JPH05255103A - 肺胞酸素毒性阻害用医薬製剤 - Google Patents
肺胞酸素毒性阻害用医薬製剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 ＩＣＡＭ−１に結合しうる抗体、そのフラグ
メント、実質的に天然の混入物を含まないＩＣＡＭ−
１、ＩＣＡＭ−１の機能性誘導物、糖蛋白質ＣＤ１８群
のメンバーに結合しうる抗体、そのフラグメント、実質
的に天然の混入物を含まない糖蛋白質ＣＤ１８群のメン
バー又は糖蛋白質ＣＤ１８群のメンバーの機能性誘導物
の有効成分を含有することを特徴とする医薬製剤。 【効果】 特定の細胞間接着分子および該分子に対する
抗体を予防的に投与することにより、高レベルの酸素吸
入を必要とする患者の肺胞酸素毒性を阻害する。
メント、実質的に天然の混入物を含まないＩＣＡＭ−
１、ＩＣＡＭ−１の機能性誘導物、糖蛋白質ＣＤ１８群
のメンバーに結合しうる抗体、そのフラグメント、実質
的に天然の混入物を含まない糖蛋白質ＣＤ１８群のメン
バー又は糖蛋白質ＣＤ１８群のメンバーの機能性誘導物
の有効成分を含有することを特徴とする医薬製剤。 【効果】 特定の細胞間接着分子および該分子に対する
抗体を予防的に投与することにより、高レベルの酸素吸
入を必要とする患者の肺胞酸素毒性を阻害する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、高レベルの酸素吸入を
必要とする患者の肺胞酸素毒性を阻害するのに有用な医
薬製剤に関する。より具体的には、本発明は、特定の細
胞間接着分子および該分子に対する抗体を利用した肺胞
酸素毒性阻害用医薬製剤に関する。
必要とする患者の肺胞酸素毒性を阻害するのに有用な医
薬製剤に関する。より具体的には、本発明は、特定の細
胞間接着分子および該分子に対する抗体を利用した肺胞
酸素毒性阻害用医薬製剤に関する。
【０００２】
【従来技術】バイパス手術、外傷、頭部損傷、塞栓症、
敗血性ショック、肺炎、煤煙吸入および未熟児などの特
定の条件下では、肺浮腫および肺胞のガス交換障害が起
こりうる。このような患者には、高レベルの酸素吸入を
行い可能な限りの血中酸素飽和を実現しなければならな
い。しかし、０．５気圧以上の長期の酸素吸入は、肺障
害、浮腫、腺維症、および時には死を招く。従って、こ
のような高レベルの酸素吸入の毒性効果を阻害する方法
が必要とされている。動物実験の研究結果から、肺胞酸
素毒性の病理に関して三相仮説が導かれている。第一、
または開始相（１気圧の酸素吸入２４−４８時間）で
は、肺胞細胞内に活性酸素ラジカルが生成し、内皮のラ
クテートデヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の放出、好中球走
化性因子のマクロファージによる放出、上皮の傷害、非
常に穏やかな液胞外への液の漏れ、および胸部の硬直を
起こす。第二の、炎症拡大相（１気圧の酸素吸入７２−
９６時間）は、大量の好中球浸出、内皮の斑点、上皮お
よび表面の傷害、中度の肺胞浮腫および弱乃至中程度の
呼吸困難または”吐き気”などの特徴がある。第三の破
壊相では、これらの効果で、数日以内（１−７日）に死
ぬか、または、数カ月以内（１−３）に肺胞腺維症とな
る。たとえば、クラポ（Ｃｒａｐｏ），Ｊ．Ｄ．，Ａｎ
ｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．４８，７２１（１９８６）参照。
敗血性ショック、肺炎、煤煙吸入および未熟児などの特
定の条件下では、肺浮腫および肺胞のガス交換障害が起
こりうる。このような患者には、高レベルの酸素吸入を
行い可能な限りの血中酸素飽和を実現しなければならな
い。しかし、０．５気圧以上の長期の酸素吸入は、肺障
害、浮腫、腺維症、および時には死を招く。従って、こ
