JPH05331165A - インドールおよびベンズイミダゾール置換ジヒドロピリミジン誘導体 - Google Patents

インドールおよびベンズイミダゾール置換ジヒドロピリミジン誘導体

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JPH05331165A
JPH05331165A JP4335838A JP33583892A JPH05331165A JP H05331165 A JPH05331165 A JP H05331165A JP 4335838 A JP4335838 A JP 4335838A JP 33583892 A JP33583892 A JP 33583892A JP H05331165 A JPH05331165 A JP H05331165A
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JP
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alkyl
cycloalkyl
hydrogen
formula
aryl
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JP4335838A
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Michael A Poss
マイケル・エイ・ポス
Karnail S Atwal
カーネイル・エス・アトワル
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Bristol Myers Squibb Co
ER Squibb and Sons LLC
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Bristol Myers Squibb Co
ER Squibb and Sons LLC
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 アンギオテンシンＩＩの活性を抑制する、次
式で示される化合物またはその異性体、またはその医薬
的に許容しうる塩。 〔式中ＸはＮまたはＣ（Ｒ６′）でＸ＝Ｎのとき常に二
重結合が存在し；Ｒ１はアルキル基、アルケニル基等；
Ｒ２はハロゲン、ＣＮ，ＯＲ１５，ＣＯＯＲ１７等；Ｒ
３はＣＮ，ＮＯ２，Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２，ＣＯ
Ｒ１８，ＳＯ２Ｒ１８等；またはＲ２−Ｒ３で−ＣＯ−
Ｚ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ２−を示し；Ｒ４，Ｒ５はＨ、
アルキル、アリール等を示し、又はそれらが結合してい
るＣ原子と共に５〜７員環を形成し、Ｒ６，Ｒ６′，Ｒ
７はＨ，ＣＯＯＲ８、テトラゾール−５−イル等を示
し；Ｒ８，Ｒ８′はＨ、アルキル、フェニル、ベンジル
等；Ｒ１５はアルキル等、Ｒ１７はＨ、アルキル等；Ｒ
１８はアミノアルキル等；ＺはＯ，Ｓ，Ｎ（Ｒ１６）
（Ｒ１６はＨ、アルキル等）を示す〕 【効果】 該化合物は高血圧、うっ血性心不全、心臓肥
大などの治療および予防剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗高血圧症薬として有
用な新規置換ジヒドロピリミジン誘導体に関する。
【０００２】
【発明の構成と効果】本発明に係る新規化合物は、ホル
モンアンギオテンシンＩＩの作用を抑制することから、
たとえば抗高血圧剤として有用であって、式[Ｉ]：
【化２３】 で示される化合物または式[Ｉ']：
【化２４】 で示されるその異性体[式中、Ｘは−Ｎ−または
【化２５】 但し、Ｘが−Ｎ−のとき二重結合が常に存在;Ｒ1はアル
キル、アルケニルまたはアルキニル、もしくはこれらの
アルキル、アルケニルまたはアルキニル基がＦまたは−
ＣＯ2Ｒ8で置換された基；シクロアルキル；炭素数が４
〜１０の(シクロアルキル)アルキル；炭素数が５〜１０
の(シクロアルキル)アルケニルまたは(シクロアルキル)
アルキニル；−ＮＲ11Ｒ12；−(ＣＨ2)ｍＺ(ＣＨ2)ｎＲ
14；ベンジル、または１個または２個のハロゲン、炭素
数が１〜４のアルコキシ、炭素数が１〜４のアルキル、
ハロアルキルもしくはニトロで置換された置換ベンジ
ル；−ＳＲ15；または−ＯＲ15；
【０００３】Ｒ2はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ15、−Ｓ
Ｒ15、−ＣＯＲ15、Ｒ16、(Ｒ16Ｏ)アルキル、(Ｒ16Ｓ)
アルキル、−ＣＯ2Ｒ17または(置換アミノ)アルキル；
Ｒ3は−ＣＮ、−ＮＯ2、
【化２６】 −ＣＯＮＲ11Ｒ12、(Ｒ15ＯＣＯ)アルキル、(Ｒ16Ｏ)ア
ルキル、(Ｒ16Ｓ)アルキル、(Ｒ16ＣＯ)アルキル、−Ｃ
Ｏ2Ｒ17、Ｒ18、−ＣＯＲ18、−ＳＯ2Ｒ18または(Ｒ18
ＯＣ)アルキル；またはＲ2とＲ3は一緒になって式：
【化２７】
【化２８】 または
【化２９】 で示される基であり、それらが結合している炭素原子と
ともに５〜７員環を形成する；またはＲ2とＲ3は、それ
らが結合している炭素原子ととともにアリールまたはヘ
テロシクロ基を形成してもよい；
【０００４】Ｒ4とＲ5は、それぞれ独立して、水素、ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリール
アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキ
ル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ハロアル
キルまたは−ＣＯ2Ｒ8；またはＲ4とＲ5は、それらが結
合している炭素原子ととともに５〜７員炭素環を形成し
てもよく、それらの環は他の５〜７員環に融合していて
もよい；またはＲ4とＲ5は、それらが結合している炭素
原子ととともに、カルボニルまたはチオカルボニル基を
形成してもよい；
【０００５】Ｒ6とＲ6'はそれぞれ独立して、水素、ア
ルキル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキ
ル、ハロアルキル、−ＣＯ2Ｒ8、−ＮＨＳＯ2ＣＦ3、
【化３０】 −ＳＯ3Ｈ、−Ｃ(ＣＦ3)2ＯＨ、
【化３１】 −ＰＯ3Ｈ、
【化３２】 −ＣＯＮＨＮＨＳＯ2ＣＦ3、
【化３３】
【０００６】Ｒ7は水素、−ＣＯ2Ｒ8、−ＮＨＳＯ2ＣＦ
3、
【化３４】 −ＳＯ3Ｈ、−Ｃ(ＣＦ3)2ＯＨ、
【化３５】 −ＰＯ3Ｈ、
【化３６】 −ＣＯＮＨＮＨＳＯ2ＣＦ3、
【化３７】 などの基；
【０００７】Ｒ8とＲ8'はそれぞれ独立して、水素、ア
ルキル、炭素数１〜８のパーフルオロアルキル、炭素数
３〜６のシクロアルキル、フェニル、ベンジル、または
【化３８】 または
【化３９】
【０００８】Ｒ9は水素、アルキル、アリール、アリー
