JPH05285217A - 抗感染性カテーテル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 患者の体内に留置される医療用カテーテルの
体内留置部分の予め設定した位置に、反応性官能基を少
なくとも２個有する試薬を用いて細胞接着性蛋白質を固
定化させたことを特徴とする抗感染性カテーテル。 【効果】 本発明のカテーテルは、周囲の組織を刺激す
ることなく挿入直後から長期にわたって病原体の侵入を
防ぐ効果を有し、殺菌剤を用いた場合のような刺激によ
る炎症を起こすこともなく、さらに体内に容易に挿入す
ることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗感染性カテーテルに関
するものであり、さらに詳しくは、細胞接着性蛋白質を
固定化した抗感染性カテーテルに関するものである。

【０００２】

【従来の技術】カテーテルを長期にわたって体内に留置
する場合には、カテーテルを経路として病原体が侵入す
ることが多い。特に血管留置カテーテルにおいては、侵
入した病原体は全身にまわることになり大変危険であ
る。従来、カテーテルの使用に伴う病原体の感染防止に
は、カテーテルの基材中に殺菌剤を含有させたカテー
テル，表面に殺菌剤を含む樹脂をコーティングしたカ
テーテルが知られており、また、体内に埋設される部
分にカフを取付けることにより、周囲の組織がカフ内に
発達し、病原体に対する障壁を形成することによる方法
が提案されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、殺菌剤
を用いるカテーテルは、殺菌剤と生体との接触面におい
て、周囲の組織が殺菌剤の刺激を受けて炎症を起こし、
かえって感染を起こしやすくなることがあった。また、
カフを取付ける方法においては、組織がカフ内に発達し
てくるまでの間は効果がなく、しかもカテーテルを挿入
する際にカフの配設部位を形成しなければならないとい
う繁雑さがあった。本発明は、体内留置カテーテルにお
いて、留置直後から長期にわたって病原体の感染を受け
ず、かつ、殺菌剤を用いた場合のような刺激による炎症
も起こさない体内留置カテーテルを提供することを目的
とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる現
況に鑑み鋭意検討の結果、細胞接着性蛋白質を固定化し
たカテーテルが、周囲の組織を刺激することなく挿入直
後から長期にわたって病原体の侵入を防ぐ効果を有し、
さらに体内に容易に挿入することができることを見い出
し、本発明に到達した。すなわち本発明は、患者の体内
に留置される医療用カテーテルの体内留置部分の予め設
定した位置に、反応性官能基を少なくとも２個有する試
薬を用いて細胞接着性蛋白質を固定化させたことを特徴
とする抗感染性カテーテルを要旨とするものである。

【０００５】以下、本発明を詳細に説明する。本発明に
おける医療用カテーテルは、例えば、ポリスチレン，ポ
リアミド，ポリエステル，ポリエチレン，ポリプロピレ
ン，シリコーン樹脂，ポリ塩化ビニル，ポリメタクリル
酸エステル，ポリアクリロニトリル，ポリウレタン，ポ
リビニルアルコール，エチレン−酢酸ビニル共重合体，
ポリブタジエン等の合成高分子あるいは天然ゴム等の天
然高分子等からなるチューブであって、体液の排出，体
液の循環，輸液や潅流液の注入あるいは排出または検査
等のために体内に挿入されるものである。

【０００６】本発明において用いられる反応性官能基を
少なくとも２個有する試薬としては、例えば、グルター
ルアルデヒド，テレフタルアルデヒド，イソフタルアル
デヒド，ジアルデヒドでんぷん等のポリアルデヒド，ヘ
キサメチレンジイソシアナート，トリレンジイソシアナ
ート，キシリレンジイソシアナート，フェニレンジイソ
シアナート，アニリン−ホルムアルデヒド等のポリイソ
シアナート，塩化アジポイル，塩化イソフタロイル，塩
化テレフタロイル，塩化シアヌル等の酸塩化物，ヘキサ
メチレンチオイソシアナート等のポリチオシアナート，
Ｎ，Ｎ'-エチレンビスヨードアセトアミド，Ｎ，Ｎ'-ヘ
キサメチレンビスヨードアセトアミド等のＮ，Ｎ'-ポリ
メチレンビスヨードアセトアミド，テトラメチレングリ
コールのジグリシジルエーテル，ジエチレングリコール
のジグリシジルエーテル等のポリエポキシド，無水マレ
イン酸−メチルビニルエーテル共重合体，無水マレイン
酸−エチレン共重合体，無水マレイン酸−スチレン共重
合体等のポリカルボン酸無水物，Ｎ，Ｎ'-エチレンビス
マレイミド等のビスマレイミド，Ｎ，Ｎ'-メチレンビス
（メタ）アクリルアミド，Ｎ，Ｎ'-ヘキサメチレンビス
（メタ）アクリルアミド，Ｎ，Ｎ',Ｎ"-トリアクリロイ
ルヘキサヒドロトリアジン等のポリ（メタ）アクリロイ
ル化合物等があげられる。

