JPH05339164A - 経粘膜投与剤 - Google Patents
経粘膜投与剤Info
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- JPH05339164A JPH05339164A JP5033424A JP3342493A JPH05339164A JP H05339164 A JPH05339164 A JP H05339164A JP 5033424 A JP5033424 A JP 5033424A JP 3342493 A JP3342493 A JP 3342493A JP H05339164 A JPH05339164 A JP H05339164A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 ヒトＧ−ＣＳＦを有効成分とする経粘膜投与
剤。さらに詳しくは、ヒトＧ−ＣＳＦ単独もしくは、ヒ
トＧ−ＣＳＦにポリオキシエチレンアルキルエーテル
系、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル系又
はポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエーテル系
から選択される非イオン性界面活性剤である吸収促進剤
を添加した経粘膜投与剤。 【効果】 優れた経粘膜吸収を持つヒトＧ−ＣＳＦ投与
剤を提供することに成功した。この結果、ヒトＧ−ＣＳ
Ｆの投与を容易かつ効率的に行うことならびに局所およ
び全身においても効果が発揮され、適応する疾患に応じ
た広い治療領域で使用することが可能になった。
剤。さらに詳しくは、ヒトＧ−ＣＳＦ単独もしくは、ヒ
トＧ−ＣＳＦにポリオキシエチレンアルキルエーテル
系、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル系又
はポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエーテル系
から選択される非イオン性界面活性剤である吸収促進剤
を添加した経粘膜投与剤。 【効果】 優れた経粘膜吸収を持つヒトＧ−ＣＳＦ投与
剤を提供することに成功した。この結果、ヒトＧ−ＣＳ
Ｆの投与を容易かつ効率的に行うことならびに局所およ
び全身においても効果が発揮され、適応する疾患に応じ
た広い治療領域で使用することが可能になった。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はヒト顆粒球コロニー刺激
因子（以下、ヒトＧ−ＣＳＦと略記する）を有効成分と
して含有する経粘膜投与用製剤に関する。
因子（以下、ヒトＧ−ＣＳＦと略記する）を有効成分と
して含有する経粘膜投与用製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ヒトＧ−ＣＳＦはｉｎ ｖｉｔｒｏの実
験系において顆粒球の前駆細胞に働き顆粒球への分化増
殖を促す機能を有している液性の造血因子（例えば、Ｍ
ｅｔｃａｌｆ，ｅｔ．ａｌ：Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．
１．１８５，（１９７３）等参照〕として知られてい
る。さらに最近では、ヒトＧ−ＣＳＦの機能として好中
球のプールからの血管内への遊出促進、遊走能亢進、好
中球生存期間の延長および好中球活性化（貪食、殺菌能
亢進）などが知られている。
験系において顆粒球の前駆細胞に働き顆粒球への分化増
殖を促す機能を有している液性の造血因子（例えば、Ｍ
ｅｔｃａｌｆ，ｅｔ．ａｌ：Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．
１．１８５，（１９７３）等参照〕として知られてい
る。さらに最近では、ヒトＧ−ＣＳＦの機能として好中
球のプールからの血管内への遊出促進、遊走能亢進、好
中球生存期間の延長および好中球活性化（貪食、殺菌能
亢進）などが知られている。
【０００３】現在、ヒトＧ−ＣＳＦは、骨髄移植（ＢＭ
Ｔ）の際、および癌化学療法時の好中球減少症、種々の
骨髄性血液疾患、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）お
よび感染症の治療に際し、静脈内投与および皮下投与が
行われている。これ等疾患はいずれも重篤であり、しか
も連日の投与による治療を必要とすることから、注射の
投与による苦痛をなくすため、非−非経口投与（Ｎｏｎ
−ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）ルートの開発が望まれてい
る。
Ｔ）の際、および癌化学療法時の好中球減少症、種々の
骨髄性血液疾患、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）お
よび感染症の治療に際し、静脈内投与および皮下投与が
行われている。これ等疾患はいずれも重篤であり、しか
も連日の投与による治療を必要とすることから、注射の
投与による苦痛をなくすため、非−非経口投与（Ｎｏｎ
−ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）ルートの開発が望まれてい
