き、固形物を濾過し、エタノールで洗浄し
、表題化合物が得られた。
NMR(DMSO−d、) : δ=3. 01 (brs、2)、3.32’
(s、2)、3.62 (s、3) 、4、 14 (br s、2)、5.8
8−6. 25 (m。
3)、6. 95 (t、1)、7.25−7. 50 (m。
3)、7.58 (s、2)および9.3 (br s。
2)ppm。
製造9
4−(3−メトキシフェニル)−1−(フェニルメチル)−2−ピペラジンカル
ボキシアミド製造1と同様の方法で、N−(3−メトキシフェニル) −N’
(フェニルメチル)−1,2−エタンジアミン(16g、63mmol)を、2
,3−ジブロモプロパンアミド(29g、126mmol)およびトリエチルア
ミン(25g、0.25mol)と反応させると、表題化合物が得られた。
NMR(CDCI=):δ=2.4 (m、1) 、2゜94 (m、2)、3
.07 (dd、1)、3.25(dd、1)、3.38 (m、2)、3.7
5(m。
1)、3.78 (s、3)、3.98 (d、l)、5゜8 (s、l)、6
.54 (d、11.7.0 (s、l)、7.17 (t、l)および7.3
(m、5)I)pm−製造10
4−(3−メトキシフェニル)−1−(フェニルメチル)−2−ピペラジンメタ
ンアミン
製造2と同様の方法で、4− (3−メトキシフェニル)−1−(フェニルメチ
ル)−2−ピペラジンカルボキサミド(0,9g、27mmol)を、水素化ア
ルミニウムリチウム(2,1g、55mmol)と反応させると表題化合物が得
られた。
N M R(CD CI + ) :δ=2.4 (m、1)、2゜6 (m、
1)、2.9 (m、3)、3.050 (dd。
1)、3.15 (dd、1)、3.31 (m、1)、3.35 (d、1)
、3.45 (d、1)、3.72(s、3)、4.1 (d、1)、6.32
−6.66(m、3)および7.00−7.46 (m、6)I)I)製造11
4−[(メチルスルホニル)アミノ] −N−[[4−(3−メトキシフェニル
’)−1−(フェニルメチル)−ピペラジン−2−イル]メチル]ベンズアミド
ジヒドロクロリド
製造3と同様の方法で、4−(3−メトキシフエニル) −1−(フェニルメチ
ル)−2−ピペラジンメタンアミン(3,1g、10mmol)を、4− [(
メチルスルホニル)アミノコベンゾイルクロリド(3゜3g、15mmol)と
反応させると、表題化合物が得られた。
NMR(DMS○−d、):δ=3.08 (s、3)、3.10−3.66
(m、5)、3.70 (s、3)、3.71 (d、1)、3.85−4.1
0 (m、3)、4.32 (m、1)、5.15 (d、l)、6.40−6
.62 (m、3)、7.18 (t、l)、7゜31 (d、2)、7.49
(m、3)、7.74 (m。
2)、8.00 (d、2)および10.24 (s、l)ppm・
製造12
N−(2−メチルフェニル)−2−[(フェニルメチル)アミノコアセトアミド
エタノール(100mL)に、ベンジルアミン(35g、0.33mol)およ
び2−クロロ−N−(2−メトキシフェニル)アセトアミド(22g、0.11
、mol)を添加した。この反応物を攪拌し、50°Cで加熱した。反応の進行
を薄層クロマトグラフィーにより監視した。反応の完了の際に、沈澱物を除去し
、特表千5−500660 (11)
吸引濾過し、廃棄した。濾液を蒸発させ、残分を酢酸エチルと2N NaOH(
aq)とに分配した。有機相を分離し、N a HS Oaで乾燥した。乾燥剤
を濾過により除去し、溶剤を真空中で除去した。残分を、溶離剤としてヘキサン
/E t OAc (3/ l )を用いるシリカゲル(400g)のクロマト
グラフィーにかけると、表題化合物が得られた。
NMR(CDC13) ・δ=3.43 (s、2)、3.82 (s、2)、
3.88 (s、3)、6.88(dd、1)、6.95 (t、i)、7.0
4 (t。
1)、7.2−7.4 (m、6)、8.44 (dd。
1)および9.9(br s、1)ppm。
製造13
N−(2−メトキシフェニル) −N’ −(フェニルメチル)−1,2−エタ
ンジアミン
製造2と同様の方法で、N−(2−メトキシフェニル’)−2−[(フェニルメ
チル)アミノコアセトアミド(0,31g、1.1mmol)を、水素化アルミ
ニウムリチウム(0,09g、2.4mmol)と反応させると、表題化合物が
得られた。
NMR(CDCL) δ−2,85(t、2)、3、 2 (t、2)、 3.
75 (s、2)、3. 8 (s。
3)、4.6 (br、1)、6.6 (d、1)、6゜65 (m、1)、6
.75 (d、1)、6.85 (t。
1)73よび7.2−7.4 (m、5)I)l)m。
製造14
4−(2−メトキシフェニル)−1−(フェニルメチル)−2−ピペラジンカル
ボキサミド製造1と同様の方法で、N−(2−メトキシフェニル)−N’−(フ
ェニルメチル)−1,2−エタンジアミン(15,4g、60.2mmol)を
、2,3−ジブロモプロパンアミド(27,7g、0.12mof)と反応させ
ると、表題化合物が得られた。
N\fR(CDCI、):δ−2,85(m、1)、2.92 (m、2)、3
.05 (dd、1)、3.2(m、1)、3.38 (m、l)、3.45
(m、l)、3.61 (d、l)、3.85 (d、1)、3.85 (s、
3)、5.6 (br、l)、6.87 (d。
1)、6.95 (m、2)、7.05 (m、l)、7゜3 (m、5)およ
び7.6 (br、l)ppm。
製造15
4−(2−メトキシフェニル)−1−(フェニルメチル)−2−ピペラジンメタ
ンアミン
製造2と同様の方法で、4−(2−メトキシフェニル)−1−(フェニルメチル
)−2−ピペラジンカルボキサミド(4,0g、16.6mmo l)を、水素
化アルミニウムリチウム、(1,0g、26mmol)と反応させると、表題化
合物が得られた。
NMR(CDCI、):δ=2.5 (t、1)、2゜65 (m、1)、2.
75 (t、1)、2.9 (m。
2)、3.0 (dd、1)、3.2 (m、3)、3゜4 (d、1)、3.
85 (s、3)、4.1 (d、l)、6.8−7.0 (m、4)および7
.2−7.4(m、5)ppm・
製造16
N−口口4−(2−メトキシフェニル)−1−(フェニルメチル)ピペラジン−
2−イルコメチル]−4−[(メチルスルホニル)アミノコベンズアミドヒドロ
クロリド
製造3≦同様の方法で、4−(2−メトキシフェニル)−1−(フェニルメチル
)−2−ピペラジンメタンアミン(3,8g、12mmol)を、4−口(メチ
ルスルホニル)アミン]ベンゾイルクロリド(3゜2g、14mmol)と反応
させると、表題化合物が得られた。
NMR(DMSO−d、):δ=3.08 (s、3)、3.0−3.2 (m
、3)、3.43.9 (m、5)、3.7 (s、3)、4.05 (m、1
)、4.3(m、1)、5.1 (d、1)、6.9−7.1 (d。
2)、7.3 (d、2)、7.5 (s、4)、7.75 (m、2)、7.