ルアルキルまたはシクロアルキル；Ｒ10はアルキル、ア
リール、アルキルアリール、アリールアルキルまたはシ
クロアルキル；Ｒ11とＲ12はそれぞれ独立して、水素、
炭素数１〜６のアルキル、ベンジル、α−メチルベンジ
ル、またはそれらが結合している窒素原子とともに、
式:
【化４０】 で示される環を形成;Ｒ13は水素、炭素数１〜６のアル
キル、炭素数３〜６のシクロアルキル、フェニルまたは
ベンジル;Ｒ14は水素、炭素数１〜６のアルキル、シク
ロアルキル、炭素数２〜４のアルケニルまたはアルキニ
ル、もしくはこれらのアルキル、シクロアルキル、アル
ケニルまたはアルキニル基がＦまたは−ＣＯ2Ｒ8で任意
に置換された基;
【０００９】Ｒ15はアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、
(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシ
クロ)アルキルまたはハロアルキル；Ｒ16は水素、アル
キル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールア
ルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、
ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキルまたはハロアル
キル；Ｒ17は水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、炭素数１〜８のパーフルオロアルキル、シクロアル
キル、アリール、アリールアルキル、(シクロアルキル)
アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ハロアルキル、
【化４１】 または
【化４２】
【００１０】Ｒ18はアミノアルキル、(置換アミノ)アル
キル、またはＲ16；Ｒ19は水素、炭素数１〜５のアルキ
ルまたはフェニル；Ｒ20は−ＣＮ、−ＮＯ2または−Ｃ
Ｏ2Ｒ8；Ｑは−ＣＨ2、−Ｏ−または−ＮＲ9;Ｚは−Ｏ
−、−Ｓ−または−ＮＲ13;mは１〜５の整数;nは１〜５
の整数;pは０、１または２;およびqは０または１であ
る]、またはその医薬的に許容しうる塩をも包含する。
【００１１】本発明は、上記式[Ｉ]および[Ｉ']の化合
物および該化合物を用いた医薬組成物、および該化合物
の使用法に関する。本明細書において、それ自体または
より大なる基の一部として用いる各種語句の定義は、他
に特別な指定がない限り以下の通りである。「アルキル」
とは、炭素数１〜１０の直鎖および分枝鎖基の両方を意
味し、炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。「アルケ
ニル」および「アルキニル」とは、直鎖および分枝鎖基の
両方を意味する。炭素数が２〜１０の基が好ましい。
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜８の基を意味する。
【００１２】「アルコキシ」とは、炭素数１〜８の基を意
味し、炭素数１〜３のアルコキシ基が好ましい。「ハロ
ゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味
し、フッ素および塩素が好ましい。「ハロアルキル」と
は、上記アルキル基における１個または２個以上の水素
が塩素、臭素またはフッ素基で置換したものをいい、た
とえばトリフルオロメチル(好ましい)、ペンタフルオロ
エチル、２,２,２−トリクロロエチル、クロロメチル、
ブロモメチルなどが挙げられる。
【００１３】「アリール」とは、フェニルまたはナフチ
ル、またはハロゲン，アルキル，アルコキシ，カルボキ
シ、アルキルチオ，ヒドロキシ，アルカノイル，ニト
ロ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノまたは
トリフルオロメチル基で置換されたフェニルまたはナフ
チルを意味する。アリール基は利用できる炭素原子を経
て結合するかあるいはＲ2とＲ3がそれらが結合する炭素
原子とともにアリール環を形成して融合する。フェニル
およびモノ置換フェニルが好ましく、フェニルが最も好
ましい。
【００１４】「ヘテロシクロ」とは、１〜４個の窒素原
子、または１個の酸素原子、または１個の硫黄原子、ま
たは１個の酸素原子と１個もしくは２個の窒素原子、ま
たは１個の硫黄原子と１個もしくは２個の窒素原子を包
含する、完全に飽和されたまたは不飽和の５原子または
６原子からなる環を意味する。ヘテロシクロ環は適当な
炭素原子を経て結合するかあるいはＲ2とＲ3がそれらが
結合する炭素原子とともにヘテロシクロ環を形成して融
合する。好ましい単環ヘテロシクロ基としては、２−チ
エニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、２−
ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、およびイミダ
ゾリルなどが挙げられる。ヘテロシクロはまた、炭素数
が１〜４のアルキル、炭素数が１〜４のカルボキシ、ア
ルコキシおよび炭素数が１〜４のアルキルチオより選ば
れた置換基を利用できる炭素上に有していてもよい。
【００１５】ヘテロシクロなる語にはまた二環基も含ま
れ、該二環基において、上記で定義した酸素、硫黄およ
び窒素原子を含有する５員環または６員環がベンゼン環
に融合しており、該二環基はベンゼン環上の利用できる
炭素原子により結合する。好ましい二環ヘテロシクロ基
としては、４−インドリル、５−インドリル、６−イン
ドリル、７−インドリル、４−イソインドリル、５−イ
ソインドリル、６−イソインドリル、７−イソインドリ
ル、５−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニ
ル、８−キノリニル、５−イソキノリニル、６−イソキ
ノリニル、７−イソキノリニル、８−イソキノリニル、
４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベ
ンゾチアゾリル、７−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾキ
サゾリル、５−ベンゾキサゾリル、６−ベンゾキサゾリ
ル、７−ベンゾキサゾリル、４−ベンズイミダゾリル、
５−ベンズイミダゾリル、６−ベンズイミダゾリル、７
−ベンズイミダゾリル、４−ベンゾキサジアゾリル、５
−ベンゾキサジアゾリル、６−ベンゾキサジアゾリル、
７−ベンゾキサジアゾリル、４−ベンゾフラニル、５−
ベンゾフラニル、６−ベンゾフラニルおよび７−ベンゾ
フラニルなどが挙げられる。融合ヘテロシクロとして
は、チエニル、フリル、ピリジルおよびイミダゾリルが
好ましく、任意に上記置換基で置換されていてもよい。
【００１６】「置換アミノ」とは、式：−ＮＺ1Ｚ2(式
