JPH054374B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は、ニコチンレスたばこの葉および／ま
たはその燃焼煙タール水可溶物を有効成分とする
新規な冠血管拡張剤に関する。 〔従来の技術及び発明の背景〕 狭心症、心筋梗塞などの心臓発作の治療薬に
は、静脈または動脈の血管拡張作用をもつニトロ
グリセリン、ヒドララジン、ニトロプルシド、プ
ラゾシン、ジピリダモールなどが使用され、また
長期投与薬としては、これ以外に数10種の薬品が
使用されている。 これらの冠血管拡張剤はいずれも経口または注
射により投与されるが、投薬後には血圧の低下に
伴う冠血流の減少をきたすことがあり、低血圧症
者には使用し難いという問題がある（村田和彦、
細田瑳一編集「循環器病学」p148 医学書院
1986年発行）。 またニトログリセリンは爆発性を有するほか、
犬に静脈内投与した場合の成績では、全身血圧が
著明に下降し、動脈ばかりでなく、静脈も拡張す
る故に血液は静脈に貯留し易くなり、血圧の降下
に伴ない心拍数は反射機構によつて増加するとい
う問題もある〔中井健五著「薬理学」p281〜282
理工学社1984年発行、亀井清光「日本薬理学会
誌」第77巻p378（1981年）〕。 一方葉たばこに、薬理作用を有する漢方薬、生
薬、ハーブ類、スパイス類などの天然物を配合し
たり、天然物の抽出物または化学薬品を添加した
いわゆる薬用たばこの喫煙により、喘息の治療・
予防や鎮咳・去痰作用を付与する方法が行われて
いる。またフランス、ソ連、ポルトガル、スイ
ス、ドイツの薬局方によるとダツラの葉、ペラン
ドンナの葉、ヒヨスの葉、ロベリア草のほか、安
息香チンキ、硝酸カリ、硝酸ソーダ、塩素酸カ
リ、炭酸カリなどを添加した薬用たばこがあり、
日本においては塩化アンモニウムなどを添加して
いる「ネオシーダー」が市販されている。 これらの薬用たばこは、薬理効果が期待できる
物質を添加配合しているものであるが、喫煙時に
たばこ中に特異的に存在するニコチンの作用にみ
られるごとく人体に悪影響を及ぼすものも共存し
ている欠点がある。 ところで一般に喫煙によつて吸収されたニコチ
ンの作用により心拍数の増加、血圧の上昇、心仕
事量の増加、末梢血管の収縮などが起こり、冠状
動脈の血管抵抗が減じて血流量の増加をもたらす
ことが知られている〔「喫煙と健康」喫煙と健康
問題に関する報告書（厚生省編）p63〜65（財）
健康・体力づくり事業財団 昭和62年発行、「喫
煙の医学的問題」内外の研究と展望p34〜39
（財）結核予防会 昭和55年発行〕。 また喫煙は虚血性心疾患のリスクフアクターと
なり、特に心疾患を有する者にとつては一般に禁
忌とされている。 そこで本発明者らは、血圧、心拍数の増大およ
び末梢血管の収縮など冠機能にとつて望ましくな
い作用を伴うことなく冠血流量を増大させるよう
な発作治療剤を開発する目的で、たばこ煙の研究
を行つた結果、たばこ煙中にニコチンとは異な
り、血圧の上昇、心拍数の増加を伴うことなく冠
血流量を特異的に増加させる物質が存在すること
を認め、その成分がニコチンを含まない煙タール
中の水可溶物であることを発見し、本発明を完成
するに至つた。 〔発明が解決しようとする課題〕 したがつて本発明の目的は、血圧、心拍数の増
大および末梢血管の収縮など冠機能にとつて望ま
しくない作用を伴うことなく冠血流量を増大させ
るような、心臓発作の治療あるいは予防に有効な
冠血管拡張剤を提供することである。 〔課題を解決するための手段〕 本発明の目的は、ニコチンレスたばこの葉およ
び／またはその燃焼煙タール水可溶物（以下燃焼
煙タール水可溶物を単に「成分Ａ」という）を有
効成分とする冠血管拡張剤により達成される。 本願明細書において、ニコチンレスたばこの葉
とは、ニコチン含有率が0.30重量％未満のたばこ
の葉（水分含有率11〜12重量％のもの）をいう。 成分Ａは、ニコチンレスたばこの葉の燃焼煙タ
ールの水可溶物であり、これらの葉を必要により
細断し、入口と出口を有する適当な、例えばカラ
ム状の容器に入れ、これに点火し、入口側から空
気を導入し、出口側から燃焼ガスを吸引しなが
ら、発生した燃焼煙を水中に導き、煙タール中の
成分Ａを水に溶解させ、この水溶液を、好ましく
は低温で濃縮し、更に好ましくは凍結乾燥するこ
