JPH05500660A

JPH05500660A - ２―置換―１（４）―アリールピペラジンおよびその製造方法

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Publication number: JPH05500660A
Application number: JP2510812A
Authority: JP
Inventors: ルマ，ウィリアム　カール　ジュニア; モーガン，トーマス　ケネス　ジュニア; フィリップス，ギャリー　ブルース
Original assignee: シエーリング　アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1989-09-15
Filing date: 1990-07-02
Publication date: 1993-02-12
Also published as: US5051422A; CA2067156A1; WO1991004250A1; EP0491709A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】２−置換−１（４）−アリールピペラジンおよびその製造方法産業上の利用分野本発明は、新規の２−置換−１（４）−アリールピペラジンおよびその薬理学的に認容性の塩に関する。

さらに、本発明により、この化合物の新規の製造方法が成し遂げられた０本発明の化合物は、薬理学的組成物を提供できる多様な心臓血管特性、特に抗不整訳特性を示す。

本発明の一般的な記載組成物の態様この組成物の態様において、本発明は、新規の２−置換−１（４）−アリールピペラジンおよびその薬理学的に認容性の塩に関する。

本発明による化合物は、次の式Ｉ：Ｅ式中、Ｒは水素、低級アルキルまたはベンジルを表わし：Ｒ３およびＲ２は、同じまたは無関係に水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンを表わし、「Ｚは−ＮＲ１−Ｃ−１−Ｎ　Ｒ，−ＣＲ２−１−０ＣＨ，−１−ＮＲ，−１−〇 −または−ＮＲ，Ｓ○、−を表わし、Ｒ３は水素、低級アルキル、アリルまたは低級アルコキシ低級アルキルを表わし、およびＲ４は水素またはメチルを表わす］で示されるものである。

式Ｉの化合物の記載には、Ｒ１がメチルである場合、は、式Ｉの２位になければならないという条件が含まれる。

ここで使用したように、「低級」という用語はアルキルまたはアルコキシとともに使用した場合、またはＣ１〜Ｃ４という用語を使用した場合、それぞれ１〜４個の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキル、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、Ｓ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルを表わす。

ハロゲンという用語は塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を表わす。

本発明の一部として考えられるのは、式Ｉの化合物の薬理学的に認容性の塩である。これらは、たいてい一般に酸であり、無機または有機酸を用いて生成される。例示するが制限のないこのような酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸、プロピオン酸、安息査酸、ナフタレンカルボン酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、アジピン酸、乳酸、酒石酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、２−ヒドロキシェタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウスルホン酸およびエタンスルホン酸である。

式Ｉの化合物の定義は、以下に示された活性を有する全ての可能な立体異性体およびこれらの混合物を含めるものと理解される。特に、これは、示された活性を有する幾何異性体および光学異性体およびラセミ体を含める。

本発明の化合物は、心臓血管作用、特に抗不整脈作用を示す。抗不整脈剤として、この化合物はクラスエＩ、クラスＩＩＩ、またはコンビネーションクラス１１１／Ｉ　１剤として分類させる。

コンビネーションクラスＩ　Ｉ　Ｉ／Ｉ　Ｉ効果を示す化合物の有利なりラスは、は■の位置にある式１の化合物である。

本来、クラスＩＩＩ作用を示す化合物の有利なりラスは、は■の位置にある、またはｂ）　Ｒは水素ではなく、Ｒ４は水素である式Ｉの化合物である。

本来、クラスＩＩ作用を示す化合物の有利なりラスは、Ｒは水素を表わし、Ｒ４はメチルを表し、は■の位置にある式Ｉの化合物である。

次の化合物は、ここで記載したように本発明の多様な組成物および／または方法の態様の例を示すもののいくつかである。

１）　４−［（メチルスルホニル）アミノ］　−Ｎ−［［４−フェニル−１−（フェニルメチル）ピペラジニー２−イルコメチルコペンズアミド２）　Ｎ−［４−［［［４−（３，５−ジクロロフェニル）ピペラジニー２−イル］メトキシ］メチル］フェニル］メタンスルホンアミド３）　Ｎ−［［４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジニー２−イルコメチル］　−４−［（エチルスルホニル）アミノコベンゼンスルホンアミド４）　Ｎ−［［４−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）ピペラジニー２−イルコメチル］　−４−（ＬＨ−イミダゾリ−１−イル）ベンゼンスルホンアミド５）　Ｎ−４［４−（２，６−ジクロロフェニル）ピペラジニー２−イルコメチル］　 −４−［（メチルスルホニル）アミン］　−Ｎ−（２−プロペニル）ベンゼンスルホンアミド６）　４−エトキシフェニル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［４−（２− メチル−ＩＨ−イミダゾリ−１−イル）フェニルツー２−ピペラジンメタンアミン７）　Ｎ−［：［４−（３−クロロフェニル）ピペラジニー２−イルコメチル］ −Ｎ−メチルエチル−４−［（メチルスルホニル）アミノコベンズアミド方法の態様本発明の新規の２−置換−１（４）−アリールピペラジンは、主に次の図Ａ−Ｅに示すように製造される。

これらの図は、この工程に用いた中間体の位置選択的製造のための新規の方法を含む。

図Ａ図Ａに概略した経路は、工程中に用いたジアミンの製造を示し、適当に置換されたアニリン［ａコを７１０アセチルハロゲン化物（塩化物または臭化物）と、塩化メチレンまたは酢酸のような溶剤中で、ピリジン、トリメチルアミンまたは酢酸ナトリウムの存在で、約−２０〜５０℃の温度で反応させる。生じたノ＼ロアセチルアニリド［ｂｌを、次）Ｎで、２〜６当量の第１級アミンと、単独でまたは低級アルカノール中で、２０〜１２０℃の温度で反応させて、［Ｃコを製造する。

この化合物［、Ｃ］を水素化アルミニウムリチウムまたはボランジメチルスルフィドと、エーテル性溶剤」中で２０〜ｌＯＯ℃の温度で反応させて、ジアミンＣｄ］を製造する。その他には、ジアミン［ｄｌはＬｉｓ　ａｎｄＭａｒｉｓｃａ　（Ｓｙｎ、Ｃｏｍｍｕｎ、　１９８８．１８．４５）の方法により製造することができる。

図Ｂ図Ｂに概略した位置選択的経路は、Ｔｏｊａ、　ｅｔ　ａｌ、（Ｅ。

Ｔｏｊａ、　Ａ、　Ｏｍｏｄｅｉ−３ａｌｅ、　Ｎ、　Ｃｏｒｓｉｃｏ、　Ｆａｒｍａｃｏ　Ｅｄ、　Ｓｃｉ、　１９８４．３９．４５０）の方法の改良法であり、詳説すると、Ｎ−フェニル−Ｎ′−フェニルメチル−１，２−エタンジアミンと、２．３−ジブロモプロピオン酸メチルエステルと反応させて、１−フェニル−４−フェニルメチル−２−ピペラジンカルボン酸メチルエステルと、４−フェニル−１−フェニルメチル−２−ピペラジンカルボン酸メチルエステルとの７：３の混合物を得ている。

図Ｂに概略した経路は、４−アリール−１−（置換）−２−ピペラジンカルボキサミドＣｅ］または１−アＩＪ−ルー４−（置換）−２−ピペラジンカルボニトリル［ｆコの位置選択的製造方法を表わす、適当なジアミン［ｄｌは、２．３− ジブロモプロパンアミド［ｇコと、適当な溶剤、たとえばジメチルホルムアミド、アセトニトリル、またはトルエン中で、塩基、たとえばピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在で、約８０〜１５０℃の温度で合わせられる。この反応の進行は薄層クロマトグラフィーにより追跡される。終了の際に、この反応混合物を、適当な有機溶剤（酢酸エチル、エーテル、または塩化メチレン）と水性塩基との間に分配する。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ，、Ｎａ、ＳＯ，またはＣａ５Ｏ，）し、蒸発させた。再結晶またはフラッシュクロマトグラフイーにより生成して、アミド［ｅ］を製造する。

ニトリル［ｆ、］は、］２．３−ジブロモプロパンカルボニトリルｈｌまたは２ −クロロアシロニトリルを用いることにより同様の方法により製造することができる。アミトロｌおよびｊｌは、同様の方法で、適当な置換アミトロｋ］を用いることにより製造することができ、再結晶またはクロマトグラフィーにより２つの位置異性体を分離することができる。

ｆ？　ｒ　６″Ｉｎ　’Ｍ　ｌ＋　太Ｄ　ＩｉＢ　／７’ｌ　Ｊｋ仝ｋＭ（ｆ− ｆｄｌ、７１−ＭＶＩ？＠Ｃ凶　じ　レノ　肩Ｅ＃ｌｓＬ、４＋　ラＢ　明　υ）　ル　ｅ＋　ｍ　（／二　ｌ二　し　、乙　に−上Ｎ　八、Ｇｏ、ＮＲ，Ｓｏ、、Ｎ　Ｒ，ＣＨ，を表わす）の製造を示す。適当に置換されたピペラジン［１］を、水素化アルミニウムリチウムまたはボランジメチルスルフィドと、エーテル性溶剤中で、２０〜１００ ℃の温度で反応させて、２−ピペラジンメタンアミンεｍ］を製造する。次いで、この化合物を適当な活性化した酸と反応させて、［ｎコを製造する。使用するこの典型的な活性化した酸は、酸性塩化物および混成無水物であることである。

もう一つのＣｎｌへの経路は、適当なアミンを、Ｗｅｉｎｒｅｂ　（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　１９７７、４１７１）により、トリメチルアルミニウム、引き続き適当なメチルエステルと反応させる。このベンジル基は、関連する技術および化合物に従った方法で除去される。水素化分解を受け入れることができる化合物について、典型的な条件は、３０〜５０ｐｓｉの水素で、酸の存在で、水酸化パラジウムまたは炭素上のパラジウムでの水素化であり、［０］を製造する。３，４−ジメトキシベンジル基の除去について、［ｎｌを水性の酸（硫酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸および／または酢酸）と、４０〜１５０℃の温度で反応させて、［０］を製造する。このベンズアミトロ０］は、前記したように、水素化アルミニウムリチウムまたはボランジメチルスルフィドを用いた還元によりアミン［ｐｌに変換される。

［１１１図りの経路は、ＺがＮＨを表わす本発明の化合物の製造方法を表わす、適当な置換２−ピペラジンカルボキサミド［ｑコ中のニトロ基を、塩化スズで、溶剤、たとえばエタノールまたは酢酸エチル中で、３０〜１００℃の温度で還元することにより、相応するアニリン［ｒｌを得る。このアニリンの本発明に記載された多様なグループへの変換は次のように行なう、イミダゾールを得るために、Ｄｅｂｕｓ　（ＡＮＮ、　１８５８．１０７．２０４）の条件により、このアニリンを酢酸アンモニウム、水性グリオキサール、および適当なアルデヒドと反応させる。スルホンアミドを得るために、このアニリンを、溶剤、たとえばアセトニトリル、プロピオニトリルまたは塩化メチレン中で、０〜８０℃の温度で、適当なアルキルスルホニルクロリドまたはアルキルスルホン酸無水物と反応させる。Ｒ４がメチルを表わすスルホンアミドを得るために、適当なスルホンアミドを、アルカノール中で、０〜１００℃の温度で、塩基、たとえば水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシドおよびメチル化剤、たとえばインドメタンまたはジメチルスルフェートと反応させる。

図Ｃに記載したように、生じたアミド［Ｓコの反応が、本発明による化合物Ｃｕ］を製造する。

特表平５−５ｏｏｅｅｏ　（６）図Ｅ［ｆｆ１１図Ｅ中の経路は、ｚ　カー　ｏ−５−０ＣＨ，−１−ＮＲ３ＣＨ２−および−ＮＲ，−を表わす本発明の化合物の製造を示す。アミドまたはニトリル［Ｖ］の標準条件下での加水分解は、酸［Ｗ］を提供する。ポランジメチルスルフィドを用いたＢｒｏｗｎの条件下でのこの酸の還元は、アルコール［ｘコを製造する。溶剤、たとえばトルエン、ジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホキシド中で、０〜１００℃の温度でのアルコール［Ｘ］と水素化ナトリウムおよび４−フルオロニトロベンゼンまたは４−ニトロベンジルプロミドとの反応は、相応するエーテル（［ｙｌ　、Ｚ＝ＯまたはＯＣＨ，）を製造する。同様の方法でのアミン［’ｍ］の反応は、第三級アミン（［ｙｌ　、Ｚ＝ＮＲ３またはＮ　Ｒ，ＣＨ，）を製造する。図りに記載したような方法での、得られた化合物［ｙｌの反応は、本発明の化合物を提供する。

本発明の化合物は不斉炭素原子を含有し、これらの光学活性化合物またはラセミ化合物として製造することができる。鏡像体の製造は、必要ならば、光学活性の酸、たとえば（＋）または（−）酒石酸、（＋）または（−）ショウノウスルホン酸等を用いるラセミ体の分割により、または同様の方法での中間体の分割、引き続き合成の完了により達成することができる。

組成物の用途および薬理学的組成物の態様本発明の新規の２−置換−１（４）− アリールピペラジンおよびその薬理学的に認容性の塩は、心臓血管剤、特に抗不整脈剤である。特に、心臓血管薬学の範囲内で、これらの化合物のいくつかは、 βアドレナリン性遮断を電子生理学的活性と組み合わせて細胞の不応性を選択的に延長することを提供することが示される。Ｖａｕｇｈａｎ　Ｗｉｌｌｉａｍｓの分類に従って、コノような薬剤はコンビネーションクラスＩＩ／クラスＩＩＩ抗不整脈効果を有する。このような組み合わせは、単独でクラスＩＩおよびクラスＩＩＩの抗不整脈剤に起因する治療効果を有する。本発明の他の化合物は、クラスＩＩまたはクラスＩＩＩの抗不整脈効果のみを示す。