中、Ｚ1は水素、アルキルまたはアリール−(ＣＨ2)ｐ
−、Ｚ2はアルキルまたはアリール−(ＣＨ2)ｐ−、また
はＺ1とＺ2とはそれらが結合している窒素原子とともに
１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニ
ル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピ
ペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−ア
リールアルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリールア
ルキル−１−ピペラジニル、置換１−ピロリジニル、置
換１−ピペリジニルまたは置換１−アゼピニル(置換基
はアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ト
リフルオロメチルまたはヒドロキシ)を形成する)で示さ
れる基を意味する。
【００１７】本発明の式[Ｉ]で示される化合物は、ジメ
チルホルムアミドなどの有機溶媒中、炭酸カリウムなど
の塩基の存在下、式[ＩＩ]：
【化４３】 で示される化合物を、式[ＩＩＩ]：
【化４４】 [式中、Ｌは、たとえばハロゲン、
【化４５】 または
【化４６】 などの脱離基である]で示される化合物とカップリング
することにより調製することができる。
【００１８】Ｒ2がハロゲンであり、Ｒ3が−ＣＯ2Ｒ17
である式[ＩＩ]の化合物は、まず、ジメチルホルムアミ
ドなどの有機溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在
下、式[ＩＶ]：
【化４７】 [式中、Ｘ'はハロゲンである]で示されるアミジンを式
[Ｖ]：
【化４８】 で示されるオレフィンと反応させて、式[ＶＩ]：
【化４９】 で示されるピリミジン化合物を得ることにより調製する
ことができる。
【００１９】ついで、上記で得た式[ＶＩ]のピリミジン
化合物を塩素化剤(たとえば、オキシ塩化リン)の存在下
で加熱することにより、式[ＩＩ]で示される中間体(式
中、Ｒ2は塩素、Ｒ3は−ＣＯ2Ｒ17である)を得ることが
できる。式[ＩＩ]の化合物においてＲ2が塩素以外のハ
ロゲンである化合物も同様にして調製することができ
る。
【００２０】式[ＩＩ]においてＲ2がハロゲン以外の基
である中間体を得るには、まず、ジメチルホルムアミド
などの有機溶媒中、たとえば重炭酸ナトリウムなどの塩
基の存在下、上記式[ＩＶ]で示されるアミジンを式[Ｖ
ＩＩ]：
【化５０】 で示されるオレフィンと反応させることにより、式[Ｖ
ＩＩＩ]：
【化５１】 で示される中間体を得る。
【００２１】ついで、上記中間体[ＶＩＩＩ]を、ベンゼ
ンまたはジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、たと
えば、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸の存在下に加熱
することにより環化して、式[ＩＩ]においてＲ2がハロ
ゲン以外の基である化合物を得る。
【００２２】式[ＩＩ]においてＲ4とＲ5とがそれらが結
合している炭素原子とともにカルボニル基を形成してい
る化合物は、重炭酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウムな
どの塩基の存在下、式[ＩＸ]：
【化５２】 で示される化合物を上記式[ＩＶ]で示されるアミジンと
反応させることにより調製することができる。
【００２３】別法として、式[ＩＩ]においてＲ4および
Ｒ5がカルボニル基である化合物は、エタノールやジメ
チルホルムアミドなどの極性溶媒中、重炭酸ナトリウム
や酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下、式[Ｘ]：
【化５３】 で示される化合物を式[ＩＶ]で示されるアミジンと反応
させることによっても調製することができる。
【００２４】好ましくは、Ｒ4とＲ5がともにカルボニル
基を形成し、Ｒ2とＲ3がともに融合アリール基を形成す
る式[ＩＩ]の化合物は、アンスラニルアミドを塩化バレ
リル(Ｒ1＝ｎ−Ｂｕ)などのアシルハライドと反応させ
て、式[Ｘａ]：
【化５４】 で示される化合物を得ることにより調製することができ
る。次いで、化合物[Ｘａ]をトルエンなどの有機溶媒
中、モレキュラーシーブスなどの脱水剤の存在下、ピリ
ジンなどの塩基と反応させて化合物[ＩＩ]を形成する。
【００２５】式[ＩＩ]で示される他のジヒドロピリミジ
ン化合物は、文献記載の方法、たとえば、アットウオー
ル(K.Atwal)らのJ.Org.Chem.,Vol.５４、５８９８頁(１
９８９)および該文献中に引用された文献に記載の方法
に従って調製することができる。
【００２６】Ｘが
【化５５】 である化合物[ＩＩＩ]は、式[ＸＩ]:
【化５６】 で示される化合物をピリジンなどの極性溶媒中、酸化銅
などの触媒の存在下、式[ＸＩＩ]:
【化５７】 (式中、Ｂｒは臭素である)で示される化合物とカップリ
ング反応させて、式[ＸＩＩＩ]:
【化５８】 で示される化合物を得ることができる。
【００２７】脱離基Ｌ、たとえばハロゲンを公知の方法
で付加して、式[ＩＩＩａ]:
【化５９】 の化合物を得る。
【００２８】Ｘが
【化６０】 または窒素である化合物[Ｉ]もまた、式[ＸＩＶ]:
【化６１】 で示される化合物を、ジメチルホルムアミドなどの有機
溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、式[Ｘ
Ｖ］：
【化６２】 で示される化合物と反応させて、式［ＸＶＩ]:
【化６３】 で示される化合物を得ることにより調製することができ
る。
【００２９】次いで、化合物[ＸＶＩ]を四塩化炭素など
の有機溶媒中、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどの臭化剤
および２,２'−アゾビスイソブチロニトリルなどのラジ
カル開始剤で処理して、式[ＸＶＩＩ]:
【化６４】 で示される化合物を得ることができる。この中間体化合
物[ＸＶＩＩ]をピリミジン[ＩＩ]とカップリング反応さ
せて、式[ＸＶＩＩＩ]:
【化６５】 で示される化合物を得ることができる。次いで、化合物
[ＸＶＩＩＩ]を、トリブリルチンアジドなどのアジドと
反応させて、Ｒ7が
【化６６】 である化合物[Ｉ]を得ることができる。
【００３０】Ｒ7が
【化６７】 以外である化合物[Ｉ]は、上記化合物[ＸＶ]の代わりに
中間体化合物[ＸＩＩ]を用いることにより製造すること
ができる。化合物[ＸＩ]は、たとえば「Ｊ.Ｈeterocycli
c Ｃhem.」(２５、１頁、１９８８年)に記載の公知方法
に従って製造することができる。Ｘが窒素である化合物
[ＸＩＶ]は、マチアス(Ｍathias)らの「Ｓynthetic Ｃo
mmunications」(５、４６１〜４６９頁、１９７５年)の