95 (d、2)、9.0 (br。
1)、10.2 (s、1)および11.05 (br。
1)ppm。
製造17
4−フェニル−1−(フェニルメチル)−2−ピペラジンカルボン酸
4−フェニル−1−(フェニルメチル)−2−ピペラジンカルボキサミド(14
,5g、49mmol)をエチレングリコール(400mL)に懸濁させ、水酸
化カリウム(27,5g、490mmol)を添加した。この混合物を150℃
で18h加熱した。この時間の後、溶剤を真空中で除去した。6M塩酸(81゜
5mL、0.49mol)および水(300m’L)を添加し、生じた固体を濾
過し、表題化合物が得られた。
特表千5−500660 (12)
NMR(DMSO−d、) : δ=2. 78 (m、1)、3. 28 (
m、3)、3. 56 (m、2)、3. 70 (m、1)、3.98 (d
、1)、4.24 (d。
1)、 4. 3−6. 6 (br、1)、 6. 83 (t。
1)、6.92 (d、2)および7.15−7.55(m・ 7)ppm。
製造18
4−フェニル−1−(フェニルメチル)−2−ピペラジンメタノール
4−フェニル−1−(フェニルメチル)−2−ピペリジンメタノール(12,2
g、41mmol)を、テトラヒドロフラン(800mL)に懸;蜀させ、ボラ
ンメチルスルフィドい12.4mL、124mmo l )を窒素下で30分間
にわたり滴加した。反応物を攪拌し、加熱還流させ、液体の50mLを留去した
。この混合物を3時間還流し続けた。この時間の後、室温に冷却し、メタノール
(100mL)を添加した。この反応混合物を室温で2時間放置させた。この時
間の後、溶剤を真空中で除去した。酢酸エチル(800mL)およびIN 水酸
化ナトリウム(200mL)を添加し、溶液が透明になるのに十分な量のメタノ
ールを添加した。層を分離し、次いで有機相を水(200mL)で洗浄し、溶剤
を真空中で除去した。残分を、アセトニトリルを用いるフラッシュシリカゲルの
フラッシュクロマトグラフィーにかけると、表題化合物が得られた。
NMR(DMSO−da) : δ=2.27 (m、1)、2.55 (m、
1)、2.68−2.86 (m、3)、3.23−3. 58 (m、4)、
3.79 (m、1)、4.10 (m、4)、4.71 (m、1)、6.7
5 (m、1)、6.90 (d、2)および7.14−7.39 (m、7)
ppm。
製造19
2−[(4−ニトリフェノキシ)メチルツー4−フェニル−1−(フェニルメチ
ル)ピペラジン4−フェニル−1−(フェニルメチル)−2−ピペラジンメタノ
ール(7,8g、27.6mmol)を、ジメチルホルムアミドに窒素下で懸濁
させ、60%の水素化ナトリウム(1,22g、30.4mmo l)を添加し
た。固体がゆっくりと溶解するまで20時間攪拌した。l−フルオロ−4−二ト
ロベンゼン(4゜29g、30.4mmo +)を添加し、室温で攪拌した0反
応の進行を薄層クロマトグラフィーにより監視した1反応の完Tの際に、水(1
00mL)をこの反応混合物に添加し、塩化メチレン(2xlOOmL)で抽出
した。真空中で溶剤を除去し、残分を酢酸エチル/ヘキサン(1/ l ) (
80m L )から再結晶させると、表題化合物が得られた。
NMR(DMSOda):δ=2.47 (m、1)、2.84 (m、1)、
3.05 (m、1)、3.’ 20 (m、1)、3.45 (m、l)、3
.56 (d。
1)、4.05 (d、l)、4.36 (m、l)、4゜51 (m、1)、
6.75 (d、2)、6.93 (d。
2)、7.12−7.43 (m、9)および8.19(d、2)ppm。
製造20
4−[[4−フェニル−1−(フェニルメチル)ピペラジニー2−イルコメトキ
シ]ベンゼンアミン2− [(4−ニトロフェノキシ)メチルツー4−フェニル
−1−(フェニルメチル)ピペラジン(7,15g、17.7mmol)をメタ
ノールと酢酸エチルとの1/1混合物(35m L )に溶かし、塩化スズII
ジヒドレート(20,0g、88.6mmol)を添加した。この混合物を攪拌
し、この反応物を加熱還流させた。反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより
監視し、さらに、塩化スズ11ジヒドレートを必要なだけ添加した。反応の完了
の際に、反応混合物を水(200mL)に注ぎ込み、4N水酸化ナトリウムをp
H=12まで添加した。酢酸エチル/メタノール(2/1)(2x200mL)
の溶液で抽出した。合わせた抽出液を水(200mL)で洗浄し、溶剤を真空中
で除去した。残分を、酢酸エチル/ヘキサン[勾配(1/1−Ilo)]を用い
てフラッシュシリカゲル(250g)のフラッシュクロマトグラフィーにかける
と、表題化合物が得られた。
NMR(CDCI、)+6=2.47 (m、1)、2゜87 (m、1)、2
.97−3.28 (m、3)、3゜43 (br s、2)、3.55 (m
、1)、4.024.27 (m、3)、6.64 (d、2)、6.76 (
d、2)、6.84 (t、1)、6.93 (d。
2)および7.20−7.42 (m、7)ppm。
製造21
N−[’4− [口4−フェニル−1−(フェニルメチル)ピペラジン−2−イ
ル]メトキシ]フェニル]メタンスルホンアミド
4− [[4−フェニル−1−(フェニルメチル)ピペラジン−2−イル]メト
キン]ベンゼンアミン(6゜28g、16.8mmol)をアセトニトリル(1
00mL)に溶かし、メタンスルホン酸無水物(3,22g、18.5mmol
)を添加した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより監視した。反応の完
了の際に、水(100mL)、酢酸エチル(50mL)および飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液(50mL)を添加した6層を分離し、水相を酢酸エチル(75m
L)で再抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液(75m
L)で抽出し、溶剤を真空中で除去すると、表題化合物が得られた。
N M R(D M S O−d = ) :δ=2.42 (m、1)、2.
82 (m、1)、2.89 (2,3)、2.99 (m、l)、3.11
(m、1)、3.21 (m。
1)、3.52 (d、1)、3.52 (d、1)、4゜07 (d、l)、
4.17 (m、1)、4.31 (m。
1)、6.77 (t、1)1,6.93 (d、2)、6.98 (d、2)
、7.10−7.45 (m、9)および9.37(br s、1)ppm。
製造22
2.3−ジブロモ−N−(4−ニトロフェニル)プロパンアミド
N−(4−ニトロフェニル)−2−プロペンアミド(58g、0.30mo l
)を、CC1,(200mL)に懸、蜀させ、0℃で臭素(16,2g、0.3
17mol)を滴加した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより監視した
。反応の完了の際に、固体を濾過すると、表題化合物が得られた。
NMR(DMSO−d6)+6=3.96−4.14 (m、2)、4.85
(dd、1)、7.88 (d。
2)、8.28 (d、2)および11.204s、1)ppm。
製造23
N−(4−ニトロフェニル)−4−フェニル−1−(フェニルメチル)−2−ピ
ペラジンカルボキサミド(A)
および
N−(4−ニトロフェニル)−1−フェニル−4−(フェニルメチル)−2−ピ
ペラジンカルボキサミド(B)
N−フェニル=N′ −(フェニルメチル)−1,2−エタンジアミン(29g
、128mmol)、N−(4−ニトロフェニル)−2,3−ジブロモプロパン
アミド(45g、128mmol)およびトリエチルアミン(36mL、255
mmol)をジメチルホルムアミド(loomL)に添加した。この混合物を撹
拌し、反応物を105℃に加熱した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーによ
り監視した。反応の完了の際に、IN NaOHを塩基性になるまで添加し、ジ
エチルエーテル(2x300mL)を添加した。生じた沈澱物を濾過した。飽和
塩化ナトリウム水溶液(200mL)を水相に添加し、2プロパツール(300
mL)で抽出した。溶剤を有機相から蒸発させ、生じた残分と最初の沈澱物を合
わせた。この混合物を、酢酸エチル/ヘキサン[勾配(l/3→1/1)]を用
いるフラッシュシリカゲル(525g)のフラッシュクロマトグラフィーにかけ
ると、二つの化合物AおよびBが得られた。
A−NMR(DMSO−d、、):δ=2.38 (m。
1)、2.943.19 (cld、l)、3.36 (m。
2)、3.43 (d、1)、3.71 (d、1)、3゜88 (d、1)、
6.79 (d、2)、6.96 (d。
2)、7.31 (m、7)、7.97 (d、2)、8゜25 (d、2)お
よび10.66 (s、l)ppm。
B−NMR(DMSO−d、+)+6=2.36 (td、1)、2.44 (
ad、l)、2.96 (d、l)、3.25 (d、1)、3.42 (d、
l)、3.53 (d、1)、3.65 (m、l)、3.68 (d。
1)、4.54 (s、1)、6.72 (t、]、)、6゜86 (d、2)
、7. 19 (m、7)、7.50 (d。
2)、8.22 (d、2)および10.49 (s、1)ppm。
製造24
N−(4−アミノフェニル)−4−フェニル−1−(フェニルメチル)−2−ピ
ペラジンカルボキサミド製造20と同様の方法で、N−(4−ニトロフェニル9
−4−フェニル−1−(フェニルメチル)−2−ピペラジンカルボキサミド(6
,85g、16.8mmol)を塩化スズ(I I)ジヒドレート(18,5g
、82mmol)と反応させると、表題化合物が得られた。
NMR(DMSO−d、):δ=2.28 (m、l)、2.82 (m、2)
、3.08 (m、1)、3.18 (m、l)、3.28 (d、l)、3.