抗不整脈剤のＶａｕｇｈａｎ　Ｗｉｌｌｉａｍｓ分類において、クラスＩＩの薬剤は、耐アドレナリン性剤であり、これらは、カテコールアミンに対する心臓組織の感応性を低下させるいわゆるβ遮断剤である。過剰なカテコールアミンは、心臓の電気的不安定性を引き起こすことができる。クラスＩＩの薬剤は、プロパノロール、メトプロロール、ナドロール、チモロール、アテノロール、アセブトロールおよびニブラジロールにより例示される。クラスＩＩＩの薬剤は、心臓細胞の伝導を緩慢にせず、または心臓細胞の刺激を変化させずに、心臓が非刺激性の時間（不応時間）を増大させるように、心臓の活動能力の持続を延長させる。

このような薬剤は、実際に伝導に関してわずかに作用を有するか、または作用せず、これらは伝導とは事実上無関係である。

このような薬剤は、文献において、プレチリウム、アミオダロン、クロッイリウム、メルベロンおよびセマチリド（後者の化合物はこれらの研究室で開発された）により例示される。

多くの研究者は、突然の心臓死の原因となる不整脈が心室細動（ＶＦ）である゛ことを指摘してい墨。ＶＦは、内向性のメカニズムにより生じることが判明している。内向性の心室不整脈は伝導および／または不応性における異常の結果として生じる。内向性不整脈において、単一の心挿動は環状路をたどり、同様の組織の刺激を繰り返させる。内向性不整脈を廃止するための一つのアプローチは、心臓細胞の不応時間をさらに延長させ、起源点への回帰の際に、この挿動は不応組織と出会い、この挿動の伝播を停止させることである。

これは、明らかにクラスＩＩＩ活性を有する薬剤の発現の背後にある治療的原理である。

内向性不整脈はしばしば、適当な期間での早期の挿動により開始されるか、または引き起こされる。心筋梗塞を有する患者において、過剰なカテコールアミンレベルは、突然の心臓死に関連する多様な不整脈を引き起こす原因となりえる。実際には、多様な広範囲のマルチセンター試験の結果、β−アドレナリン性遮断剤は、梗塞後の患者において突然の心臓死からの死亡特表千５−５００６６０　（７）率を減少できることを示す、おそらく、β−遮断剤は心臓のカテコールアミンに対する感応性を減少させる働きがあり、これにより内向性の心室不整脈に誘導する潜在的な発現事象を減少する。この研究から゛の死亡率におけるこの総合的な減少は約２５％であり、このβ−アドレナリン性遮断は単独で使用した場合１ごＪ梗塞後の患者の生存した大半におい□て有利な抗不整脈効果が現われないことを示す。このような臨床データは突然の心臓死により死亡する患者において存在する複合的な病因およびより広い範囲のアプローチの必要性を強調している。

広範囲のアプローチの一つは、クラスＩＩおよびクラスＩＩＩの両方の特性を有する薬剤を製造することである。多くの研究者は、心臓に対する交感神経のトーンの増大が不応性を短縮し、この活動はβ−アドレナリン性アンタゴニストにより遮断することができることを指摘している。選択的クラスＩＩＩの薬剤のクロッイリウムを用いた予備データは、このクラスＩＩＩ活動が拡大した交感神経トーンの設定を鈍らせることを示した（ＳｕｌｌｉｖａｎおよびＳｔｅｉｎｂｅｒｇ、　１９８］）　。

さらに、この実験室での知覚のあるイヌにおいて新たに設定された予備研究は、 β−レセプターの阻害と、不応性の延長との相互作用を示唆している。内向性の不整脈を誘導するためのプログラムされた電子的刺激（ＰＥＳ）技術を用いる手引き研究において、セマチリド、クラスＩＩＩの薬剤の副治療投与量を投与したが、効果が示されなかった。プロプラノールのβ−遮断投与量の引き続く投与（０，５ｍｇ／ｋｇ、ｉ、Ｖ。

）は、ＰＥＳにより誘導された不整脈からの心臓の保護を示した。この実験室での予備研究は、プロプラノールを単独で使用した場合、このモデルにおける効果が得られなかったことを示した。組み合わせ治療を受けた動物において、心室の不応時間はセマチリドにより８％およびプロプラノールの添加により１８％増大した。この投与で単独で使用した場合のプロプラノールは不応性に関して効果を示さない。このようなデータは、クラスＩＩＩの薬剤と、クラスＩＴの薬剤との相互活動を示唆し、β−アドレナリン性トーンの調整が、特定の薬剤のクラスＩＩＩの特性を拡張することができる。

ソタロールは、クラスＩＩおよびクラスＩＩＴの両方の活性を有する薬剤の典型的な薬剤とみなされる。

実験データおよび臨床データは、ソタロールのβ−遮断効果がクラスＩＩＩ活動を示す投与量より低いかまたはそれと同等の投与量で開始することが示唆される。

このように、本発明の化合物の所定のものは、内向性の心室不整脈の調整において明瞭な利点を示すために、そのクラス１１の有効性に関してより有効なりラスＩＩ＋活動を有することが指摘される。

本発明のこの化合物は、イヌの心臓のブルキニエ線維における標準の細胞内のマイクロ電極技術を用いる試験管内の電子生理学的テストにつきそのクラスＩＩＩ活性について試験した。これらの化合物は、次に適当なβ−アドレナリン性遮断活性を切除した乳頭状の筋肉の試験管内スクリーン中（エピネフリンに対する変力性応答の阻害）でおよびβ−アドレナリン性結合スクリーン（放射能で榎識したジヒドロアルプレノロールの置き換え）中で測定するように試験した。これらの化合物は、次に、ベンドパルビタールで麻酔したイヌの生体内モデル中で測定し、その際、この化合物は静脈内で投与され、このクラスＩＩＩ　（機能的な不応期間中で増大）およびクラスＩＩ（イソプロテノール応答の阻害）効果が観察された。

４−［（メチルスルホニル）アミノ］　−Ｎ−口（４−フェニルピペラジニー２ −イル）メチルコペンズアミド、Ｎ−［［４−（３−クロロフェニル）ピペラジニー２−イルコメチル］−４−［：　（メチルスルホニル）アミン］ベンズアミド、Ｎ−［４−口［［（４−フェニルピペラジニー２−イル）メチルコアミノコメチル］フェニルコメタンスルホンアミド、；’Ｊ−［４−［［：（４−フェニルピペラジニー２−イル）メチル］アミノ］フェニル］メタンスルホンアミド、Ｎ−［口４−（３−メトキシフェニル）ピペラジニー２−イルコメチル］−４− ［（メチルスルホニル）アミノコベンズアミドにより例示される本発明の化合物は、前記したような生物学的方法において分析され、コンビネーションクラスＩ　Ｉ／Ｉ　Ｉ　Ｉ抗不整脈効果を提供した。

奉賀的に、本発明の化合物は、単一の化学的実体を有する医薬が、二つの効果を提供し、それにより複合的薬剤治療、たとえば副作用の問題、代謝の問題、薬剤相互作用等の問題および患者の応諾−異なる薬剤、異なる治療様式における問題を緩和しすることを提供する。

４−［（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［（１−フェニルピペラジニー２− イル）メチルコペンズアミドおよびＮ−［４−Ｃ［（１−フェニルピペラジニー２−イル）メチルコアミノコフェニル］メタンスルホンアミドにより例示される本発明の他の化合物は、前記の生物学的方法において分析され、クラスＩＩＩの抗不整脈効果を示した。

さらに、４−［（メチル）（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［（４−フェニルピペラジニー２−イル）メチルコベンズアミドにより例示された化合物の他のグループは、前記の生物学的方法において分析され、クラス１１の抗不整脈効果を示した。

このように、本発明の化合物は、哺乳類の不整脈の治療において用いるのが有利であり、特に、化合物のい（つかが単独でクラス１１またはクラスＩＩＩの効果を有することができるにもかかわらず、コンビネーションクラスＩ　Ｉ／Ｉ　Ｉ　１効果を必要とする哺乳類の特表千５−５００６６０　（８）不整脈の治療に用いるのが有利である。

一般に、本発明の化合物は、経口または腸管外で投与することができる。投与される量は、治療される対象、投与経路、および防御または減少させる不整脈のタイプおよび程度に依存する。

投与される化合物は、いくつかの適当な薬理学的希釈剤および担持剤、たとえばラクトース、スクロース、澱粉粉末、セルロース、硫酸カルシウム、安息香酸ナトリウム等と混合することにより調製することができる。このような調製剤は錠剤にプレス成形することができるか、または通常の経口投与のためのゼラチンカプセルに封入することができる。このようなカプセルは、本発明の化合物の一つ、たとえば４−［（メチルスルホニル）アミノ］　−Ｎ−［（４−フェニルピペラジニー２−イル）メチル］ベンズアミドを約１〜約５００ｍｇの量で含有することができる。このような調製剤は、１日あたり約１〜４カプセル、または特にコンディションおよび治療する対象に依存して、必要な場合にそれより多くの量で経口投与することができる。

腸管外投与のために、本発明の化合物は、筋肉内または静脈内医薬品として制限なく調製される。多様な心臓の不整脈を患う患者の治療の場合に、所望により通常の洞周期（ｓｉｎｕｓ　ｒｈｙｔｈｍ）への急速な変換を起こさせる目的で、静脈内緩徐ポーラス（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ　ｓｌｏｗ　ｂｏｌｕｓ）により投与することもできる。正常化した状態は、経口投与により継続させることができる。

本発明の化合物は、腸管外投与のために、一連の薬理学的に認容性の担持剤または希釈剤と共に調製することもできる。通常使用される希釈剤および担持剤は、水または塩溶液、緩衝した水溶液、たとえば必要な場合には分散剤および界面活性剤も包含する。静脈内または筋肉内投与のために適当な典型的な調製剤は、５０〜１５０ｎｉｇの量で本発明の化合物の一つ、たとえば４−［’（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［（４−フェニルピペラジン−２−イル）メチルコベンズアミド、および溶解剤および十分な無菌水を約５ｍＬ〜１００ｍＬの容量まで含有することができる。このような調製剤は、均一な速度で注入するか、または、−日あたり４回または治療される対象の特別な症状に依存してより頻繁に注射することができる。

さらに、本発明の化合物は舌下ロゼンジに調製することもでき、または経皮性投与のための織物アップリケに含浸できることが予想される。

本発明を次に実施例につき詳説するが、これは本発明の範囲を限定するものではない。

製　造　法製造１４−フェニル−１−（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボキサミドジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）にＮ−フェニル−Ｎ′−フェニルメチル− １，２−エタンジアミン（８３ｇ、０．３７ｍｏ　ｌ）、２．３−ジブロモプロパンアミド（９０ｇ、０．３９ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４１ｇ、０．４０ｍｏ　＋）を添加した。

生じた混合物を１１０℃に加熱し、反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより追跡した。反応の完了の際に、ＩＮ　ＮａＯＨを塩基性になるまで添加し、エチルエーテルを添加した。生じた沈澱物を濾過し、２−プロパツールから再結晶させると、表題化合物が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：δ＝２．４５　（ｍ、１）、２．９２　（ｍ、ｌ）、３．１０　（ｄｄ、１）、３．２８　（ｄｄ、ｌ）、３．４０　（ｍ、２）、３．７５　（ｍ。

１）、３．９９　（ｄ、ｌ）、５．７０　（ｂｒ　ｓ、１）、６．９０　（ｍ、４）および７．３２　（ｍ、７）　ｐｐｍ　。

製造２４−フェニル−１−（フェニルメチル）−２−ピペラジンメタンアミンテトラヒドロフラン（２２０ｍＬ）に溶かした４−フェニル−１−（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボキサミド（２８，５ｇ、９６ｍｍｏｌ）に、水素化アルミニウムリチウム（９，０ｇ、０．２４ｍ。

１）を少しずつ添加した。攪拌し、この反応物を加熱還流させた。反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより監視した。完了の際に、水（９ｍＬ）　、２Ｎ　ＮａＯＨ（９ｍ　ｌ　）およびＨ，Ｏ（２７ｍＬ）をゆっくりと添加した。このスラリーをセライトで吸引濾過し、パッドを酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄した。溶剤を真空中で除去すると、褐色の油状物が得られた。この油状物を１９／　ｌ　ＣＨ，ＣＩ：／ＭｅＯＨを用いるシリカのフラッシュクロマトグラフィーにかけると、表題化合物が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）：δ＝２．４　（ｍ、１．）、２゜６　（ｍ、１）、２．９　（ｍ、３）、３．０５　（ｄｄ。

１）、３．１５　（ｄｄ、ｌ）、３．３　（ｍ、ｌ）、３゜３５　（ｃｌ、１）、３．４５　（ｄ、］）、４．１　（ｄ。

１）、６．８５　（ｔ、ｌ）、６．９５　（ｄ、２）および７．２−７．４　（ｍ、７）Ｐｐｍ−製造３４−［（メチルスルホニル）アミノ］　−Ｎ−［［４−フェニル−１−（フェニルメチル）ピペラジン−２−イル］ベンズアミドヒドロクロリドテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に、窒素雰囲気下で４−フェニル−１−（フェニルメチル）−２−ピペラジンメタンアミン（１０ｇ、３５ｍｍｏｌ）、引き続き４−［（メチル−スルホニル）アミノコベンゾイルクロリド（６，６ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加した。

添加が完了する際に、この反応物を攪拌させた。反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより監視した０反応の完了の際に、生じた固体を濾過し、固体をテトラヒドロフランで洗浄すると、表題化合物が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　・δ干３．０８　（ｓ、３）、３．１０−３．６６　（ｍ、５）、３．７１　（ｄ、１）、３．８５−４．１０　（ｍ、３）　、４．３２　（ｍ、１）、５．　１５　（ｄ、ｌ）、６．８８　（ｔ、ｌ）、７．００　（ｄ、２）　、７．２８　（ｍ、４）、７．３９　（ｍ。