【０００７】本発明における細胞接着性蛋白質として
は、例えば、フィブリノーゲン，フィブリン，フィブロ
ネクチン，フォンビルブランド因子，ビトロネクチン，
コラーゲン，ラミニン，ゼラチン等があげられる。

【０００８】本発明における細胞接着性蛋白質の固定化
方法としては、カテーテルに直接反応性官能基を少なく
とも２個有する試薬を作用させて、蛋白質を固定化する
方法あるいは、適宜形状の高分子に、あらかじめ反応性
官能基を少なくとも２個有する試薬を用いて蛋白質を固
定化したものをカテーテル外表面に接着剤等を用いて固
着させる方法等があげられる。

【０００９】ここで用いる高分子の形状にはフィルム，
シート，不織布，スポンジ，チューブ等があげられる。
高分子の材料は、反応性官能基を少なくとも２個有する
試薬と反応が可能であればいかなる高分子であってもよ
い。また、これらの高分子は反応性官能基を少なくとも
２個有する試薬との反応を可能にするために、アミノ
基，カルボキシル基等を導入する前処理を行ってもよ
い。

【００１０】接着性蛋白質の固定化部位の形成位置とし
ては、カテーテルの皮下に留置された部分であれば任意
の位置でよい。好ましくは、皮膚表面に近い皮下組織内
の位置で血管内に入らない位置がよい。

【００１１】接着性蛋白質の固定化部の長さの範囲とし
ては、５〜５０mmが好ましく、あらかじめ接着性蛋白質
を固定化した高分子を接着して用いる際は、カテーテル
外周上に厚さ０．１〜１０mm，巾５〜５０mmの円筒形に
なるように接着するのが好ましいが、カテ−テルの留置
部位、カテ−テルの径および長さによって適時選択すれ
ば良い。

【００１２】

【作用】本発明において、カテーテルに細胞接着性蛋白
質固定化層を形成し、体内に留置すると、この層に皮下
組織中の細胞がすみやかに接着し、カテーテルと挿入部
皮膚面との隙間がなくなるので、病原体がカテーテルの
壁面を伝って体内に侵入するのを防ぐことができる。

【００１３】

【実施例】次に、本発明を実施例によって具体的に説明
する。 実施例１ エチレン−酢酸ビニル共重合体からなる縦100mm ，横10
0mm ，厚さ0.3mm のシートについて以下の（１）〜
（４）の処理を順に行ないフィブロネクチン固定化シー
トを得た。 （１）１５wt％の水酸化ナトリウム水溶液に５０℃で２
時間浸漬し、ケン化を行ない、精製水で充分洗浄した。 （２）アミノアセタール２vol ％、１Ｎ塩酸50vol ％を
含有する水溶液で５８℃で６時間処理を行ない表面にア
ミノ基を導入させた後、精製水で充分洗浄した。 （３）４％無水マレイン酸−メチルビニルエーテル共重
合体のアセトン溶液に室温で１時間浸漬し、表面に酸無
水物基を導入した後、アセトンで充分洗浄し、減圧乾燥
した。 （４）フィブロネクチンをリン酸緩衝液（ｐＨ５）に１
０μg ／mlになるように溶解した液に、シートを室温で
２４時間浸漬した後、精製水で洗浄し、減圧乾燥して、
フィブロネクチンを固定化した。

【００１４】得られたシートを直径１５mmに切り取り、
２４孔マルチウェルに入れ、その上で牛繊維芽細胞を1
×10⁵ 個播種し、２時間培養を行い、細胞の接着性を試
験した。

【００１５】なお、比較のために上記（４）においてフ
ィブロネクチンの代わりにウシ血清アルブミンを用い、
アルブミン固定化シートを得た（比較例１）。

【００１６】その結果、フィブロネクチン固定化シート
は、細胞が接着しているのに対し、アルブミン固定化シ
ート上には、細胞が接着しなかった。

【００１７】上記で得たフィブロネクチン固定化シート
を20mm幅に切り取り、ポリウレタン製のカテーテル（外
径2mm ，長さ30cm）の先端より20cmの所にシアノアクリ
レート系接着剤を用いてカテーテルに厚さ2mm になるま
で巻き付けるようにして接着し、接着性蛋白質固定化層
を有するカテーテルを得た。