48 (m。
1)、3.64 (m、1)、3.86 (d、2)、4゜90 (s、2)、
6.62 (d、2)、6.78 (t。
1)、6.94 (d、2>、7.18−7.44 (m。
4)および9.6 (s、1) p’l)m。
製造25
) N−[4−[(メチルスルホニル)アミノコフェニルゴー4−フェニル−1
−(フェニルメチル)−2−ピペラジンカルボキサミド
製造21と同様の方法で、N−(4−アミノフェニル)−4−フェニル−1−(
フェニルメチル)−2−ビベラジンカルボキサミド(5,88g、15.2mm
01)をメタンスルホン酸無水物(2,91g、16.7mmol)と反応させ
ると、表題化合物が得られた。
NMR(DMSO−d、):δ=2.30 (m、1)、2.86 (m、2)
、2.92 (s、3)、3.11 (t、1)、3.25 (dd、l)、3
.32 (d。
l)、3.46 (d、l)、3.66 (d、1)、3゜86 (d、l)、
6.79 (t、l)、6.95 (d。
2)、7.14−7.44 (m、9)、7.63 (d。
2)、9.57 (s、l)および10.03 (s、l)製造26
N −[:4− [[C[4−フェニル−1−(フェニルメチル)ピペラジニー
2−イル]メチル]アミノ]フェニルコメタンスルホンアミド
製造18と同様の方法で、N−[4−C(メチルスルホニル)−アミノコフェニ
ルゴー4−フェニル−1−(フェニルメチル)−2−ピペラジンカルボキサミド
(4,1g、8.8mmo l)を、ボランジメチルスルフィド(lON 溶液
の2.65mL、26,5mmol)と反応させると、表題化合物が得られた。
N M R(D M S O−d −) :δ=2.39 (brt、1)、2
.83 (s、3)、2.8−3.0 (m。
4)、3.2−3.5(m、5ン、4.13(d、l)、5.63 (br s
、1)、6.60 (d、2)、6.80 (t、l)、6.95 (m、4)
、7.20−7.43 (m、?)および9.00 (5,1)111p製造2
7
N−C4−[(メチルスルホニル)アミノコフェニル]−1−フェニル−4〜(
フェニルメチル)−2−ピペラジンカルボキサミド
N−(4−ニトリフェニル)−1−フェニル−4−(フェニルメチル)−2−ピ
ペラジンカルボキサミド(17,7g、30.5mmol)を酢酸エチル(10
00mL)に溶かし、塩化スズ11ジヒドレート(34,4g、153mmol
)を添加した。この混合物を攪拌し、加熱還流させた0反応の進行を薄層クロマ
トグラフィーにより監視し、塩化スズIIジヒドレートを必要な場合にさらに添
加した。反応の完了の際に、反応混合物を、砕いた氷(1kg)中に注ぎ、この
混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH=8まで中和した。酢酸エチル
(looomL)で希釈し、セライトで濾過した。有機相を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、溶剤を除去した。残分を、酢酸エチル/ヘキサン[勾配(1/
3−1/1)]を用いてシリカゲル(350g’)のフラッシュクロマトグラフ
ィーにかけると、油状物が得られた。この油状物をアセトニトリル(100mL
)に溶かし、メタンスルホン酸無水物(3,34g、19.2mmol)を添加
した。この混合物を80℃で10分間温めた。この時間の後、二の混合物を室温
に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)、酢酸エチル(100
mL)および水(50mL)を添加した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(
100mL)で洗浄し、溶剤を真空中で除去した。酢酸エチル(loomL)か
ら残分を再結晶させると、表題化合物が得られた。
NMR(CDC1,):δ=2.55 (m、l)、2.82 (m、2)、2
.96 (s、3)、3.08(dd、1)、3.40 (m、2)、3.61
(dd。
1)、4. 33 (t、1)、6.26 (t、l)、 6゜92 (t、1
)、7. 05 (d、2)、7. 13 (d。
2)、7.22−7.45 (m、9)および9.20(s 、 i ppm。
製造28
N−C4−[口[1−フェニル−4−(フェニルメチル)ピペラジニー2−イル
コメチル]アミノ]フェニルコメタンスルホンアミド
製造18と同様の方法で、N−C4−C(メチルスルホニル)−アミノコフェニ
ルツー4−フェニル−1−(フェニルメチル)−2−ピペラジンカルボキサミド
(5,88g、12.7mmo l)をポランジメチルスルフィド(1ONi@
液の3.8mL、38mm。
l)と反応させると、表題化合物が得られた。
NMR(DMS〇=a、) ・δ=2.16−3.4(m、2)、2.8 (s
、3)、2.8−3.05(m、3)、3.14(br t、1)、3.3−3
゜65 (m、4)、3.92 (m、l)、5.2 (brs、l)、6.4
6 (d、2>、6.72 (t、l)、6.89 (d、2)、6.93 (
d、2)、7.15−7.40 (m、7)および8.62 (m、l)ppm
・
製造29
N −[3−[[2−C(フェニルメチル)アミノコエチルコアミノコフェニル
コアセトアミドヒドロクロリド
N−(3−アミノフェニル)アセトアミド(31g、0.206mol>と、N
−(2−クロロエチル)ベンゼンメタンアミンヒドロクロリド(17,0g、0
゜083mol)とを合わせ、180℃で1時間加熱した。この時間の後、約8
5℃に冷却し、インプロパツール(100mL)を添加すると、固体が沈澱した
。
溶剤をデカントし、白色の残分を還流メタノール(800mL)に溶かした。熱
いうちに濾過し、溶液を室温に冷却した。2時間後に、残留した固体を濾過し、
メタノール(50mL)で洗浄すると、表題化合物が得られた。
NMR(DMSO−d、):δ=2.03 (s、3)、3.09 (br s
、2)、3.40 (m、2)、4.21 (s、2)、5.88 (br、l
)、6.32 (d、l)、6.76 (d、1)、7.02 (m。
2)、7.47 (m、3)、7.59 (m、2)、9゜33 (br、2)
および9.77 (s、l)[)pm。
製造3゜
4− [3−(アセチルアミノ)フェニル]−1−(フェニルメチル)−2−ピ
ペラジンカルボキサミド製造1と同様の方法で、N−[3−C[2−口(フェニ
ルメチル)アミノコニチル]アミノ]フェニル]アセトアミド(25,6g、9
0.4mmol)を、2.3−ジブロモプロパンアミド(41,8g、180.
8mmol)と反応させると、表題化合物が得られた。
N M R(D M S Od a ) :δ=2.03 (s、3)、 2.
23 (m、1)、 2. 79 (m、2)、2. 97 (m、2)、3
、23 (d、1)、3. 39 (m。
1)、3. 55 (d、l)、5. 91 (d、1)、6゜63 (cl、
1)、7. l (m、2)、7. 19 (s。
1)、7.35 (m、6)、7.55 (s、l)および9.80 (s、l
)ppm。
製造31
4−(3−アミノフェニル)−1−(フェニルメチル)−2−ピペラジンカルボ
キサミド
メタノール(115mL)中の4− [3−(アセチルアミノ)フェニル]−1
−<フェニルメチル)−2−ビベラジン力ルポキサミド(140g、39.9m
mol)に、6N水性塩酸(28mL)を添加した。
この反応物を還流で攪拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより監視
した。反応の完了の際に、pHを4Hの水性N a OHを用いて12に調節す
ると、白色沈澱物が得られた。沈澱物を濾過すると、表題化合物が得られた。
N M R(D M S Od a ) δ=2.20 (m、1)、2.74
(m、2)、2.92 (m、2)、3.21 (ci、1)、3.51 (
d、1)、3.89 (d。
1)、4.9 (s、2)、6.05 (d、l)、6゜12 (d、1)、6
.16 (s、1)、6.86 (t。
1)、7.34 (m、f))および7.50 (s、l)ppm・
製造32
4−(3−アミノフェニル) −1,−(フェニルメチル)−2−ピペラジンメ
タンアミン
製造18と同様の方法で、4−(3−アミノフェニル)−1−(フェニルメチル
)−2−ピペラジンカルボキサミド(9,0g、30mmol)を、ボランジメ
チルスルフィド錯体(15mL、150mmol)と反応させると、表題化合物
が得られた。
NMR(DMSO−d、) : δ=2. 26 (m、・ l )、 2.
38 (m、1)、2. 64−2. 94 (m、5)、3. 17−3.
6 (m、5)、4.09 (d、1) 、4、 86 (s、2)、 6.
05 (d、1)、6. 15(d、l)、6. 17 (s、1)、6.85
(t、1)、7.28.(m、1)および7.36 (m、4) pp製造3
3
N−[[4−(3−アミノフェニル’I −1−(フェニルメチル)ピペラジン
−2−イルコメチル]−4−[(メチルスルホニル)アミノコベンズアミド製造
3と同様の方法で、4−(3−アミノフェニル)−1−(フェニルメチル)−2
−ピペラジンメタンアミン(4,8g、16mmol)を、4−[(メチルスル
ホニル)アミノコベンゾイルクロリド(3,8g、16mmo l )と反応さ
せると、表題化合物が得られた。
NMR(DMSO−d、、):δ=2.33 (m、l)、2.’ 80 (m
