JPH0548208B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン誘導
体またはその塩を有効成分とする抗うつ剤に関す
る。 （発明の目的） 本発明者らは、向精神作用を有する化合物を見
出すべく種々検討を行い、２位にピペラジニル基
またはホモピペラジニル基を有し、４位にフエニ
ルを有する〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン誘導
体が抗うつ作用を有することを見出し、本発明に
到達した。 すなわち、本発明の要旨は、 下記一般式（）： 〔上記一般式（）中で、R¹およびR²は水素原
子、ハロゲン原子（フツ素、塩素、臭素、ヨウ素
等）またはC₁〜C₆（好ましくはC₁〜C₄）のアルキ
ル基（メチル、エチル、プロピル、ブチル等）を
表わし、R³およびR⁴は水素原子またはC₁〜C₆（好
ましくはC₁〜C₄）のアルキル基（メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル等）を表わす。 R⁵は 水素原子もしくはC₁〜C₆（好ましくはC₁〜
C₄）のアルキル基（メチル、エチル、プロピル、
ブチル等）、

【式】もしくは （ｍは１〜３の整数、Ｘはハロゲン原子（フツ
素、塩素、臭素、ヨウ素等）を表わす。 または

【式】（R⁶はC₁〜C₆（好ましくは C₁〜C₄）のアルキル基（メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル等）を表わす） を表わす。 Arは置換基を有していてもよいフエニル基を
表わす。ｎは２または３の整数を表わす。〕 で示される〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン誘導
体またはその塩を有効成分とする抗うつ剤に存す
る。 （発明の構成） 本発明に係る〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン
誘導体は前記一般式（）で表わされ、R¹〜R⁵、
ｎおよびArは先に定義したとおりであるが、Ar
が置換されたフエニル基である場合、置換基とし
ては、たとえば、フツ素、塩素、臭素、ヨウ素等
のハロゲン原子：メチル、エチル、プロピル、ブ
チル、ヘキシル等のC₁〜C₆のアルキル基：メト
キシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキシ等のC₁
〜C₆のアルコキシ基：水酸基：ニトロ基：アミ
ノ基：シアノ基：およびメチルアミノ、エチルア
ミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等のアル
キル置換アミノ基等が挙げられる。 本発明に係る〔２，３−ｄ〕チエノピリジン誘
導体は、たとえば下記式に示されるような方法に
より製造し得る。 (a) 又は （上記反応式中、R¹〜R⁵、Arおよびｎは先に
定義したとおりであり、Ｙはハロゲン原子、
R⁷はアミノ基の保護基を表わす。） すなわち、一般式（）で示される化合物と
一般式（）又は（）で示されるアミン類と
を反応させ、一般式（）で示されるアミン類
を用いる場合には反応後アミン基の保護基を除
去することにより目的化合物（）が得られ
る。R⁷の具体例としては、たとえば、ペンジ
ル基、ホルミル基、アセチル基、ペンジルオキ
シカルボニル基等が挙げられる。 アミン類（）または（）との反応におい
ては、１当量のアミン類が、生成するハロゲン
化水素の脱離に使用させるので、少くとも２当
量のアミン類を加えるのが好ましいが、反応を
促進するために、しばしば20当量までの量で過
剰にアミン類を使用するのが好ましい。 １当量のアミン類を用いて反応を行う場合に
は、第３級アミン類または、炭酸カリウムある
いは炭酸ナトリウムを酸結合剤として加える。
アミン類を過剰に用いる場合は、無溶媒でも反
応は可能であるが、溶媒を使用する場合、不活
性な有機溶媒、たとえば、C₁〜C₈のアルコー
ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベン
ゼン、アルキル置換ベンゼン、ハロゲン置換ベ
ンゼン、クロロホルム、ジもしくはトリクロロ
エチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等の、単独もしく
は混合溶媒が使用される。反応は一般に20°〜
200℃、好ましくは50°〜100℃の範囲で行われ
る。 上記した(a)法の出発物質である一般式（）
の化合物は、Chem.Pharm.Bull（ケミカル ア
ンド フアーマシユーテイカル ブレテイ
ン）．、28(11)、3172（1980）の方法に従つて合成
することができる。 アミン類として一般式（）で示される化合
物を用いる場合には、反応終了後、更にアミン
基の保護基を除去するが、たとえば、R⁷がベ
ンジル基あるいはベンジルオキシカルボニル基
である場合には、パラジウムカーボンを触媒と
する接触水添により、また、R⁷が、ホルミル
基あるいはアセチル基である場合には、酸加水
分解により、R⁷を除去することができる。 (b) 又はＯ＝Ｃ＝Ｎ−R⁶（） （上記反応式中、R¹〜R⁵、ｎおよびArは先に
定義したとおりであり、Ｚはハロゲン原子を示
す。R⁵′は前記R⁵の又はで定義したと同義
であり、R⁶は前記R⁵ので定義したとおりで
ある。） すわわち、(a)法で得られる化合物（）と一
般式（）又は（）で示される化合物とを反
応させることにより、目的化合物（）を得る
ことができる。 一般式（）で示される化合物との反応は、
アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中
で、炭酸カルあるいは炭酸ナトリウムを、酸結