る。
【０００４】今までに薬理的に活性なペプチド及び蛋白
質の経口投与による生物学的利用能の検討が試みられて
いるが、胃腸管に存在する蛋白質分解酵素の作用によ
り、一般の薬物に比べて低いことが知られている。この
ため蛋白質分解酵素の活性が胃腸管に比べて低いことが
期待される鼻粘膜、口腔粘膜、直腸粘膜、膣粘膜、眼粘
膜および肺粘膜等を介した投与ルートの研究が注目され
ている。中でも蛋白質の経鼻からの透過性については、
投与方法の容易さ、胃腸管よりも蛋白質分解酵素活性が
低いこと、肝初回通過効果の回避の可能性のあること、
あるいは投与後循環血中に比較的速やかに出現するとい
う幾つかの有利さから多くの研究報告がある（Ｙ．Ｗ．
Ｃｈｉｅｎ ｅｔ ａｌ；ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．
Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔ，４
（２）：６７−１９４（１９８７））。
質の経口投与による生物学的利用能の検討が試みられて
いるが、胃腸管に存在する蛋白質分解酵素の作用によ
り、一般の薬物に比べて低いことが知られている。この
ため蛋白質分解酵素の活性が胃腸管に比べて低いことが
期待される鼻粘膜、口腔粘膜、直腸粘膜、膣粘膜、眼粘
膜および肺粘膜等を介した投与ルートの研究が注目され
ている。中でも蛋白質の経鼻からの透過性については、
投与方法の容易さ、胃腸管よりも蛋白質分解酵素活性が
低いこと、肝初回通過効果の回避の可能性のあること、
あるいは投与後循環血中に比較的速やかに出現するとい
う幾つかの有利さから多くの研究報告がある（Ｙ．Ｗ．
Ｃｈｉｅｎ ｅｔ ａｌ；ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．
Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔ，４
（２）：６７−１９４（１９８７））。
【０００５】インスリン、インターフェロン、カルシト
ニンなどについては経鼻投与が検討され、特許出願もさ
れている（特開昭６３−１１５８２１号、特開昭６２−
２０７２２６号及び特開昭６１−１２６０３４号参
照）。
ニンなどについては経鼻投与が検討され、特許出願もさ
れている（特開昭６３−１１５８２１号、特開昭６２−
２０７２２６号及び特開昭６１−１２６０３４号参
照）。
【０００６】ヒトＧ−ＣＳＦの経鼻投与については、東
らがセンダイウイルスによる局所感染に対するヒトＧ−
ＣＳＦの防御効果を検討している（東ら、Ｖａｃｃｉｎ
ｅ、７：２２９−２３３（１９８９））。しかしなが
ら、本発明とは異なりを目的とし、吸収率をあげるため
に吸収促進剤を用いているものではない。
らがセンダイウイルスによる局所感染に対するヒトＧ−
ＣＳＦの防御効果を検討している（東ら、Ｖａｃｃｉｎ
ｅ、７：２２９−２３３（１９８９））。しかしなが
ら、本発明とは異なりを目的とし、吸収率をあげるため
に吸収促進剤を用いているものではない。
【０００７】なお、インターフェロン、カルシトニンな
どについては、経肺投与が検討され、特許出願（特開昭
６３−５１８６８号および特開昭６０−１６１９２４
号）されているが、ヒトＧ−ＣＳＦの経肺投与について
の報告は現在のところなされていない。
どについては、経肺投与が検討され、特許出願（特開昭
６３−５１８６８号および特開昭６０−１６１９２４
号）されているが、ヒトＧ−ＣＳＦの経肺投与について
の報告は現在のところなされていない。
【０００８】
【発明が解決しようとする問題点】経鼻投与では、分子
量が約１，０００以下の蛋白質はそのままで良好に吸収
されるが、それ以上の分子量のものはそのままでは粘膜
透過しないと言われている（Ｃ．ＭｃＭａｒｔｉｎ，ｅ
ｔ ａｌ：Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，７６（７）：５
３５−５４０（１９８７））。これに対して、ヒトＧ−
ＣＳＦの分子量は２０，０００前後であるため、粘膜を
通して投与することは困難であるとされていた。したが
って各粘膜からの吸収率をあげるための簡便な方法およ
びすぐれた吸収促進剤の開発が望まれていた。
量が約１，０００以下の蛋白質はそのままで良好に吸収
されるが、それ以上の分子量のものはそのままでは粘膜
透過しないと言われている（Ｃ．ＭｃＭａｒｔｉｎ，ｅ
ｔ ａｌ：Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，７６（７）：５
３５−５４０（１９８７））。これに対して、ヒトＧ−
ＣＳＦの分子量は２０，０００前後であるため、粘膜を
通して投与することは困難であるとされていた。したが
って各粘膜からの吸収率をあげるための簡便な方法およ
びすぐれた吸収促進剤の開発が望まれていた。
【０００９】
【問題点を解決するための手段】本発明者らは、ヒトＧ
−ＣＳＦの吸収を促進させ、かつ実用に供し得る経粘膜
投与形態について鋭意研究を重ねた結果、ある種のポリ
オキシエチレンアルキルエーテル系及びポリオキシエチ
レンポリプロピレンアルキルエーテル系の非イオン性界
面活性剤を吸収促進剤としてヒトＧ−ＣＳＦ経鼻投与剤