のような高レベルの酸素吸入の毒性効果を阻害する方法
が必要とされている。動物実験の研究結果から、肺胞酸
素毒性の病理に関して三相仮説が導かれている。第一、
または開始相（１気圧の酸素吸入２４−４８時間）で
は、肺胞細胞内に活性酸素ラジカルが生成し、内皮のラ
クテートデヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の放出、好中球走
化性因子のマクロファージによる放出、上皮の傷害、非
常に穏やかな液胞外への液の漏れ、および胸部の硬直を
起こす。第二の、炎症拡大相（１気圧の酸素吸入７２−
９６時間）は、大量の好中球浸出、内皮の斑点、上皮お
よび表面の傷害、中度の肺胞浮腫および弱乃至中程度の
呼吸困難または”吐き気”などの特徴がある。第三の破
壊相では、これらの効果で、数日以内（１−７日）に死
ぬか、または、数カ月以内（１−３）に肺胞腺維症とな
る。たとえば、クラポ（Ｃｒａｐｏ），Ｊ．Ｄ．，Ａｎ
ｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．４８，７２１（１９８６）参照。
【０００３】特定の細胞毒性剤は、循環および組織好中
球を減少させることが知られている。しかし、これらの
細胞毒性剤を人の治療に使用することは出来ない。更
に、酸素圧低下による肺障害が、循環および組織好中球
の減少で治るとは限らない。たとえば、シャスビー（Ｓ
ｈａｓｂｙ）等、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５
２，１２３７−１２４４（１９８２）は、顆粒球が急性
酸素毒性における浮腫の生産に起因することを示すナイ
トロジェンマスタードを用いた知見を報告している。ス
トロップ（Ｓｕｔｔｒｏｐ）等、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖ
ｅｓｔ．７０，３４２−３５０（１９８２）は、好中球
依存性のオキシダント障害に対する肺細胞の感受性の増
加が、肺細胞の酸素圧増加によるものであることを示
す、とりわけＳＯＤに関する知見を報告している。パリ
ッシュ（Ｐａｒｒｉｓｈ）等、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅ
ｓｔ．７４，９５６−９６５（１９８４）は、特にＣ５
摂取マウスの酸素毒性における好中球の早期蓄積につい
て報告している。クリーガー（Ｋｒｉｅｇｅｒａ）等、
Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５８．１３２６−１３
３０（１９８５）は、急性肺障害に関する酸素圧増加お
よび顆粒球の相乗効果が、肺自身に関する酸素圧増加の
主な影響に関係することを示す知見を報告している。ロ
ーリン（Ｌａｕｇｈｌｉｎ）等、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙ
ｓｉｏｌ．６１，１１２６−１１３１（１９８６）は、
ウサギの肺胞上皮に関する致死量以下の酸素圧増加障害
の初期段階では、好中球は重要な働きを行っていないと
結論した。スミス（Ｓｍｉｔｈ）等、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌ
ｉｎ．Ｍｅｄ．１１１（４），４４９−４５８（１９８
８）は、ＰＭＮが、マウスにおける酸素圧増加による肺
障害の発生や進行に必要ではないことを示す結果を報告
している。ダス（Ｄａｓ）等、Ｂｉｏｍｅｄ．Ｂｉｏｃ
ｈｉｍ．Ａｃｔａ ４７（１２），１０２３−１０３６
（１９８８）は、イブプロフェンが障害を負った肺への
ＰＭＮの流入を阻害するが、酸素圧増加による肺の障害
を阻止できないことから、ＰＭＮは直接障害プロセスに
は関係していないことを示す研究を報告している。
球を減少させることが知られている。しかし、これらの