、、4)、3.03−3. 24 4m、2)、3.08 (s、3)、3.3
6 (m、1.)、3.45 (d、l)、3.72 (m、l)、4.16
(d。
1)、4. 88 (br s、2)、 6. 06 (d、l)、6. 14
(d、l)、6. 16 (s、1)、6. 86 (t、l)、7. 33
(m、7)、8.48 (t。
l)および10.15 (br s、1)ppm。
製造34
N−[[4−[:3− (LH−イミダゾリ−1−イル)フェニルE−1−(フ
ェニルメチル)ピペラジニー2−イルコメチル] −4−[(メチルスルホニル
)アミノコベンズアミド
試薬アルコール(60mL)に60℃で同時に、N−[[4−(3−アミノフェ
ニル)−1−(フェニルメチル)ピペラジニー2−イルコメチル] −4−[:
(メチルスルホニル)アミノコベンズアミド(7,1g、14mmoりおよびア
ルコールで200mLまで希釈した水酸化アンモニウム(28%水性アンモニア
、1.94mL、29mmol)および水性グリオキサール(1,9mL、17
mmol)およびアルコールで200mLまで希釈した水性ホルムアルデヒド(
1,6mL、22mmol)を添加した。添加の完了の際に、反応の進行を薄層
クロマトグラフィーにより監視した。反応の完了の際に、反応物を酢酸エチルと
水性NaHCO,とに分配した。有機相を分離し、乾燥し、溶剤を真空中で除去
した。残分を、CH,CN/NH,OH(99/l )を用いてシリカでフラッ
シュクロマトグラフィーにかけると、表題化合物が得られた。
NMR(DMSO−am) :δ=2.35 (m、1)、2.80 (m、2
)、3.08 (m、5)、3.32 (m、1)、3.51 (m、3)、3
.73 (m。
1)、4.13 (a、i、6.91 (d、l)、7゜00 (d、1)、7
゜03 (s、1)、7.32 (m。
10)、7.69 (s、1)、7.86 (d、2)、8.21 (s、1)
およびB、29 (t、1)ppm。
製造35
N−(3−クロロフェニル)−2−[[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル
コアミノ]アセトアミド製造11と同様の方法で、2−ブロモ−N−(3−クロ
ロフェニル)アセトアミド(4,4g、18mmof)を3.4−ジメトキシベ
ンゼンメタンアミン(8,7g、53mmo+)と反応させると、表題化合物が
得られた。
NMR(CDCl、) ・δ= 3 、40 (s 、2 )、3.75 (s
、2)、3.’84 (s、3)、3.86(s、3)、6.85 (m、3)
、7.10 (d、1)、7.23 (m、2)、7.42 (d、2)および
7゜66 (s、1)ppm。
製造36
N−(3−クロロフェニル)−N’ −[(3,4−ジメトキシフェニル)メチ
ル]−1,2−エタンジアミン
製造2と同様の方法で、N−(3−クロロフェニル)−2−[E (3,4−ジ
メトキシフェニル)メチル]アミノコアセトアミド(13,6g、40.1mm
。
l)を、水素化アルミニウムリチウム(3,1g、81mmol)と反応させる
と、表題化合物が得られる。
NMR(CDC11) ・δ=2.90 (t、1)、3.22 (m、2)、
3.77 (s、2)、3.86(s、3)、3.88 (s、3)、6.41
−6.70 (m、3)、6.75−6.93 (m、3)および7.08 (
t、l)ppm−
製造37
4−(3−クロロフェニル)−1−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]
−2−ビベラジンカルポキサミド
製造lと同様の方法で、N−(3−クロロフェニル)−N’ −[(3,4−ジ
メトキシフェニル)メチル]−1,2−エタンジアミン(13,3g、41mm
。
l)を、ジブロモプロパンアミド(19,]、g、166mmo+)と反応させ
ると、表題化合物が得られた。
NN・丁R(DMSO−d6):5=2.20(t、1)、2.50 (s、1
)、2.72−2.98 (m、2)、3.06 (t、1)、3.25 (d
、l)、3.49 (m、2)、3.60 (d、1)、3.75 (m。
6)、6.72−7.05 (m、4)、7.13−7゜35 (m、2)およ
び7.52 (s、1)ppm。
製造38
4−(3−クロロフェニル)−1−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチルコ
ー2−ピペラジンメタンアミン
製造2と同様の方法で、4−(3−クロロフェニル)−1−[(3,4−ジメト
キシフェニル)メチル]−2−ピペラジンカルボキサミド(6,0g、15mm
of)を、水素化アルミニウムリチウム(1,2g、31mmol)と反応させ
ると、表題化合物が得られた。
NMR(CDC11) ・δ=2.30−2.42 (m、1)、2.50−2
.60 (m、1)、2.85−2. 96 (m、3)、3.03−3. 1
4 (m、2)、3. 25−3. 35 (m、2)、3. 5 (d、]、
) 、3.90 (s、6)、4.05 (d、1)、6.75−6.92 (
m、6)および7.15 (t、1)pp製造39
N−[[4−(3−クロロフェニル)−1−口(3゜4−ジメトキシフェニル)
メチルコピペラジン−2−イルコーメチル] −4−[(メチルスルホニル)ア
ミノコベンズアミド
製造3と同様の方法で、4−(3−クロロフェニル)−1−[(3,4−ジメト
キシフェニル)メチル]−2−ピペラジンメタンアミン(3,0g、7.9mm
0I)を、4−[(メチルスルホニル)アミノコベンゾイルクロリド(2,4g
、lommo l)と反応させると、表題化合物が得られた。
NMR(CDClユ) δ=2.85−3.05 (m、3)、3. 10 (
s、3)、3. 30−3. 52(m、4)、3. 72−3. 92 (m
、8)、4. 02 (d、2)、6. 75−6. 92 (m、6)、 7
゜15 (t、1)、7.26 (d、2)および7.70(d、2) I)I
)m。
製造40
4−[(メチル)(メチルスルホニル)アミノコ−N−[[4−フェニル−1−
(フェニルメチル)−ピペラジニー2−イルコメチルコベンズアミドトルエン(
130mL)中の4−フェニル−1−(フェニルメチル)−2−ピペラジンメタ
ンアミン(6,95g、24.7mmol)に、o ’cで、トリメチルアルミ
ニウム(トルエン中2.0M、16.2mL、32.4mmo l )を添加し
た。反応物を室温に温め、4−[(メチル)(メチルスルホニル)アミノ]安息
香酸メチルエステル(6,91g、28.4mmol)を添加した。反応物を加
熱し、進行を薄層クロマトグラフィーにより監視した。完了の際に、溶液を水性
NaOHで塩基性にし、EtOAcで抽出した。溶剤を真空中で除去した。残分
を、EtOAc/ヘキサン(2/l)を用いるシリカゲルのフラッシュクロマト
グラフィーにかけると1表題化合物が得られた。
NMR(DMSO−d、) : δ=2. 36 (m、l) 、2、 81
(m、2)、 2. 87−3. 10 (m、2) 、3、 02 (s、3
)、3. 24 (m、l)、3. 31(s、3)、3. 35−3. 58
(m、2)、 3、50 (d、1)、 3、77 (m、1)、4. 16
(d。
1)、6. 80 (t、1)、6. 96 (d、2)、 7゜18−7.
45 (m、7)、7. 55 (d、2)、 7゜91 (d、2)および8
.62 (t、1)PI)m。
製造41
4−(3−アミノフェニル)−2−ピペラジンカルボキサミド
メタノールに、4−(3−アミノフェニル)−1−(フェニルメチル)−2−ピ
ペラジンカルボキサミドおよびPd(○H)ユを添加した。この反応物をPar
r水素化器で50psiのH:に置き、振盪させた。反応の進行を薄層クロマト
グラフィーにより監視した。
反応の完Tの際に、セライトでの吸引濾過により触媒を除去した。溶剤を真空中
で除去すると、表題化合物が得られた。
製造42
4−(3−アミノフェニル)−2−ピペラジ〉カルポン酸
製造17と同様に、4−(3−アミノフェニル9−2−ピペラジンカルボキサミ
ドを、水酸化カリウムと反応させると、表題化合物が得られた。
製造43
4−(3−アミノフェニル)−2−とペラジンメタノール
製造18と同様に、4−(3−アミノフェニル)−2−ピペラジンカルボン酸を
、ポランジメチルスルフィドと反応させると、表題化合物が得られた。
製造44
4−(2−メチル−IH−イミダゾリ−1−イル)ベンゼンメタノール
製造18と同様に、4−(2−メチル−18−イミダゾリ−1−イル)安息苦酸
をボランジメチルスルフィド錯体と反応させると、表題化合物が得られた。
製造45
1−(4−クロロメチルフェニル)−2−メチル−IH−イミダゾール
4−(2−メチル−IH−イミダゾリ−1−イル)ベンゼンメタノールに塩化チ
オニルを添加した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより監視した。完了
の際に、過剰の塩化チオニルを、真空中で除去した。
残分をlNNaOHとCI(、CI2とに分配した。分離し、有機相を乾燥させ
た。溶剤を真空中で除去すると、表題化合物が得られた。
製造46
1−(3−アミノフェニル)−3−[[C4−(2−メチル−IH−イミダゾリ
−1−イル)フェニル]メトキシコメチル]ピペラジン
製造19と同様の方法で、4−(3−アミノフェニル)−2−とペラジンメタノ
ールを、l−[4−(クロロメチル)フェニルコー2−メチルーIH−イミダゾ