とにより、黒褐色粉末として得られる。燃焼煙中
には水不溶性成分も含まれているので、水不混和
性有機溶媒、例えばジエチルエーテル、ヘキサ
ン、ペンタン、酢酸エチルなどを予め水に加えて
おき、水不溶性成分を有機層に溶解させるか、ま
たは、水中に燃焼煙を通過させた後、水溶液を有
機溶媒で洗浄して、水不溶性成分を除去してか
ら、濃縮凍結乾燥を行うことが好ましい。こうし
て乾燥葉（水分11〜12重量％）１Kg当り、約７〜
9gの成分Ａが得られる。これは、全煙タール重
量の40〜50％に相当する。 本発明の成分Ａの原料としては、ニコチンレス
たばこの葉のほか、通常のニコチン含有たばこの
葉からニコチンを除去したものも使用できる。 たばこの葉からニコチンを除去する方法として
は公知の種々の方法が挙げられる。例えばニコチ
ンの物理的・化学的性質を利用して高温熱処理し
てニコチンを揮散させる方法、予めアルカリ性に
しておいてから水蒸気または熱風により揮散させ
る方法、水または有機溶剤で抽出する方法などが
あり、いずれの方法によつても、またこれらを２
つ以上組合せる方法によつてもニコチンを除去す
ることができる。しかし本発明の成分Ａは、水可
溶性物質であるので、水などで抽出することは収
量の減少に連がるため好ましくない。また極度の
熱処理は香喫味上好ましくないので、アルカリ状
態下で水蒸気または熱風により揮散させる方法が
望ましい。 ニコチンレスたばこの葉は低ニコチンたばこを
栽培することによつても得られる。この場合に
は、ニコチン含有量の少ない品種を利用すること
が好ましい。また、たばこと同じナス科に属する
トマトの台木にたばこを接木して栽培することに
より、ニコチンを全く含まないたばこの葉を得る
こともできる。これは、たばこのニコチンは根茎
で生産されるが、トマトの根茎にはニコチンを生
産する能力がないので、トマトの台木に接木した
たばこにはニコチンが含有されないからである。 本発明の成分Ａは、ニコチンを全く、またはほ
とんど含んでいないため急性毒性が弱く、IR雄
４週令のマウスに腹腔内注射投与した成績では
LD₅₀1200mg／Kgである。また本発明の成分Ａは
投与後２分間後に冠動脈血流量が著しく増加する
など、安全性、速効性に優れた冠血管拡張作用を
有している。さらに成分Ａは燃焼時に煙へ移行し
易いため、他の可燃性素材に添加して燃焼させて
も吸煙により肺に入り易く、容易に吸収されると
いう特徴を有している。 このため成分Ａを有効成分とする本発明の冠血
管拡張剤は、経口的、非経口的いずれの投与形態
もとることができ、液状、粉末状のほか、錠剤、
丸剤、顆粒剤のごとき経口用製剤としてもよい
し、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ
糖水溶液などを用いて非経口用の注射剤としても
よい。投与量は体重１Kg当り成分Ａとして0.1〜
５mgが望ましく、好ましくは１〜３mgがよい。 また本発明の成分Ａを可燃性素材に添加し、紙
巻たばこ、パイプたばこ、葉巻たばこ、チユウイ
ングたばこのようなたばこの形態とし、用時これ
を喫煙またはチユウイングすることにより投与す
ることもできる。可燃性素材に対する添加量は重
量比で１〜20％が望ましく、好ましくは３〜14％
が適量である。添加する時期は特に限定されるも
のでないが、紙巻たばこ状に巻上げる場合には、
巻上げ直前に噴霧添加するのが望ましく、またた
ばこのフイルター部分に添加してもよい。 可燃性素材としてはコンフリー、レタス、キヤ
ベツ、じやがいも、にんじん、のぶどう、ひまわ
り、いたどり、はつか、よもぎ、ふきたんぽぽ、
ほうれん草、大豆、桜、梅、ステビア、バナナな
どの葉が好ましく、またニコチン含有率が0.30％
未満のたばこの葉も使用できる。ニコチン含有率
が0.3％以上のたばこの葉の使用は、煙中ニコチ
ンの作用により心拍数の増加、血圧の上昇が表わ
れることから、好ましくない。 さらにまた、成分Ａをチユウインガムのような
食品に添加し、用時これをチユウイングすること
により経口摂取させることもできる。 本発明の冠血管拡張剤は、上述の如くニコチン
レスたばこの葉の燃焼煙から単離された成分Ａを
有効成分として含有するもののほか、ニコチンレ
スたばこの葉そのものを有効成分として含有する
ものも含有する。後者の場合、ニコチンレスたば
この葉を喫煙用たばこの形態としておくことが望