細胞毒性剤を人の治療に使用することは出来ない。更
に、酸素圧低下による肺障害が、循環および組織好中球
の減少で治るとは限らない。たとえば、シャスビー（Ｓ
ｈａｓｂｙ）等、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５
２，１２３７−１２４４（１９８２）は、顆粒球が急性
酸素毒性における浮腫の生産に起因することを示すナイ
トロジェンマスタードを用いた知見を報告している。ス
トロップ（Ｓｕｔｔｒｏｐ）等、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖ
ｅｓｔ．７０，３４２−３５０（１９８２）は、好中球
依存性のオキシダント障害に対する肺細胞の感受性の増
加が、肺細胞の酸素圧増加によるものであることを示
す、とりわけＳＯＤに関する知見を報告している。パリ
ッシュ（Ｐａｒｒｉｓｈ）等、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅ
ｓｔ．７４，９５６−９６５（１９８４）は、特にＣ５
摂取マウスの酸素毒性における好中球の早期蓄積につい
て報告している。クリーガー（Ｋｒｉｅｇｅｒａ）等、
Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５８．１３２６−１３
３０（１９８５）は、急性肺障害に関する酸素圧増加お
よび顆粒球の相乗効果が、肺自身に関する酸素圧増加の
主な影響に関係することを示す知見を報告している。ロ
ーリン（Ｌａｕｇｈｌｉｎ）等、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙ
ｓｉｏｌ．６１，１１２６−１１３１（１９８６）は、
ウサギの肺胞上皮に関する致死量以下の酸素圧増加障害
の初期段階では、好中球は重要な働きを行っていないと
結論した。スミス（Ｓｍｉｔｈ）等、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌ
ｉｎ．Ｍｅｄ．１１１（４），４４９−４５８（１９８
８）は、ＰＭＮが、マウスにおける酸素圧増加による肺
障害の発生や進行に必要ではないことを示す結果を報告
している。ダス（Ｄａｓ）等、Ｂｉｏｍｅｄ．Ｂｉｏｃ
ｈｉｍ．Ａｃｔａ ４７（１２），１０２３−１０３６
（１９８８）は、イブプロフェンが障害を負った肺への
ＰＭＮの流入を阻害するが、酸素圧増加による肺の障害
を阻止できないことから、ＰＭＮは直接障害プロセスに
は関係していないことを示す研究を報告している。
【０００４】好中球は、その漏出が細胞間接着にコント
ロールされている一群の白血球である。細胞間接着は、
白血球が循環系から炎症箇所に移動し、バクテリアやウ
イルスなどの侵入物から宿主を守るため、内皮細胞など
の細胞物質に付着するプロセスである。防御システムの
優れたレヴューが、アイゼン（Ｅｉｓｅｎ），Ｈ．
Ｗ．，（微生物学、第三編、ハーパーアンドロー、フィ
ラデルフィア、ＰＡ（１９８０），ｐｐ．２９０−２９
５および３８１−４１８）により提供されている。細胞
間接着プロセスに関する内皮細胞の表面の分子の一つ
に、細胞間接着分子ＩＣＡＭ−１がある。ロスレイン
（Ｒｏｔｈｌｅｉｎ）等、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３
７，１２７０（１９８６）（以下“ロスレイン（Ｒｏｔ
ｈｌｅｉｎ）等”と呼ぶ、参考として引用する）参照。
この分子は、白血球の細胞表面に存在する糖蛋白質ＣＤ
１８群の分子に結合することによる細胞間接着を仲介す
ることが示されている（サンチェス−マドリッド（Ｓａ
ｎｃｈｅｚ−Ｍａｄｒｉｄ），Ｆ．等、Ｊ．Ｅｘｐｅ
ｒ．Ｍｅｄ．１５８．１７８５−１８０３（１９８
３）；ケイザー（Ｋｅｉｚｅｒ），Ｇ．Ｄ．等、Ｄｕ
ｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５，１１４２−１１４７
（１９８５））。この糖蛋白質群は、一つのα鎖（“Ｃ
Ｄ１１”とも呼ぶ）および一つのβ鎖（“ＣＤ１８”と
も呼ぶ）を含むヘテロ二量体からなっている。ＣＤ１８
には、三つの主要メンバー、ｐ１５０,９５，Ｍａｃ−
１ｒよびＬＦＡ−１がある。Ｍａｃ−１は、主にマクロ
ファージ、顆粒球および大顆粒リンパ球に存在するヘテ
ロ二量体である。ＬＦＡ−１は、ほとんどのリンパ球に
見られるヘテロ二量体である（スプリンガー（Ｓｐｒｉ
ｎｇｅｒ），Ｔ．Ａ．，等、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．
６８，１１１−１３５（１９８２））。ｐ１５０,９５
は、Ｍａｃ−１と同じ組織分布を持ち、細胞間接着にも
関与している（ケイザー（Ｋｅｉｚｅｒ），Ｇ．等、Ｅ
ｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５，１１４２−１１４７
（１９８５））。
ロールされている一群の白血球である。細胞間接着は、
白血球が循環系から炎症箇所に移動し、バクテリアやウ
イルスなどの侵入物から宿主を守るため、内皮細胞など
の細胞物質に付着するプロセスである。防御システムの
優れたレヴューが、アイゼン（Ｅｉｓｅｎ），Ｈ．
Ｗ．，（微生物学、第三編、ハーパーアンドロー、フィ
ラデルフィア、ＰＡ（１９８０），ｐｐ．２９０−２９
５および３８１−４１８）により提供されている。細胞
間接着プロセスに関する内皮細胞の表面の分子の一つ
に、細胞間接着分子ＩＣＡＭ−１がある。ロスレイン
（Ｒｏｔｈｌｅｉｎ）等、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３
７，１２７０（１９８６）（以下“ロスレイン（Ｒｏｔ
ｈｌｅｉｎ）等”と呼ぶ、参考として引用する）参照。
この分子は、白血球の細胞表面に存在する糖蛋白質ＣＤ
１８群の分子に結合することによる細胞間接着を仲介す
ることが示されている（サンチェス−マドリッド（Ｓａ
ｎｃｈｅｚ−Ｍａｄｒｉｄ），Ｆ．等、Ｊ．Ｅｘｐｅ
ｒ．Ｍｅｄ．１５８．１７８５−１８０３（１９８
３）；ケイザー（Ｋｅｉｚｅｒ），Ｇ．Ｄ．等、Ｄｕ
ｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５，１１４２−１１４７
（１９８５））。この糖蛋白質群は、一つのα鎖（“Ｃ
Ｄ１１”とも呼ぶ）および一つのβ鎖（“ＣＤ１８”と
も呼ぶ）を含むヘテロ二量体からなっている。ＣＤ１８
には、三つの主要メンバー、ｐ１５０,９５，Ｍａｃ−
１ｒよびＬＦＡ−１がある。Ｍａｃ−１は、主にマクロ
ファージ、顆粒球および大顆粒リンパ球に存在するヘテ
ロ二量体である。ＬＦＡ−１は、ほとんどのリンパ球に
見られるヘテロ二量体である（スプリンガー（Ｓｐｒｉ
ｎｇｅｒ），Ｔ．Ａ．，等、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．
６８，１１１−１３５（１９８２））。ｐ１５０,９５
は、Ｍａｃ−１と同じ組織分布を持ち、細胞間接着にも
関与している（ケイザー（Ｋｅｉｚｅｒ），Ｇ．等、Ｅ
ｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５，１１４２−１１４７
（１９８５））。
【０００５】ヒトのＩＣＡＭ−１に対するマウスのモノ
クローナル抗体は、顆粒球付着の阻害および引き続くイ
ンビトロでの内皮細胞単分子層の通過と同様に、細胞／
細胞相互作用に必要なリンパ球増殖を阻害することが示
された。また、抗−ＩＣＡＭ−１抗体も、ウサギの肺の
炎症、腎臓移植拒否反応および霊長類の抗原誘導型の空
気過敏症に関する白血球移動を阻害することが知られて
いる。たとえば、ダスチン（Ｄｕｓｔｉｎ）等，Ｊ．Ｉ