ールと反応させると、表題化合物が得られた。
製造47
N−(3,5−ジクロロフェニル)−2−[[(3゜4−ジメトキシフェニル)
メチル]アミノコアセトアミド
製造12と同様の方法で、2−クロロ−N−(3゜5−ジクロロフェニル)アセ
トアミドを、(3,4−ジメトキシフェニル)メタンアミンと反応させると、表
題化合物が得られた。
製造48
N−(3,5−ジクロロフェニル)−N’ −[(3゜4−ジメトキシフェニル
)メチル]−1,2−エタンジアミン
製造2と同様の方法で、N−(3,5−ジクロロフェニル)−2−[r(3,4
−ジメトキシフェニル)メチル]アミノコアセトアミドを、水素化アルミニウム
リチウムと反応させると、表題化合物が得られた。
製造49
4−(3,5−ジクロロフェニル)−1−[(3゜4−ジメトキシフェニル)メ
チルヨー2−ピペラジンカルボキサミド
製造1と同様の方法で、N−(3,5−ジクロロフモプロパンアミドと反応させ
ると、表題化合物が得られた。
製造50
4−(3,,5−−ジクロロフェニル”)−1−[(3゜4−ジメトキシフェニ
ル)メチルコー2−とペラジンカルボン酸
製造17と同様の方法で、4−(3,5−ジクロロフェニル)−1−[C3,4
−ジメトキシフェニル)メチル]−2−ピペラジンカルボキサミドを反応させる
と、表題化合物が得られた。
製造51
4−(3,5−ジクロロフェニル)−1−[(3゜4−ジメトキシフェニル)メ
チルヨー2−ピペラジンメタノール
製造18と同様の方法で、4−(3,5−ジクロロフェニル)−1−[(3,4
−ジメトキシフェニル)メチル]−2−ピペラジンカルボン酸を、ボランジメチ
ルスルフィド錯体と反応させると、表題化合物が得られた。
製造52
4−(3,5−ジクロロフェニル)−1−1,(3゜4−ジメトキシフェニル)
メチルコ−2−C[(4−二トロフェニル)メトキシコメチル]ピペラジン製造
19と同様の方法で、4−(3,5−ジクロロフェニル)−1−[:(3,4−
ジメトキシフェニル)メチルツー2−ピペラジンメタノールを、水素化ナトリウ
ムおよび1−(クロロメチル)−4−二トロベンゼンと反応させると、表題化合
物が得られた。
製造53
N−[4−[[: [4−(3,5−ジクロロフェニル)−1−[(3,4−ジ
メトキシフェニル)メチル]ピペラジニー2−イルコメトキシコメチルコフェニ
ルコメタンスルホンアミド
製造27と同様の方法で、4−(3,5−ジクロロフェニル)−1−[(3,4
−ジメトキシフェニル)メチル] −2−[1: (4−ニトロフェニル)メト
キシコメチルコピペラジンを反応させると、表題化合物が得られた。
製造54
N−(3,5−ジメトキシフェニル)−N’ −(フェニルメチル)−1,2−
エタンジアミン製造29と同様の方法で、3.5−ジメトキシベンゼンアミンを
、N−(2−クロロエチル)ベンゼンメタンアミンと反応させると、表題化合物
が得られた。
製造55
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−(フェニルメチル)−2−ピペラジ
ンカルボキサミド製造1と同様の方法で、N−(3,5−ジメトキシフェニル)
−N’ (フェニルメチル)−1,2−エタンジアミンを、2,3−ジブロモプ
ロパンアミドと反応させると、表題化合物が得られた。
製造56
4−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−(フェニルメチル)−2−ピペラジ
ンメタンアミン製造2と同様の方法で、4−(3,5−ジメトキシフェニル)−
1−(フェニルメチル)−2−ピペラジンカルボキサミドを、水素化アルミニウ
ムリチウムと反応させると、表題化合物が得られた。
製造57
N−[[4−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−(フェニルメチル)ピペラ
ジニー2−イルコメチルコ−4−C(エチルスルホニル)アミノコベンゼンスル
ホンアミド
製造3と同様の方法で、4−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−(フェニル
メチル)−2−ピペラジンメタンアミンを、4−[(エチルスルホニル)アミノ
コベンゼンスルホニルクロリドと反応させると、表題化合物が得られた。
製造58
N−(3−ブロモ−5−メトキシフェニル)−2−クロロアセトアミド
製造3と同様の方法で、3−ブロモ−5−メトキシベンゼンアミンを、クロロア
セチルクロリドと反応させると、表題化合物が得られた。
製造59
N−(3−ブロモ−5−メトキシフェニル)−2−[[(3,4−ジメトキシフ
ェニル)メチル]アミノコアセトアミド
製造12と同様の方法で、N−(3−ブロモ−5−メトキシフェニル)−2−ク
ロロアセトアミドを、3゜4−ジメトキシベンゼンメタンアミンと反応させると
、表題化合物が得られた。
製造6O
N−(3−ブロモ−5−メトキシフェニル)−N′−4(3,4−ジメトキシフ
ェニル)メチル]−1゜2−エタンジアミン
製造2と同様の方法で、N−(3−ブロモ−5−メトキシフェニル)−2−4[
(3,4−ジメトキシフェニル)メチルコアミノ]アセトアミドを、水素化アル
ミニウムリチウムと反応させると、表題化合物が得られた。
製造61
4−(3−ブロモ−5−メトキシフェニル)−1−[(3,4−ジメトキシフェ
ニル)メチルツー2−ピペラジンカルボキサミド
製造1と同様の方法で、N−(3−ブロモ−5−メトキシフェニル)−N’−[
(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−1,2−エタンジアミンを、2゜3
−ジブロモプロパンアミドと反応させると、表題化合物が得られた。
製造62
4−(3−ブロモ−5−メトキシフェニル) −1[(3,4−ジメトキシフェ
ニル)メチルコー2−ビペラジンメタンアミン
製造2と同様の方法で、4−(3−ブロモー5−メトキシフェニル)1−4(3
,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−ピペラジンカルボキサミドを、水素
化アルミニウムリチウムと反応させると、表題化合製造63
4−(IH−イミダゾリ−1−イル)ベンゼンスルホニルクロリド
水浴で0℃に冷却したクロロスルホン酸に、1−フェニル−IH−イミダゾール
を少しずつ添加した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより監視した、反
応が完了した場合、この混合物を氷で和らげた。飽和水性N a HCOsを、
溶液がもはや酸性でなくなるまで添加した。混合物をCH,CI!で抽出した。
有機相を無水N a、 S 04で乾燥し、溶剤を真空中で除去すると、表題化
合物が得られた。
製造64
N−C[4−(3−ブロモ−5−メトキシフェニル)−1−[(3,4−ジメト
キシフェニル)メチル]ピペラジニー2−イルコメチル]−4(LH−イミダゾ
リ−1−イル)ベンゼンスルホンアミド製造3と同様の方法で、4−(3−ブロ
モー5−メトキシフェニル)−1−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]
−2−ピペラジンメタンアミンを、4−81H−イミダゾリ−1−イル)ベンゼ
ンスルホニルクロリドと反応させると、表題化合物が得られた。
製造65
N−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[: [(3゜4−ジメトキシフェニ
ル9メチルコアミノ]アセトアミ ド
製造12と同様の方法で、2−クロロ−N−(2゜6−ジクロロフェニル)アセ
トアミドを3,4−ジメトキシベンゼンメタンアミンと反応させると、表題化合
物が得られた。
製造66
N−(2,6−ジクロロフェニル)−N’ −[(3゜4−ジメトキシフェニル
9メチル]−1,2−エタンジアミン
製造2と同様の方法で、N−(2,6−ジクロロフェニル)−2−[[(3,4
−ジメトキシフェニル)メチルコアミノコアセトアミドを、水素化アルミニウム
リチウムと反応させると、表題化合物が得られた。
製造67
4−(2,6−ジクロロフェニル)−1−口(3゜4−ジメトキシフェニル)メ
チル”J−N−(2−プロペニル)−2−ピペラジンカルボキサミド製造23と
同様の方法で、N−(2,6−ジクロロフェニル)−N’−[(3,4−ジメト
キシフェニル)メチル]−1,2−エタンジアミンを、2,3−ジブロモ−N−
(2−プロペニル)プロパンジアミドと反応させると、表題化合物が得られた。
製造68
4−(2,6−ジクロロフェニル)−1−[(3゜4−ジメトキシフェニル)メ
チル] −N−(2−プロペニル)−2−ピペラジンメタンアミン製造2と同様
の方法で、4−(2,6−ジクロロフェニル)−1−[(3,4−ジメトキシフ
ェニル)メチルIN−(2−プロペニル)−2−ピペラジンカルボキサミドを、
水素化アルミニウムリチウムと反応させると、表題化合物が得られた。
製造69
N −C[4−(2,6−ジクロロフェニル)−1−[(3,4−ジメトキシフ
ェニル9メチル]ピペラジン−2−イル]−メチル]−4−[(メチルスルホニ
ル)アミン]−N−(2−プロペニル)ベンゼンスルホンアミド
製造3と同様の方法で、4− (2,6−ジクロロフェニル)−1−[(3,4
−ジメトキシフェニル)メチルコーN−(2−プロペニル)−2−ピペラジンメ
タンアミンを、4−[(メチルスルホニル〉アミノコベンゼンスルホニルクロリ
ドと反応させると、表題化合物が得られた。
製造7O