に添加したところ速やかに吸収されることを見い出し
た。また、吸収促進剤を用いずにヒトＧ−ＣＳＦを経肺
投与したところ意外にも良好に吸収され、ポリオキシエ
チレンアルキルエーテル系非イオン性界面活性剤を吸収
促進剤として添加したところさらに速やかに吸収され、
各々の粘膜にヒトＧ−ＣＳＦ単独でも、吸収促進剤を添
加しても局所および全身作用として有用であることを見
出し本発明を完成した。
−ＣＳＦの吸収を促進させ、かつ実用に供し得る経粘膜
投与形態について鋭意研究を重ねた結果、ある種のポリ
オキシエチレンアルキルエーテル系及びポリオキシエチ
レンポリプロピレンアルキルエーテル系の非イオン性界
面活性剤を吸収促進剤としてヒトＧ−ＣＳＦ経鼻投与剤
に添加したところ速やかに吸収されることを見い出し
た。また、吸収促進剤を用いずにヒトＧ−ＣＳＦを経肺
投与したところ意外にも良好に吸収され、ポリオキシエ
チレンアルキルエーテル系非イオン性界面活性剤を吸収
促進剤として添加したところさらに速やかに吸収され、
各々の粘膜にヒトＧ−ＣＳＦ単独でも、吸収促進剤を添
加しても局所および全身作用として有用であることを見
出し本発明を完成した。
【００１０】すなわち本発明は、ヒトＧ−ＣＳＦを有効
成分として含有する経粘膜剤、ヒトＧ−ＣＳＦおよび吸
収促進剤を含有する経粘膜剤または、ヒトＧ−ＣＳＦ
と、吸収促進剤としてポリオキシエチレン（４．２）ラ
ウリルエーテル、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエ
ーテル、ポリオキシエチレン（１０）ラウリルエーテ
ル、ポリオキシエチレン（２１）ラウリルエーテル、ポ
リオキシエチレン（７）オレイルエーテル、ポリオキシ
エチレン（１０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレ
ン（２０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（１
０）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（１
０）オクチルフェニルエーテルおよびポリオキシエチレ
ン（２０）ポリオキシプロピレン（８）セチルエーテル
からなる群より選ばれる少なくとも１つの界面活性剤と
を含有する経粘膜投与用製剤に関するものである。
成分として含有する経粘膜剤、ヒトＧ−ＣＳＦおよび吸
収促進剤を含有する経粘膜剤または、ヒトＧ−ＣＳＦ
と、吸収促進剤としてポリオキシエチレン（４．２）ラ
ウリルエーテル、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエ
ーテル、ポリオキシエチレン（１０）ラウリルエーテ
ル、ポリオキシエチレン（２１）ラウリルエーテル、ポ
リオキシエチレン（７）オレイルエーテル、ポリオキシ
エチレン（１０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレ
ン（２０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（１
０）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（１
０）オクチルフェニルエーテルおよびポリオキシエチレ
ン（２０）ポリオキシプロピレン（８）セチルエーテル
からなる群より選ばれる少なくとも１つの界面活性剤と
を含有する経粘膜投与用製剤に関するものである。
【００１１】本発明で用いられるヒトＧ−ＣＳＦは純度
の高いヒトＧ−ＣＳＦであればその由来が制限されるも
のではなく、例えば人の生体試料から抽出、分離、精製
したもの、ヒトＧ−ＣＳＦ産生細胞を培養し、その培養
上清から単離したもの、細胞融合法を用いてヒトＧ−Ｃ
ＳＦ産生ハイブリドーマを形成しそれから取得したも
の、遺伝子組換えによって、大腸菌、動物細胞等の宿主
を形質転換して得た形質転換体から産生せしめ単離精製
したもの、又は天然のヒトＧ−ＣＳＦのアミノ酸配列に
化学修飾を施したもの等のいずれも使用することができ
る。
の高いヒトＧ−ＣＳＦであればその由来が制限されるも
のではなく、例えば人の生体試料から抽出、分離、精製
したもの、ヒトＧ−ＣＳＦ産生細胞を培養し、その培養
上清から単離したもの、細胞融合法を用いてヒトＧ−Ｃ
ＳＦ産生ハイブリドーマを形成しそれから取得したも
の、遺伝子組換えによって、大腸菌、動物細胞等の宿主
を形質転換して得た形質転換体から産生せしめ単離精製
したもの、又は天然のヒトＧ−ＣＳＦのアミノ酸配列に
化学修飾を施したもの等のいずれも使用することができ
る。
【００１２】本発明に供せられうるヒトＧ−ＣＳＦの例
としては、下記のアミノ酸配列であらわされるヒトＧ−
ＣＳＦ活性を有するポリペプチドまたはこれと糖鎖部を
有する糖蛋白質を挙げることができる。
としては、下記のアミノ酸配列であらわされるヒトＧ−
ＣＳＦ活性を有するポリペプチドまたはこれと糖鎖部を
有する糖蛋白質を挙げることができる。