ｍｍｕｎｏｌ．１３７，２４５（１９８６）、バートン
（Ｂａｒｔｏｎ）等、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４３，１
２７８（１９８９）、コシミ（Ｃｏｓｉｍｉ）等、Ｊ．
Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４４，４６０６（１９９０）および
ウェグナー（Ｗｅｇｎｅｒ）等、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４
７，４５６（１９９０）参照。抗−ＣＤ１８抗体は、ウ
サギの出血性ショックの治療に有効であることが報告さ
れた。ベダー（Ｖｅｄｄｅｒ）等、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎ
ｖｅｓｔ．８１，９３９（１９８８）。抗−ＣＤ１８抗
体は、ウサギの好中球の細胞間接着の阻害に使用したと
き、敗血症に対する感受性が増加しないことが示され
た。ミレスキー（Ｍｉｌｅｓｋｉ）等、外科フォーラ
ム、感染とその仲介者、ｐ．１０７（１９８９）。
クローナル抗体は、顆粒球付着の阻害および引き続くイ
ンビトロでの内皮細胞単分子層の通過と同様に、細胞／
細胞相互作用に必要なリンパ球増殖を阻害することが示
された。また、抗−ＩＣＡＭ−１抗体も、ウサギの肺の
炎症、腎臓移植拒否反応および霊長類の抗原誘導型の空
気過敏症に関する白血球移動を阻害することが知られて
いる。たとえば、ダスチン（Ｄｕｓｔｉｎ）等，Ｊ．Ｉ
ｍｍｕｎｏｌ．１３７，２４５（１９８６）、バートン
（Ｂａｒｔｏｎ）等、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４３，１
２７８（１９８９）、コシミ（Ｃｏｓｉｍｉ）等、Ｊ．
Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４４，４６０６（１９９０）および
ウェグナー（Ｗｅｇｎｅｒ）等、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４
７，４５６（１９９０）参照。抗−ＣＤ１８抗体は、ウ
サギの出血性ショックの治療に有効であることが報告さ
れた。ベダー（Ｖｅｄｄｅｒ）等、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎ
ｖｅｓｔ．８１，９３９（１９８８）。抗−ＣＤ１８抗
体は、ウサギの好中球の細胞間接着の阻害に使用したと
き、敗血症に対する感受性が増加しないことが示され
た。ミレスキー（Ｍｉｌｅｓｋｉ）等、外科フォーラ
ム、感染とその仲介者、ｐ．１０７（１９８９）。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、細胞間接着分子または、それに対する抗体を用いた
高レベルの酸素吸入を必要とする患者における肺胞酸素
毒性を阻害する新しい医薬製剤を提供することにある。
は、細胞間接着分子または、それに対する抗体を用いた
高レベルの酸素吸入を必要とする患者における肺胞酸素
毒性を阻害する新しい医薬製剤を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、患者の肺胞酸
素毒性を阻害する医薬製剤に関し、 ａ）ＩＣＡＭ−１に結合しうる抗体、 ｂ）抗体ａ）のＩＣＡＭ−１に結合しうるフラグメン
ト、 ｃ）実質的に天然の混入物を含まないＩＣＡＭ−１、 ｄ）ＩＣＡＭ−１の機能性誘導体、 ｅ）糖蛋白質ＣＤ１８群のメンバーに結合しうる抗体、 ｆ）抗体ｅ）の糖蛋白質ＣＤ１８群のメンバーに結合し
うるフラグメント、 ｇ）実質的に天然の混入物を含まない糖蛋白質ＣＤ１８
群のメンバー、および ｈ）糖蛋白質ＣＤ１８群のメンバーの機能性誘導体、 以上ａ）乃至ｈ）からなる群から選択される有効量の試