記載に準じ製造することができる。
【００３１】式[Ｉ]および式[Ｉ']で示される化合物
は、星印(＊)で示されるように、ピリミジン環内に不斉
中心を有し得る。また、いずれのＲ基も不斉中心を有し
得る。それゆえ、式[Ｉ]の化合物は、ジアステレオマー
体にて、またはそれらの混合物として存在し得る。上記
方法において、出発物質としてラセミ体、エナンシオマ
ーまたはジアステレオマーを用いることができる。ジア
ステレオマー生成物が調製される場合は、それらは通常
のクロマトグラフィー法または分別結晶化法により分離
することができる。
【００３２】置換基が１個以上の反応感応性部位(たと
えば、ヒドロキシ、アミノ、テトラゾリル、カルボキシ
ル、メルカプトまたはイミダゾリル基)を有する基であ
る本発明化合物を調製するとき、該化合物を用いる反応
中、これらの基を保護する必要がある。適当な保護基の
例としては、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシ
カルボニル、ベンジル、ベンズヒドリルなどが挙げられ
る。保護基の除去は、反応完了後に水素化、酸処理、ま
たは他の公知手段により行う。
【００３３】本発明の好ましい化合物としては、Ｒ1が
炭素数３〜５のアルキル；Ｒ2が水素、アルキル、ハロ
アルキルまたはクロロでありＲ3が−ＣＯ2Ｒ17、もしく
はＲ2とＲ3が融合したアリール環を形成；Ｒ4が水素、
Ｒ5がアルキル、もしくはＲ4とＲ5とがそれらが結合し
ている炭素原子ととともにカルボニル基を形成；Ｒ6が
水素または−ＣＯ2Ｈ；Ｒ7がオルソ−テトラゾリルまた
は−ＣＯ2Ｈ；Ｘが−Ｎまたは
【化６８】 (ここで、Ｒ6'は水素または−ＣＯ2Ｈ)；二重結合が存
在する化合物が挙げられる。
【００３４】本発明の最も好ましい化合物としては、Ｒ
1がｎ−ブチル；Ｒ2が水素、−ＣＦ3またはクロロであ
り、Ｒ3が−ＣＯ2Ｒ17、もしくはＲ2とＲ3が融合したア
リール環を形成；Ｒ4が水素、Ｒ5がアルキル、もしくは
Ｒ4とＲ5とがそれらが結合している炭素原子ととともに
カルボニル基を形成；Ｒ6が水素；Ｒ7がオルソ−テトラ
ゾリル；Ｘが
【化６９】 (ここで、Ｒ6'は水素)；二重結合が存在；およびジヒド
ロピリミジン基がインドールの４位に結合している化合
物が挙げられる。
【００３５】本発明の式[Ｉ]および[Ｉ']で示される化
合物は、ホルモンであるアンギオテンシンＩＩ(Ａ−Ｉ
Ｉ)の作用を抑制するため、たとえば抗高血圧症薬とし
て有用である。酵素レニンが血漿中の偽性グロブリンで
あるアンギオテンシノーゲンに作用するとアンギオテン
シンＩが生成される。アンギオテンシンＩは、アンギオ
テンシン変換酵素(ＡＣＥ)によりアンギオテンシンＩＩ
に変換される。アンギオテンシンＩＩは活性な昇圧物質
であり、種々の哺乳動物種、たとえばヒトにおける幾つ
かの形態の高血圧の原因となると考えられてきた。本発
明の化合物は、標的細胞上のＡ−ＩＩレセプターにおい
てＡ−ＩＩの作用を抑制するため、このホルモン−レセ
プター相互反応により生じる血圧上昇を防ぐことができ
る。それゆえ、本発明の化合物の１種(またはその組み
合わせ)を含有する組成物を投与することにより、哺乳
動物種(たとえば、ヒト)におけるアンギオテンシン依存
性高血圧を緩和することができる。
【００３６】１日に体重１ｋｇ当たり約０.１〜１００
ｍｇ、好ましくは１日に体重１ｋｇ当たり約１〜１５ｍ
ｇにて１回投与または好ましくは２〜４回に分けて投与
するのが、血圧を下げるのに適当である。本発明の化合
物は経口で投与するのが好ましいが、鼻腔内投与、経皮
投与、および非経口(たとえば、皮下、筋肉内、静脈内
または腹腔内など)投与を用いることもできる。本発明
の化合物はまた、鬱血性心不全、心臓肥大、認識機能の
喪失、腎不全の治療／予防に有用であり、また腎移植に
も有用である。さらに、上記レニン−アンギオテンシン
系におけるこれらの化合物の役割という観点において、
本明細書に記載のＡ−ＩＩ拮抗化合物もまた、ＡＣＥ抑
制剤に関して発展した用途・用法と同様あるいは類似の
ものに有用であることが期待される。
【００３７】本発明の化合物はまた、高血圧または鬱血
性心不全の治療のため、利尿剤ととともに調合すること
もできる。本発明の化合物と利尿剤とからなる組み合わ
せ物は、有効量(１日の全投与量は、本発明の化合物が
約３０〜６００ｍｇ、好ましくは約３０〜３３０ｍｇ、
利尿剤が約１５〜３００ｍｇ、好ましくは約１５〜２０
０ｍｇである)にてそのような治療を必要とする哺乳動
物種に投与することができる。本発明の化合物とともに
用いることのできる利尿剤の例としては、チアジド利尿
剤、たとえば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジ
ド、フルメチアジド、ハイドロフルメチアジド、ベンド
ロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロ
メチアジド、ポリチアジドまたはベンズチアジド、並び
にエタクリン酸、チクリナフェン、クロルサリドン、フ
ロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、
アミロリドおよびスピロノラクトンおよびそれらの塩な
どが挙げられる。
【００３８】本発明の式[Ｉ]および[Ｉ']で示される化
合物は、血圧を下げるのに使用するため、経口投与用の
錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤に、非経口または
鼻腔内投与用の滅菌溶液または懸濁液に、または経皮パ
ッチ剤などの医薬組成物に調合することができる。約１
０〜５００ｍｇの本発明の化合物[Ｉ]を、許容された製
薬実務で要求されるように、生理学的に許容し得るビヒ
クル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、風味
剤などとともに単位投与剤型中で混ぜ合わせる。このよ
うな組成物または調製物中の活性物質の量は、上記範囲
の適当な投与量が得られるようなものにする。
【００３９】
【実施例】次に述べる実施例および製法は本発明の好ま
しい実施態様であるが、本発明はこれらに限定されず、
クレームに記載の発明の範囲を逸脱しない限り、いかな
る改変も本発明に含まれるものである。 実施例１ ２−ブチル−３−[[１−[２−(２Ｈ−テトラゾール−５
−イル)フェニル]−１Ｈ−インドール−４−イル]メチ
ル]−４(３Ｈ)−キナゾリノン・リチウム塩の製造 Ａ.２−(４−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)ベ
ンゾニトリル ４−メチル−１Ｈ−インドール(１.０４２g、７.９４ミ
リモル、１.０当量)を、ＤＭＦ(７.９４ml、１Ｍ)中の
２−フルオロ−ベンゾニトリル(１.２９ml、１１.９１
ミリモル、１.５当量)および炭酸カリウム(２.１９５
g、１５.８８ミリモル、２.０当量)と合わせ、１５０℃
