JPH05271176A - ４−エチル−２−ヒドロキシイミノ−５−ニトロ−３−ヘキセンアミドの安定化剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 乾燥でん粉またはシクロデキストリンを含む
４−エチル−２−ヒドロキシイミノ−５−ニトロ−３−
ヘキセンアミドまたは医薬として許容されるその塩の安
定化剤。 【効果】 乾燥でん粉またはシクロデキストリンを含む
４−エチル−２−ヒドロキシイミノ−５−ニトロ−３−
ヘキセンアミドの安定化剤は、該薬物の従来の安定化剤
よりよりすぐれた安定化効果を示す。とくに製剤工程で
溶媒を使用する製剤においては、乾燥でん粉またはシク
ロデキストリンの該薬物に対する安定化効果は従来の安
定化剤に比べて著しい。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、下記化学式（Ｉ）で
示される４−エチル−２−ヒドロキシイミノ−５−ニト
ロ−３−ヘキセンアミドもしくは医薬として許容される
その塩の安定化剤に関するものである。

【０００２】

【化１】

【０００３】

【従来の技術】血管拡張剤、抗血栓症剤、狭心症治療剤
等として有用である４−エチル−２−ヒドロキシイミノ
−５−ニトロ−３−ヘキセンアミド、その中でも特に
（±）−（Ｅ）−４−エチル−２−［（Ｅ）−ヒドロキ
シイミノ］−５−ニトロ−３−ヘキセンアミド（以下、
ＦＫ４０９と称す）は安定性が悪く、たとえば４０℃で
２か月間放置すると完全に分解して黒褐色の融解物とな
り、薬理活性を失う。このため、酒石酸、ステアリン酸
等を使用するＦＫ４０９の安定化剤の研究が行われてい
る（例えば、ＥＰ０４５２６９７Ａ１参照）。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、酒石
酸、ステアリン酸等を使用する上記ＦＫ４０９の安定化
剤も充分なものではなく、とくに製剤工程で水、エタノ
ール等の溶媒を使用するとＦＫ４０９の安定性が低下す
ることがよくある。このためさらに有効なＦＫ４０９の
安定化剤の開発が望まれている。

【０００５】

【課題を解決するための手段】この発明者等は、鋭意研
究の結果、従来の安定化剤に比べて優れたＦＫ４０９の
安定化効果を有する新しい安定化剤の開発に成功した。
この発明のＦＫ４０９の安定化剤は、乾燥でん粉または
シクロデキストリンである。

【０００６】ここで、乾燥でん粉は通常でん粉の含水量
が１０％以下、好ましくは５％以下のものをいい、でん
粉の種類としては、各種のでん粉、例えばとうもろこし
でん粉、ばれいしょでん粉、小麦でん粉、さつまいもで
ん粉が使用できる。このうち、とうもろこしでん粉、ば
れいしょでん粉がより好ましい。また、α、βのいずれ
のでん粉も使用できる。このような乾燥でん粉は、通常
のでん粉を常法により、例えば７０℃〜１７０℃ぐらい
で乾燥することにより容易に得ることができる。

【０００７】シクロデキストリンは、α、β、γのいず
れのシクロデキストリンも使用できるが、このうちβ−
シクロデキストリンがより好ましい。

【０００８】この発明の乾燥でん粉またはシクロデキス
トリンを使用する４−エチル−２−ヒドロキシイミノ−
５−ニトロ−３−ヘキセンアミドの安定化剤は、該薬物
自体および該薬物を含有するあらゆる製剤に適用でき
る。該薬物を含む製剤としては、例えば散剤、球型粒、
細粒剤、顆粒剤、錠剤、糖衣錠、注射剤、吸入剤、マイ
クロカプセル剤、カプセル剤、坐剤、液剤、乳剤、シロ
ップなどの慣用の医薬製剤が挙げられる。これらの製剤
は必要により、希釈剤、賦形剤、または崩壊剤（たとえ
ば庶糖、乳糖、マンニトール、でん粉、結晶性セルロー
ス、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、無水第二リン酸カルシウ
ムなど）、結合剤またはフィルム基材（たとえばメチル
セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ
プロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチ
ン、アラビアゴム、ポリエチレングリコールなど）、着
色剤、いんぺい剤（二酸化チタンなど）、甘味剤、滑沢
剤（たとえばステアリン酸マグネシウム、タルクなど）
その他、例えば公知の安定化剤（たとえば、酒石酸、ス
テアリン酸など）、可そ剤（たとえばトリアセチン、ク
エン酸トリエチルなど）、芳香剤等を製剤に分散配合す
ることにより常法により製造できる。また、これらの製
剤には様々の形態の持続性製剤（徐放性製剤）も含まれ
る。