３）、７．７０　（ｍ、２）、７．９５　（ｍ、２）、９゜０２　（ｍ、ｌ）、１０．２２　（ｓ、ｌ）および１０゜９８　（ｂｒ　ｓ、ｌ）、ｐｐｍ。

製造４１−フェニル−４−（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボンニトリル製造１と同様の方法で、Ｎ−フェニル−Ｎ′−（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン（Ｑ、４１ｇ１．８ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）中の２゜３ −ジブロモプロパンニトリル（０，７７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０，７３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と反応させると表題化合物が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：δ＝２．４０　（ｄｔ、ｌ）、２．５５　（ｄｄ、１）、３．０　（ｄ、１）、３．１５（ｄｔ、１）、３．３　（ｄｔ、１）、３．４０　（ａ。

１）、３．６０　（ｄ、１）、３．７５　（ｄ、１）、４゜５３　（ｂｒ　ｓ、１）、７．０　（ｍ、３）、および７゜３　（ｍ、７）ｐｐｍ。

製造５１−フェニル−４−（フェニルメチル）−２−ピペラジンメタンアミン製造２と同様の方法で、１〜フェニル−４−（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボニトリル（１６゜６ｇ、６０ｍｍｏｌ）を水素化アルミニウムリチウム（６，８ｇ、１８０ｍｍｏｌ）と反応させると、表題化合物が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：δ＝２．３　（ｍ、２）、２−８　（ｍ、３）、３．１　（ｍ、２）、３．３　（ｍ、１）、３．４８　（ｄ、１）、３．６０　（ｃｌ、１）、３．７（ｍ、１）、６．８　（ｍ、２）、６．９０　（ｄ、３）および７．３　（ｍ、７）　ｐｐｍ− 製造６４−［（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［［１−フェニル−４−（フェニルメチル）ピペラジニー２−イルコメチル］ベンズアミド製造３と同様の方法で、１−フェニル−４−（フェニルメチル）−２−ピペラジンメタンアミン（１１゜１ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、４−口（メチルスルホニル）アミノコベンゾイルクロリド（１０，１１＜、４３ｍｍｏ１）と反応させると、表題化合物が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ＝２．１４　（ｍ、２）、２．８８　（ｍ、２）、３．０５　（ｓ、３）、３．１５　（ｍ、１）、３．４２　（ｍ、２）、３．５２（ｓ。

２）、３．６９　（ｍ、ｌ）、４．１５　（ｂｒ　ｓ、ｌ）、６．９５　（ｄ、２）、７．１８　（ｍ、５）、７．３１　（ｔ、２）、　７．　３８　（ａ、２）、　７．　６２　（ａ。

２）、８．２３　（ｂｒ　ｔ、１）および１０．０８（ｓ、１）。

製造７４−（ＩＨ−イミダゾリ−１−イル）−Ｎ−口［４−フェニル−１−（フェニルメチル）ピペラジニー２−イルコメチル］ベンズアミド、［Ｒ３］Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に、窒素雰囲気下で、４−（ＬＨ−イミダゾリ −１−イル）安息香酸（７，０ｇ、３７ｍｍｏｌ）および１．１−カルボニルジイミダゾール（６，０ｇ、３７ｍｍｏｌ）を添加し、１時間攪拌した。４−フェニル−１−（フェニルメチル）−２−ピペラジンメタンアミン（９゜５ｇ、３４ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌した。薄層クロマトグラフィーにより反応の進行を監視した。この反応が完了した際に、溶剤を真空中で除去した。油状物に水（ｌｏｏｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３０ｍＬ）および塩化メチレン（２００ｍＬ）を添加し、ｌｈ攪拌した。この層を分離し、水相を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相を濃縮すると、油状物が得られた。塩化メチレン、メタノール、トリエチルアミン（９７／２／ｌ）のａ　＝物で、油状物をシリカ（ｌｏｏｏｇ）でフラッシュクロマトグラフィーにかげた。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。

酢酸エチル／ヘキサンから固形物を再結晶させると、表題化合物が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：δ＝２．５０　（ｍ、１）、２．８８−３．１３　（ｍ、４）、３．３５　（ｍ、ｌ）、３．５１　（ｍ、２）、３．７９　（ｂｒ　ｓ、２）、４゜１０　（ｄ、　ｌ）、約６．６−８．２　（ｂｒ、　ｌ）、　６゜８２−７．０２　（ｍ、４）、７．２０−７．４０　（ｍ。

８）、７．４５　（ｄ、２）、７．８３　（ｄ、２）および７．９２　（ｓ、１）ｐｐｍ。

製造８Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ’−（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミンヒドロクロリド３−メトキシベンゼンアミン（８１，２ｇ、０．６６ｍｏｌ）をＮ−（２−クロロエチル）−ベンゼンメタンアミンヒドロクロリド（４５，３ｇ、０．２２ｍｏ１）と合わせ、１９０℃で１３ｈ加熱した。塩化メチレンを添加すると、固体が沈澱した。固体を濾過し、塩化メチレンで洗浄した。この固体をエタノール１００ｍＬと共に砕き、固形物を濾過し、エタノールで洗浄し、表題化合物が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：　δ＝３．　０１　（ｂｒｓ、２）、３．３２’ （ｓ、２）、３．６２　（ｓ、３）　、４、　１４　（ｂｒ　ｓ、２）、５．８８−６．　２５　（ｍ。

３）、６．　９５　（ｔ、１）、７．２５−７．　５０　（ｍ。

３）、７．５８　（ｓ、２）および９．３　（ｂｒ　ｓ。

２）ｐｐｍ。

製造９４−（３−メトキシフェニル）−１−（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボキシアミド製造１と同様の方法で、Ｎ−（３−メトキシフェニル）　−Ｎ’　（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン（１６ｇ、６３ｍｍｏｌ）を、２，３−ジブロモプロパンアミド（２９ｇ、１２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５ｇ、０．２５ｍｏｌ）と反応させると、表題化合物が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＝）：δ＝２．４　（ｍ、１）　、２゜９４　（ｍ、２）、３．０７　（ｄｄ、１）、３．２５（ｄｄ、１）、３．３８　（ｍ、２）、３．７５（ｍ。

１）、３．７８　（ｓ、３）、３．９８　（ｄ、ｌ）、５゜８　（ｓ、ｌ）、６．５４　（ｄ、１１．７．０　（ｓ、ｌ）、７．１７　（ｔ、ｌ）および７．３　（ｍ、５）Ｉ）ｐｍ−製造１０４−（３−メトキシフェニル）−１−（フェニルメチル）−２−ピペラジンメタンアミン製造２と同様の方法で、４−　（３−メトキシフェニル）−１−（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボキサミド（０，９ｇ、２７ｍｍｏｌ）を、水素化アルミニウムリチウム（２，１ｇ、５５ｍｍｏｌ）と反応させると表題化合物が得られた。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ　＋　）　：δ＝２．４　（ｍ、１）、２゜６　（ｍ、１）、２．９　（ｍ、３）、３．０５０　（ｄｄ。

１）、３．１５　（ｄｄ、１）、３．３１　（ｍ、１）、３．３５　（ｄ、１）、３．４５　（ｄ、１）、３．７２（ｓ、３）、４．１　（ｄ、１）、６．３２ −６．６６（ｍ、３）および７．００−７．４６　（ｍ、６）Ｉ）Ｉ）製造１１４−［（メチルスルホニル）アミノ］　−Ｎ−［［４−（３−メトキシフェニル ’）−１−（フェニルメチル）−ピペラジン−２−イル］メチル］ベンズアミドジヒドロクロリド製造３と同様の方法で、４−（３−メトキシフエニル）　−１−（フェニルメチル）−２−ピペラジンメタンアミン（３，１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、４−　［（メチルスルホニル）アミノコベンゾイルクロリド（３゜３ｇ、１５ｍｍｏｌ）と反応させると、表題化合物が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳ○−ｄ、）：δ＝３．０８　（ｓ、３）、３．１０−３．６６　（ｍ、５）、３．７０　（ｓ、３）、３．７１　（ｄ、１）、３．８５−４．１０　（ｍ、３）、４．３２　（ｍ、１）、５．１５　（ｄ、ｌ）、６．４０−６．６２　（ｍ、３）、７．１８　（ｔ、ｌ）、７゜３１　（ｄ、２）、７．４９　（ｍ、３）、７．７４　（ｍ。

２）、８．００　（ｄ、２）および１０．２４　（ｓ、ｌ）ｐｐｍ・製造１２Ｎ−（２−メチルフェニル）−２−［（フェニルメチル）アミノコアセトアミドエタノール（１００ｍＬ）に、ベンジルアミン（３５ｇ、０．３３ｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）アセトアミド（２２ｇ、０．１１、ｍｏｌ）を添加した。この反応物を攪拌し、５０°Ｃで加熱した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより監視した。反応の完了の際に、沈澱物を除去し、特表千５−５００６６０　（１１）吸引濾過し、廃棄した。濾液を蒸発させ、残分を酢酸エチルと２Ｎ　ＮａＯＨ（ａｑ）とに分配した。有機相を分離し、Ｎ　ａ　ＨＳ　Ｏａで乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、溶剤を真空中で除去した。残分を、溶離剤としてヘキサン／Ｅ　ｔ　ＯＡｃ　（３／　ｌ　）を用いるシリカゲル（４００ｇ）のクロマトグラフィーにかけると、表題化合物が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　・δ＝３．４３　（ｓ、２）、３．８２　（ｓ、２）、３．８８　（ｓ、３）、６．８８（ｄｄ、１）、６．９５　（ｔ、ｉ）、７．０４　（ｔ。

１）、７．２−７．４　（ｍ、６）、８．４４　（ｄｄ。

１）および９．９（ｂｒ　ｓ、１）ｐｐｍ。

製造１３Ｎ−（２−メトキシフェニル）　−Ｎ’　−（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン製造２と同様の方法で、Ｎ−（２−メトキシフェニル’）−２−［（フェニルメチル）アミノコアセトアミド（０，３１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、水素化アルミニウムリチウム（０，０９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）と反応させると、表題化合物が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）　δ−２，８５（ｔ、２）、３、　２　（ｔ、２）、　３．　７５　（ｓ、２）、３．　８　（ｓ。

３）、４．６　（ｂｒ、１）、６．６　（ｄ、１）、６゜６５　（ｍ、１）、６．７５　（ｄ、１）、６．８５　（ｔ。

１）７３よび７．２−７．４　（ｍ、５）Ｉ）ｌ）ｍ。

製造１４４−（２−メトキシフェニル）−１−（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボキサミド製造１と同様の方法で、Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン（１５，４ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）を、２，３−ジブロモプロパンアミド（２７，７ｇ、０．１２ｍｏｆ）と反応させると、表題化合物が得られた。

Ｎ＼ｆＲ（ＣＤＣＩ、）：δ−２，８５（ｍ、１）、２．９２　（ｍ、２）、３．０５　（ｄｄ、１）、３．２（ｍ、１）、３．３８　（ｍ、ｌ）、３．４５　（ｍ、ｌ）、３．６１　（ｄ、ｌ）、３．８５　（ｄ、１）、３．８５　（ｓ、３）、５．６　（ｂｒ、ｌ）、６．８７　（ｄ。

１）、６．９５　（ｍ、２）、７．０５　（ｍ、ｌ）、７゜３　（ｍ、５）および７．６　（ｂｒ、ｌ）ｐｐｍ。

製造１５４−（２−メトキシフェニル）−１−（フェニルメチル）−２−ピペラジンメタンアミン製造２と同様の方法で、４−（２−メトキシフェニル）−１−（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボキサミド（４，０ｇ、１６．６ｍｍｏ　ｌ）を、水素化アルミニウムリチウム、（１，０ｇ、２６ｍｍｏｌ）と反応させると、表題化合物が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：δ＝２．５　（ｔ、１）、２゜６５　（ｍ、１）、２．７５　（ｔ、１）、２．９　（ｍ。

２）、３．０　（ｄｄ、１）、３．２　（ｍ、３）、３゜４　（ｄ、１）、３．８５　（ｓ、３）、４．１　（ｄ、ｌ）、６．８−７．０　（ｍ、４）および７．２−７．４（ｍ、５）ｐｐｍ・製造１６Ｎ−口口４−（２−メトキシフェニル）−１−（フェニルメチル）ピペラジン− ２−イルコメチル］−４−［（メチルスルホニル）アミノコベンズアミドヒドロクロリド製造３≦同様の方法で、４−（２−メトキシフェニル）−１−（フェニルメチル）−２−ピペラジンメタンアミン（３，８ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、４−口（メチルスルホニル）アミン］ベンゾイルクロリド（３゜２ｇ、１４ｍｍｏｌ）と反応させると、表題化合物が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ＝３．０８　（ｓ、３）、３．０−３．２　（ｍ、３）、３．４３．９　（ｍ、５）、３．７　（ｓ、３）、４．０５　（ｍ、１）、４．３（ｍ、１）、５．１　（ｄ、１）、６．９−７．１　（ｄ。

２）、７．３　（ｄ、２）、７．５　（ｓ、４）、７．７５　（ｍ、２）、７．９５　（ｄ、２）、９．０　（ｂｒ。

１）、１０．２　（ｓ、１）および１１．０５　（ｂｒ。

１）ｐｐｍ。

製造１７４−フェニル−１−（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボン酸４−フェニル−１−（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボキサミド（１４，５ｇ、４９ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（４００ｍＬ）に懸濁させ、水酸化カリウム（２７，５ｇ、４９０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５０℃ で１８ｈ加熱した。この時間の後、溶剤を真空中で除去した。６Ｍ塩酸（８１゜５ｍＬ、０．４９ｍｏｌ）および水（３００ｍ’Ｌ）を添加し、生じた固体を濾過し、表題化合物が得られた。