で４時間加熱する。次いで、反応物を室温まで冷却し、
水(２０ml)で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。有機
抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸マグネシウムを通して濾
過し、濃縮する。残渣をメルクシリカゲル(５０g)を用
いクロロホルム：ヘキサン(１：３)、次いで(１：１)で
溶離するクロマトグラフィーに付し、標記化合物(１.５
７g、８５％)を得る。
【００４０】Ｂ.２−[２，３−ジブロモ−４−(ブロモ
エチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]ベンゾニトリル 四塩化炭素(１３４ml、０.０５Ｍ)およびベンゼン(２
６.８ml、０.２５Ｍ)中のＡ項の化合物の溶液に、Ｎ−
ブロモスクシンイミド(３.６１５g、２０.１１ミリモ
ル、３.０当量)を加え、反応物を明るいランプの近くに
室温で３時間放置する。次いで、混合物をクロロホルム
(１３４ml、０.０５Ｍ)で希釈し、０℃に冷却し、濾過
して濃縮する。残渣をメルクシリカゲル(１００g)を用
いヘキサン：クロロホルム(１：１)、次いで(２：３)、
次いで(１：２)で溶離するクロマトグラフィーに付し、
標記化合物(２.２６８g、７２％)を得る。
【００４１】Ｃ.２−[(１−オキソペンチル)アミノ]ベ
ンズアミド テトラヒドロフラン(１００ml)中のアンスラニルアミド
(６.８g、５０ミリモル)およびトリエチルアミン(７.０
ml、５０ミリモル)の混合物に、塩化バレリル(６.０m
l、５０ミリモル)を２５℃で加える。急速な発熱反応が
みられるが、還流を防ぐための外部冷却は不要である。
混合物を周囲温度で１９時間撹拌し、過剰の重炭酸ナト
リウム水溶液に注ぎいれた後、酢酸エチルで抽出し、乾
燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮する。残渣をヘキサ
ン／エーテルでトリチュレートして、標記化合物(９.９
g、９０％)を黄褐色固体で得る。m.p.１１９〜１２０
℃。
【００４２】Ｄ.２−ブチル−４(３Ｈ)−キナゾリノン Ｃ項の化合物(９.２g、４２ミリモル)、トルエン(２０
０ml)およびピリジン(１５０ml)の混合物にモレキュラ
ーシーブス(３オングストローム、１００ml)を加えた
後、加熱還流する。混合物を２時間加熱還流し、さらに
モレキュラーシーブス(１００ml)を加え、合計１８時間
還流する。次いで、混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮す
る。残渣をクロロホルム(５００ml)に溶解し、再度ミリ
ポアフィルターで濾過し、再濃縮する。残渣をヘキサン
でトリチュレートして標記化合物(６.８g、８０％)を白
色固体で得る。m.p.１５３〜１５５℃。
【００４３】Ｅ.２−[２，３−ジブロモ−４−[[２−ブ
チル−４−オキソ−３(４Ｈ)−キナゾリニル]メチル]−
１Ｈ−インドール−１−イル]ベンゾニトリル ジメチルホルムアミド２０ml中のキナゾリノン(Ｄ項の
化合物：１.５４g、７.６０ミリモル)および炭酸カリウ
ム(１.５８g、１１.４ミリモル)の部分溶液に、トリブ
ロモインドール(Ｂ項の化合物：３.５６g、７.７５ミリ
モル)を加え、反応混合物を４５℃で３時間撹拌する。
酢酸エチル(２００ml)を加え、有機溶液を水(２回)、ｐ
Ｈ４緩衝液、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)、
濾過、減圧濃縮する。粗生成物をメルクシリカゲル(２
００g)を用い酢酸エチル：ヘキサン(２：８)の溶媒系で
溶離するクロマトグラフィーに付す。適当な画分を合わ
せ、減圧濃縮して、標記化合物(１.８１g、３９.５％)
を得る。
【００４４】Ｆ.２−[４−[[２−ブチル−４−オキソ−
３(４Ｈ)−キナゾリニル]メチル]−１Ｈ−インドール−
１−イル]ベンゾニトリル トルエン：エタノール(２：１)３０mlにＥ項の化合物
(１.８g、３ミリモル)およびトリエチルアミン(０.８m
l、５.７ミリモル)を溶解し、触媒として１０％パラジ
ウム／活性炭(０.２g)を用いて５０分間水素添加する。
反応混合物をセライトで濾過し、減圧濃縮し、塩化メチ
レン２００mlに溶解する。有機溶液を水、ｐＨ４緩衝
液、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)、濾過、減
圧濃縮して、標記化合物(１.２７g、９６％)を得る。
【００４５】Ｇ.２−ブチル−３−[[１−[２−(２Ｈ−
テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ−インドール
−４−イル]メチル]−４(３Ｈ)−キナゾリノン・リチウ
ム塩の製造 キシレン２ml中のトリブチルチンアジド(２.０g、５.７
ミリモル)およびＦ項の化合物(１.２g、２.８ミリモル)
を１４０℃で６時間加熱する。反応混合物をメタノー
ル：酢酸：クロロホルム(２：１：５０)溶媒系５０mlで
希釈し、シリカゲル３０gとともに一夜撹拌する。反応
混合物を減圧濃縮し、上記溶媒系を用いてメルクシリカ
ゲル１００gにて溶離するクロマトグラフィーに付す。
適当な画分を合わせて濃縮し、トリブチルチン副産物で
汚染された標記化合物０.７７gを得る。標記化合物を１
Ｎ水酸化リチウム２.５mlに溶解し、２５％アセトン：
水の溶媒系でＨＰ−２０カラム８０mlを通す。適当な画
分を合わせ、減圧濃縮し、水３０mlに溶解し、ミリポア
フィルターで濾過し、凍結乾燥する。凍結乾燥が不完全
なため、試料を水３００mlに再溶解し、ミリポアフィル
ターで濾過し、再凍結乾燥して、標記化合物(０.４４
g、３１％)を白色固体で得る。m.p.＞２５０℃。
【００４６】実施例２ ２−ブチル−３−[[１−[２−(２Ｈ−テトラゾール−５
−イル)フェニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イ
ル]メチル]−４(３Ｈ)−キナゾリノン・モノリチウム塩
の製造 Ａ.４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール ２,３−ジアミノトルエン(６７５mg、５.５３ミリモル)
を無水テトラヒドロフラン１０mlに溶解し、トリエチル
アミン(０.７７ml、５.５３ミリモル)を加える。混合物
を０℃に冷却し、１，１−ジクロロメチルメチルエーテ
ル(０.５０ml、５.５３ミリモル)を加え、反応物を室温
まで暖める。２０時間後、反応物に重炭酸ナトリウムを
加えて反応を停止する。水相を酢酸エチルで抽出し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去して茶色
固体７３０mg(１００％)を得る。
【００４７】Ｂ.２−(４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−１−イル)ベンゾニトリル Ａ項の化合物(１３３mg、１.０１ミリモル)、２−フル