【００１３】 (Met)n Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gln Ser Phe Leu Leu Lys Cys Leu Glu Gln Val Arg Lys Ile Gln Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gln Glu Lys Leu (Val Ser Glu)m Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val Leu Leu Gly His Ser Leu Gly Ile Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser Cys Pro Ser Gln Ala Leu Gln Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gln Leu His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gln Gly Leu Leu Gln Ala Leu Glu Gly Ile Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gln Leu Asp Val Ala Asp Phe Ala Thr Thr Ile Trp Gln Gln Met Glu Glu Leu Gly Met Ala Pro Ala Leu Gln Pro Thr Gln Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe Gln Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gln Ser Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gln Pro （但しｍは０または１を表し、ｎは０
または１を表す） さらに、上記アミノ酸配列の一部を別のアミノ酸を付加
し又は置換して改変したもの、アミノ酸配列の一部を欠
損させたもの、またはアミノ酸配列に高分子化合物等の
化合物を結合させて化学修飾したもの等のヒトＧ−ＣＳ
Ｆ活性を有するポリペプチド類も本発明の範囲に含まれ
る。
または１を表す） さらに、上記アミノ酸配列の一部を別のアミノ酸を付加
し又は置換して改変したもの、アミノ酸配列の一部を欠
損させたもの、またはアミノ酸配列に高分子化合物等の
化合物を結合させて化学修飾したもの等のヒトＧ−ＣＳ
Ｆ活性を有するポリペプチド類も本発明の範囲に含まれ
る。
【００１４】上記のヒトＧ−ＣＳＦは例えば、本出願人
が先に出願した特開昭６１−２２７５２６号、特開昭６
２−２３６４９７号、特開昭６２−２３６４８８号の各
明細書に記載の方法によって製造することができる。ま
た、その他の方法としてＧ−ＣＳＦ産生細胞と自己増殖
能を有する悪性腫瘍とを細胞融合して得られるハイブリ
ドーマをマイトジェンの存在または非存在下で培養する
ことによって得ることもできる。これらの方法で得たヒ
トＧ−ＣＳＦは全て本発明に含まれる。
が先に出願した特開昭６１−２２７５２６号、特開昭６
２−２３６４９７号、特開昭６２−２３６４８８号の各
明細書に記載の方法によって製造することができる。ま
た、その他の方法としてＧ−ＣＳＦ産生細胞と自己増殖
能を有する悪性腫瘍とを細胞融合して得られるハイブリ
ドーマをマイトジェンの存在または非存在下で培養する
ことによって得ることもできる。これらの方法で得たヒ
トＧ−ＣＳＦは全て本発明に含まれる。
【００１５】得られたヒトＧ−ＣＳＦ含有液は必要によ
り公知の手段でさらに精製、濃縮した後、ミリポアフィ
ルター等で無菌濾過して凍結保存とするかまたは凍結乾
燥、真空乾燥などの手段により水分を除去して保存する
ことができる。
り公知の手段でさらに精製、濃縮した後、ミリポアフィ
ルター等で無菌濾過して凍結保存とするかまたは凍結乾
燥、真空乾燥などの手段により水分を除去して保存する
ことができる。
【００１６】本発明の吸収促進剤としては、ポリオキシ
エチレン（ＰＯＥと略記する）（４．２）ラウリルエー
テル、ＰＯＥ（９）ラウリルエーテル、ＰＯＥ（１０）
ラウリルエーテル、ＰＯＥ（２１）ラウリルエーテル、
ＰＯＥ（７）オレイルエーテル、ＰＯＥ（１０）オレイ
ルエーテル、およびＰＯＥ（２０）オレイルエーテルか
らなる群より選ばれるポリオキシエチレンアルキルエー
テル系非イオン性界面活性剤、またはＰＯＥ（１０）ノ
ニルフェニルエーテルおよび、ＰＯＥ（１０）オクチル
フェニルエーテルからなる群より選ばれるポリオキシエ
チレンアルキルフェニルエーテル系非イオン性界面活性
剤またはＰＯＥ（２０）ポリオキシプロピレン（８）セ
チルエーテル（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレ
ン系非イオン性界面活性剤）（日本エマルジョン社製又
は、日光ケミカルズ社製）のうち１または２以上の界面
活性剤が用いられる。
エチレン（ＰＯＥと略記する）（４．２）ラウリルエー
テル、ＰＯＥ（９）ラウリルエーテル、ＰＯＥ（１０）
ラウリルエーテル、ＰＯＥ（２１）ラウリルエーテル、
ＰＯＥ（７）オレイルエーテル、ＰＯＥ（１０）オレイ
ルエーテル、およびＰＯＥ（２０）オレイルエーテルか
らなる群より選ばれるポリオキシエチレンアルキルエー
テル系非イオン性界面活性剤、またはＰＯＥ（１０）ノ