N−(2−メトキシフェニル)−N−(4−二トロフェニル)−2−プロパンア
ミド
製造3と同様の方法で、N−(2−メトキシエチル)−4−二トロベンゼンアミ
ンを、塩化プロペノイルと反応させると、表題化合物が得られた。
製造71
2.3−ジブロモ−N−(2−メトキシエチル)−N−(4−ニトロフェニル)
プロパンアミド製造22と同様の方法で、N−(2−メトキシエチル)−N−(
4−ニトロフェニル)プロペンアミドを、臭素と反応させると、表題化合物が得
られた。
製造72
N−(4−エトキシフェニル)−N’ −(フェニルメチル)−1,2−エタン
ジアミン
製造29と同様の方法で、4−エトキシベンゼンアミンをN−(2−クロロエチ
ル)ベンゼンメタンアミンと反応させると、表題化合物が得られた。
製造73
4−(4−エトキシフェニル)−N−(2−メトキシエチル)−N−(4−二ト
ロフェニル)−1−(フェニルメチル)−2−ピペラジンカルボキサミド製造2
3と同様の方法で、N−(4−エトキシフェニル)−N’ −(フェニルメチル
)−1,2−エタンジアミンを、2,3−ジブロモ−N−(2−メトキシフェニ
ル)−N−(4−ニトロフェニル)プロパンアミドと反応させると、表題化合物
が得られた。
製造74
N−(4−アミノフェニル)−4−(4−エトキシフェニル)−N−(2−メト
キシエチル)−1−(フェニルメチル)−2−ピペラジンカルボキサミド製造2
0と同様の方法で、4−(4−エトキシフェニル) −N−(2−メトキシエチ
ル)−N−(4−ニトロフェニル)−1−(フェニルメチル)−2−ピペラジン
カルボキサミドを、塩化スズIIと反応させると、表題化合物が得られた。
製造75
4−(4−エトキシフェニル)−N−(2−メトキシエチル)−N−[4−(2
−メチル−IH−イミダゾリ−1−イル)フェニル]−1−(フェニルメチル)
−2−ピペラジンカルボキサミド
製造34と同様の方法で、N−(4−アミノフェニル)−4−(4−エトキシフ
ェニル)−N−(2−メトキシエチル)−1−(フェニルメチル)−2−ピペラ
ジンカルボキサミドを、グリセルアルデヒド、アセトアルデヒドおよび水酸化ア
ンモニウムと反応させると、表題化合物が得られた。
製造76
4−(4−エトキシフェニル)−N−(2−メトキシエチル’)−N−[4−(
2−メチル−IH−イミダゾリ−1−イル)フェニル] −1−(フェニルメチ
ル)−2−ピペラジンメタンアミン
製造2と同様の方法で、4−(4−エトキシフェニル)−N−(2−メトキシエ
チル)−N−[4−(2−メチル−IH−イミダゾリ−1−イル)フェニル]−
1−(フェニルメチル)−2−ピペラジンカルボキサミドを、水素化アルミニウ
ムリチウムと反応させると、表題化合物が得られた。
製造77
4−(3−クロロフェニル)−1−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]
−N−(1−メチルエチル)−2−ピペラジンカルボキサミド
製造23と同様の方法で、N−(3−クロロフェニル)−N’−[(3,4−ジ
メトキシフェニル)メチル]−1,2−エタンジアミンを、2.3−ジブロモ−
N−(1−メチルエチル)−プロパンアミドと反応させると、表題化合物が得ら
れた。
製造78
4−(3−クロロフェニル)−1−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]
−N−(1−メチルエチル)−2−ピペラジンメタンアミン
製造2と同様の方法で、4−(3−クロロフェニル)−1−[(3,4−ジメト
キシフェニル)メチル]−N−(1−メチルエチル)−2−ピペラジンカルボキ
サミドを、水素化アルミニウムリチウムと反応させると、表題化合物が得られた
。
製造79
N−C[4−(3−クロロフェニル)’−1−4(3゜4−ジメトキシフェニル
)メチルコピペラジン−2−イル]メチル:l −N −(1−メチルエチル)
−4−[(メチルスルホニル)アミノコベンズアミド製造3と同様の方法で、4
−(3−クロロフェニル)−CC3,,4−ジメトキシフェニル)メチル]−N
−(1−メチルエチル)−2−ピペラジンメタンアミンを、4−[(メチルスル
ホニル)ア、ミノコベンゾイルクロリド・と反応させると、表題化合物が得られ
た。
製造80
1−43.4−ジクロロフェニル) −4,−(l、1−ジメチルエチル)−2
−ピペラジンカルボニトリル製造1と同様の方法で、N−(3,4−ジクロロフ
ェニル)−N’ −(1,1−ジメチルエチル)−1゜2−エタンジアミンを、
2.3−ジブロモプロパンにトリルと反応させると、表題化合物が得られた。
製造81
1−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(1,1−ジメチルエチル)−2−ピ
ペラジンメタンアミン製造2と同様の方法で、1−(3,4−ジクロロフェニル
)−4−(1,1−ジメチルエチル)−2−ピペラジンカルボニトリルを、水素
化アルミニウムリチウムと反応させると、表題化合物が得られた。
製造82
1−メチル−4−フェニル−2−ピペラジンカルボキサミド
製造1と同様の方法で、N−メチル−N′−フェニル−1,2−エタンジアミン
を、2,3−ジブロモプロパンアミドと反応させると、表題化合物が得られた。
製造83
1−メチル−4−フェニル−2−ピペラジンメタンアミン
製造2と同様の方法で、l−メチル−4−フェニル−2−ピペラジンカルボキサ
ミドを、水素化アルミニウムリチウムと反応させると、表題化合物が得られた。
製造84
4−ブチル−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ピペラジンカルボニト
リル
製造1と同様の方法で、N−ブチル−N’ −(3゜4−ジメトキシフェニル)
−1,2−エタンジアミンを、2−クロロ−2−プロペンニトリルと反応させる
と、表題化合物が得られた。
製造85
4−ブチル−1−(3;4−ジメトキシフェニル)−2−ピペラジンメタンアミ
ン
製造2と同様の方法で、4−ブチル−1−(3,4=ジメトキシフエニル)−2
−ピペラジンカルボニトリルを、水素化アルミニウムリチウムと反応させると、
表題化合物が得られた。
製造86
4−(3,4−ジクロロフェニル)−1−エチル−N−(4−ニトロフェニル)
−2−ピペラジンカルボキサミド
製造23と同様の方法で、N−(3,4−ジクロロフェニル)−N′−エチル−
1,2−エタンジアミンを、2.3−ジブロモ−N−(4−ニトロフェニル)プ
ロパンアミドと反応させると、表題化合物が得られた。
製造87
N−(4−アミノフェニル)−4−(3,4−ジクロロフェニル)−1−エチル
−2−ピペラジンカルボキサミド
製造20と同様の方法で、4− (3,4−ジクロロフェニル)−1−エチル−
N −(4−ニトロフェニル)−2−ピペラジンカルボキサミドを、塩化スズI
Iと反応させると、表題化合物が得られた。
製造88
4−(3,4−ジクロロフェニル)−1−エチル−N−[4−(IH−イミダゾ
リ−1−イル)フェニルツー2−ピペラジンカルボキサミド
製造34と同様の方法で、N−(4−アミノフェニル)−4−<3.4−ジクロ
ロフェニル)−1−エチル−2−ピペラジンカルボキサミド、水酸化アンモニウ
ム、水性ホルムアルデヒドおよびグリオキサールと反応させると、表題化合物が
得られた。
実 施 例
例1
4−[(メチルスルホニル)アミノ] −N−口(4−フエニルビベラジニ−2
−イル)メチル]ベンズアミドヒドロクロリド
メタノール(400ml)に4−口(メチルスルホニル)アミノコ−N−[[:
4−フェニル−1−(フェニルメチル)ピペラジニー2−イル]メチルコベンズ
アミドヒドロクロリド(40g、77mmo l )およびPd(oH)、(2
,0g)を添加した。添加を終了すると、この反応混合物を50p、s、i、の
H2でのParr水素化器に置き、振盪させた。反応の進行を薄層クロマトグラ
フィーにより監視した。反応の完了において、触媒をセライトで吸引濾過するこ
とにより除去した。このパッドをメタノールで洗浄した。′a剤を真空中で除去
し残分が得られた。メタノールから再結晶させることにより表題化合物が得られ
た。
NMR(DMSO−d、) −6−2,98(dd。
l)、3.07 (s、3)、3.1 (m、l)、33−3.9(m、7)、
6.87(t、l)、7.00 (d、2)、7.3 (m、4)、7.97
(d、2)、8.88 (t、L)、9.54 (br、2)および10.2
(br、l)ppm。
例2
N−[4−[: [[(4−フェニルピペラジニー2−イル)メチルコアミノコ
メチル]フェニルコメタンスルホンアミド、硫酸塩
テトラヒドロフラン(10ml)中の4−[(メチルスルホニル)アミノ]−N
−C(4−フェニルピペラジニー2−イル)メチル]ベンズアミド(3,2g、
8.2mmo I)に、ボランジメチルスルフィド(2゜5ml、25mmol
)を添加した。この反応混合物を攪拌し窒素下で加熱還流させた。この反応の進
行を薄層クロマトグラフィーにより監視した。反応の完了において、メタノール
性塩酸を滴加した。この反応混合物を2時間還流で持続した。溶剤を真空中で除
去した。この材料をメタノール/H10に溶かし、イオン交換樹脂AG 1−X
8をpH8になるまで添加した。
この樹脂を濾過することにより除去し、溶剤を真空中で除去した。この残分をメ
タノールに溶かし、JH。
So、(0,23m l、4.3mmol)を添加すると、表題化合物が得られ
、これは溶液から沈澱した。
N M R(D M S O−d 、 ) :δ=2.65 (t、l)、2.