合剤として用いて、行うことができる。 一般式（）で示されるアルキルイソシアナ
ートとの反応は、ジクロロメタン、クロロホル
ム等の溶媒中、室温で行われる。 (c) 前記(a)または(b)法によつて得られる一般式
（）で示される化合物は、その置換基Arまた
はR⁵を更に他の置換基に変換することにより
一般式（）で示される別の化合を製造するこ
とができる。 たとえば、置換基Ar上の置換基の変換とし
て、ニトロ基の鉄粉−酢酸によるアミノ基への
変換、プロモ基のジメチルホルムアミド中での
シアン化第一銅によるシアノ基への変換等が挙
げられ、置換基R⁵の変換としては、パラフル
オロフエナシル基の水素化硼素ナトリウムによ
る２−（４−フルオロフエニル）−２−ヒドロキ
シエチル基への変換等が挙げられる。 上記のような方法で製造される、本発明に係る
〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン誘導体として好
適な化合物を以下に例示する。 ６−メチル−４−フエニル−２−ピペラジニル
−〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン ５，６−ジメチル−４−フエニル−２−ピペラ
ジニル−〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン ５−メチル−４−フエニル−２−ピペラジニル
−〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン ６−クロロ−４−フエニル−２−ピペラジニル
−〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン ４−（２−フルオロフエニル）−６−メチル−２
−ピペラジニル−〔２，３−ｄ〕チエノピリミジ
ン ４−（２−プロモフエニル）−６−メチル−２−
ピペラジニル−〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン ６−メチル−４−（２−メチルフエニル）−２−
ピペラジニル−〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン ４−（２−シアノフエニル）−６−メチル−２−
ピペラジニル−〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン また、一般式（）で示される〔２，３−ｄ〕
チエノピリミジン誘導体の薬剤として許容され得
る酸付加塩も本発明の範囲に含まれる。該酸付加
塩としては、塩酸、リン酸、硫酸等の無機酸及び
酢酸、ギ酸、クエン酸、パラトルエンスルホン酸
等の有機酸等との塩が挙げられる。 本発明に係る〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン
誘導体は、治療上有用な活性を有し、特に、中枢
神経系に対して有用な作用を示す。すなわち、レ
セルピンによる体温下降作用に強力に拮抗し、記
憶障害モデルである、電気シヨツクによる受動的
回避反応の低下を改善する。これ等の活性のため
に、本発明に係る化合物は、抑うつ状態の改善の
ために使用しうる医薬品として有用である。 本発明に係る化物を治療剤として用いる場合、
単独または薬剤的に可能な担体と複合して投与さ
れる。その組成は、化合物の溶解度、化学的性
質、投与経路、投与計画等によつて決定される。 たとえば、化合物を非経口的に筋肉内注射、静
脈内注射、皮下注射で投与する場合、溶液を等張
にするために食塩あるいはグルコース等の他の溶
質を添加した無菌溶液として使用される。また化
合物は、でんぷん、乳糖、白糖糖の適当な賦形剤
を含む錠剤、カプセル剤または顆粒剤の形で経口
投与される。また化合物に糖、コーンシロツプ、
香料、色素等を加えて脱水成型し固型化して、ト
ローチまたはロゼンジのような口中錠として使用
する。また溶液として経口投与する場合は、着色
剤および香料を加える。 投与量は投与法、化合物の種類、患者の状態に
より医師によつて決定される。 治療量は一般に、非経口投与で0.1〜50mg／Kg
１日、経口投与で0.5〜500mg／Kg１日である。 （実施例） 以下、実施例により本発明をさらに具体的に説
明するが、本発明は、その要旨を超えない限り以
下の実施例に限定されない。 参考例 １ ＜６−メチル−４−フエニル−２−ピペラジニ
ル−〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン＞〔(a)法〕 加温したクロロホルム40mlに溶解した２−クロ
ロ−６−メチル−４−フエニル〔２，３−ｄ〕チ
エノピリミジン15.64ｇを、エタノール100mlに無
水ピペラジン62ｇを加温して溶かした溶液中に、
還流下滴下し、さらに１時間加熱還流する。クロ
ロホルムとエタノールを減圧留去し、クロロホル
ム300mlと水300mlを加え、生成物をクロロホルム
層に抽出する。クロロホルム層にさらに水200ml
で２回洗浄し、飽和食塩水で洗滌後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。クロロホルムを濃縮し、ク
ロロホルム−シクロヘキサンから結晶化すると、
融点186〜７℃17.17ｇの遊離塩基の目的物が得ら
れる。これを、60mlのクロロホルムに、加温して
溶かし、1.1当量の20％塩化水素エタノール溶液
を加え、さらにエタノール350mlを加えた後、100
mlを減圧留去し放冷すると結晶が析出し、取す
ると18.20ｇの１−塩酸塩が得られる。融点270〜
280℃（分解）。 同様の方法で下記表−１に示す化合物が、対応
する２−クロロ〔２，３−ｄ〕チエノピリミギン
類とピペラジン類あるいはホモピペラジン類から
合成される。