ニルフェニルエーテルおよび、ＰＯＥ（１０）オクチル
フェニルエーテルからなる群より選ばれるポリオキシエ
チレンアルキルフェニルエーテル系非イオン性界面活性
剤またはＰＯＥ（２０）ポリオキシプロピレン（８）セ
チルエーテル（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレ
ン系非イオン性界面活性剤）（日本エマルジョン社製又
は、日光ケミカルズ社製）のうち１または２以上の界面
活性剤が用いられる。
【００１７】そして、上記界面活性剤のうちＨＬＢが１
０以上であるもの、または、それらの２以上の組み合せ
によりＨＬＢが１０以上になるような混合物を用いるこ
とにより、望ましい効果が得られる。
０以上であるもの、または、それらの２以上の組み合せ
によりＨＬＢが１０以上になるような混合物を用いるこ
とにより、望ましい効果が得られる。
【００１８】この製剤が適用可能な粘膜としては、鼻
腔、口腔、眼、肺、子宮、膣、直腸などの粘膜が考えら
れ、全身または局所でのヒトＧ−ＣＳＦの作用が期待で
きる部位が望ましい。
腔、口腔、眼、肺、子宮、膣、直腸などの粘膜が考えら
れ、全身または局所でのヒトＧ−ＣＳＦの作用が期待で
きる部位が望ましい。
【００１９】投与剤形は、ヒトＧ−ＣＳＦまたはヒトＧ
−ＣＳＦおよび上記の界面活性剤を粘膜に適用できる水
などの液体希釈剤に溶解あるいは懸濁して水性溶液もし
くはヒドロゲル（徐放性ゲルにしても良い）とするか、
またはガス状の媒体に分散させエアゾール、噴霧スプレ
ーとするか、または、粉末状の担体中に希釈して微粉末
製剤とするか、または、軟膏剤または、クリーム剤とす
ることができる。更に、坐薬のような固形剤にすること
もできる。
−ＣＳＦおよび上記の界面活性剤を粘膜に適用できる水
などの液体希釈剤に溶解あるいは懸濁して水性溶液もし
くはヒドロゲル（徐放性ゲルにしても良い）とするか、
またはガス状の媒体に分散させエアゾール、噴霧スプレ
ーとするか、または、粉末状の担体中に希釈して微粉末
製剤とするか、または、軟膏剤または、クリーム剤とす
ることができる。更に、坐薬のような固形剤にすること
もできる。
【００２０】液体希釈剤としては注射用水またはリン
酸、炭酸などの無機酸の緩衝液または酢酸−酢酸ナトリ
ウム、クエン酸−リン酸、酒石酸などの有機酸の緩衝液
またはアミノ酸の溶液または、生理的食塩水などが用い
られ、ｐＨ３〜８の範囲での適用が可能である。
酸、炭酸などの無機酸の緩衝液または酢酸−酢酸ナトリ
ウム、クエン酸−リン酸、酒石酸などの有機酸の緩衝液
またはアミノ酸の溶液または、生理的食塩水などが用い
られ、ｐＨ３〜８の範囲での適用が可能である。
【００２１】また、本発明の製剤には適宜、安定化剤、
増粘剤、溶解補助剤、保存剤、増量剤、等張化剤、殺菌
剤、防腐剤、ゲル化剤などを含有していてもよい。ま
た、本発明の非イオン性界面活性剤以外の界面活性剤を
安定化剤（吸着防止剤など）分散剤に用いることもでき
る。さらに肺に適用する場合は、気管支拡張剤または肺
表面活性物質などを用いることによりさらに効果が期待
される。
増粘剤、溶解補助剤、保存剤、増量剤、等張化剤、殺菌
剤、防腐剤、ゲル化剤などを含有していてもよい。ま
た、本発明の非イオン性界面活性剤以外の界面活性剤を
安定化剤（吸着防止剤など）分散剤に用いることもでき
る。さらに肺に適用する場合は、気管支拡張剤または肺
表面活性物質などを用いることによりさらに効果が期待
される。
【００２２】本発明をさらに有効に利用する方法とし
て、製剤の粘度を上げる技術（特開昭６１−１０６５０
９号）、付着粒子をつくる技術または、粘膜刺激を緩和
する技術を適用することも可能である。
て、製剤の粘度を上げる技術（特開昭６１−１０６５０
９号）、付着粒子をつくる技術または、粘膜刺激を緩和
する技術を適用することも可能である。
【００２３】投与形態は、各々の粘膜に適した投与形態
を用いることができる。たとえば鼻腔に適用する場合
は、滴下容器、または鼻腔用エアゾールアプリケーター
などを用いて鼻腔内に滴下あるいは噴霧投与する方法が
適している。また、肺に適用する場合は、ネブライザー
または吸入用エアゾールアプリケーターなどを用いて吸
入する方法が適している。
を用いることができる。たとえば鼻腔に適用する場合
は、滴下容器、または鼻腔用エアゾールアプリケーター
などを用いて鼻腔内に滴下あるいは噴霧投与する方法が
適している。また、肺に適用する場合は、ネブライザー
または吸入用エアゾールアプリケーターなどを用いて吸
入する方法が適している。
【００２４】本発明の製剤におけるヒトＧ−ＣＳＦの投
与量は対象の患者の病状を配慮して決めることができる
が、通常成人一人１回当り０．１μｇ〜１０ｍｇの範囲
から適宜選択される。
与量は対象の患者の病状を配慮して決めることができる
が、通常成人一人１回当り０．１μｇ〜１０ｍｇの範囲
から適宜選択される。
【００２５】界面活性剤の含量は、製剤全容量の０．０
０１〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０１〜５％
（ｗ／ｖ）の量が用いられる。
０１〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０１〜５％