7−2.9 (m、3)2.98 (s、3)、3゜00 (m、l)、3.2
6 (m、2)、3.6 (d。
1)、 3. 7 (d、l)、3. 81 (d、1)、 3゜84 (d、
1)、 4. 0 (br s、2)、6. 84(t、1)、6. 97 (
t、2)、 7. 19 (d、2)、7.26 (d、2)および9.8 (
br、1)l)l)例3
4−[(メチルスルホニル)アミノ]−N−1:(1−フェニルピペラジニー2
−イル)メチルコベンズアミ ド
メタノール(500ml)に、窒素雰囲気下で、4−口(メチルスルホニル)ア
ミノ]−N−El−フェニル−4−(フェニルメチル)ピペラジニー2−イル〕
メチル]ベンズアミド(10,4g、21.7mm。
1)、ギ酸アンモニウム(27,4g、4.34mm01)およびPd/C(1
,0g)を添加し、還流させた。反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより監
視した。反応の完了において、触媒をセライトにより吸引濾過することにより除
去した。パッドをメタノールで洗浄した。真空中で溶剤を除去した。水を残分に
添加し、pHを、希水酸化ナトリウム、@液を添加することにより8.5に調節
した。この混合物を塩化メチレン/2−プロパツール(9/l)で抽出した。こ
の抽出を2回繰り返した。有機相を濃縮すると白色固体が得られた。アセトニト
リル/メタノールから再結晶させると表題化合物が得られた。
NMR(DMSO−d、) :δ=2.75 (m、2)、3.00 <m、3
)、3.07 (s、3)、3.30 (m、2)、3.68 (m、1)、3
.95 (m。
1)、6.69 (t、1)、7.00 (d、2)、7゜21 (m、4)、
7.45 (d、2)および8.46(t、l) ppm・
例4
4−(LH−イミダゾリ−1−イル)−N−口(4−フェニルピペラジニー2−
イル)メチルコベンズアミドトリヒドロクロリド
例1と同様の方法で、4−(IH−イミダゾリ−1−イル)−N−口[4−フェ
ニル−1−(フェニルメチル)ピペラジニー2−イル]メチル]ベンズアミドト
リヒドロクロリド(12,3g、22mmol>をH:とPd (oH)= (
1,5g)上で接触させて反応させると、表題化合物が得られた。
NMR(DMSO−d、) δ=3.2 (m、3)。
3.44 (m、l)、3.56−3.94 (m、5)、4.7−6.2 (
br、2+H,O)、6.90 (t。
1)、7.06 (d、2)、7.20 (m、2)、8゜02 (m、3)、
8. 28 (d、2)、8. 46 (s。
1)、9.31 (’t、l)および9.84−10.14 (m、3) pP
m。
例5
N−c C4−(:3−メトキシフェニル)ピペラジニー2−イルコメチル]”
4−4(メチルスルホニル)アミノコ−ベンズアミドジヒドロクロリド例1と同
様の方法で、4−[(メチルスルホニル)アミノ’r −N−’c [4−(3
−メトキシフェニル)−1−(フェニルメチル)ピペラジニー2−イルコメチル
]ベンズアミドジヒドロクロリド(2,3g、4mm01)をH,とPd(OH
)、(0,3g)上で接触させて反応させると、表題化合物が得られた。
N ’M ’R(D M S〇−d、):δ= 3 、00−3.30 (+m
’、3) 、’3. 08 (s、3)’、3. 40 (’d’。
1)、3゜50−3.90 (m、4)、3.73 (s。
3)、6.49 (ad、l)、6.54”−6,f)f)(m、2)、7.1
9 (t、1)、7.30 (d、2)、8.00 (d、2)、8.’25
(’br s、2)、8.95 (t、1)、9.60−9.90 (m、2)
、10.27(s、l)ppm。
特表平5−500660 (24)
例6
N−CC4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニー2−イルコメチル] −4
−[(メチルスルホニル)アミノコベンズアミドヒドロクロリド
例1と同様の方法で、N−[[:4− (2−メトキシフェニル) ’−1−(
フェニルメチル)ピペラジニー1−イルコメチル] −4−[(メチルスルホニ
ル)アミノコベンズアミドヒドロクロリド(8,7’g、16mmol’)’を
H2とPd (OH)! (0,2g)上で接触させて反応させると、表題化合
物が得られた。
NMR(DMSOds):δ=2.9 (dd、1)、3’、07 (s、3)
、3.0−3.2 (m、4)、3、373.7 (m、5)、3.74 (s
、3)、3゜8 (m、1)、6.8−7.1 (m、4)、7.29(d、2
)、7.95 (4,2)、8.85 (t、1)、9.6 (br、2)、お
よび10.2 (br、1)例7
N−[4−(4−フェニルピペラジニー2−イル)メトキシ]フェニル]メタン
スルホンアミドヒドロクロリド
例1と同様の方法で、N−[4−[[4−フェニル−1−(フェニル−メチル)
ピペラジニー2−イル]メトキシコフェニルコメタンスルホンアミドヒドロクロ
リド(7,4g、15mmo l)を水素化分解させると、表題化合物が得られ
た。
NMR(DMSO〜d、):δ=2.90 (s、3)、3.1 (m、3)、
3.4 (m、1)、3.75(m、2)、3.91 (m、1)、4.28
(m、2)、6.86 (t、1)、7.03 (m、4)、7.22 (m、
4)、9.51 (s、1)および9.65(br s、2)ppm。
例8
N−[4−[[(4−フェニルピペラジニー2−イル)メチル]アミノ]フェニ
ル]メタンスルホンアミド
例1と同様の方法で、N−C4−[[[4−フェニル−1−(フェニルメチル)
ピペラジニー2−イルコメチルコアミノ]フェニル]メタンスルホンアミドヒド
ロクロリド(2,05g、4.22mmol)を、H2と炭素上10%のパラジ
ウム(0,19g)上で反応させた。触媒を濾過により除去し、溶剤を蒸発させ
た。残分をメタノールに溶かし、4M水性N a OHでpH8に調節した。溶
剤を真空中で除去した。残分を塩化メチレンで擦り潰した。固体を濾過して除去
した。残分を塩化メチレンから再結晶させると、表題化金物が得られた。
NMR(DMSO−d、):δ=2.61 (dd。
1)、2.82 (td、1)、2.93 (s、3)、3.04 (td、1
)、3.11−3.35 (m、4)、3.56 (m、2)、4.18 (b
r s、l)。
6.08 (br、1)、6.65 (ci、2>、6.91 (t、l)、6
.97 (d、2)、7.12 (d。
2)および7.03 (m、2) pprn−例9
N−[4−[[(1−フェニルピペラジニー1−イル)メチルコアミノ]フェニ
ルコメタンスルホンアミド
例1と同様の方法で、N−[4−[: [[1−)二ニル−4−(フェニルメチ
ル)ピペラジニー2−イル]メチルコアミノコフェニルコスタンスルホンアミド
ヒドロクロリド(2,92g、6.0mmoL)を、Hlと炭素上10%のパラ
ジウム(0,29g>上で反応させた。残分をシリカのCH3CN/NH,OH
(99/l)を用いてクロマトグラフィーにかけると、表連化合物が得られた。
NMR(DMSO−d、)+6=2.89 (s、3)、2.96 (m、1)
、3.05−3.32 (m、6)、3.46 (m、l)、3.90 (m、
1)、4.12 (br、1)、6.44 (d、2)、6.87 (t。
1)、6.93 (d、2)、7.02 (d、2)お、l:び7.26 (m
、2)I)I)m・
例1O
N−[口4−[3−(LH−イミダゾリ−1−イル)フェニルコビベラジニー2
−イル]メチルコー4−[(メチルスルホニル)アミノコベンズアミド、ヒドロ
クロリド
例1と同様の方法で、N−口[4−[3−(IH−イミダゾリ−1−イル)フェ
ニル]−1−(フェニルメチル)ピペラジニー2−イルコメチル]−4−[(メ
チルスルホニル)アミノコベンズアミドヒドロクロリド(2,5g、4.4mm
o l)をH2と炭素上のPd (1,2g)で反応させ、表題化合物が得られ
た。
NMR(DMSO−dl、) δ=3.01 (m、l)、3.07 (s、3
)、3.15 (m、2)、3.5(m、2)、3. 65 (m、2)、3.
86 (m、1)、3. 98 (d、、1)、6. 99 (dd、l)、
7゜it (act、 t)、7. 12 (s、1)、7. 25(d、2)
、7. 29 (s、1)、 7. 39 (t、1)、 7. 77 (s、
’ 1)、7. 94 (d、2)、8. 30 (s、1)、 8. 80
(t、l)、9. 41 (br。
2)、 0.2(br s、1)ppm。
例11
N−[[:4− (3−クロロフェニル)ピペラジニー2−イルコメチル] −
4−[(メチルスルホニル)−アミノコベンズアミド
無水トリフルオロ酢酸(12mL)中の濃硫酸の5%溶液に、窒素雰囲気下で、
4−[(メチルスルホニル)アミノ] −N−[C1−(3−クロロフェニル)
−1−(3,4−ジメトキシフェニルメチル)ピペラジニー2−イルコメチルベ
ンズアミド(2,6g、5mmol)およびメトキシベンゼン(+、、1.g、
t。
mmol)を添加し、60℃で加熱した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー
により監視した。この反応の完了において、水(5mL)、IN NaOH(1
0mL)および飽和N a HCOr (10m L )を添加し、この混合物
を塩化メチレンで抽出した。有機相をa縮した。この油状物を最初にアセ)・ニ
トリル、次にアセトニトリル/メタノール(85/15)の混合物を用いるシリ
カ(100g)のフランシュクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する両
分を合わせて、濃縮した。この油状物をメタノールに溶かし、メタノール中の塩
化水素の溶液を添加した。真空中で溶剤を除去し、アセトニトリル/メタノール
から再結晶させると表題化合物が得られた。
N M R(D M S Od h ) ・δ=2.95−3.22 (m、2
)、3.07 (s、3)、3.32−3゜55 (m、2)、3.58−3.