【表】

【表】

【表】 参考例 22 ＜６−メチル−２−（２−メチルピペラジニル〕
−４−フエニル−〔２，３−ｄ〕チエノピリミ
ジン＞〔(a)法（アミノ基の保護基除去法）〕 ２−クロロ−６−メチル−４−フエニル〔２，
３−ｄ〕チエノピリミジン３ｇ、１−ベンジル−
３−メチルピペラジン2.2ｇおよび炭酸ナトリウ
ム1.1ｇをジメチルホルムアミド４mlと混合し、
加熱還流下３時間反応させる。冷却後、ベンゼン
80mlおよび水80mlを加えて分液し、ベンゼン層を
水100mlで２回洗浄する。さらに、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。ベンゼ
ンを留去し、シリカゲルクロマトグラフイー（シ
リカゲル180ｇ、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（10：１））で精製すると、油状の２−（４−ベン
ジル−２−メチルピペラジニル）−６−メチル−
４−フエニル〔２，３−ｄ〕チエノピリミジンが
4.3ｇ得られる。これを酢酸90mlおよび濃塩酸10
mlに溶解し、パラジウムブラツク0.5ｇを触媒と
して、70℃で４時間、１気圧で接触水添する。触
媒を去後、酢酸および塩酸を減圧留去し、酢酸
エチル150mlおよび10％炭酸カリウム水溶液100ml
を加えて分液する。酢酸エチル層を水洗後、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。酢酸エチルを留去し、クロロホルム−ｎ−ヘ
キサンから再結晶すると、18.5ｇの目的物が得ら
れる。融点168°〜170℃ 参考例 23 ＜２−〔４−（４−フルオロフエナシル）−ピペ
ラジニル〕−６−メチル−４−フエニル〔２，
３−ｄ〕〕チエノピリミジン＞〔(b)法〕 ６−メチル−４−フエニル−２−ピペラジニル
−〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン2.03ｇ、４−
フルオロフエナシルクロリド1.25ｇおよびトリエ
チルアミン0.73ｇをメチルエチルケトン６ml中で
加熱還流下５時間反応させる。冷却後、クロロホ
ルム70mlを加え、水100mlで２回洗浄し、飽和食
塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。クロロホルムを留去後、ジエチルエーテル−
メタノールから結晶化させると、目的物2.68ｇが
得られる。融点141〜142℃ 参考例 24 ＜２−〔４−｛２−（４−フルオロフエニル）−２
−ヒドロキシエチル｝−ピペラジニル〕−６−メ
チル−４−フエニル−〔２，３−ｄ〕チエノピ
リミジン＞〔(c)法（R⁵の変換）〕 ２−〔４−（４−フルオロフエナシル）−ピペラ
ジニル〕−６−メチル−４−フエニル−〔２，３−
ｄ〕チエノピリミジン1.34ｇをクロロホルム10ml
とエタノール10mlに溶解し、水素化硼素ナトリウ
ム0.23ｇを室温で加えて、１時間反応させる。ク
ロロホルム60mlおよび水100mlを加えて分液し、
クロロホルム層を水100mlで洗浄し、飽和食塩水
で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
クロロホルムを留去し、メタノールから結晶化さ
せると、目的物1.27ｇが得られる。融点180〜
181.5℃ 参考例 25 ＜４−（２−アミノフエニル）−６−メチル−２
−ピペラジニル−〔２，３−ｄ〕チエノピリミ
ジン＞〔(c)法（Ar基の置換基の変換）〕 ６−メチル−４−（２−ニトロフエニル）−２−
ピペラジニル−〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン
1.25ｇをエタノール８ml、水3.5mlおよび酢酸４
mlに溶解し、90℃で鉄粉1.5ｇを、１時間かけて
少しづつ加える。さらに20分間90℃で反応後、エ
タノール25mlと水６mlを加え、反応液をセライト
の層で過する。セライトを熱いエタノールで洗
浄し、洗液を液とあわせて減圧留去する。残留
物を10％炭酸ナトリウム水溶液20ml及びクロロホ
ルム80mlで処理し、セライトの層で過後、クロ
ロホルム溶を分液する。無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、クロロホルムで濃縮し、クロロホルム−シ
クロヘキサンから結晶化すると、目的物0.93ｇが
得られる。融点232〜６℃ 実施例 Ａ レセルピンによる体温下降作用に対する拮抗
作用 試験には一群６匹のddY（デイ−デイ−ワイ）
系雄性マウス（22〜25ｇ）を用いる。レセルピ
ン５mg／Kgを腹腔内投与すると、マウスの体温
が、投与前の約38℃から、４時間後には、平均
約８℃低下する。この際、試験化合物を、レセ
ルピンと同時に経口的に投与しておき、レセル
ピンによる体温下降作用が、どの程度拮抗され
るかを、検討する。本試験は従来より、抗うつ
効果の評価法として、最も汎用されているもの
である。レセルピンによる体温下降作用が、完
全に抑制された場合を、拮抗作用100％とし、
角試験化合物の用量を種々変えて、そのときの
拮抗作用を％で算出した。さらに、それぞれの
試験化合物の50％拮抗作用用量をLitchfield−
Wilcoxon（リツチフイールド ワイルコクソ
ン）法（J.Pharmacol.Exp.Ther.、96、99、
1949）により、ED₅₀値として算出した。 本発明に係る〔２，３−ｄ〕チエノピリミジ
ン誘導体のうち、代表例として８つの化合物の
活性を表−２に示す。対照として、既存抗うつ
剤であるアミトリブチリンの活性を示す。な
お、併せて急性毒性値（LD₅₀）（雄性マウス）
を示す。