オロベンゾニトリル(１６.４μl、１.５１ミリモル)お
よび炭酸カリウム微粉末(２７９mg、２.０２ミリモル)
を合わせてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)１ml
を加えて８０℃に加熱する。２０時間撹拌後、ＤＭＦを
減圧除去し、茶色の固体残渣を飽和重炭酸ナトリウムと
酢酸エチルに分配する。水相を酢酸エチルで抽出し、有
機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィー(シリカゲル２０g、５０％酢酸エチル／ヘキサンで
溶離)に付して精製し、白色固体(１６０mg、６８％)を
得る。
【００４８】Ｃ.２−[４−(ブロモメチル)−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−１−イル)ベンゾニトリル Ｂ項の化合物(７１mg、０.３０ミリモル)を５０％四塩
化炭素／ベンゼン５mlに溶解する。アゾビスイソブチロ
ニトリル(１０mg、０.０６ミリモル)およびＮ−ブロモ
スクシンイミド(６５mg、０.３６ミリモル)を加え、混
合物を７５℃で４時間加熱する。溶媒を除去し、残渣を
フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル２０g、１０
％アセトン、トルエンで溶離)に付して精製し、白色固
体(７９mg、８４％)を得る。m.p.１３５℃(分解)。
【００４９】Ｄ.２−ブチル−３−[[１−(２−シアノフ
ェニル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル]メチ
ル]−４(３Ｈ)−キナゾリノン ＤＭＦ１０.０ml中の実施例１Ｄ項の化合物(１.０５g、
５.２ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム微粉末(０.９０
g、６.５ミリモル)を加える。次いで、溶液を撹拌しな
がら、Ｃ項の化合物(１.５６g、５.０ミリモル)を室温
で加え、反応物を室温で一夜撹拌する。１８時間後、反
応物を塩化メチレンで希釈し、飽和塩化アンモニウムお
よび水で洗浄する。有機物を乾燥し、濃縮して、シリカ
ゲルを用いヘキサン：アセトン：イソプロパノール(８
０：１５：５)で溶離するフラッシュクロマトグラフィ
ーに付す。生成物を濃縮して標記化合物(１.５０g、６
９％)を得る。
【００５０】Ｅ.２−ブチル−３−[[１−[２−(２Ｈ−
テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−４−イル]メチル]−４(３Ｈ)−キナゾリノン Ｄ項の化合物(１.５０g、３.４６ミリモル)およびトリ
ブチルチンアジド(４.６g、１３.８４ミリモル)をキシ
レン(７.０ml)中で合わせ、１１０℃で一夜加熱する。
１５時間後、反応物を室温まで冷却し、濃縮する。粗生
成物をシリカゲルを用い酢酸エチル：ヘキサン：酢酸
(６０：３５：５)で溶離するフラッシュクロマトグラフ
ィーに付して標記化合物(１.４３g、８７％)を得る。
【００５１】Ｆ.２−ブチル−３−[[１−[２−(２Ｈ−
テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−４−イル]メチル]−４(３Ｈ)−キナゾリノン
・モノリチウム塩 Ｅ項の化合物(１.４３g、３.０ミリモル)に１.０Ｍ水酸
化リチウム(１２.０ml、１２ミリモル)を加え、反応物
をおよそ５mlの水で希釈する。次いで、反応物を濃縮
し、水：メタノール(６０：４０)に溶解し、ＨＰ−２０
カラムに入れる。カラムを１００％水、次いで３０％ア
セトン／７０％水になるまで、５％ずつ段階的にアセト
ンを増加して溶離する。生成物をミリポアフィルターを
通し、一夜凍結乾燥して白色固体(１.２０g、８３％)を
得る。
【００５２】実施例３ ４−[(２−ブチル−４−オキソ−３(４Ｈ)−キナゾリニ
ル）メチル]−１−[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル)フェニル]−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ジリ
チウム塩の製造 Ａ.１−(２−シアノフェニル)−４−メチル−１Ｈ−イ
ンドール−３−カルボキサルデヒド 塩化メチレン中の塩化オキサリル(２Ｍ、４.５２ml、
９.０４１ミリモル、１.５当量)の溶液に、塩化メチレ
ン中のＤＭＦ(１Ｎ、９.０４１ml、９.０４１ミリモ
ル、１.５当量)の溶液を−２０℃で滴下する。反応物を
０℃まで暖め、２０分間撹拌し、次いで−２０℃に冷却
し、実施例１Ａ項の化合物(１.４０g、６.０２７ミリモ
ル、１当量)を加える。室温で１６時間撹拌後、反応混
合物を０℃に冷却する。飽和炭酸ナトリウム水溶液５０
mlを加え、混合物を１０分間撹拌する。混合物を塩化メ
チレンで３回抽出する。抽出物を水で洗浄し、乾燥(硫
酸マグネシウム)し、濃縮して標記化合物(１.５０g、９
６％)を得る。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.７６，シリカゲル，塩
化メチレン：酢酸エチル(４：１)，ＵＶ。
【００５３】Ｂ.１−(２−シアノフェニル)−４−メチ
ル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸 テトラヒドロフラン(４５ml、０.４６Ｍ)中のＡ項の化
合物(１.５５g、５.９５５ミリモル、１.０当量)および
スルファミン酸(２.０２４g、２０.８４３ミリモル、
３.５当量)に、水(４５ml、０.４６Ｍ)中の亜塩素酸ナ
トリウム(１.８８５g、２０.８４３ミリモル、３.５当
量)を０℃で滴下する。次いで、反応物を０℃で３０分
間撹拌する。クロロホルム(１００ml)を加え、水層をク
ロロホルムで抽出する。抽出物を水で洗浄し、乾燥(硫
酸マグネシウム)し、濃縮して標記化合物を得る。ＴＬ
Ｃ：Ｒｆ＝０.２，シリカゲル，塩化メチレン：酢酸エ
チル(４：１)，ＵＶ。
【００５４】Ｃ.１−(２−シアノフェニル)−４−メチ
ル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステル メタノール：エチルエーテル(１：１)２００mlにＢ項の
化合物を溶解し、０℃に冷却する。エチルエーテル中の
ジアゾエタンの溶液(Ｎ−エチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−
ニトロソグアニジンをエチルエーテル／４０％水酸化カ
リウムで処理して調製)を過剰に加え、反応物を０℃で
３０分間撹拌する。次いで、硫酸マグネシウムを加え
る。次に、混合物を濾過し、濃縮する。残渣を、シリカ
ゲルを用いヘキサン：塩化メチレン(１：４)で溶離する
フラッシュクロマトグラフィーに付して標記化合物(１.