薬を含有することを特徴とし、また患者に予防的に投与
することを含む方法にも関する。特に、この試薬として
は、ＩＣＡＭ−１に結合しうる抗体、またはそのフラグ
メントであってＩＣＡＭ−１に結合しうるものが好まし
い。本発明に関する肺胞酸素毒性とは、酸素吸入に起因
する急性肺障害（機能低下）および慢性肺障害（腺維
症）、または肺機能低下による死と定義する。肺胞酸素
毒性は、高レベルの酸素の吸入、一般的には０．５気圧
以上、２４時間以上の吸入に起因する。
素毒性を阻害する医薬製剤に関し、 ａ）ＩＣＡＭ−１に結合しうる抗体、 ｂ）抗体ａ）のＩＣＡＭ−１に結合しうるフラグメン
ト、 ｃ）実質的に天然の混入物を含まないＩＣＡＭ−１、 ｄ）ＩＣＡＭ−１の機能性誘導体、 ｅ）糖蛋白質ＣＤ１８群のメンバーに結合しうる抗体、 ｆ）抗体ｅ）の糖蛋白質ＣＤ１８群のメンバーに結合し
うるフラグメント、 ｇ）実質的に天然の混入物を含まない糖蛋白質ＣＤ１８
群のメンバー、および ｈ）糖蛋白質ＣＤ１８群のメンバーの機能性誘導体、 以上ａ）乃至ｈ）からなる群から選択される有効量の試
薬を含有することを特徴とし、また患者に予防的に投与
することを含む方法にも関する。特に、この試薬として
は、ＩＣＡＭ−１に結合しうる抗体、またはそのフラグ
メントであってＩＣＡＭ−１に結合しうるものが好まし
い。本発明に関する肺胞酸素毒性とは、酸素吸入に起因
する急性肺障害（機能低下）および慢性肺障害（腺維
症）、または肺機能低下による死と定義する。肺胞酸素
毒性は、高レベルの酸素の吸入、一般的には０．５気圧
以上、２４時間以上の吸入に起因する。
【０００８】本明細書で使用している分子で、糖蛋白質
ＣＤ１８群のメンバーのαサブユニット（すなわち、Ｃ
Ｄ１１サブユニット）、糖蛋白質ＣＤ１８群のメンバー
のβサブユニット（すなわち、ＣＤ１８サブユニッ
ト）、または糖蛋白質ＣＤ１８群のメンバーのαおよび
β両サブユニットのいずれかを含むものは、糖蛋白質Ｃ
Ｄ１８群のメンバーである。従って、本明細書の糖蛋白
質ＣＤ１８群のメンバーには、ＣＤ１８メンバーの一つ
のサブユニットを有する分子と同様にヘテロ二量体（す
なわち、糖蛋白質ＣＤ１８群のメンバーのαおよびβ両
サブユニットを有する分子）も含まれる。これらすべて
の分子は、メンブレンや固体サポート等に結合している
場合も結合していない場合（すなわち、“可溶性”）も
ある。“ＩＣＡＭ−１”とは、糖蛋白質レセプター分子
のＣＤ１８群に対する天然のリガンドである（ロスレイ
ン（Ｒｏｔｈｌｅｉｎ）等、マーリン（Ｍａｒｌｉｎ）
等、Ｃｅｌｌ ５１，８１３（１９８７））。ＩＣＡＭ
−１は、７６−９７ｋＤａの糖蛋白質である。ＩＣＡＭ
−１は、ヘテロ二量体ではない。ＩＣＡＭ−１の同定、
特性およびアミノ酸配列、およびＩＣＡＭ−１と反応す
る抗体の生産および他の細胞間接着分子については、ヨ
ーロッパ特許出願番号２８９，９４９（参考として本出
願に含まれる）およびロスレイン（Ｒｏｔｈｌｅｉｎ）
等、；スミス（Ｓｍｉｔｈ）等、“白血球の細胞間接着
に関する分子の構造および機能”Ａ．Ｓ．ロスレイン
（Ｒｏｔｈｌｅｉｎ）等編、（スプリンガーバーラグ、
ニューヨーク、１９８９）；スミス（Ｓｍｉｔｈ），
Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８２，１７４６（１９８
８）およびバートン（Ｂａｒｔｏｎ）等、Ｊ．Ｉｍｍｕ
ｎｏｌ．１４３（１９８９））（これらの文献は、参考
として本出願に含まれる）に報告されている。
ＣＤ１８群のメンバーのαサブユニット（すなわち、Ｃ
Ｄ１１サブユニット）、糖蛋白質ＣＤ１８群のメンバー
のβサブユニット（すなわち、ＣＤ１８サブユニッ
ト）、または糖蛋白質ＣＤ１８群のメンバーのαおよび
β両サブユニットのいずれかを含むものは、糖蛋白質Ｃ