【表】 Ｂ 電気シヨツクによる、受動性回避反応障害モ
デル（記憶障害モデル） 記憶障害モデルとして、Susan J.Saraの方
法（Psychopharmacology（サイコフアーマコ
ロジー）、68、235−241、1980）を用いた。試
験装置はTwo Compart−ment Avoidance
Box（ツー コンバート メント アボイダン
ス ボツクス）と呼ばれるもので、黒塗りの、
電気の灯いた明るい大箱と、それに連なる、電
流を通ずることのできる格子の床を有する暗い
小箱からなる。Wistar（ウイスター）系雄性ラ
ツト（170〜220ｇ）を大箱に入れると、動物は
速やかに小箱に入る性質を有している。しか
し、小箱に入つた際、入口を閉じて、床の格子
に電流（3mA、５秒間）を通じてやると、３
時間以上後、再び同じラツトを大箱に入れた
際、小箱に入るまでの時間は著しく延長され
る。この反応が「受動的回避反応」と言われる
ものである。しかしながら、小箱に入り床の格
子より電流を通じた後、ラツトの両耳に電極を
装置し、電気シヨツク（60mA、200Hz、0.8秒）
を与えると、「受動的回避反応」は障害される。
つまり、大箱から小箱へ入るまでの時間
（Latency）（レイテンシー）は短縮される。こ
れは、床と格子から受ける電流刺激を、ラツト
が、電気シヨツクにより忘れるために起こる現
象で、Latencyの長さの短縮分が、なくした記
憶の指標として使われる。記憶改善効果は、電
気シヨツクを与えた後、試験化合物を経口的に
投与、３時間以上経つた後のテストで、どの程
度Latencyが延長されるか（％改善率）で示さ
れる。 本発明に係る〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン
誘導体のうち、代表例としてあげる３つの化合物
の活性は、表−３に示すとおりである。向知性薬
（Nootropic Agent）（ノートロピツク エイジ
エント）として知られるPiracetem（ペラセタム）
と比べ、本発明に係る化合物は、劣らない活性を
有している。

【表】

【表】 （発明の効果） 本発明に係る化合物は、心身症、躁うつ病をな
じめとする種々の抑うつ症状に対する改善剤とし
て有用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（）： 〔上記一般式（）中で、R¹およびR²は水素原
   子、ハロゲン原子またはC₁〜C₆のアルキル基を
   表わし、R³およびR⁴は水素原子またはC₁〜C₆の
   アルキル基を表わす。 R⁵は水素原子もしくはC₁〜C₆のアルキル基、 【式】もしくは （ｍは１〜３の整数、Ｘはハロゲン原子を表わ
   す） または【式】（R⁶はC₁〜C₆のアル キル基を表わす。） を表わす。 Arは置換基を有していてもよいフエニル基を
   表わす。ｎは２または３の整数を表わす。〕で示
   される〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン誘導体ま
   たはその塩を有効成分とする抗うつ剤。