ましい。このたばこを用時喫煙することによつて
燃焼煙中に生成した成分Ａが体内に吸収される。
したがつて、単離した成分Ａを別途添加しなくて
も、喫煙用たばこの形態としておけば、これを喫
煙することにより単独で冠血管拡張剤として使用
することができる。例えば、通常の紙巻たばこ１
本（約0.8g）の燃焼煙中には約６〜７mgの成分Ａ
が含まれているので、体重60Kgの成人の場合６〜
300mg〔（0.1〜５mg／Kg）×60Kg〕の成分Ａを喫煙
により摂取すれば、即ち１〜40本程度の紙巻たば
こを喫煙すれば冠血管拡張効果を示すこととな
る。この喫煙用たばこにさらに成分Ａを添加して
もよいことはいうまでもない。 成分Ａの添加の有無にかかわらず、本発明の冠
血管拡張剤をたばこの形態で使用する場合、その
ニコチン含有率は0.30重量％未満、好ましくは
0.26重量％未満であることが望ましい。これは通
常の紙巻たばこにおいては、煙中ニコチン量が１
本当り0.18mg未満、好ましくは0.16mg未満である
ことに相当する。 次に、本発明の冠血管拡張剤の効果を以下の実
施例により説明する。 実施例 １ 本発明品の冠血管拡張作用を詳細に説明するた
め、ニコチン含有率を異にする巻たばこを次のよ
うに調製して、動物実験を行つた。各巻上品（巻
長70mm、巻周24.5mm、巻重量0.8g）の２本を動物
へのたばこ煙負荷実験用に供試した。 即ち、第１区はたばこ煙無負荷区（対照区）と
し、第２区は通常の紙巻たばこの標準品で、ニコ
チン含有率が1.88％の葉たばこを刻巾0.8mmに裁
刻して、煙中ニコチン量1.10mg／本、煙タール量
16mg／本の巻たばこの煙を負荷した。第３区は冠
血管拡張作用（冠動脈血管抵抗の僅かな減少で冠
動脈血流量の増加をもたらすこと）がニコチンの
作用によるものであるかどうかを判断するために
設定したものである。ニコチンは自律神経節を介
して作用することから、予め自律神経節遮断剤の
一種であるヘキサメソニウムを動物に投与（１
mg／Kg）した後、第２区の煙を負荷した。第４区
は心臓の負担になる心拍数、血圧を主としてみる
ために設定したもので、第２区の裁刻品500gに
水蒸気とアンモニアガスの混合調湿空気（アンモ
ニアガス量は調湿空気１m³当り3g含有させ、相
対湿度は75％RHに設定）を20分間接触させて、
ニコチン含有率0.30％（ニコチン除去率85％）、
煙中ニコチン量0.18mg／本、煙タール量15mg／本
の巻たばこを調製し、その煙を負荷した。第５区
は本発明品で、第４区のニコチン除去処理におい
て、接触時間を30分間とし、ニコチン含有率0.25
％（ニコチン除去率87％）、煙中ニコチン量0.15
mg／本、煙タール量15mg／本の巻たばこを調製
し、その煙を負荷した。 第６区も本発明のたばこで、トマトの台木に接
木したたばこを栽培し、得られたたばこの葉から
ニコチン含有率０％、煙中ニコチン量０mg／本、
煙タール量16mg／本の巻たばこを調製し、その煙
を負荷した。 トマトの台木にたばこを接木して栽培する方法
は、次のとおりである。草丈30cm、幹径６〜７mm
のトマトを地際部より15cmの位置で切除して台木
とし、これに葉数が10〜11枚になつたたばこを地
際部から切取り、上位葉２〜３枚を残し、他の葉
は切除して穂木として「合せ接ぎ」の方法で接木
を行い、接木後約３ヶ月間生育させた。次いで穂
木からたばこの葉を収穫して乾燥した。このたば
この葉のニコチン含有率は０％であり、他の主要
成分は接木しない通常のたばこと差がなかつた。 各巻上品の煙の負荷は、麻酔をかけた雑種犬
（体重10Kg）を開胸し、気管内に挿入したカニユ
ーレを介して犬の背位に固定した人口呼吸器を用
いて吸煙させ、吸煙前後の心拍数、血圧、冠静脈
血流量およびその血管抵抗、大動脈血流量および
その血管抵抗、冠動脈血流量およびその血管抵抗
を測定した。 その成績は表−１に示すように、第２区のたば
こ煙の負荷により心拍数、血圧は著明に増大し、
冠動脈血流量の増加が認められた。これは公知の
事実を裏付けるものである。しかし、第３区のよ
うにニコチンの作用を遮断すると、心拍数、血圧
の増大はなくなり、第１区の無負荷に比べても減
少した。また、冠動脈血管抵抗は僅かに減じて冠
動脈血流量の増加が著しいことからニコチン以外
の煙成分によつて冠血管拡張作用が表われること