特表千５−５００６６０　（１２）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：　δ＝２．　７８　（ｍ、１）、３．　２８　（ｍ、３）、３．　５６　（ｍ、２）、３．　７０　（ｍ、１）、３．９８　（ｄ、１）、４．２４　（ｄ。

１）、　４．　３−６．　６　（ｂｒ、１）、　６．　８３　（ｔ。

１）、６．９２　（ｄ、２）および７．１５−７．５５（ｍ・　７）ｐｐｍ。

製造１８４−フェニル−１−（フェニルメチル）−２−ピペラジンメタノール４−フェニル−１−（フェニルメチル）−２−ピペリジンメタノール（１２，２ｇ、４１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（８００ｍＬ）に懸；蜀させ、ボランメチルスルフィドい１２．４ｍＬ、１２４ｍｍｏ　ｌ　）を窒素下で３０分間にわたり滴加した。反応物を攪拌し、加熱還流させ、液体の５０ｍＬを留去した。この混合物を３時間還流し続けた。この時間の後、室温に冷却し、メタノール（１００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間放置させた。この時間の後、溶剤を真空中で除去した。酢酸エチル（８００ｍＬ）およびＩＮ　水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）を添加し、溶液が透明になるのに十分な量のメタノールを添加した。層を分離し、次いで有機相を水（２００ｍＬ）で洗浄し、溶剤を真空中で除去した。残分を、アセトニトリルを用いるフラッシュシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけると、表題化合物が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　δ＝２．２７　（ｍ、１）、２．５５　（ｍ、１）、２．６８−２．８６　（ｍ、３）、３．２３−３．　５８　（ｍ、４）、３．７９　（ｍ、１）、４．１０　（ｍ、４）、４．７１　（ｍ、１）、６．７５　（ｍ、１）、６．９０　（ｄ、２）および７．１４−７．３９　（ｍ、７）ｐｐｍ。

製造１９２−［（４−ニトリフェノキシ）メチルツー４−フェニル−１−（フェニルメチル）ピペラジン４−フェニル−１−（フェニルメチル）−２−ピペラジンメタノール（７，８ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミドに窒素下で懸濁させ、６０％の水素化ナトリウム（１，２２ｇ、３０．４ｍｍｏ　ｌ）を添加した。固体がゆっくりと溶解するまで２０時間攪拌した。ｌ−フルオロ−４−二トロベンゼン（４゜２９ｇ、３０．４ｍｍｏ　＋）を添加し、室温で攪拌した０反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより監視した１反応の完Ｔの際に、水（１００ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、塩化メチレン（２ｘｌＯＯｍＬ）で抽出した。真空中で溶剤を除去し、残分を酢酸エチル／ヘキサン（１／　ｌ　）　（８０ｍ　Ｌ　）から再結晶させると、表題化合物が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ）：δ＝２．４７　（ｍ、１）、２．８４　（ｍ、１）、３．０５　（ｍ、１）、３．’　２０　（ｍ、１）、３．４５　（ｍ、ｌ）、３．５６　（ｄ。

１）、４．０５　（ｄ、ｌ）、４．３６　（ｍ、ｌ）、４゜５１　（ｍ、１）、６．７５　（ｄ、２）、６．９３　（ｄ。

２）、７．１２−７．４３　（ｍ、９）および８．１９（ｄ、２）ｐｐｍ。

製造２０４−［［４−フェニル−１−（フェニルメチル）ピペラジニー２−イルコメトキシ］ベンゼンアミン２−　［（４−ニトロフェノキシ）メチルツー４−フェニル −１−（フェニルメチル）ピペラジン（７，１５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）をメタノールと酢酸エチルとの１／１混合物（３５ｍ　Ｌ　）に溶かし、塩化スズＩＩジヒドレート（２０，０ｇ、８８．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を攪拌し、この反応物を加熱還流させた。反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより監視し、さらに、塩化スズ１１ジヒドレートを必要なだけ添加した。反応の完了の際に、反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ込み、４Ｎ水酸化ナトリウムをｐＨ＝１２まで添加した。酢酸エチル／メタノール（２／１）（２ｘ２００ｍＬ）の溶液で抽出した。合わせた抽出液を水（２００ｍＬ）で洗浄し、溶剤を真空中で除去した。残分を、酢酸エチル／ヘキサン［勾配（１／１−Ｉｌｏ）］を用いてフラッシュシリカゲル（２５０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにかけると、表題化合物が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）＋６＝２．４７　（ｍ、１）、２゜８７　（ｍ、１）、２．９７−３．２８　（ｍ、３）、３゜４３　（ｂｒ　ｓ、２）、３．５５　（ｍ、１）、４．０２４．２７　（ｍ、３）、６．６４　（ｄ、２）、６．７６　（ｄ、２）、６．８４　（ｔ、１）、６．９３　（ｄ。

２）および７．２０−７．４２　（ｍ、７）ｐｐｍ。

製造２１Ｎ−［’４−　［口４−フェニル−１−（フェニルメチル）ピペラジン−２−イル］メトキシ］フェニル］メタンスルホンアミド４−　［［４−フェニル−１−（フェニルメチル）ピペラジン−２−イル］メトキン］ベンゼンアミン（６゜２８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かし、メタンスルホン酸無水物（３，２２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより監視した。反応の完了の際に、水（１００ｍＬ）、酢酸エチル（５０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加した６層を分離し、水相を酢酸エチル（７５ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）で抽出し、溶剤を真空中で除去すると、表題化合物が得られた。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　＝　）　：δ＝２．４２　（ｍ、１）、２．８２　（ｍ、１）、２．８９　（２，３）、２．９９　（ｍ、ｌ）、３．１１　（ｍ、１）、３．２１　（ｍ。

１）、３．５２　（ｄ、１）、３．５２　（ｄ、１）、４゜０７　（ｄ、ｌ）、４．１７　（ｍ、１）、４．３１　（ｍ。

１）、６．７７　（ｔ、１）１，６．９３　（ｄ、２）、６．９８　（ｄ、２）、７．１０−７．４５　（ｍ、９）および９．３７（ｂｒ　ｓ、１）ｐｐｍ。

製造２２２．３−ジブロモ−Ｎ−（４−ニトロフェニル）プロパンアミドＮ−（４−ニトロフェニル）−２−プロペンアミド（５８ｇ、０．３０ｍｏ　ｌ）を、ＣＣ１，（２００ｍＬ）に懸、蜀させ、０℃で臭素（１６，２ｇ、０．３１７ｍｏｌ）を滴加した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより監視した。反応の完了の際に、固体を濾過すると、表題化合物が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）＋６＝３．９６−４．１４　（ｍ、２）、４．８５　（ｄｄ、１）、７．８８　（ｄ。

２）、８．２８　（ｄ、２）および１１．２０４ｓ、１）ｐｐｍ。

製造２３Ｎ−（４−ニトロフェニル）−４−フェニル−１−（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボキサミド（Ａ）およびＮ−（４−ニトロフェニル）−１−フェニル−４−（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボキサミド（Ｂ）Ｎ−フェニル＝Ｎ′　−（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン（２９ｇ、１２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−ニトロフェニル）−２，３−ジブロモプロパンアミド（４５ｇ、１２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３６ｍＬ、２５５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ｌｏｏｍＬ）に添加した。この混合物を撹拌し、反応物を１０５℃に加熱した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより監視した。反応の完了の際に、ＩＮ　ＮａＯＨを塩基性になるまで添加し、ジエチルエーテル（２ｘ３００ｍＬ）を添加した。生じた沈澱物を濾過した。飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を水相に添加し、２プロパツール（３００ｍＬ）で抽出した。溶剤を有機相から蒸発させ、生じた残分と最初の沈澱物を合わせた。この混合物を、酢酸エチル／ヘキサン［勾配（ｌ／３→１／１）］を用いるフラッシュシリカゲル（５２５ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにかけると、二つの化合物ＡおよびＢが得られた。

Ａ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、）：δ＝２．３８　（ｍ。

１）、２．９４３．１９　（ｃｌｄ、ｌ）、３．３６　（ｍ。

２）、３．４３　（ｄ、１）、３．７１　（ｄ、１）、３゜８８　（ｄ、１）、６．７９　（ｄ、２）、６．９６　（ｄ。

２）、７．３１　（ｍ、７）、７．９７　（ｄ、２）、８゜２５　（ｄ、２）および１０．６６　（ｓ、ｌ）ｐｐｍ。

Ｂ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋）＋６＝２．３６　（ｔｄ、１）、２．４４　（ａｄ、ｌ）、２．９６　（ｄ、ｌ）、３．２５　（ｄ、１）、３．４２　（ｄ、ｌ）、３．５３　（ｄ、１）、３．６５　（ｍ、ｌ）、３．６８　（ｄ。

１）、４．５４　（ｓ、１）、６．７２　（ｔ、］、）、６゜８６　（ｄ、２）、７．　１９　（ｍ、７）、７．５０　（ｄ。

２）、８．２２　（ｄ、２）および１０．４９　（ｓ、１）ｐｐｍ。

製造２４Ｎ−（４−アミノフェニル）−４−フェニル−１−（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボキサミド製造２０と同様の方法で、Ｎ−（４−ニトロフェニル９ −４−フェニル−１−（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボキサミド（６，８５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を塩化スズ（Ｉ　Ｉ）ジヒドレート（１８，５ｇ、８２ｍｍｏｌ）と反応させると、表題化合物が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ＝２．２８　（ｍ、ｌ）、２．８２　（ｍ、２）、３．０８　（ｍ、１）、３．１８　（ｍ、ｌ）、３．２８　（ｄ、ｌ）、３．４８　（ｍ。

１）、３．６４　（ｍ、１）、３．８６　（ｄ、２）、４゜９０　（ｓ、２）、６．６２　（ｄ、２）、６．７８　（ｔ。

１）、６．９４　（ｄ、２＞、７．１８−７．４４　（ｍ。

４）および９．６　（ｓ、１）　ｐ’ｌ）ｍ。

製造２５）　Ｎ−［４−［（メチルスルホニル）アミノコフェニルゴー４−フェニル−１ −（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボキサミド製造２１と同様の方法で、Ｎ−（４−アミノフェニル）−４−フェニル−１−（フェニルメチル）−２−ビベラジンカルボキサミド（５，８８ｇ、１５．２ｍｍ０１）をメタンスルホン酸無水物（２，９１ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）と反応させると、表題化合物が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ＝２．３０　（ｍ、１）、２．８６　（ｍ、２）、２．９２　（ｓ、３）、３．１１　（ｔ、１）、３．２５　（ｄｄ、ｌ）、３．３２　（ｄ。

ｌ）、３．４６　（ｄ、ｌ）、３．６６　（ｄ、１）、３゜８６　（ｄ、ｌ）、６．７９　（ｔ、ｌ）、６．９５　（ｄ。

２）、７．１４−７．４４　（ｍ、９）、７．６３　（ｄ。

２）、９．５７　（ｓ、ｌ）および１０．０３　（ｓ、ｌ）製造２６Ｎ　−［：４−　［［Ｃ［４−フェニル−１−（フェニルメチル）ピペラジニー２−イル］メチル］アミノ］フェニルコメタンスルホンアミド製造１８と同様の方法で、Ｎ−［４−Ｃ（メチルスルホニル）−アミノコフェニルゴー４−フェニル−１−（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボキサミド（４，１ｇ、８．８ｍｍｏ　ｌ）を、ボランジメチルスルフィド（ｌＯＮ　溶液の２．６５ｍＬ、２６，５ｍｍｏｌ）と反応させると、表題化合物が得られた。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　−）　：δ＝２．３９　（ｂｒｔ、１）、２．８３　（ｓ、３）、２．８−３．０　（ｍ。

４）、３．２−３．５（ｍ、５ン、４．１３（ｄ、ｌ）、５．６３　（ｂｒ　ｓ、１）、６．６０　（ｄ、２）、６．８０　（ｔ、ｌ）、６．９５　（ｍ、４）、７．２０−７．４３　（ｍ、？）および９．００　（５，１）１１１ｐ製造２７Ｎ−Ｃ４−［（メチルスルホニル）アミノコフェニル］−１−フェニル−４〜（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボキサミドＮ−（４−ニトリフェニル）−１−フェニル−４−（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボキサミド（１７，７ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０００ｍＬ）に溶かし、塩化スズ１１ジヒドレート（３４，４ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を攪拌し、加熱還流させた０反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより監視し、塩化スズＩＩジヒドレートを必要な場合にさらに添加した。反応の完了の際に、反応混合物を、砕いた氷（１ｋｇ）中に注ぎ、この混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝８まで中和した。酢酸エチル（ｌｏｏｏｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、溶剤を除去した。残分を、酢酸エチル／ヘキサン［勾配（１／３−１／１）］を用いてシリカゲル（３５０ｇ’）のフラッシュクロマトグラフィーにかけると、油状物が得られた。この油状物をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かし、メタンスルホン酸無水物（３，３４ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で１０分間温めた。この時間の後、二の混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、溶剤を真空中で除去した。酢酸エチル（ｌｏｏｍＬ）から残分を再結晶させると、表題化合物が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：δ＝２．５５　（ｍ、ｌ）、２．８２　（ｍ、２）、２．９６　（ｓ、３）、３．０８（ｄｄ、１）、３．４０　（ｍ、２）、３．６１　（ｄｄ。