【００１８】このカテーテルを体重約２．５kgのウサギ
の背中の毛を刈った後の皮膚組織内に先端より23cmの長
さを留置し、カテーテルの挿入口にスタフィロコッカス
・アウレウス（Staphylococcus aureus ），スタフィロ
コッカス・エピデミディス（Staphylococcus epidermid
is），キャンディダ・アルビカンス（Candida albican
s）の菌液（1 ×10⁶ 個／ml）を各々1ml 含んだ脱脂綿
を置き、上部をテープで包み、放置した。10日後、皮膚
を切開してカテーテルを取り出し、先端から2cm間隔で
切断し、その切断片を界面活性剤を1 ％含む生理食塩水
で洗浄した液をそれぞれブレーンハートインヒュージョ
ン寒天平板（BBL 社製）の上に加え培養した。

【００１９】なお、比較のため、蛋白質を固定化してい
ないエチレン−酢酸ビニル共重合体シートを接着したポ
リウレタン製カテーテルを用いて同様に実験した（比較
例２）。

【００２０】その結果、実施例１で得られたカテ−テル
においては、蛋白質が固定化された位置より先端側のカ
テーテル断片を洗浄した液の寒天培地からはコロニーは
検出されなかったが、蛋白質が固定化された位置より外
側のカテーテル断片を洗浄した寒天平板からは各断片に
つき平均1.7 ×10³ 個のコロニーが検出された。また、
実施例２で得られたカテ−テルにおいては、ウサギの組
織内に留置したカテーテル全ての断片の洗浄液から菌が
検出され、カテーテル先端部でも60個のコロニーが検出
された。このことから、本発明のカテ−テルは長期にわ
たって体内に留置しても病原体の感染を受けないことが
明らかである。

【００２１】実施例２ ポリウレタン製カテーテル（外径2.0mm ，長さ５０cm）
について以下の（１）〜（３）の処理をこの順に行い、
カテーテル先端から３５〜４０cmの部分にコラーゲンを
固定化したカテーテルを得た。 （１）カテーテルを８０℃の熱水中に６時間浸漬した
後、精製水で洗浄した。 （２）カテーテルを４％無水マレイン酸−メチルビニル
エーテル共重合体のアセトン溶液に室温で１時間浸漬し
た後、アセトンで充分洗浄し、減圧乾燥した。 （３）コラーゲンをリン酸緩衝液（ｐＨ５）に100 μg
／mlになるように溶解した液に、カテーテルを先端から
37.5cmのところでＵ字型に曲げ、Ｕ字型の底部から２．
５cmの部分をコラーゲン溶液中に室温で２４時間浸漬し
た。精製水で洗浄後、精製水中にカテーテル全体を２４
時間浸漬し、未反応の酸無水物基を加水分解した。カテ
ーテルを精製水で洗浄した後、減圧乾燥した。

【００２２】実施例３ 縦100mm ，横50mm，厚さ0.2mm のキチンの不織布を10wt
％の水酸化ナトリウム溶液に浸漬し、室温で２時間撹拌
して脱アセチル化を行った後水で充分洗浄した。この不
織布を4 wt％マレイン酸−メチルビニルエーテル共重合
体のアセトン溶液に室温で１時間浸漬して表面に酸無水
物基を導入した。ついでコラーゲンをリン酸緩衝液（pH
5 ）に10μg ／mlになるように溶解した液に室温で24時
間浸漬し、コラーゲン固定化キチン不織布を得た。この
不織布を巾20mmにカットし、ポリウレタン製のカテーテ
ル（外径2mm ，長さ30cm）の先端より20cmの所にシアノ
アクリレート系接着剤を用いてカテーテルを巻きつける
ようにして厚さ２mmになるまで巻きつけて接着し、接着
性蛋白質固定化層を有するカテーテルを得た。

【００２３】実施例４ 実施例１において縦100mm ，横100mm ，厚さ0.3mm のエ
チレン−酢酸ビニルからなるシートの代わりに、外径4.
0mm ，内径2.2mm ，長さ300mm のチューブを用いて、フ
ィブロネクチン固定化チューブを得た。このチューブを
長さ30mmに切り取り、ポリウレタン製カテーテル（外径
2mm ，長さ30cm）の先端から20cmの外周上にシアノアク
リレート系接着剤を用いて接着し、接着性蛋白質固定化
層を有するカテーテルを得た。

【００２４】

【発明の効果】本発明のカテーテルは、周囲の組織を刺
激することなく挿入直後から長期にわたって病原体の侵
入を防ぐ効果を有し、殺菌剤を用いた場合のような刺激
による炎症を起こすこともなく、さらに体内に容易に挿
入することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 酒井 慎一 京都府宇治市宇治小桜23番地 ユニチカ株 式会社中央研究所内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 患者の体内に留置される医療用カテーテ
   ルの体内留置部分の予め設定した位置に、反応性官能基
   を少なくとも２個有する試薬を用いて細胞接着性蛋白質
   を固定化させたことを特徴とする抗感染性カテーテル。