が認められた。 本発明の第５区、第６区のたばこは、ニコチン
含有率が0.25％（煙中ニコチン量0.15mg以下／
本）以下のものであるが、この両区においては、
第３区と同様に冠血管拡張作用を有するだけでな
く、心拍数、血圧の増加がないことが明らかにな
つた。ここで特記すべきことはニコチンの作用を
遮断した場合（第３区）、低ニコチンたばこを使
用した場合（第５区）、およびニコチンを全く含
まないたばこを使用した場合（第６区）のいずれ
においても冠動脈血管抵抗が僅かに減じて冠動脈
血流量が著しく増加することから、冠血管拡張作
用を有することが示されたことである。このこと
は冠血管拡張作用に及ぼす成分がニコチン以外の
他の煙成分であることを示すものである。また本
発明品（第５区、第６区）の冠動脈血流量の増加
は、心臓発作時の治療薬として使用するニトログ
リセリンを投与した場合の増加に匹敵するもので
あることも明らかになつた。 なお、第４区のニコチン含有率が0.30％（煙中
ニコチン量0.18mg／本）のたばこ煙の負荷は心拍
数、血圧の増大をきたし、心臓の負担をもたらす
ので、心疾患を有する者の喫煙には好ましくな
い。 この一連のたばこ煙負荷実験は、ニコチン含有
率が0.30％未満のたばこ即ちニコチンレスたばこ
が冠血管拡張剤として有効であることを示してい
る。

【表】 実施例 ２ 実施例−１で使用したトマトの台木に接木した
たばこの葉を刻巾0.8mmに裁刻したのち巻上げ
（巻長70mm、巻周24.5mm、巻重量0.8g、ニコチン
含有率０％）巻上品を自動喫煙装置に取りつけて
点火し、吸煙容量35ml／回、吸煙時間２秒／回、
吸煙頻度１回／分、吸殻長30mmの条件下で吸煙し
て主流煙をケンブリツジフイルターで捕集した。
捕集した煙タールはエチルエーテルおよび水で溶
解させ、よく振盪して水層を集め、凍結乾燥して
黒褐色粉末状の成分Ａを得た。このように調製し
て得た成分Ａを蒸留水１mlに溶解後、雑種犬（体
重10Kg）の静脈に注射投与し、投与前後の心拍
数、血圧、冠動脈血流量および冠動脈血管抵抗を
実施例−１と同様に測定した。 その結果、本発明品は表−２に示す通り、冠動
脈血流量が著しく増加し、冠動脈血管抵抗は僅か
に減少することから冠血管拡張作用を有すること
が認められた。また投与量に応じて冠動脈血流量
が増加し、その増加は、投与後２分間後から約１
分間持続して表われ、心拍数、血圧の増大は認め
られなかつた。

【表】 実施例 ３ ニコチン含有率が1.88％のたばこ刻500gに、水
蒸気とアンモニアガスの混合調湿空気（アンモニ
アガス量は調湿空気１m³当り3g含有、相対湿度
は75％RH）を30分間接触させて、ニコチン含有
率が0.25％のニコチン除去処理品（ニコチン除去
率87％）を得た。 この処理品およびいたどり葉の刻に、実施例−
２で調製したトマト台木に接木したたばこ成分Ａ
をそれぞれ重量比で３％噴霧添加し、風乾後巻上
げた（巻長70mm、巻周24.5mm、巻重量0.8g）。 巻上品の煙の負荷は、麻酔をかけた雑種犬（体
重10Kg）を開胸し、気管内に挿入したカニユーレ
を介して犬の背位に固定した人口呼吸器を用いて
１分間に１本の速さで吸煙させ、吸煙前後の心拍
数、血圧、冠動脈血流量および冠動脈血管抵抗を
実施例−１と同様に測定した。 その結果、本発明品は、表−３に示すように、
冠動脈血管抵抗が僅かに減じて冠動脈血流量が著
しく増加し、冠血管拡張作用を有することが認め
られた。なお、心拍数、血圧の増大は認められな
かつた。

〔発明の効果〕

本発明品は、冠動脈血管抵抗が僅かに減じて冠
動脈血流量を著しく増加させる冠血管拡張作用を
有し、心臓の負担になる心拍数の増加、血圧の上
昇は全く生じない効果を有する。 たばこ形態とした本発明品の香喫味は、軽くて
喫い易くなる特長を有しており、ニコチンが極端
に少いためニコチンによる習慣性、精神依存性が
なく、心疾患を有する者でも安心して喫煙でき
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ニコチンレスたばこの葉および／またはその
   燃焼煙タール水可溶物を有効成分とする冠血管拡
   張剤。 ２ 有効成分を含有するたばこの形態にある請求
   項１記載の冠血管拡張剤。 ３ 有効成分を含有する食品の形態にある請求項
   １記載の冠血管拡張剤。