１）、４．　３３　（ｔ、１）、６．２６　（ｔ、ｌ）、　６゜９２　（ｔ、１）、７．　０５　（ｄ、２）、７．　１３　（ｄ。

２）、７．２２−７．４５　（ｍ、９）および９．２０（ｓ　、　ｉ　ｐｐｍ。

製造２８Ｎ−Ｃ４−［口［１−フェニル−４−（フェニルメチル）ピペラジニー２−イルコメチル］アミノ］フェニルコメタンスルホンアミド製造１８と同様の方法で、Ｎ−Ｃ４−Ｃ（メチルスルホニル）−アミノコフェニルツー４−フェニル−１−（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボキサミド（５，８８ｇ、１２．７ｍｍｏ　ｌ）をポランジメチルスルフィド（１ＯＮｉ＠液の３．８ｍＬ、３８ｍｍ。

ｌ）と反応させると、表題化合物が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳ〇＝ａ、）　・δ＝２．１６−３．４（ｍ、２）、２．８　（ｓ、３）、２．８−３．０５（ｍ、３）、３．１４（ｂｒ　ｔ、１）、３．３−３゜６５　（ｍ、４）、３．９２　（ｍ、ｌ）、５．２　（ｂｒｓ、ｌ）、６．４６　（ｄ、２＞、６．７２　（ｔ、ｌ）、６．８９　（ｄ、２）、６．９３　（ｄ、２）、７．１５−７．４０　（ｍ、７）および８．６２　（ｍ、ｌ）ｐｐｍ　・製造２９Ｎ　−［３−［［２−Ｃ（フェニルメチル）アミノコエチルコアミノコフェニルコアセトアミドヒドロクロリドＮ−（３−アミノフェニル）アセトアミド（３１ｇ、０．２０６ｍｏｌ＞と、Ｎ −（２−クロロエチル）ベンゼンメタンアミンヒドロクロリド（１７，０ｇ、０゜０８３ｍｏｌ）とを合わせ、１８０℃で１時間加熱した。この時間の後、約８５℃に冷却し、インプロパツール（１００ｍＬ）を添加すると、固体が沈澱した。

溶剤をデカントし、白色の残分を還流メタノール（８００ｍＬ）に溶かした。熱いうちに濾過し、溶液を室温に冷却した。２時間後に、残留した固体を濾過し、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄すると、表題化合物が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ＝２．０３　（ｓ、３）、３．０９　（ｂｒ　ｓ、２）、３．４０　（ｍ、２）、４．２１　（ｓ、２）、５．８８　（ｂｒ、ｌ）、６．３２　（ｄ、ｌ）、６．７６　（ｄ、１）、７．０２　（ｍ。

２）、７．４７　（ｍ、３）、７．５９　（ｍ、２）、９゜３３　（ｂｒ、２）および９．７７　（ｓ、ｌ）［）ｐｍ。

製造３゜４−　［３−（アセチルアミノ）フェニル］−１−（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボキサミド製造１と同様の方法で、Ｎ−［３−Ｃ［２−口（フェニルメチル）アミノコニチル］アミノ］フェニル］アセトアミド（２５，６ｇ、９０．４ｍｍｏｌ）を、２．３−ジブロモプロパンアミド（４１，８ｇ、１８０．８ｍｍｏｌ）と反応させると、表題化合物が得られた。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ａ　）　：δ＝２．０３　（ｓ、３）、　２．　２３　（ｍ、１）、　２．　７９　（ｍ、２）、２．　９７　（ｍ、２）、３、２３　（ｄ、１）、３．　３９　（ｍ。

１）、３．　５５　（ｄ、ｌ）、５．　９１　（ｄ、１）、６゜６３　（ｃｌ、１）、７．　ｌ　（ｍ、２）、７．　１９　（ｓ。

１）、７．３５　（ｍ、６）、７．５５　（ｓ、ｌ）および９．８０　（ｓ、ｌ）ｐｐｍ。

製造３１４−（３−アミノフェニル）−１−（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボキサミドメタノール（１１５ｍＬ）中の４−　［３−（アセチルアミノ）フェニル］−１ −＜フェニルメチル）−２−ビベラジン力ルポキサミド（１４０ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）に、６Ｎ水性塩酸（２８ｍＬ）を添加した。

この反応物を還流で攪拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより監視した。反応の完了の際に、ｐＨを４Ｈの水性Ｎ　ａ　ＯＨを用いて１２に調節すると、白色沈澱物が得られた。沈澱物を濾過すると、表題化合物が得られた。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ａ　）　δ＝２．２０　（ｍ、１）、２．７４　（ｍ、２）、２．９２　（ｍ、２）、３．２１　（ｃｉ、１）、３．５１　（ｄ、１）、３．８９　（ｄ。

１）、４．９　（ｓ、２）、６．０５　（ｄ、ｌ）、６゜１２　（ｄ、１）、６．１６　（ｓ、１）、６．８６　（ｔ。

１）、７．３４　（ｍ、ｆ））および７．５０　（ｓ、ｌ）ｐｐｍ・製造３２４−（３−アミノフェニル）　−１，−（フェニルメチル）−２−ピペラジンメタンアミン製造１８と同様の方法で、４−（３−アミノフェニル）−１−（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボキサミド（９，０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ボランジメチルスルフィド錯体（１５ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）と反応させると、表題化合物が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：　δ＝２．　２６　（ｍ、・　ｌ　）、　２．　３８　（ｍ、１）、２．　６４−２．　９４　（ｍ、５）、３．　１７−３．　６　（ｍ、５）、４．０９　（ｄ、１）　、４、　８６　（ｓ、２）、　６．　０５　（ｄ、１）、６．　１５（ｄ、ｌ）、６．　１７　（ｓ、１）、６．８５　（ｔ、１）、７．２８．（ｍ、１）および７．３６　（ｍ、４）　ｐｐ製造３３Ｎ−［［４−（３−アミノフェニル’Ｉ　−１−（フェニルメチル）ピペラジン −２−イルコメチル］−４−［（メチルスルホニル）アミノコベンズアミド製造３と同様の方法で、４−（３−アミノフェニル）−１−（フェニルメチル）−２ −ピペラジンメタンアミン（４，８ｇ、１６ｍｍｏｌ）を、４−［（メチルスルホニル）アミノコベンゾイルクロリド（３，８ｇ、１６ｍｍｏ　ｌ　）と反応させると、表題化合物が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、）：δ＝２．３３　（ｍ、ｌ）、２．’　８０　（ｍ、、４）、３．０３−３．　２４　４ｍ、２）、３．０８　（ｓ、３）、３．３６　（ｍ、１．）、３．４５　（ｄ、ｌ）、３．７２　（ｍ、ｌ）、４．１６　（ｄ。

１）、４．　８８　（ｂｒ　ｓ、２）、　６．　０６　（ｄ、ｌ）、６．　１４　（ｄ、ｌ）、６．　１６　（ｓ、１）、６．　８６　（ｔ、ｌ）、７．　３３　（ｍ、７）、８．４８　（ｔ。

ｌ）および１０．１５　（ｂｒ　ｓ、１）ｐｐｍ。

製造３４Ｎ−［［４−［：３−　（ＬＨ−イミダゾリ−１−イル）フェニルＥ−１−（フェニルメチル）ピペラジニー２−イルコメチル］　−４−［（メチルスルホニル）アミノコベンズアミド試薬アルコール（６０ｍＬ）に６０℃で同時に、Ｎ−［［４−（３−アミノフェニル）−１−（フェニルメチル）ピペラジニー２−イルコメチル］　−４−［：（メチルスルホニル）アミノコベンズアミド（７，１ｇ、１４ｍｍｏりおよびアルコールで２００ｍＬまで希釈した水酸化アンモニウム（２８％水性アンモニア、１．９４ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）および水性グリオキサール（１，９ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）およびアルコールで２００ｍＬまで希釈した水性ホルムアルデヒド（１，６ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。添加の完了の際に、反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより監視した。反応の完了の際に、反応物を酢酸エチルと水性ＮａＨＣＯ，とに分配した。有機相を分離し、乾燥し、溶剤を真空中で除去した。残分を、ＣＨ，ＣＮ／ＮＨ，ＯＨ（９９／ｌ　）を用いてシリカでフラッシュクロマトグラフィーにかけると、表題化合物が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａｍ）　：δ＝２．３５　（ｍ、１）、２．８０　（ｍ、２）、３．０８　（ｍ、５）、３．３２　（ｍ、１）、３．５１　（ｍ、３）、３．７３　（ｍ。

１）、４．１３　（ａ、ｉ、６．９１　（ｄ、ｌ）、７゜００　（ｄ、１）、７゜０３　（ｓ、１）、７．３２　（ｍ。

１０）、７．６９　（ｓ、１）、７．８６　（ｄ、２）、８．２１　（ｓ、１）およびＢ、２９　（ｔ、１）ｐｐｍ。

製造３５Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−［［（３，４−ジメトキシフェニル）メチルコアミノ］アセトアミド製造１１と同様の方法で、２−ブロモ−Ｎ−（３−クロロフェニル）アセトアミド（４，４ｇ、１８ｍｍｏｆ）を３．４−ジメトキシベンゼンメタンアミン（８，７ｇ、５３ｍｍｏ＋）と反応させると、表題化合物が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、）　・δ＝　３　、４０　（ｓ　、２　）、３．７５　（ｓ、２）、３．’８４　（ｓ、３）、３．８６（ｓ、３）、６．８５　（ｍ、３）、７．１０　（ｄ、１）、７．２３　（ｍ、２）、７．４２　（ｄ、２）および７゜６６　（ｓ、１）ｐｐｍ。

製造３６Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’　−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−１，２−エタンジアミン製造２と同様の方法で、Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−［Ｅ　（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノコアセトアミド（１３，６ｇ、４０．１ｍｍ。

ｌ）を、水素化アルミニウムリチウム（３，１ｇ、８１ｍｍｏｌ）と反応させると、表題化合物が得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１１）　・δ＝２．９０　（ｔ、１）、３．２２　（ｍ、２）、３．７７　（ｓ、２）、３．８６（ｓ、３）、３．８８　（ｓ、３）、６．４１ −６．７０　（ｍ、３）、６．７５−６．９３　（ｍ、３）および７．０８　（ｔ、ｌ）ｐｐｍ− 製造３７４−（３−クロロフェニル）−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］ −２−ビベラジンカルポキサミド製造ｌと同様の方法で、Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’　−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−１，２−エタンジアミン（１３，３ｇ、４１ｍｍ。

ｌ）を、ジブロモプロパンアミド（１９，］、ｇ、１６６ｍｍｏ＋）と反応させると、表題化合物が得られた。

ＮＮ・丁Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：５＝２．２０（ｔ、１）、２．５０　（ｓ、１）、２．７２−２．９８　（ｍ、２）、３．０６　（ｔ、１）、３．２５　（ｄ、ｌ）、３．４９　（ｍ、２）、３．６０　（ｄ、１）、３．７５　（ｍ。

６）、６．７２−７．０５　（ｍ、４）、７．１３−７゜３５　（ｍ、２）および７．５２　（ｓ、１）ｐｐｍ。

製造３８４−（３−クロロフェニル）−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチルコー２−ピペラジンメタンアミン製造２と同様の方法で、４−（３−クロロフェニル）−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−ピペラジンカルボキサミド（６，０ｇ、１５ｍｍｏｆ）を、水素化アルミニウムリチウム（１，２ｇ、３１ｍｍｏｌ）と反応させると、表題化合物が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１１）　・δ＝２．３０−２．４２　（ｍ、１）、２．５０−２．６０　（ｍ、１）、２．８５−２．　９６　（ｍ、３）、３．０３−３．　１４　（ｍ、２）、３．　２５−３．　３５　（ｍ、２）、３．　５　（ｄ、］、）　、３．９０　（ｓ、６）、４．０５　（ｄ、１）、６．７５−６．９２　（ｍ、６）および７．１５　（ｔ、１）ｐｐ製造３９Ｎ−［［４−（３−クロロフェニル）−１−口（３゜４−ジメトキシフェニル）メチルコピペラジン−２−イルコーメチル］　−４−［（メチルスルホニル）アミノコベンズアミド製造３と同様の方法で、４−（３−クロロフェニル）−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−ピペラジンメタンアミン（３，０ｇ、７．９ｍｍ０Ｉ）を、４−［（メチルスルホニル）アミノコベンゾイルクロリド（２，４ｇ、ｌｏｍｍｏ　ｌ）と反応させると、表題化合物が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌユ）　δ＝２．８５−３．０５　（ｍ、３）、３．　１０　（ｓ、３）、３．　３０−３．　５２（ｍ、４）、３．　７２−３．　９２　（ｍ、８）、４．　０２　（ｄ、２）、６．　７５−６．　９２　（ｍ、６）、　７゜１５　（ｔ、１）、７．２６　（ｄ、２）および７．７０（ｄ、２）　Ｉ）Ｉ）ｍ。

製造４０４−［（メチル）（メチルスルホニル）アミノコ−Ｎ−［［４−フェニル−１− （フェニルメチル）−ピペラジニー２−イルコメチルコベンズアミドトルエン（１３０ｍＬ）中の４−フェニル−１−（フェニルメチル）−２−ピペラジンメタンアミン（６，９５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）に、ｏ　’ｃで、トリメチルアルミニウム（トルエン中２．０Ｍ、１６．２ｍＬ、３２．４ｍｍｏ　ｌ　）を添加した。反応物を室温に温め、４−［（メチル）（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸メチルエステル（６，９１ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を加熱し、進行を薄層クロマトグラフィーにより監視した。完了の際に、溶液を水性ＮａＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶剤を真空中で除去した。残分を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２／ｌ）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけると１表題化合物が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：　δ＝２．　３６　（ｍ、ｌ）　、２、　８１　（ｍ、２）、　２．　８７−３．　１０　（ｍ、２）　、３、　０２　（ｓ、３）、３．　２４　（ｍ、ｌ）、３．　３１（ｓ、３）、３．　３５−３．　５８　（ｍ、２）、　３、５０　（ｄ、１）、　３、７７　（ｍ、１）、４．　１６　（ｄ。