Ｄ１８群のメンバーである。従って、本明細書の糖蛋白
質ＣＤ１８群のメンバーには、ＣＤ１８メンバーの一つ
のサブユニットを有する分子と同様にヘテロ二量体（す
なわち、糖蛋白質ＣＤ１８群のメンバーのαおよびβ両
サブユニットを有する分子）も含まれる。これらすべて
の分子は、メンブレンや固体サポート等に結合している
場合も結合していない場合（すなわち、“可溶性”）も
ある。“ＩＣＡＭ−１”とは、糖蛋白質レセプター分子
のＣＤ１８群に対する天然のリガンドである（ロスレイ
ン（Ｒｏｔｈｌｅｉｎ）等、マーリン（Ｍａｒｌｉｎ）
等、Ｃｅｌｌ ５１，８１３（１９８７））。ＩＣＡＭ
−１は、７６−９７ｋＤａの糖蛋白質である。ＩＣＡＭ
−１は、ヘテロ二量体ではない。ＩＣＡＭ−１の同定、
特性およびアミノ酸配列、およびＩＣＡＭ−１と反応す
る抗体の生産および他の細胞間接着分子については、ヨ
ーロッパ特許出願番号２８９，９４９（参考として本出
願に含まれる）およびロスレイン（Ｒｏｔｈｌｅｉｎ）
等、；スミス（Ｓｍｉｔｈ）等、“白血球の細胞間接着
に関する分子の構造および機能”Ａ．Ｓ．ロスレイン
（Ｒｏｔｈｌｅｉｎ）等編、（スプリンガーバーラグ、
ニューヨーク、１９８９）；スミス（Ｓｍｉｔｈ），
Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８２，１７４６（１９８
８）およびバートン（Ｂａｒｔｏｎ）等、Ｊ．Ｉｍｍｕ
ｎｏｌ．１４３（１９８９））（これらの文献は、参考
として本出願に含まれる）に報告されている。
【０００９】ＩＣＡＭ−１の“機能性誘導体”とは、Ｉ
ＣＡＭ−１の生物学的活性と実質的に同じ生物学的活性
（機能もしくは構造）を有する化合物である。“機能性
誘導体”には、特定の分子の“フラグメント”，“変異
体”，“アナログ”および“化学的誘導体”が含まれ
る。ＩＣＡＭ−１等の分子の“フラグメント”とは、そ
の分子のポリペプチドサブセットのいずれかを意味す
る。ＩＣＡＭ−１活性を有し、かつ可溶性（すなわち、
メンブレンに結合していない）ＩＣＡＭ−１のフラグメ
ントが特に好ましい。ＩＣＡＭ−１等の分子の“変異
体”とは、その分子全体またはフラグメントのいずれか
と構造および機能が実質的に同じである分子を意味す
る。“実質的に同じ”とは、両分子が同じ構造を有する
か、または同じ機能を有する場合の両分子について使用
される。従って、二つの分子が同じ活性を有するなら、
それらの構造が互いに異なっていても、またそれらのア
ミノ酸残基配列が異なっていてもそれらは変異体と考え
る。ＩＣＡＭ−１等の“アナログ”とは、その分子自体
またはその分子のフラグメントに関して使用される。ま
た、特定の分子の“化学的誘導体”とは、通常その分子
の一部ではない付加的な化学結合基を含む場合に使用さ
れる。このような化学結合基は、その分子の溶解性、吸
収、生物学的寿命等を変える。また、このような化学結
合基はその分子の毒性を減少したり、その分子の不都合
な副作用を和らげる効果も持ちうる。このような効果を
行いうる化学結合基は、レミントン 医薬科学（第１６
編、オソル（Ｏｓｏｌ），Ａ．編、マック、イーストン
ＰＡ（１９８０））に述べられている。
ＣＡＭ−１の生物学的活性と実質的に同じ生物学的活性
（機能もしくは構造）を有する化合物である。“機能性
誘導体”には、特定の分子の“フラグメント”，“変異
体”，“アナログ”および“化学的誘導体”が含まれ
る。ＩＣＡＭ−１等の分子の“フラグメント”とは、そ
の分子のポリペプチドサブセットのいずれかを意味す
る。ＩＣＡＭ−１活性を有し、かつ可溶性（すなわち、
メンブレンに結合していない）ＩＣＡＭ−１のフラグメ
ントが特に好ましい。ＩＣＡＭ−１等の分子の“変異
体”とは、その分子全体またはフラグメントのいずれか
と構造および機能が実質的に同じである分子を意味す
る。“実質的に同じ”とは、両分子が同じ構造を有する