７g、２段階で６５％)を得る。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３，
シリカゲル，塩化メチレン，ＵＶ。
【００５５】Ｄ.４−(ブロモメチル)−１−(２−シアノ
フェニル)−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチル
エステル Ｃ項の化合物(１０００mg、３.２８６ミリモル、１.０
当量)、Ｎ−ブロモスクシンイミド(６２６mg、３.５１
６ミリモル、１.０７当量)、２，２'−アゾビスイソブ
チロニトリル(３０mg、３重量％)および四塩化炭素(５
５ml、０.０６Ｍ)の混合物を３時間還流する。室温まで
冷却後、溶媒を減圧蒸発する。残渣を、シリカゲルを用
いヘキサン：塩化メチレン(１：１)で溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーに付して標記化合物(１０４０m
g、８３％)を得る。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４，シリカゲ
ル，塩化メチレン，ＵＶ。
【００５６】Ｅ.４−[(２−ブチル−４−オキソ−３(４
Ｈ)−キナゾリニル）メチル]−１−(２−シアノフェニ
ル)−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルエステ
ル Ｄ項の化合物(１０７５mg、２.８０５ミリモル、１当
量)、実施例１Ｄ項の化合物(６２４mg、３.０８６ミリ
モル、１.１当量)、炭酸カリウム(４２７mg、３.０８６
ミリモル、１.１当量)およびＤＭＦ(５.６ml、０.５Ｍ)
の混合物を室温で１６時間撹拌する。水１０mlを加え、
反応物を塩化メチレンで抽出する。抽出物を水で洗浄
し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮する。残渣を、シ
リカゲルを用い酢酸エチル：塩化メチレン(１：１００)
で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付して標記
化合物(７７６mg、５５％)を得る。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.
６，シリカゲル，酢酸エチル：塩化メチレン(１：１
０)，ＵＶ。
【００５７】Ｆ.４−[(２−ブチル−４−オキソ−３(４
Ｈ)−キナゾリニル）メチル]−１−[２−(２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ−インドール−３−
カルボン酸ジリチウム塩 Ｅ項の化合物(７７４mg、１.５３４ミリモル、１当
量)、トリブチルチンアジド(１５２８mg、４.６０２ミ
リモル、３当量)およびキシレン(１９ml、０.０８Ｍ)の
混合物を１２０℃で３２時間撹拌する。２８時間後、追
加のトリブチルチンアジド(２５５mg、０.７６７ミリモ
ル、０.５当量)を加える。混合物を濃縮し、残渣を、シ
リカゲルを用いアセトンで溶離するクロマトグラフィー
に付して、中間体を得る。中間体をメタノール９.２ml
に溶解する。１Ｎ水酸化リチウム水溶液(９.２ml、９.
２ミリモル、６当量)を加え、４２℃で合計３８時間撹
拌する。２０時間のとき、追加の１Ｎ水酸化リチウム
(３.１ml、３.１ミリモル、２当量)を加える。溶媒を減
圧蒸発する。水１５０mlを加え、水溶液を酢酸エチルで
洗浄する。水溶液を濃縮し、ＨＰ−２０を用いアセトン
／水(５〜１５％)で溶離するクロマトグラフィーに付し
て、標記化合物(７１０mg、８７％)を得る。ＴＬＣ：Ｒ
ｆ＝０.２２，シリカゲル，クロロホルム：メタノー
ル：酢酸(１０：２.５：０.０４)，ＵＶ。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 403/06 ２３５ 8829−4Ｃ 471/04 １１７ Ｎ 8829−4Ｃ 487/04 １４０ 7019−4Ｃ １５０ 7019−4Ｃ 491/044 7019−4Ｃ 491/048 7019−4Ｃ 491/052 7019−4Ｃ 495/04 １０５ Ｚ 9164−4Ｃ １１１ 9164−4Ｃ １１６ 9164−4Ｃ Ｃ０７Ｆ 9/6561 Ｚ 7731−4Ｈ //(Ｃ０７Ｄ 403/14 209:00 239:00 8615−4Ｃ 257:00） 7433−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 403/14 235:00 7252−4Ｃ 239:00 8615−4Ｃ 257:00） 7433−4Ｃ (72)発明者 カーネイル・エス・アトワル アメリカ合衆国ペンシルベニア州ニュータ ウン、バリー・ビュー・ウェイ92番

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式[Ｉ]： 【化１】 で示される化合物または式[Ｉ']： 【化２】 で示されるその異性体[式中、Ｘは−Ｎ−または 【化３】 但し、Ｘが−Ｎ−のとき二重結合が常に存在;Ｒ1はアル
    キル、アルケニルまたはアルキニル、もしくはこれらの
    アルキル、アルケニルまたはアルキニル基がＦまたは−
    ＣＯ2Ｒ8で置換された基；シクロアルキル；炭素数が４
    〜１０の(シクロアルキル)アルキル；炭素数が５〜１０
    の(シクロアルキル)アルケニルまたは(シクロアルキル)
    アルキニル；−ＮＲ11Ｒ12；−(ＣＨ2)ｍＺ(ＣＨ2)ｎＲ
    14；ベンジル、または１個または２個のハロゲン、炭素
    数が１〜４のアルコキシ、炭素数が１〜４のアルキル、
    ハロアルキルもしくはニトロで置換された置換ベンジ
    ル；−ＳＲ15；または−ＯＲ15；Ｒ2はハロゲン、−Ｃ
    Ｎ、−ＯＲ15、−ＳＲ15、−ＣＯＲ15、Ｒ16、(Ｒ16Ｏ)
    アルキル、(Ｒ16Ｓ)アルキル、−ＣＯ2Ｒ17または(置換
    アミノ)アルキル；Ｒ3は−ＣＮ、−ＮＯ2、 【化４】 −ＣＯＮＲ11Ｒ12、(Ｒ15ＯＣＯ)アルキル、(Ｒ16Ｏ)ア
    ルキル、(Ｒ16Ｓ)アルキル、(Ｒ16ＣＯ)アルキル、−Ｃ
    Ｏ2Ｒ17、Ｒ18、−ＣＯＲ18、−ＳＯ2Ｒ18または(Ｒ18
    ＯＣ)アルキル；またはＲ2とＲ3は一緒になって式： 【化５】 【化６】 または 【化７】 で示される基であり、それらが結合している炭素原子と
    ともに５〜７員環を形成する；またはＲ2とＲ3は、それ
    らが結合している炭素原子とともにアリールまたはヘテ
    ロシクロ基を形成してもよい；Ｒ4とＲ5は、それぞれ独
    立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
    リール、アリールアルキル、シクロアルキル、(シクロ
    アルキル)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)ア
    ルキル、ハロアルキルまたは−ＣＯ2Ｒ8；またはＲ4と
    Ｒ5は、それらが結合している炭素原子とともに５〜７