92 (m、5)、6゜90 (d、l)、7.07 (d、l)、7.24
(s。
1)、7.28 (m、3)、7.98 (d、2)、9゜38−9.68 (
m、2)および10.22 (s、l)ppm。
例12
4−口(メチル)(メチルスルホニル)アミノ]−N−[(4−フェニルピペラ
ジニー2−イル)メチルコベンズアミド、ヒドロクロリド
例1と同様の方法で、4−[(メチル)(メチルスルホニル)アミノ] −N−
[4−フェニル−1−(フェニルメチル)ピペラジニー2−イル]メチル]ベン
ズアミド、ジヒドロクロリド(8,0g、14.2mmol)を、H2と、炭素
上の10%のパラジウム(0,7g)で反応させると表題化合物が得られた。
NMR(DMSO−d、+) δ=2.90 (m、1)、2.99 (s、3
)、2.98−3.20 (m、2)、3.28 (s、3)、3.4 (m、
2)、3.55−3.75 (m、3)、3.80 (m、1)、6.84 (
t、1)、7.01 (d、2)、7.26 (t。
2)、7.53 (d、2)、7.95 (d、2)、8゜82(t、1)およ
び9.0 (br、2)ppm。
例13
1− [3−(LH−イミダゾリ−1−イル)フェニルコー3− C[[4−(
2メチル−IH−イミダゾリ−1−イル)フェニルコメトキシコメチルコビペラ
ジン
製造34と同様の方法で、1−(3−アミノフェニル)−3−[[C4−(2−
メチル−IH−イミダゾリ−1−イル)フェニルコメトキシコメチル]ピペラジ
ンをグリオキサール、ホルムアルデヒド、および酢酸アンモニウムと反応させる
と、表題化合物が得られた。
例14
N [4[口[4−(3,5−ジクロロフェニル)ピペラジニー2−イルコメト
キシコメチルコフェニルコメタンスルホンアミド
例11と同様の方法で、N−[4−[[[:4− (3゜5−ジクロロフェニル
)−1−[(3,5−ジメトキシフェニル)メチルコビベラジニー2−イル]メ
トキシ]フェニル]メタンスルホンアミドを、メトキシベンゼンおよびトリフル
オロ酢酸中の151H:sO,の5%、@液と反応させると、表層化合物が得ら
れた。
特表千5−500660 (26)
例15
N−[口4− (3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジニー2−イルコメチル
] −4−C(エチルスルホニル)アミノコベンゼンスルホンアミド例1と同様
の方法で、N= C[4−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−フェニルメチ
ル)ピペラジニー2−イルコメチル] −4−[(エチルスルホニル)アミン]
ベンゼンスルホンアミドを、Pd (OH)zで水素化分解すると、表題化合物
が得られた。
例16
N−[[4−(3−ブロモ−5−メトキシフェニル)ピペラジニー2−イルコメ
チル] −4−(LH−イミダゾリ−1−イル)ベンゼンスルホンアミド例11
と同様の方法で、N−[[4−(3−ブロモ−5−メトキシフェニル’)−1−
[(3,4−ジメトキシフェニル)メチルコビベラジニー2−イルコメチル]−
4−(IH−イミダゾリ−1−イル)ベンゼンスルホンアミドを、メトキシベン
ゼンおよびトリフルオロ酢酸中の濃H,SO,の5%溶液と反応させると、表題
化合物が得られた。
例17
N−[口4− (j、6−ジクロロフェニル)ピペラジニー2−イルコメチル]
−4−[(メチルスルホニル)アミノ] −N−(2−プロペニル)ベンゼンス
ルホンアミド
例11と同様の方法で、N−口[4−(2,6−ジクロロフェニル)−1−m
(3,4−ジメトキシフェニル)メチルコビベラジニー2−イル]メチルコー4
−[(メチルスルホニル)アミン]−N−(2−プロペニル)ベンゼンスルホン
アミドを、メトキシベンゼンおよびトリフルオロ酢酸中の濃H,SO,の5%溶
液と反応させると、表題化合物が得られた。
例18
4−(4−エトキシフェニル)−N−(2−メトキシエチル)−N−[4−(2
−メチル−IH−イミダゾリ−1−イル)フェニルコー2−ピペラジンメタンア
ミン
製造lと同様の方法で、4−(4−エトキシフェニル)−N−(2−メトキシエ
チル)−N−[4−(2−メチル−IH−イミダゾリ−1−イル)フェニル]−
1−(フェニルメチル)−2−ピペラジンメタンアミンをPd (OH)ユで水
素化分解すると表題化合物が得られた。
例19
N−[[4−(3−クロロフェニル)ピペラジニー2−イルコメチル]−N−(
1−メチルエチル)−4−[(メチルスルホニル)アミノコベンズアミド例11
と同様の方法で、N−[[4−(3−クロロフェニル)−1−[3,4−ジメト
キシフェニル)メチル]ピペラジニー2−イル]メチル]−N−(1−メチルエ
チル’)−4−[(メチルスルホニル)アミノコベンズアミドを、メトキシベン
ゼンおよびトリフルオロ酢酸中の濃H,S○4の5%溶液と反応させると、表題
化合物が得られた。
例2O
N−[[1−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(1,l−ジメチルエチル)
ピペラジン−2−イルコメチル] −4−(IH−イミダゾリ−1−イル)ベン
ズアミド
例7と同様の方法で、4−(IH−イミダゾリ−1−イル)安息香酸、1.1−
カルボニルジイミダゾールを、1−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(1゜
l−ジメチルエチル)−2−ピペラジンメタンアミンと反応させると、表題化合
物が得られた。
例21
N−[(1−メチル−4−フェニルピペラジン−2−イル)メチル] −4−[
(メチルスルホニル)アミノコベンズアミド
製造3と同様の方法で、1−メチル−4−フェニル−2−ピペラジンメタンアミ
ンを、4−[(メチルスルホニル)アミノコベンゾイルクロリドと反応させると
、表題化合物が得られた。
例22
N−[C4−ブチル−1−(3,4−ジメトキシフェニル)ピペラジニー2−イ
ルコメチル−4−[(メチルスルホニル)アミノコベンゼンスルホンアミド製造
3と同様の方法で、4−ブチル−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−ピ
ペラジンメタンアミンを、4−口(メチルスルホニル)アミノ〕スルホニルグロ
リドと反応させると、表題化合物が得られた。
例23
4−(3,4−ジクロロフェニル)−1−エチル−N−[:l−(] ]H−イ
ミダブリー1−イルフェニル]−2〜ピペラジンメタンアミン
製造2と同様の方法で、4−43,4−ジクロロフェニル)−1−エチル−N−
[4−(LH−イミダゾリ−1−イル)フェニルコーク−ピペラジンカルボキサ
ミドを、水素化アルミニウムリチウムと反応させて、表題化合物が得られた。
国際調査報告
一零宅ρ90IOL(:Sj
Claims (18)
- 1.次の式I: ▲数式、化学式、表等があります▼I [式中、 Rは、水素、低級アルキルまたはベンジルを表わし、R1およびR2は同じまた は無関係に、水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンを表わし、Z は▲数式、化学式、表等があります▼、−NR3−CH3−、−O−CH2−、 −NR3−、−O−または−NR3SO2−を表わし、 QはC1〜C4−SO2−NR4−または▲数式、化学式、表等があります▼を 表わし、R3は水素、低級アルキル、アリル、低級アルコキシ低級アルキルを表 わし、 R4は水素またはメチルを表わす]で示される化合物、およびその薬理学的に認 容性の塩;ただし、R4はメチルを表わす場合に、▲数式、化学式、表等があり ます▼ は式Iの(2)位置になければならないものとする。
- 2.RおよびR4は水素を表わし、 ▲数式、化学式、表等があります▼ は式Iの(2)の位置にある請求項1記載の化合物。
- 3.RおよびR4は水素を表わし、 ▲数式、化学式、表等があります▼ は式Iの(1)の位置にある請求項1記載の化合物。
- 4.Rは水素ではなく、R4が水素である請求項1記載の化合物。
- 5.Rは水素であり、R4はメチルであり、▲数式、化学式、表等があります▼ は式Iの(2)の位置にある請求項1記載の化合物。
- 6.N−[4−[[[(4−フェニルピペラジニ−2−イル)メチル]アミノ] メチル]フェニル]メタンスルホンアミドである請求項2記載の化合物。
- 7.N−〔4−[[(4−フェニルピペラジニ−2−イル)メチル]アミノ]フ ェニル]メタンスルホンアミドである請求項2記載の化合物。
- 8.4−[(メチルスルホニル)アミノ]−N−[(4−フェニルピペラジニ− 2−イル)メチル]ベンズアミドである請求項2記載の化合物。
- 9.4−(1H−イミダゾリ−1イル)−N−[(4−フェニル−ピペラジニ− 2−イル)メチル]ベンズアミドである請求項2記載の化合物。
- 10.N−[[4−(3−メトキシフェニル)ピペラジニ−2−イル]メチル] −4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンズアミドである請求項2記載の化合 物。
- 11.N−[[4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニ−2−イル]メチル] −4−[(メチルスルホニル)アミノ]ベンズアミドである請求項2記載の化合 物。
- 12.N−[4−[(4−フェニルピペラジニ−2−イル)メトキシ]フェニル ]メタンスルホキサミドである請求項2記載の化合物。
- 13.N−[[4−(3−クロロフェニル)ピペラジニ−2−イル]メチル]− 4[(メチルスルホニル)アミノ]ベンズアミドである請求項2記載の化合物。
- 14.4−[(メチルスルホニル)アミノ]−N−[(1−フェニルピペラジニ −2−イル)メチル]ベンズアミドである請求項3記載の化合物。
- 15.N−[4−[[(1−フェニルピペラジニ−2−イル)メチル]アミノ] フェニル]メタンスルホンアミドである請求項3記載の化合物。
- 16.4−[(メチル)(メチルスルホニル)アミノ]−N−[(4−フェニル ピペラジニ−2−イル)メチル]ベンズアミドである請求項5記載の化合物。
- 17.1種以上の無毒の薬理学的に認容性の担持剤と一緒に、請求項1記載の1 種以上の化合物を含有する薬理学的組成物。
- 18.次の式: ▲数式、化学式、表等があります▼II[式中、Arはフェニルまたは3,4− ジメトキシフェニルを表わし、R1およびR2は請求項1に記載したものと同様 のものを表わす]で示される化合物を、不活性の非プロトン性溶剤中で、塩基の 存在で、約80℃〜150℃の温度範囲で、約2当量の2,3−ジブロモプロパ ンアミドまたは2,3−ジブロモプロパンカルボニトリルと反応させて、次の式 IIIおよび式IV: ▲数式、化学式、表等があります▼III▲数式、化学式、表等があります▼I Vの化合物をそれぞれ製造する位置選択的方法。
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