（ｗ／ｖ）の量が用いられる。
【００２６】以下本発明を実験例（薬理効果）および実
施例（製剤例）をあげて説明するが、本発明はこれらに
限定されるものではない。
施例（製剤例）をあげて説明するが、本発明はこれらに
限定されるものではない。
【００２７】
実験例１（経鼻吸収） ＳＤ系雄性ラット（２５０〜３５０ｇ）を麻酔下マイク
ロピペットを用いて下記のヒトＧ−ＣＳＦ調製液を外鼻
孔より投与し、投与後４８時間にわたり、尾静脈より採
血を行い総白血球数を測定し、その変化を観察した。
ロピペットを用いて下記のヒトＧ−ＣＳＦ調製液を外鼻
孔より投与し、投与後４８時間にわたり、尾静脈より採
血を行い総白血球数を測定し、その変化を観察した。
【００２８】薬理学的利用率（利用率）は白血球増加率
を指標とし皮下投与（１０μｇ／ｋｇ）後４８時間の血
中白血球増加率時間曲線下の面積（ＡＵＣ）を１００％
とし、経鼻投与（１００μｇ／ｋｇ）後４８時間のＡＵ
Ｃ増加量を求め次式より算出した。さらに、吸収促進剤
の効果を、無添加（対照）の利用率を１００％としてそ
の増加率を算出した。結果を表１に示した。
を指標とし皮下投与（１０μｇ／ｋｇ）後４８時間の血
中白血球増加率時間曲線下の面積（ＡＵＣ）を１００％
とし、経鼻投与（１００μｇ／ｋｇ）後４８時間のＡＵ
Ｃ増加量を求め次式より算出した。さらに、吸収促進剤
の効果を、無添加（対照）の利用率を１００％としてそ
の増加率を算出した。結果を表１に示した。
【００２９】 ｉｎ：経鼻投与 ｓｃ：皮下投与 Ｃｏｎｔ：生理的食塩水経鼻投与 調製液 遺伝子組み換えヒトＧ−ＣＳＦ（ｒｈＧ−ＣＳＦ）に表
１の吸収促進剤を加え、ｐＨ６．５、比浸透圧（対生理
食塩水）を１、ｒｈＧ−ＣＳＦを２５０μｇ／ｍｌおよ
び吸収促進剤を１０ｍｇ／ｍｌ（１．０％）となるよう
に調製して経鼻投与剤を得た。
１の吸収促進剤を加え、ｐＨ６．５、比浸透圧（対生理
食塩水）を１、ｒｈＧ−ＣＳＦを２５０μｇ／ｍｌおよ
び吸収促進剤を１０ｍｇ／ｍｌ（１．０％）となるよう
に調製して経鼻投与剤を得た。
【００３０】 実験例２（経肺吸収） ＳＤ系雄性ラット（２５０〜３５０ｇ）を麻酔下で首頸
部を切開後、気管を露出し、ポリエチレンチューブ（Ｐ
Ｅ２４０：ベクトン・ディッキンソン・アンド・カンパ
ニー）を気管支内部にカニューレを施した。下記のヒト
Ｇ−ＣＳＦ調製液をＰＥ２４０より細いポリエチレンチ
ューブ（ＰＥ５０：ベクトン・ディッキンソン・アンド
・カンパニー社製）を用い、シリンジに接続後肺に投与
した。生物学的利用率（利用率）を算出する目的でラッ
トに皮下投与を行った。投与後、経時的に外腸骨動脈よ
り採血し、得られた血漿からＧ−ＣＳＦ濃度をＥＩＡ法
を用いて８時間までの血中濃度を測定した。生物学的利
用率（利用率）はＧ−ＣＳＦの血中濃度を指標とし、皮
下投与（１００μｇ／ｋｇ）後８時間の血中Ｇ−ＣＳＦ
濃度時間曲線下の面積（ＡＵＣ）を１００％とし、経肺
投与（１００μｇ／ｋｇ）後８時間のＡＵＣを求め、次
式より算出した。さらに吸収促進剤の効果は無添加経肺
投与の利用率を１００％としてその増加率を算出した。
部を切開後、気管を露出し、ポリエチレンチューブ（Ｐ
Ｅ２４０：ベクトン・ディッキンソン・アンド・カンパ
ニー）を気管支内部にカニューレを施した。下記のヒト
Ｇ−ＣＳＦ調製液をＰＥ２４０より細いポリエチレンチ
ューブ（ＰＥ５０：ベクトン・ディッキンソン・アンド
・カンパニー社製）を用い、シリンジに接続後肺に投与
した。生物学的利用率（利用率）を算出する目的でラッ
トに皮下投与を行った。投与後、経時的に外腸骨動脈よ
り採血し、得られた血漿からＧ−ＣＳＦ濃度をＥＩＡ法
を用いて８時間までの血中濃度を測定した。生物学的利
用率（利用率）はＧ−ＣＳＦの血中濃度を指標とし、皮
下投与（１００μｇ／ｋｇ）後８時間の血中Ｇ−ＣＳＦ
濃度時間曲線下の面積（ＡＵＣ）を１００％とし、経肺
投与（１００μｇ／ｋｇ）後８時間のＡＵＣを求め、次
式より算出した。さらに吸収促進剤の効果は無添加経肺
投与の利用率を１００％としてその増加率を算出した。
【００３１】 ｉｐ：経肺投与 ｓｃ：皮下投与 調製液 遺伝子組み換えヒトＧ−ＣＳＦ（ｒｈＧ−ＣＳＦ）に吸
収促進剤を加え、ｐＨ６．５、比浸透圧（対生理食塩
水）を１、ｒｈＧ−ＣＳＦを２５０μｇ／ｍｌおよび吸
収促進剤を１０ｍｇ／ｍｌ（１．０％）となるように調
製して経肺投与剤を得た。
収促進剤を加え、ｐＨ６．５、比浸透圧（対生理食塩
水）を１、ｒｈＧ−ＣＳＦを２５０μｇ／ｍｌおよび吸
収促進剤を１０ｍｇ／ｍｌ（１．０％）となるように調
製して経肺投与剤を得た。
【００３２】 実験例３（経肺吸収） ＳＤ系雄性ラット（２５０〜３５０ｇ）を麻酔下で首頸
部を切開後、気管を露出し２６Ｇの注射針を接続したシ
リンジを用いて気管支内部に直接ヒトＧ−ＣＳＦ調製液
を注入した。投与後４８時間（１０μｇ／ｋｇ）或いは
７２時間（５０、１００、２００μｇ／ｋｇ）に亘り尾
静脈より採血を行い、総白血球数を測定しその変化を観
察した。投与経路による薬理学的利用能を比較する目的
で、同様のヒトＧ−ＣＳＦ調製液を皮下並びに静脈内投
与した。各投与経路における白血球増加率（投与前の白
血球数を基準とする）は、投与後４８時間（１０μｇ／
ｋｇ）或いは７２時間（５０、１００、２００μｇ／ｋ