    員炭素環を形成してもよく、それらの環は他の５〜７員
    環に融合していてもよい；またはＲ4とＲ5は、それらが
    結合している炭素原子とともに、カルボニルまたはチオ
    カルボニル基を形成してもよい；Ｒ6とＲ6'はそれぞれ
    独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキ
    ル、アリールアルキル、ハロアルキル、−ＣＯ2Ｒ8、−
    ＮＨＳＯ2ＣＦ3、 【化８】 −ＳＯ3Ｈ、−Ｃ(ＣＦ3)2ＯＨ、 【化９】 −ＰＯ3Ｈ、 【化１０】 −ＣＯＮＨＮＨＳＯ2ＣＦ3、 【化１１】 Ｒ7は水素、−ＣＯ2Ｒ8、−ＮＨＳＯ2ＣＦ3、 【化１２】 −ＳＯ3Ｈ、−Ｃ(ＣＦ3)2ＯＨ、 【化１３】 −ＰＯ3Ｈ、 【化１４】 −ＣＯＮＨＮＨＳＯ2ＣＦ3、 【化１５】 などの基；Ｒ8とＲ8'はそれぞれ独立して、水素、アル
    キル、炭素数１〜８のパーフルオロアルキル、炭素数３
    〜６のシクロアルキル、フェニル、ベンジル、 【化１６】 または 【化１７】 Ｒ9は水素、アルキル、アリール、アリールアルキルま
    たはシクロアルキル；Ｒ10はアルキル、アリール、アル
    キルアリール、アリールアルキルまたはシクロアルキ
    ル；Ｒ11とＲ12はそれぞれ独立して、水素、炭素数１〜
    ６のアルキル、ベンジル、α−メチルベンジル、または
    それらが結合している窒素原子とともに、式: 【化１８】 で示される環を形成;Ｒ13は水素、炭素数１〜６のアル
    キル、炭素数３〜６のシクロアルキル、フェニルまたは
    ベンジル;Ｒ14は水素、炭素数１〜６のアルキル、シク
    ロアルキル、炭素数２〜４のアルケニルまたはアルキニ
    ル、もしくはこれらのアルキル、シクロアルキル、アル
    ケニルまたはアルキニル基がＦまたは−ＣＯ2Ｒ8で任意
    に置換された基;Ｒ15はアルキル、アルケニル、アルキ
    ニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、
    (シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシ
    クロ)アルキルまたはハロアルキル；Ｒ16は水素、アル
    キル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールア
    ルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、
    ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキルまたはハロアル
    キル；Ｒ17は水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
    ル、炭素数１〜８のパーフルオロアルキル、シクロアル
    キル、アリール、アリールアルキル、(シクロアルキル)
    アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ハ
    ロアルキル、 【化１９】 または 【化２０】 Ｒ18はアミノアルキル、(置換アミノ)アルキル、または
    Ｒ16；Ｒ19は水素、炭素数１〜５のアルキルまたはフェ
    ニル；Ｒ20は−ＣＮ、−ＮＯ2または−ＣＯ2Ｒ8；Ｑは
    −ＣＨ2、−Ｏ−または−ＮＲ9;Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−ま
    たは−ＮＲ13;mは１〜５の整数;nは１〜５の整数;pは
    ０、１または２;およびqは０または１である]、または
    その医薬的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が炭素数３〜５のアルキル；Ｒ2が水
    素、アルキル、ハロアルキルまたはクロロでありＲ3が
    −ＣＯ2Ｒ17、もしくはＲ2とＲ3が融合したアリール環
    を形成；Ｒ4が水素、Ｒ5がアルキル、もしくはＲ4とＲ5
    とがそれらが結合している炭素原子ととともにカルボニ
    ル基を形成；Ｒ6が水素または−ＣＯ2Ｈ；Ｒ7がオルソ
    −テトラゾリルまたは−ＣＯ2Ｈ；Ｘが−Ｎまたは 【化２１】 (ここで、Ｒ6'は水素または−ＣＯ2Ｈ)；二重結合が存
    在する、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1がｎ−ブチル；Ｒ2が水素、−ＣＦ3
    またはクロロであり、Ｒ3が−ＣＯ2Ｒ17、もしくはＲ2
    とＲ3が融合したアリール環を形成；Ｒ4が水素、Ｒ5が
    アルキル、もしくはＲ4とＲ5とがそれらが結合している
    炭素原子ととともにカルボニル基を形成；Ｒ6が水素；
    Ｒ7がオルソ−テトラゾリル；Ｘが 【化２２】 (ここで、Ｒ6'は水素)；二重結合が存在；およびジヒド
    ロピリミジン基がインドールの４位に結合している、請
    求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ２−ブチル−３−[[１−[２−(２Ｈ−テ
    トラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ−インドール−
    ４−イル]メチル]−４(３Ｈ)−キナゾリノンまたはその
    医薬的に許容しうる塩である、請求項１に記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】 ２−ブチル−３−[[１−[２−(２Ｈ−テ
    トラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ−ベンズイミダ
    ゾール−４−イル]メチル]−４(３Ｈ)−キナゾリノンま
    たはその医薬的に許容しうる塩である、請求項１に記載
    の化合物。
  6. 【請求項６】 ４[(２−ブチル−４−オキソ−３(４Ｈ)
    −キナゾリニル−メチル]−１−[２−(２Ｈ−テトラゾ
    ール−５−イル)フェニル]−１Ｈ−インドール−３−カ
    ルボン酸またはその医薬的に許容しうる塩である、請求
    項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 請求項１記載の化合物および医薬的に許
    容しうる担体から成る高血圧治療および予防用医薬組成
    物。
  8. 【請求項８】 請求項１記載の化合物および医薬的に許
    容しうる担体から成るうっ血性心不全治療および予防用
    医薬組成物。
  9. 【請求項９】 請求項１記載の化合物および医薬的に許
    容しうる担体から成る心臓肥大の治療および予防用医薬
    組成物。
JP4335838A 1991-12-16 1992-12-16 インドールおよびベンズイミダゾール置換ジヒドロピリミジン誘導体 Withdrawn JPH05331165A (ja)

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