１）、６．　８０　（ｔ、１）、６．　９６　（ｄ、２）、　７゜１８−７．　４５　（ｍ、７）、７．　５５　（ｄ、２）、　７゜９１　（ｄ、２）および８．６２　（ｔ、１）ＰＩ）ｍ。

製造４１４−（３−アミノフェニル）−２−ピペラジンカルボキサミドメタノールに、４−（３−アミノフェニル）−１−（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボキサミドおよびＰｄ（○Ｈ）ユを添加した。この反応物をＰａｒｒ水素化器で５０ｐｓｉのＨ：に置き、振盪させた。反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより監視した。

反応の完Ｔの際に、セライトでの吸引濾過により触媒を除去した。溶剤を真空中で除去すると、表題化合物が得られた。

製造４２４−（３−アミノフェニル）−２−ピペラジ〉カルポン酸製造１７と同様に、４−（３−アミノフェニル９−２−ピペラジンカルボキサミドを、水酸化カリウムと反応させると、表題化合物が得られた。

製造４３４−（３−アミノフェニル）−２−とペラジンメタノール製造１８と同様に、４−（３−アミノフェニル）−２−ピペラジンカルボン酸を、ポランジメチルスルフィドと反応させると、表題化合物が得られた。

製造４４４−（２−メチル−ＩＨ−イミダゾリ−１−イル）ベンゼンメタノール製造１８と同様に、４−（２−メチル−１８−イミダゾリ−１−イル）安息苦酸をボランジメチルスルフィド錯体と反応させると、表題化合物が得られた。

製造４５１−（４−クロロメチルフェニル）−２−メチル−ＩＨ−イミダゾール４−（２−メチル−ＩＨ−イミダゾリ−１−イル）ベンゼンメタノールに塩化チオニルを添加した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより監視した。完了の際に、過剰の塩化チオニルを、真空中で除去した。

残分をｌＮＮａＯＨとＣＩ（、ＣＩ２とに分配した。分離し、有機相を乾燥させた。溶剤を真空中で除去すると、表題化合物が得られた。

製造４６１−（３−アミノフェニル）−３−［［Ｃ４−（２−メチル−ＩＨ−イミダゾリ −１−イル）フェニル］メトキシコメチル］ピペラジン製造１９と同様の方法で、４−（３−アミノフェニル）−２−とペラジンメタノールを、ｌ−［４−（クロロメチル）フェニルコー２−メチルーＩＨ−イミダゾールと反応させると、表題化合物が得られた。

製造４７Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−［［（３゜４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノコアセトアミド製造１２と同様の方法で、２−クロロ−Ｎ−（３゜５−ジクロロフェニル）アセトアミドを、（３，４−ジメトキシフェニル）メタンアミンと反応させると、表題化合物が得られた。

製造４８Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’　−［（３゜４−ジメトキシフェニル）メチル］−１，２−エタンジアミン製造２と同様の方法で、Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−［ｒ（３，４ −ジメトキシフェニル）メチル］アミノコアセトアミドを、水素化アルミニウムリチウムと反応させると、表題化合物が得られた。

製造４９４−（３，５−ジクロロフェニル）−１−［（３゜４−ジメトキシフェニル）メチルヨー２−ピペラジンカルボキサミド製造１と同様の方法で、Ｎ−（３，５−ジクロロフモプロパンアミドと反応させると、表題化合物が得られた。

製造５０４−（３，，５−−ジクロロフェニル”）−１−［（３゜４−ジメトキシフェニル）メチルコー２−とペラジンカルボン酸製造１７と同様の方法で、４−（３，５−ジクロロフェニル）−１−［Ｃ３，４ −ジメトキシフェニル）メチル］−２−ピペラジンカルボキサミドを反応させると、表題化合物が得られた。

製造５１４−（３，５−ジクロロフェニル）−１−［（３゜４−ジメトキシフェニル）メチルヨー２−ピペラジンメタノール製造１８と同様の方法で、４−（３，５−ジクロロフェニル）−１−［（３，４ −ジメトキシフェニル）メチル］−２−ピペラジンカルボン酸を、ボランジメチルスルフィド錯体と反応させると、表題化合物が得られた。

製造５２４−（３，５−ジクロロフェニル）−１−１，（３゜４−ジメトキシフェニル）メチルコ−２−Ｃ［（４−二トロフェニル）メトキシコメチル］ピペラジン製造１９と同様の方法で、４−（３，５−ジクロロフェニル）−１−［：（３，４− ジメトキシフェニル）メチルツー２−ピペラジンメタノールを、水素化ナトリウムおよび１−（クロロメチル）−４−二トロベンゼンと反応させると、表題化合物が得られた。

製造５３Ｎ−［４−［［：　［４−（３，５−ジクロロフェニル）−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］ピペラジニー２−イルコメトキシコメチルコフェニルコメタンスルホンアミド製造２７と同様の方法で、４−（３，５−ジクロロフェニル）−１−［（３，４ −ジメトキシフェニル）メチル］　−２−［１：　（４−ニトロフェニル）メトキシコメチルコピペラジンを反応させると、表題化合物が得られた。

製造５４Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’　−（フェニルメチル）−１，２− エタンジアミン製造２９と同様の方法で、３．５−ジメトキシベンゼンアミンを、Ｎ−（２−クロロエチル）ベンゼンメタンアミンと反応させると、表題化合物が得られた。

製造５５４−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボキサミド製造１と同様の方法で、Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル） −Ｎ’　（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミンを、２，３−ジブロモプロパンアミドと反応させると、表題化合物が得られた。

製造５６４−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−（フェニルメチル）−２−ピペラジンメタンアミン製造２と同様の方法で、４−（３，５−ジメトキシフェニル）− １−（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボキサミドを、水素化アルミニウムリチウムと反応させると、表題化合物が得られた。

製造５７Ｎ−［［４−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−（フェニルメチル）ピペラジニー２−イルコメチルコ−４−Ｃ（エチルスルホニル）アミノコベンゼンスルホンアミド製造３と同様の方法で、４−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−（フェニルメチル）−２−ピペラジンメタンアミンを、４−［（エチルスルホニル）アミノコベンゼンスルホニルクロリドと反応させると、表題化合物が得られた。

製造５８Ｎ−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−２−クロロアセトアミド製造３と同様の方法で、３−ブロモ−５−メトキシベンゼンアミンを、クロロアセチルクロリドと反応させると、表題化合物が得られた。

製造５９Ｎ−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−２−［［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］アミノコアセトアミド製造１２と同様の方法で、Ｎ−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−２−クロロアセトアミドを、３゜４−ジメトキシベンゼンメタンアミンと反応させると、表題化合物が得られた。

製造６ＯＮ−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−Ｎ′−４（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−１゜２−エタンジアミン製造２と同様の方法で、Ｎ−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−２−４［（３，４−ジメトキシフェニル）メチルコアミノ］アセトアミドを、水素化アルミニウムリチウムと反応させると、表題化合物が得られた。

製造６１４−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチルツー２−ピペラジンカルボキサミド製造１と同様の方法で、Ｎ−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−Ｎ’−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−１，２−エタンジアミンを、２゜３ −ジブロモプロパンアミドと反応させると、表題化合物が得られた。

製造６２４−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）　−１［（３，４−ジメトキシフェニル）メチルコー２−ビペラジンメタンアミン製造２と同様の方法で、４−（３−ブロモー５−メトキシフェニル）１−４（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２−ピペラジンカルボキサミドを、水素化アルミニウムリチウムと反応させると、表題化合製造６３４−（ＩＨ−イミダゾリ−１−イル）ベンゼンスルホニルクロリド水浴で０℃に冷却したクロロスルホン酸に、１−フェニル−ＩＨ−イミダゾールを少しずつ添加した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより監視した、反応が完了した場合、この混合物を氷で和らげた。飽和水性Ｎ　ａ　ＨＣＯｓを、溶液がもはや酸性でなくなるまで添加した。混合物をＣＨ，ＣＩ！で抽出した。

有機相を無水Ｎ　ａ、　Ｓ　０４で乾燥し、溶剤を真空中で除去すると、表題化合物が得られた。

製造６４Ｎ−Ｃ［４−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］ピペラジニー２−イルコメチル］−４（ＬＨ−イミダゾリ−１−イル）ベンゼンスルホンアミド製造３と同様の方法で、４−（３−ブロモー５−メトキシフェニル）−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］ −２−ピペラジンメタンアミンを、４−８１Ｈ−イミダゾリ−１−イル）ベンゼンスルホニルクロリドと反応させると、表題化合物が得られた。

製造６５Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［：　［（３゜４−ジメトキシフェニル９メチルコアミノ］アセトアミ　ド製造１２と同様の方法で、２−クロロ−Ｎ−（２゜６−ジクロロフェニル）アセトアミドを３，４−ジメトキシベンゼンメタンアミンと反応させると、表題化合物が得られた。

製造６６Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ’　−［（３゜４−ジメトキシフェニル９メチル］−１，２−エタンジアミン製造２と同様の方法で、Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［［（３，４ −ジメトキシフェニル）メチルコアミノコアセトアミドを、水素化アルミニウムリチウムと反応させると、表題化合物が得られた。

製造６７４−（２，６−ジクロロフェニル）−１−口（３゜４−ジメトキシフェニル）メチル”Ｊ−Ｎ−（２−プロペニル）−２−ピペラジンカルボキサミド製造２３と同様の方法で、Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ’−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−１，２−エタンジアミンを、２，３−ジブロモ−Ｎ− （２−プロペニル）プロパンジアミドと反応させると、表題化合物が得られた。

製造６８４−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（３゜４−ジメトキシフェニル）メチル］　−Ｎ−（２−プロペニル）−２−ピペラジンメタンアミン製造２と同様の方法で、４−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチルＩＮ−（２−プロペニル）−２−ピペラジンカルボキサミドを、水素化アルミニウムリチウムと反応させると、表題化合物が得られた。

製造６９Ｎ　−Ｃ［４−（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（３，４−ジメトキシフェニル９メチル］ピペラジン−２−イル］−メチル］−４−［（メチルスルホニル）アミン］−Ｎ−（２−プロペニル）ベンゼンスルホンアミド製造３と同様の方法で、４−　（２，６−ジクロロフェニル）−１−［（３，４ −ジメトキシフェニル）メチルコーＮ−（２−プロペニル）−２−ピペラジンメタンアミンを、４−［（メチルスルホニル〉アミノコベンゼンスルホニルクロリドと反応させると、表題化合物が得られた。

製造７ＯＮ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−二トロフェニル）−２−プロパンアミド製造３と同様の方法で、Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−二トロベンゼンアミンを、塩化プロペノイルと反応させると、表題化合物が得られた。

製造７１２．３−ジブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）プロパンアミド製造２２と同様の方法で、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）プロペンアミドを、臭素と反応させると、表題化合物が得られた。

製造７２Ｎ−（４−エトキシフェニル）−Ｎ’　−（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン製造２９と同様の方法で、４−エトキシベンゼンアミンをＮ−（２−クロロエチル）ベンゼンメタンアミンと反応させると、表題化合物が得られた。

製造７３４−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（４−二トロフェニル）−１−（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボキサミド製造２３と同様の方法で、Ｎ−（４−エトキシフェニル）−Ｎ’　−（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミンを、２，３−ジブロモ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）プロパンアミドと反応させると、表題化合物が得られた。

製造７４Ｎ−（４−アミノフェニル）−４−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボキサミド製造２０と同様の方法で、４−（４−エトキシフェニル）　−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）−１−（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボキサミドを、塩化スズＩＩと反応させると、表題化合物が得られた。

製造７５４−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［４−（２ −メチル−ＩＨ−イミダゾリ−１−イル）フェニル］−１−（フェニルメチル） −２−ピペラジンカルボキサミド製造３４と同様の方法で、Ｎ−（４−アミノフェニル）−４−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボキサミドを、グリセルアルデヒド、アセトアルデヒドおよび水酸化アンモニウムと反応させると、表題化合物が得られた。

製造７６４−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル’）−Ｎ−［４−（２−メチル−ＩＨ−イミダゾリ−１−イル）フェニル］　−１−（フェニルメチル）−２−ピペラジンメタンアミン製造２と同様の方法で、４−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ＩＨ−イミダゾリ−１−イル）フェニル］− １−（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボキサミドを、水素化アルミニウムリチウムと反応させると、表題化合物が得られた。

製造７７４−（３−クロロフェニル）−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］ −Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ピペラジンカルボキサミド製造２３と同様の方法で、Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−１，２−エタンジアミンを、２．３−ジブロモ− Ｎ−（１−メチルエチル）−プロパンアミドと反応させると、表題化合物が得られた。

製造７８４−（３−クロロフェニル）−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］ −Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ピペラジンメタンアミン製造２と同様の方法で、４−（３−クロロフェニル）−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ピペラジンカルボキサミドを、水素化アルミニウムリチウムと反応させると、表題化合物が得られた。

製造７９Ｎ−Ｃ［４−（３−クロロフェニル）’−１−４（３゜４−ジメトキシフェニル）メチルコピペラジン−２−イル］メチル：ｌ　−Ｎ　−（１−メチルエチル） −４−［（メチルスルホニル）アミノコベンズアミド製造３と同様の方法で、４ −（３−クロロフェニル）−ＣＣ３，，４−ジメトキシフェニル）メチル］−Ｎ −（１−メチルエチル）−２−ピペラジンメタンアミンを、４−［（メチルスルホニル）ア、ミノコベンゾイルクロリド・と反応させると、表題化合物が得られた。

製造８０１−４３．４−ジクロロフェニル）　−４，−（ｌ、１−ジメチルエチル）−２ −ピペラジンカルボニトリル製造１と同様の方法で、Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’　−（１，１−ジメチルエチル）−１゜２−エタンジアミンを、２．３−ジブロモプロパンにトリルと反応させると、表題化合物が得られた。