【０００９】さらにまた、この発明の安定化剤の一つで
ある乾燥でん粉は、希釈剤、賦形剤、崩壊剤等としての
機能を有しているので、これらの目的をかねて使用でき
る。この発明の安定化剤である乾燥でん粉およびシクロ
デキストリンは、４−エチル−２−ヒドロキシイミノ−
５−ニトロ−３−ヘキセンアミドの公知の安定化剤であ
る酒石酸、ステアリン酸等と併用すると、該薬物の安定
化はさらに増強される。

【００１０】この発明の安定剤の配合量は特に限定され
ないが、通常は、４−エチル−２−ヒドロキシイミノ−
５−ニトロ−３−ヘキセンアミドまたは医薬として許容
されるその塩１重量部に対し０．０５重量部以上、好ま
しくは０．３−２０重量部の範囲で配合すればよい。

【００１１】この発明の安定化剤を添加した４−エチル
−２−ヒドロキシイミノ−５−ニトロ−３−ヘキセンア
ミド含有製剤を人に適用するに当たっては、その形態に
応じて静脈や筋肉内への投与、貼付剤や坐剤の如き皮膚
からの投与、経口投与のいずれを採用してもよく、投与
量は疾患の程度や年令によって異なるが、一般的には該
薬物、例えば、ＦＫ４０９の有効投与量として１日約
０．１〜１０ｍｇ／ｋｇであり、通常は一回平均で１０
ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇが投与される。

【００１２】

【発明の効果】この発明の乾燥でん粉またはシクロデキ
ストリンを含む４−エチル−２−ヒドロキシイミノ−５
−ニトロ−３−ヘキセンアミドの安定化剤は、該薬物の
従来の安定化剤よりよりすぐれた安定化効果を示す。と
くに製剤工程で溶媒を使用する製剤においては、乾燥で
ん粉またはシクロデキストリンの該薬物に対する安定化
効果は従来の安定化剤に比べて著しい。次にこの発明の
効果を試験例により説明する。各試験で使用した各種で
ん粉は特記しない限り、β−でん粉を意味する。

【００１３】試験例１ ＦＫ４０９粉末２００ｍｇおよび所定量の各種乾燥でん
粉または各種通常のでん粉を２号規格ビンに秤取し、混
合した後ポリエチレンキャップで密封する。７０℃で５
日間加温虐待し、ＦＫ４０９の安定性（外観、残存率）
を測定した。実験に用いた各種乾燥でん粉は市販のでん
粉（とうもろこしでん粉：日本食品化工（株）社製、小
麦でん粉、さつまいもでん粉、ばれいしょでん粉および
α−とうもろこしでん粉：林純薬工業（株）社製）を７
０℃４時間または１４０℃３時間乾燥することにより調
製した（ただし乾燥α−とうもろこしでん粉は市販のも
のを７０℃２４時間通風乾燥した）。結果は次表に示す
通りである。

【００１４】

【表１】

【表２】

【表３】

【００１５】試験例２ ＦＫ４０９粉末２００ｍｇ、エトセル１０ｃｐｓ（商
標、ダウケミカル社製）２０ｍｇ、ノンパレル１０３粉
砕末（商標、フロイント産業株式会社製）２００ｍｇ、
所定量の各安定化剤および９０％エタノール０．４ｍｌ
を２号規格ビンに秤取し、練合造粒する。これを４０℃
で１７時間真空乾燥した後、ポリエチレンキャップで密
封し、所定の条件で加温虐待し、ＦＫ４０９の安定性
（外観、残存率）を測定した。結果は表に示す通りであ
る。

【００１６】

【表４】

【００１７】試験例３ 下記処方１）の各薬物組成物について、核粒（非コーテ
ィング粒）およびこの粒に下記２）のフィルムコーティ
ング液処方によりコーティングしたフィルムコーティン
グ顆粒の２種の製剤をそれぞれ製造し、これらの製剤の
安定性（外観、ＦＫ４０９の残存率）を測定した。

【００１８】１）薬物組成物の処方：

【表５】

【００１９】 ２）フィルムコーティング液処方： （ｍｇ） アクアコート（登録商標、ＦＭＣ社製） １５．０ クエン酸トリエチル １．２ ＴＣ−５ＲＷ（商標、信越化学社製） １．５ タルク ０．８ 二酸化チタン ２．４ 蒸留水 ８３．１