ｇ）の血中白血球増加率時間曲線下の面積（ＡＵＣ：％
・ｈｒ）を算出し、比較した。遺伝子組み換えヒトＧ−
ＣＳＦ（ｒｈＧ−ＣＳＦ）の投与量は、投与経路によら
ず１０、５０、１００及び２００μｇ／ｋｇである。
部を切開後、気管を露出し２６Ｇの注射針を接続したシ
リンジを用いて気管支内部に直接ヒトＧ−ＣＳＦ調製液
を注入した。投与後４８時間（１０μｇ／ｋｇ）或いは
７２時間（５０、１００、２００μｇ／ｋｇ）に亘り尾
静脈より採血を行い、総白血球数を測定しその変化を観
察した。投与経路による薬理学的利用能を比較する目的
で、同様のヒトＧ−ＣＳＦ調製液を皮下並びに静脈内投
与した。各投与経路における白血球増加率（投与前の白
血球数を基準とする）は、投与後４８時間（１０μｇ／
ｋｇ）或いは７２時間（５０、１００、２００μｇ／ｋ
ｇ）の血中白血球増加率時間曲線下の面積（ＡＵＣ：％
・ｈｒ）を算出し、比較した。遺伝子組み換えヒトＧ−
ＣＳＦ（ｒｈＧ−ＣＳＦ）の投与量は、投与経路によら
ず１０、５０、１００及び２００μｇ／ｋｇである。
【００３３】 〔実施例１〕遺伝子組換えヒトＧ−ＣＳＦおよびポリオ
キシエチレン（９）ラウリルエーテルの最終濃度がそれ
ぞれ５００μｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌとなるようにリ
ン酸緩衝液で調製することによりｐＨ６．５、比浸透圧
（対生理的食塩水）１の経鼻投与および経肺投与製剤が
得られる。
キシエチレン（９）ラウリルエーテルの最終濃度がそれ
ぞれ５００μｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌとなるようにリ
ン酸緩衝液で調製することによりｐＨ６．５、比浸透圧
（対生理的食塩水）１の経鼻投与および経肺投与製剤が
得られる。
【００３４】〔実施例２〕遺伝子組換えヒトＧ−ＣＳＦ
およびポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテルの
最終濃度がそれぞれ５ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌとな
るようにリン酸緩衝液で調製することによりｐＨ６．
５、比浸透圧（対生理食塩水）１の経鼻投与製剤が得ら
れる。
およびポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテルの
最終濃度がそれぞれ５ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌとな
るようにリン酸緩衝液で調製することによりｐＨ６．
５、比浸透圧（対生理食塩水）１の経鼻投与製剤が得ら
れる。
【００３５】〔実施例３〕遺伝子組換えヒトＧ−ＣＳＦ
およびポリオキシエチレン（１０）ノニルフェニルエー
テルの最終濃度がそれぞれ５００μｇ／ｍｌ、５ｍｇ／
ｍｌとなるようにリン酸緩衝液で調製することによりｐ
Ｈ６．５、比浸透圧（対生理食塩水）１の経鼻投与製剤
が得られる。
およびポリオキシエチレン（１０）ノニルフェニルエー
テルの最終濃度がそれぞれ５００μｇ／ｍｌ、５ｍｇ／
ｍｌとなるようにリン酸緩衝液で調製することによりｐ
Ｈ６．５、比浸透圧（対生理食塩水）１の経鼻投与製剤
が得られる。
【００３６】
【発明の効果】ヒトＧ−ＣＳＦを単独投与することによ
りまたはヒトＧ−ＣＳＦに特定の非イオン性界面活性剤
を配合することにより、優れた吸収性を持つ経粘膜投与
剤が得られ、これによって、ヒトＧ−ＣＳＦの投与を容
易かつ効率的に行うことならびに局所および全身におい
ても効果が発揮され、適応する疾患に応じた広い治療領
域で使用することが可能になる。
りまたはヒトＧ−ＣＳＦに特定の非イオン性界面活性剤
を配合することにより、優れた吸収性を持つ経粘膜投与
剤が得られ、これによって、ヒトＧ−ＣＳＦの投与を容
易かつ効率的に行うことならびに局所および全身におい
ても効果が発揮され、適応する疾患に応じた広い治療領
域で使用することが可能になる。
Claims (6)
- 【請求項１】 ヒト顆粒球コロニー刺激因子を有効成分
とする経粘膜投与剤。 - 【請求項２】 経粘膜投与剤が経肺投与剤である請求項
１記載の経粘膜投与剤。 - 【請求項３】 ヒト顆粒球コロニー刺激因子および吸収
促進剤を含有する経粘膜投与剤。 - 【請求項４】 吸収促進剤が、ポリオキシエチレン
（４．２）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン
（９）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）
ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（２１）ラウリ
ルエーテル、ポリオキシエチレン（７）オレイルエーテ
ル、ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル、ポ
リオキシエチレン（２０）オレイルエーテル、ポリオキ
シエチレン（１０）ノニルフェニルエーテル、ポリオキ
シエチレン（１０）オクチルフェニルエーテルおよびポ
リオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（８）
セチルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも１つ
の界面活性剤である請求項３記載の経粘膜投与剤。 - 【請求項５】 ヒト顆粒球コロニー刺激因子および吸収
促進剤を含有する経鼻または経肺投与剤。 - 【請求項６】 吸進促進剤が、ポリオキシエチレン
（４．２）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン
（９）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）
ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（２１）ラウリ
ルエーテル、ポリオキシエチレン（７）オレイルエーテ
ル、ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル、ポ
リオキシエチレン（２０）オレイルエーテル、ポリオキ
シエチレン（１０）ノニルフェニルエーテル、ポリオキ
シエチレン（１０）オクチルフェニルエーテルおよびポ
リオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（８）
セチルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも１つ
の界面活性剤である請求項５記載の経鼻または経肺投与
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03342493A JP3655645B2 (ja) | 1992-02-28 | 1993-02-23 | 経粘膜投与剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4338392 | 1992-02-28 | ||
| JP4-43383 | 1992-02-28 | ||
| JP03342493A JP3655645B2 (ja) | 1992-02-28 | 1993-02-23 | 経粘膜投与剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05339164A true JPH05339164A (ja) | 1993-12-21 |
| JP3655645B2 JP3655645B2 (ja) | 2005-06-02 |
Family
ID=26372101
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03342493A Expired - Fee Related JP3655645B2 (ja) | 1992-02-28 | 1993-02-23 | 経粘膜投与剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3655645B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6776983B1 (en) * | 1998-03-06 | 2004-08-17 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Protein free formulations |
| DE112020001141T5 (de) | 2019-03-08 | 2021-12-02 | Mitsubishi Electric Corporation | Leistungswandler und klimaanlagenvorrichtung, die diesen nutzt |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB201416788D0 (en) * | 2014-09-23 | 2014-11-05 | Univ Glasgow | Therapeutic applications for pyocins |
-
1993
- 1993-02-23 JP JP03342493A patent/JP3655645B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6776983B1 (en) * | 1998-03-06 | 2004-08-17 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Protein free formulations |
| DE112020001141T5 (de) | 2019-03-08 | 2021-12-02 | Mitsubishi Electric Corporation | Leistungswandler und klimaanlagenvorrichtung, die diesen nutzt |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3655645B2 (ja) | 2005-06-02 |
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