製造８１１−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（１，１−ジメチルエチル）−２−ピペラジンメタンアミン製造２と同様の方法で、１−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（１，１−ジメチルエチル）−２−ピペラジンカルボニトリルを、水素化アルミニウムリチウムと反応させると、表題化合物が得られた。

製造８２１−メチル−４−フェニル−２−ピペラジンカルボキサミド製造１と同様の方法で、Ｎ−メチル−Ｎ′−フェニル−１，２−エタンジアミンを、２，３−ジブロモプロパンアミドと反応させると、表題化合物が得られた。

製造８３１−メチル−４−フェニル−２−ピペラジンメタンアミン製造２と同様の方法で、ｌ−メチル−４−フェニル−２−ピペラジンカルボキサミドを、水素化アルミニウムリチウムと反応させると、表題化合物が得られた。

製造８４４−ブチル−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ピペラジンカルボニトリル製造１と同様の方法で、Ｎ−ブチル−Ｎ’　−（３゜４−ジメトキシフェニル） −１，２−エタンジアミンを、２−クロロ−２−プロペンニトリルと反応させると、表題化合物が得られた。

製造８５４−ブチル−１−（３；４−ジメトキシフェニル）−２−ピペラジンメタンアミン製造２と同様の方法で、４−ブチル−１−（３，４＝ジメトキシフエニル）−２ −ピペラジンカルボニトリルを、水素化アルミニウムリチウムと反応させると、表題化合物が得られた。

製造８６４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−エチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル） −２−ピペラジンカルボキサミド製造２３と同様の方法で、Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ′−エチル− １，２−エタンジアミンを、２．３−ジブロモ−Ｎ−（４−ニトロフェニル）プロパンアミドと反応させると、表題化合物が得られた。

製造８７Ｎ−（４−アミノフェニル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−エチル −２−ピペラジンカルボキサミド製造２０と同様の方法で、４−　（３，４−ジクロロフェニル）−１−エチル− Ｎ　−（４−ニトロフェニル）−２−ピペラジンカルボキサミドを、塩化スズＩＩと反応させると、表題化合物が得られた。

製造８８４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−エチル−Ｎ−［４−（ＩＨ−イミダゾリ−１−イル）フェニルツー２−ピペラジンカルボキサミド製造３４と同様の方法で、Ｎ−（４−アミノフェニル）−４−＜３．４−ジクロロフェニル）−１−エチル−２−ピペラジンカルボキサミド、水酸化アンモニウム、水性ホルムアルデヒドおよびグリオキサールと反応させると、表題化合物が得られた。

実　施　例例１４−［（メチルスルホニル）アミノ］　−Ｎ−口（４−フエニルビベラジニ−２ −イル）メチル］ベンズアミドヒドロクロリドメタノール（４００ｍｌ）に４−口（メチルスルホニル）アミノコ−Ｎ−［［：４−フェニル−１−（フェニルメチル）ピペラジニー２−イル］メチルコベンズアミドヒドロクロリド（４０ｇ、７７ｍｍｏ　ｌ　）およびＰｄ（ｏＨ）、（２，０ｇ）を添加した。添加を終了すると、この反応混合物を５０ｐ、ｓ、ｉ、のＨ２でのＰａｒｒ水素化器に置き、振盪させた。反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより監視した。反応の完了において、触媒をセライトで吸引濾過することにより除去した。このパッドをメタノールで洗浄した。′ａ剤を真空中で除去し残分が得られた。メタノールから再結晶させることにより表題化合物が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　−６−２，９８（ｄｄ。

ｌ）、３．０７　（ｓ、３）、３．１　（ｍ、ｌ）、３３−３．９（ｍ、７）、６．８７（ｔ、ｌ）、７．００　（ｄ、２）、７．３　（ｍ、４）、７．９７　（ｄ、２）、８．８８　（ｔ、Ｌ）、９．５４　（ｂｒ、２）および１０．２　（ｂｒ、ｌ）ｐｐｍ。

例２Ｎ−［４−［：　［［（４−フェニルピペラジニー２−イル）メチルコアミノコメチル］フェニルコメタンスルホンアミド、硫酸塩テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の４−［（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ −Ｃ（４−フェニルピペラジニー２−イル）メチル］ベンズアミド（３，２ｇ、８．２ｍｍｏ　Ｉ）に、ボランジメチルスルフィド（２゜５ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を攪拌し窒素下で加熱還流させた。この反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより監視した。反応の完了において、メタノール性塩酸を滴加した。この反応混合物を２時間還流で持続した。溶剤を真空中で除去した。この材料をメタノール／Ｈ１０に溶かし、イオン交換樹脂ＡＧ　１−Ｘ８をｐＨ８になるまで添加した。

この樹脂を濾過することにより除去し、溶剤を真空中で除去した。この残分をメタノールに溶かし、ＪＨ。

Ｓｏ、（０，２３ｍ　ｌ、４．３ｍｍｏｌ）を添加すると、表題化合物が得られ、これは溶液から沈澱した。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　、　）　：δ＝２．６５　（ｔ、ｌ）、２．７−２．９　（ｍ、３）２．９８　（ｓ、３）、３゜００　（ｍ、ｌ）、３．２６　（ｍ、２）、３．６　（ｄ。

１）、　３．　７　（ｄ、ｌ）、３．　８１　（ｄ、１）、　３゜８４　（ｄ、１）、　４．　０　（ｂｒ　ｓ、２）、６．　８４（ｔ、１）、６．　９７　（ｔ、２）、　７．　１９　（ｄ、２）、７．２６　（ｄ、２）および９．８　（ｂｒ、１）ｌ）ｌ）例３４−［（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−１：（１−フェニルピペラジニー２ −イル）メチルコベンズアミ　ドメタノール（５００ｍｌ）に、窒素雰囲気下で、４−口（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−Ｅｌ−フェニル−４−（フェニルメチル）ピペラジニー２−イル〕メチル］ベンズアミド（１０，４ｇ、２１．７ｍｍ。

１）、ギ酸アンモニウム（２７，４ｇ、４．３４ｍｍ０１）およびＰｄ／Ｃ（１，０ｇ）を添加し、還流させた。反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより監視した。反応の完了において、触媒をセライトにより吸引濾過することにより除去した。パッドをメタノールで洗浄した。真空中で溶剤を除去した。水を残分に添加し、ｐＨを、希水酸化ナトリウム、＠液を添加することにより８．５に調節した。この混合物を塩化メチレン／２−プロパツール（９／ｌ）で抽出した。この抽出を２回繰り返した。有機相を濃縮すると白色固体が得られた。アセトニトリル／メタノールから再結晶させると表題化合物が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：δ＝２．７５　（ｍ、２）、３．００　＜ｍ、３）、３．０７　（ｓ、３）、３．３０　（ｍ、２）、３．６８　（ｍ、１）、３．９５　（ｍ。

１）、６．６９　（ｔ、１）、７．００　（ｄ、２）、７゜２１　（ｍ、４）、７．４５　（ｄ、２）および８．４６（ｔ、ｌ）　ｐｐｍ・例４４−（ＬＨ−イミダゾリ−１−イル）−Ｎ−口（４−フェニルピペラジニー２− イル）メチルコベンズアミドトリヒドロクロリド例１と同様の方法で、４−（ＩＨ−イミダゾリ−１−イル）−Ｎ−口［４−フェニル−１−（フェニルメチル）ピペラジニー２−イル］メチル］ベンズアミドトリヒドロクロリド（１２，３ｇ、２２ｍｍｏｌ＞をＨ：とＰｄ　（ｏＨ）＝　（１，５ｇ）上で接触させて反応させると、表題化合物が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　δ＝３．２　（ｍ、３）。

３．４４　（ｍ、ｌ）、３．５６−３．９４　（ｍ、５）、４．７−６．２　（ｂｒ、２＋Ｈ，Ｏ）、６．９０　（ｔ。

１）、７．０６　（ｄ、２）、７．２０　（ｍ、２）、８゜０２　（ｍ、３）、８．　２８　（ｄ、２）、８．　４６　（ｓ。

１）、９．３１　（’ｔ、ｌ）および９．８４−１０．１４　（ｍ、３）　ｐＰｍ。

例５Ｎ−ｃ　Ｃ４−（：３−メトキシフェニル）ピペラジニー２−イルコメチル］” ４−４（メチルスルホニル）アミノコ−ベンズアミドジヒドロクロリド例１と同様の方法で、４−［（メチルスルホニル）アミノ’ｒ　−Ｎ−’ｃ　［４−（３ −メトキシフェニル）−１−（フェニルメチル）ピペラジニー２−イルコメチル］ベンズアミドジヒドロクロリド（２，３ｇ、４ｍｍ０１）をＨ，とＰｄ（ＯＨ）、（０，３ｇ）上で接触させて反応させると、表題化合物が得られた。

Ｎ　’Ｍ　’Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ〇−ｄ、）：δ＝　３　、００−３．３０　（＋ｍ ’、３）　、’３．　０８　（ｓ、３）’、３．　４０　（’ｄ’。

１）、３゜５０−３．９０　（ｍ、４）、３．７３　（ｓ。

３）、６．４９　（ａｄ、ｌ）、６．５４”−６，ｆ）ｆ）（ｍ、２）、７．１９　（ｔ、１）、７．３０　（ｄ、２）、８．００　（ｄ、２）、８．’２５　（’ｂｒ　ｓ、２）、８．９５　（ｔ、１）、９．６０−９．９０　（ｍ、２）、１０．２７（ｓ、ｌ）ｐｐｍ。

特表平５−５００６６０　（２４）例６Ｎ−ＣＣ４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニー２−イルコメチル］　−４ −［（メチルスルホニル）アミノコベンズアミドヒドロクロリド例１と同様の方法で、Ｎ−［［：４−　（２−メトキシフェニル）　’−１−（フェニルメチル）ピペラジニー１−イルコメチル］　−４−［（メチルスルホニル）アミノコベンズアミドヒドロクロリド（８，７’ｇ、１６ｍｍｏｌ’）’をＨ２とＰｄ　（ＯＨ）！　（０，２ｇ）上で接触させて反応させると、表題化合物が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ）：δ＝２．９　（ｄｄ、１）、３’、０７　（ｓ、３）、３．０−３．２　（ｍ、４）、３、３７３．７　（ｍ、５）、３．７４　（ｓ、３）、３゜８　（ｍ、１）、６．８−７．１　（ｍ、４）、７．２９（ｄ、２）、７．９５　（４，２）、８．８５　（ｔ、１）、９．６　（ｂｒ、２）、および１０．２　（ｂｒ、１）例７Ｎ−［４−（４−フェニルピペラジニー２−イル）メトキシ］フェニル］メタンスルホンアミドヒドロクロリド例１と同様の方法で、Ｎ−［４−［［４−フェニル−１−（フェニル−メチル）ピペラジニー２−イル］メトキシコフェニルコメタンスルホンアミドヒドロクロリド（７，４ｇ、１５ｍｍｏ　ｌ）を水素化分解させると、表題化合物が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ〜ｄ、）：δ＝２．９０　（ｓ、３）、３．１　（ｍ、３）、３．４　（ｍ、１）、３．７５（ｍ、２）、３．９１　（ｍ、１）、４．２８　（ｍ、２）、６．８６　（ｔ、１）、７．０３　（ｍ、４）、７．２２　（ｍ、４）、９．５１　（ｓ、１）および９．６５（ｂｒ　ｓ、２）ｐｐｍ。

例８Ｎ−［４−［［（４−フェニルピペラジニー２−イル）メチル］アミノ］フェニル］メタンスルホンアミド例１と同様の方法で、Ｎ−Ｃ４−［［［４−フェニル−１−（フェニルメチル）ピペラジニー２−イルコメチルコアミノ］フェニル］メタンスルホンアミドヒドロクロリド（２，０５ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を、Ｈ２と炭素上１０％のパラジウム（０，１９ｇ）上で反応させた。触媒を濾過により除去し、溶剤を蒸発させた。残分をメタノールに溶かし、４Ｍ水性Ｎ　ａ　ＯＨでｐＨ８に調節した。溶剤を真空中で除去した。残分を塩化メチレンで擦り潰した。固体を濾過して除去した。残分を塩化メチレンから再結晶させると、表題化金物が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ＝２．６１　（ｄｄ。

１）、２．８２　（ｔｄ、１）、２．９３　（ｓ、３）、３．０４　（ｔｄ、１）、３．１１−３．３５　（ｍ、４）、３．５６　（ｍ、２）、４．１８　（ｂｒ　ｓ、ｌ）。

６．０８　（ｂｒ、１）、６．６５　（ｃｉ、２＞、６．９１　（ｔ、ｌ）、６．９７　（ｄ、２）、７．１２　（ｄ。

２）および７．０３　（ｍ、２）　ｐｐｒｎ−例９Ｎ−［４−［［（１−フェニルピペラジニー１−イル）メチルコアミノ］フェニルコメタンスルホンアミド例１と同様の方法で、Ｎ−［４−［：　［［１−）二ニル−４−（フェニルメチル）ピペラジニー２−イル］メチルコアミノコフェニルコスタンスルホンアミドヒドロクロリド（２，９２ｇ、６．０ｍｍｏＬ）を、Ｈｌと炭素上１０％のパラジウム（０，２９ｇ＞上で反応させた。残分をシリカのＣＨ３ＣＮ／ＮＨ，ＯＨ（９９／ｌ）を用いてクロマトグラフィーにかけると、表連化合物が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）＋６＝２．８９　（ｓ、３）、２．９６　（ｍ、１）、３．０５−３．３２　（ｍ、６）、３．４６　（ｍ、ｌ）、３．９０　（ｍ、１）、４．１２　（ｂｒ、１）、６．４４　（ｄ、２）、６．８７　（ｔ。