【００２０】各薬物含有核粒は次のようにして製造し
た。すなわち、遠心流動型コーティング造粒装置［フロ
イント産業（株）、ＣＦ−３６０型］を用いて、ノンパ
レル１０３［フロイント産業（株）、粒径２４−３２メ
ッシュ］の表面にエトセル１０ｃｐｓ（商標、ダウケミ
カル社製）のエタノール溶液をスプレーしながらＦＫ４
０９と安定化剤（ステアリン酸またはステアリン酸と乾
燥とうもろこしでん粉）の混合物を粉体コーティングす
る。真空乾燥後、カープレックス（商標、塩野義製薬工
業（株）社製）を加え、５９０−１０００μの粒径を有
するものを分級して球型の核粒を得、これを４号カプセ
ルに充てんした。このカプセル１０個と乾燥剤ドライヤ
ーンＤＯ１５０６（山仁産業（株））１個とをビン包装
し、所定の条件でのＦＫ４０９の安定性を測定した。

【００２１】また、各フィルムコーティング顆粒は次の
ようにして製造した。すなわち流動層コーティング装置
［フロイント産業（株）、フローコーターミニ］を用い
て上記のようにして製造した薬物含有核粒に上記２）記
載のフィルムコーティング液を吸気温度４０℃、排気温
度３５℃でスプレーした後、フィルムの薬物透過性を小
さくするため、棚式通風乾燥機で５０℃、３日間の加熱
造膜処理を行ってフィルムコーティング顆粒を得、これ
を４号カプセルに充てんした。このカプセル１０個と乾
燥剤ドライヤーンＤＯ１５０６（山仁産業（株））１個
とをビン包装し、所定の条件でのＦＫ４０９の安定性を
測定した。結果は下表の通りである。

【００２２】

【表６】

【００２３】

【表７】

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 乾燥でん粉またはシクロデキストリンを
   含む４−エチル−２−ヒドロキシイミノ−５−ニトロ−
   ３−ヘキセンアミドまたは医薬として許容されるその塩
   の安定化剤。
2. 【請求項２】 ４−エチル−２−ヒドロキシイミノ−５
   −ニトロ−３−ヘキセンアミドまたは医薬として許容さ
   れるその塩を有効成分とする製剤において、該有効成分
   の安定化剤として乾燥でん粉またはシクロデキストリン
   を含有させた製剤。
3. 【請求項３】 ４−エチル−２−ヒドロキシイミノ−５
   −ニトロ−３−ヘキセンアミドが、（±）−（Ｅ）−４
   −エチル−２−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−５−ニ
   トロ−３−ヘキセンアミドである請求項１記載の安定化
   剤。
4. 【請求項４】 ４−エチル−２−ヒドロキシイミノ−５
   −ニトロ−３−ヘキセンアミドが、（±）−（Ｅ）−４
   −エチル−２−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−５−ニ
   トロ−３−ヘキセンアミドである請求項２記載の製剤。
5. 【請求項５】 乾燥でん粉が乾燥とうもろこしでん粉で
   ある請求項１記載の安定化剤。
6. 【請求項６】 シクロデキストリンがβ−シクロデキス
   トリンである請求項１記載の安定化剤。
7. 【請求項７】 乾燥でん粉が乾燥とうもろこしでん粉で
   ある請求項２記載の製剤。
8. 【請求項８】 シクロデキストリンがβ−シクロデキス
   トリンである請求項２記載の製剤。
9. 【請求項９】 乾燥でん粉またはシクロデキストリンと
   ステアリン酸または酒石酸とを含む４−エチル−２−ヒ
   ドロキシイミノ−５−ニトロ−３−ヘキセンアミドまた
   は医薬として許容されるその塩の安定化剤。
10. 【請求項１０】 ４−エチル−２−ヒドロキシイミノ−
    ５−ニトロ−３−ヘキセンアミドまたは医薬として許容
    されるその塩を有効成分とする製剤において、該有効成
    分の安定化剤として乾燥でん粉またはシクロデキストリ
    ンとステアリン酸または酒石酸とを含有させた製剤。
11. 【請求項１１】 ４−エチル−２−ヒドロキシイミノ−
    ５−ニトロ−３−ヘキセンアミドが（±）−（Ｅ）−４
    −エチル−２−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−５−ニ
    トロ−３−ヘキセンアミドである請求項９記載の製剤。
12. 【請求項１２】 安定化剤として乾燥とうもろこしでん
    粉とステアリン酸とを含有させた請求項１０記載の製
    剤。
13. 【請求項１３】 安定化剤として乾燥とうもろこしでん
    粉と酒石酸とを含有させた請求項１０記載の製剤。