１）、６．９３　（ｄ、２）、７．０２　（ｄ、２）お、ｌ：び７．２６　（ｍ、２）Ｉ）Ｉ）ｍ・例１ＯＮ−［口４−［３−（ＬＨ−イミダゾリ−１−イル）フェニルコビベラジニー２ −イル］メチルコー４−［（メチルスルホニル）アミノコベンズアミド、ヒドロクロリド例１と同様の方法で、Ｎ−口［４−［３−（ＩＨ−イミダゾリ−１−イル）フェニル］−１−（フェニルメチル）ピペラジニー２−イルコメチル］−４−［（メチルスルホニル）アミノコベンズアミドヒドロクロリド（２，５ｇ、４．４ｍｍｏ　ｌ）をＨ２と炭素上のＰｄ　（１，２ｇ）で反応させ、表題化合物が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｌ、）　δ＝３．０１　（ｍ、ｌ）、３．０７　（ｓ、３）、３．１５　（ｍ、２）、３．５（ｍ、２）、３．　６５　（ｍ、２）、３．　８６　（ｍ、１）、３．　９８　（ｄ、、１）、６．　９９　（ｄｄ、ｌ）、７゜ｉｔ　（ａｃｔ、　ｔ）、７．　１２　（ｓ、１）、７．　２５（ｄ、２）、７．　２９　（ｓ、１）、　７．　３９　（ｔ、１）、　７．　７７　（ｓ、 ’　１）、７．　９４　（ｄ、２）、８．　３０　（ｓ、１）、　８．　８０　（ｔ、ｌ）、９．　４１　（ｂｒ。

２）、　０．２（ｂｒ　ｓ、１）ｐｐｍ。

例１１Ｎ−［［：４−　（３−クロロフェニル）ピペラジニー２−イルコメチル］　− ４−［（メチルスルホニル）−アミノコベンズアミド無水トリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）中の濃硫酸の５％溶液に、窒素雰囲気下で、４−［（メチルスルホニル）アミノ］　−Ｎ−［Ｃ１−（３−クロロフェニル） −１−（３，４−ジメトキシフェニルメチル）ピペラジニー２−イルコメチルベンズアミド（２，６ｇ、５ｍｍｏｌ）およびメトキシベンゼン（＋、、１．ｇ、ｔ。

ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で加熱した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーにより監視した。この反応の完了において、水（５ｍＬ）、ＩＮ　ＮａＯＨ（１０ｍＬ）および飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｒ　（１０ｍ　Ｌ　）を添加し、この混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相をａ縮した。この油状物を最初にアセ）・ニトリル、次にアセトニトリル／メタノール（８５／１５）の混合物を用いるシリカ（１００ｇ）のフランシュクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する両分を合わせて、濃縮した。この油状物をメタノールに溶かし、メタノール中の塩化水素の溶液を添加した。真空中で溶剤を除去し、アセトニトリル／メタノールから再結晶させると表題化合物が得られた。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ｈ　）　・δ＝２．９５−３．２２　（ｍ、２）、３．０７　（ｓ、３）、３．３２−３゜５５　（ｍ、２）、３．５８−３．９２　（ｍ、５）、６゜９０　（ｄ、ｌ）、７．０７　（ｄ、ｌ）、７．２４　（ｓ。

１）、７．２８　（ｍ、３）、７．９８　（ｄ、２）、９゜３８−９．６８　（ｍ、２）および１０．２２　（ｓ、ｌ）ｐｐｍ。

例１２４−口（メチル）（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［（４−フェニルピペラジニー２−イル）メチルコベンズアミド、ヒドロクロリド例１と同様の方法で、４−［（メチル）（メチルスルホニル）アミノ］　−Ｎ− ［４−フェニル−１−（フェニルメチル）ピペラジニー２−イル］メチル］ベンズアミド、ジヒドロクロリド（８，０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を、Ｈ２と、炭素上の１０％のパラジウム（０，７ｇ）で反応させると表題化合物が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋）　δ＝２．９０　（ｍ、１）、２．９９　（ｓ、３）、２．９８−３．２０　（ｍ、２）、３．２８　（ｓ、３）、３．４　（ｍ、２）、３．５５−３．７５　（ｍ、３）、３．８０　（ｍ、１）、６．８４　（ｔ、１）、７．０１　（ｄ、２）、７．２６　（ｔ。

２）、７．５３　（ｄ、２）、７．９５　（ｄ、２）、８゜８２（ｔ、１）および９．０　（ｂｒ、２）ｐｐｍ。

例１３１−　［３−（ＬＨ−イミダゾリ−１−イル）フェニルコー３−　Ｃ［［４−（２メチル−ＩＨ−イミダゾリ−１−イル）フェニルコメトキシコメチルコビペラジン製造３４と同様の方法で、１−（３−アミノフェニル）−３−［［Ｃ４−（２− メチル−ＩＨ−イミダゾリ−１−イル）フェニルコメトキシコメチル］ピペラジンをグリオキサール、ホルムアルデヒド、および酢酸アンモニウムと反応させると、表題化合物が得られた。

例１４Ｎ　［４［口［４−（３，５−ジクロロフェニル）ピペラジニー２−イルコメトキシコメチルコフェニルコメタンスルホンアミド例１１と同様の方法で、Ｎ−［４−［［［：４−　（３゜５−ジクロロフェニル）−１−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチルコビベラジニー２−イル］メトキシ］フェニル］メタンスルホンアミドを、メトキシベンゼンおよびトリフルオロ酢酸中の１５１Ｈ：ｓＯ，の５％、＠液と反応させると、表層化合物が得られた。

特表千５−５００６６０　（２６）例１５Ｎ−［口４−　（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジニー２−イルコメチル］　−４−Ｃ（エチルスルホニル）アミノコベンゼンスルホンアミド例１と同様の方法で、Ｎ＝　Ｃ［４−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−フェニルメチル）ピペラジニー２−イルコメチル］　−４−［（エチルスルホニル）アミン］ベンゼンスルホンアミドを、Ｐｄ　（ＯＨ）ｚで水素化分解すると、表題化合物が得られた。

例１６Ｎ−［［４−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）ピペラジニー２−イルコメチル］　−４−（ＬＨ−イミダゾリ−１−イル）ベンゼンスルホンアミド例１１と同様の方法で、Ｎ−［［４−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル’）−１− ［（３，４−ジメトキシフェニル）メチルコビベラジニー２−イルコメチル］− ４−（ＩＨ−イミダゾリ−１−イル）ベンゼンスルホンアミドを、メトキシベンゼンおよびトリフルオロ酢酸中の濃Ｈ，ＳＯ，の５％溶液と反応させると、表題化合物が得られた。

例１７Ｎ−［口４−　（ｊ、６−ジクロロフェニル）ピペラジニー２−イルコメチル］ −４−［（メチルスルホニル）アミノ］　−Ｎ−（２−プロペニル）ベンゼンスルホンアミド例１１と同様の方法で、Ｎ−口［４−（２，６−ジクロロフェニル）−１−ｍ　（３，４−ジメトキシフェニル）メチルコビベラジニー２−イル］メチルコー４ −［（メチルスルホニル）アミン］−Ｎ−（２−プロペニル）ベンゼンスルホンアミドを、メトキシベンゼンおよびトリフルオロ酢酸中の濃Ｈ，ＳＯ，の５％溶液と反応させると、表題化合物が得られた。

例１８４−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［４−（２ −メチル−ＩＨ−イミダゾリ−１−イル）フェニルコー２−ピペラジンメタンアミン製造ｌと同様の方法で、４−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ＩＨ−イミダゾリ−１−イル）フェニル］− １−（フェニルメチル）−２−ピペラジンメタンアミンをＰｄ　（ＯＨ）ユで水素化分解すると表題化合物が得られた。

例１９Ｎ−［［４−（３−クロロフェニル）ピペラジニー２−イルコメチル］−Ｎ−（１−メチルエチル）−４−［（メチルスルホニル）アミノコベンズアミド例１１と同様の方法で、Ｎ−［［４−（３−クロロフェニル）−１−［３，４−ジメトキシフェニル）メチル］ピペラジニー２−イル］メチル］−Ｎ−（１−メチルエチル’）−４−［（メチルスルホニル）アミノコベンズアミドを、メトキシベンゼンおよびトリフルオロ酢酸中の濃Ｈ，Ｓ○４の５％溶液と反応させると、表題化合物が得られた。

例２ＯＮ−［［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（１，ｌ−ジメチルエチル）ピペラジン−２−イルコメチル］　−４−（ＩＨ−イミダゾリ−１−イル）ベンズアミド例７と同様の方法で、４−（ＩＨ−イミダゾリ−１−イル）安息香酸、１．１− カルボニルジイミダゾールを、１−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（１゜ｌ−ジメチルエチル）−２−ピペラジンメタンアミンと反応させると、表題化合物が得られた。

例２１Ｎ−［（１−メチル−４−フェニルピペラジン−２−イル）メチル］　−４−［（メチルスルホニル）アミノコベンズアミド製造３と同様の方法で、１−メチル−４−フェニル−２−ピペラジンメタンアミンを、４−［（メチルスルホニル）アミノコベンゾイルクロリドと反応させると、表題化合物が得られた。

例２２Ｎ−［Ｃ４−ブチル−１−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペラジニー２−イルコメチル−４−［（メチルスルホニル）アミノコベンゼンスルホンアミド製造３と同様の方法で、４−ブチル−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ピペラジンメタンアミンを、４−口（メチルスルホニル）アミノ〕スルホニルグロリドと反応させると、表題化合物が得られた。

例２３４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−エチル−Ｎ−［：ｌ−（］　］Ｈ−イミダブリー１−イルフェニル］−２〜ピペラジンメタンアミン製造２と同様の方法で、４−４３，４−ジクロロフェニル）−１−エチル−Ｎ− ［４−（ＬＨ−イミダゾリ−１−イル）フェニルコーク−ピペラジンカルボキサミドを、水素化アルミニウムリチウムと反応させて、表題化合物が得られた。

国際調査報告一零宅ρ９０ＩＯＬ（：Ｓｊ

Claims

【特許請求の範囲】

１．次の式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ［式中、Ｒは、水素、低級アルキルまたはベンジルを表わし、Ｒ１およびＲ２は同じまたは無関係に、水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンを表わし、Ｚは▲数式、化学式、表等があります▼、−ＮＲ３−ＣＨ３−、−Ｏ−ＣＨ２−、 −ＮＲ３−、−Ｏ−または−ＮＲ３ＳＯ２−を表わし、ＱはＣ１〜Ｃ４−ＳＯ２−ＮＲ４−または▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、Ｒ３は水素、低級アルキル、アリル、低級アルコキシ低級アルキルを表わし、Ｒ４は水素またはメチルを表わす］で示される化合物、およびその薬理学的に認容性の塩；ただし、Ｒ４はメチルを表わす場合に、▲数式、化学式、表等があります▼ は式Ｉの（２）位置になければならないものとする。
２．ＲおよびＲ４は水素を表わし、 ▲数式、化学式、表等があります▼ は式Ｉの（２）の位置にある請求項１記載の化合物。
３．ＲおよびＲ４は水素を表わし、 ▲数式、化学式、表等があります▼ は式Ｉの（１）の位置にある請求項１記載の化合物。
４．Ｒは水素ではなく、Ｒ４が水素である請求項１記載の化合物。
５．Ｒは水素であり、Ｒ４はメチルであり、▲数式、化学式、表等があります▼ は式Ｉの（２）の位置にある請求項１記載の化合物。
６．Ｎ−［４−［［［（４−フェニルピペラジニ−２−イル）メチル］アミノ］メチル］フェニル］メタンスルホンアミドである請求項２記載の化合物。
７．Ｎ−〔４−［［（４−フェニルピペラジニ−２−イル）メチル］アミノ］フェニル］メタンスルホンアミドである請求項２記載の化合物。
８．４−［（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［（４−フェニルピペラジニ− ２−イル）メチル］ベンズアミドである請求項２記載の化合物。
９．４−（１Ｈ−イミダゾリ−１イル）−Ｎ−［（４−フェニル−ピペラジニ− ２−イル）メチル］ベンズアミドである請求項２記載の化合物。
１０．Ｎ−［［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジニ−２−イル］メチル］ −４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミドである請求項２記載の化合物。
１１．Ｎ−［［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニ−２−イル］メチル］ −４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミドである請求項２記載の化合物。
１２．Ｎ−［４−［（４−フェニルピペラジニ−２−イル）メトキシ］フェニル］メタンスルホキサミドである請求項２記載の化合物。
１３．Ｎ−［［４−（３−クロロフェニル）ピペラジニ−２−イル］メチル］− ４［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミドである請求項２記載の化合物。
１４．４−［（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［（１−フェニルピペラジニ −２−イル）メチル］ベンズアミドである請求項３記載の化合物。
１５．Ｎ−［４−［［（１−フェニルピペラジニ−２−イル）メチル］アミノ］フェニル］メタンスルホンアミドである請求項３記載の化合物。
１６．４−［（メチル）（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［（４−フェニルピペラジニ−２−イル）メチル］ベンズアミドである請求項５記載の化合物。
１７．１種以上の無毒の薬理学的に認容性の担持剤と一緒に、請求項１記載の１種以上の化合物を含有する薬理学的組成物。
１８．次の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ［式中、Ａｒはフェニルまたは３，４− ジメトキシフェニルを表わし、Ｒ１およびＲ２は請求項１に記載したものと同様のものを表わす］で示される化合物を、不活性の非プロトン性溶剤中で、塩基の存在で、約８０℃〜１５０℃の温度範囲で、約２当量の２，３−ジブロモプロパンアミドまたは２，３−ジブロモプロパンカルボニトリルと反応させて、次の式ＩＩＩおよび式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶの化合物をそれぞれ製造する位置選択的方法。