か、または同じ機能を有する場合の両分子について使用
される。従って、二つの分子が同じ活性を有するなら、
それらの構造が互いに異なっていても、またそれらのア
ミノ酸残基配列が異なっていてもそれらは変異体と考え
る。ＩＣＡＭ−１等の“アナログ”とは、その分子自体
またはその分子のフラグメントに関して使用される。ま
た、特定の分子の“化学的誘導体”とは、通常その分子
の一部ではない付加的な化学結合基を含む場合に使用さ
れる。このような化学結合基は、その分子の溶解性、吸
収、生物学的寿命等を変える。また、このような化学結
合基はその分子の毒性を減少したり、その分子の不都合
な副作用を和らげる効果も持ちうる。このような効果を
行いうる化学結合基は、レミントン 医薬科学（第１６
編、オソル（Ｏｓｏｌ），Ａ．編、マック、イーストン
ＰＡ（１９８０））に述べられている。
【００１０】本発明に関しては、可溶性分子であるＬＦ
Ａ−１，Ｍａｃ−１またはｐ１５０,９５の機能性誘導
体が興味深い。また、ＩＣＡＭ−１に結合しうるヘテロ
二量体（この分子のαおよびβ両サブユニットを含む）
および単量体誘導体であるこれらの分子の機能性誘導体
が、特に興味深い。その中でも可溶性ヘテロ二量体が特
に好ましい。ＩＣＡＭ−１およびＣＤ１８分子群のメン
バーは、免疫原性分子である。したがって、ＩＣＡＭ−
１またはＣＤ１８分子群のメンバーに結合しうる抗体を
得ることが出来る。このような抗体は、本発明の方法に
使用することが出来る。このような抗体は、腹腔内注射
などにより適当な動物にこれらの精製した分子（または
自然にこれらの分子を発現する細胞）を導入することに
より得ることが出来る。望ましい場合は、そのような動
物の血清を取り出し、これらの分子に結合しうるポリク
ローナル抗体源として使用することもできる。しかし、
これらの動物から腹水細胞を取り出し、ミエローマ細胞
系列とその腹水細胞を融合し、ＩＣＡＭ−１またはＣＤ
１８分子群のメンバーを結合しうるモノクローナル抗体
を分泌するハイブリドーマ細胞を生成することが好まし
い。先に述べた方法で得られるハイブリドーマ細胞を、
先に述べたようにスクリーニングする事で、ＩＣＡＭ−
１またはＣＤ１８分子群のメンバー（αまたはβサブユ
ニットのいずれか）のいずれかを結合しうる抗体を分泌
する目的のハイブリドーマ細胞を同定できる。
Ａ−１，Ｍａｃ−１またはｐ１５０,９５の機能性誘導
体が興味深い。また、ＩＣＡＭ−１に結合しうるヘテロ
二量体（この分子のαおよびβ両サブユニットを含む）
および単量体誘導体であるこれらの分子の機能性誘導体
が、特に興味深い。その中でも可溶性ヘテロ二量体が特
に好ましい。ＩＣＡＭ−１およびＣＤ１８分子群のメン
バーは、免疫原性分子である。したがって、ＩＣＡＭ−
１またはＣＤ１８分子群のメンバーに結合しうる抗体を
得ることが出来る。このような抗体は、本発明の方法に
使用することが出来る。このような抗体は、腹腔内注射
などにより適当な動物にこれらの精製した分子（または
自然にこれらの分子を発現する細胞）を導入することに
より得ることが出来る。望ましい場合は、そのような動
物の血清を取り出し、これらの分子に結合しうるポリク
ローナル抗体源として使用することもできる。しかし、
これらの動物から腹水細胞を取り出し、ミエローマ細胞
系列とその腹水細胞を融合し、ＩＣＡＭ−１またはＣＤ
１８分子群のメンバーを結合しうるモノクローナル抗体
を分泌するハイブリドーマ細胞を生成することが好まし
い。先に述べた方法で得られるハイブリドーマ細胞を、
先に述べたようにスクリーニングする事で、ＩＣＡＭ−
１またはＣＤ１８分子群のメンバー（αまたはβサブユ
ニットのいずれか）のいずれかを結合しうる抗体を分泌
する目的のハイブリドーマ細胞を同定できる。
【００１１】先に示したように、ポリクローナルおよび
モノクローナル両抗体を本発明に使用することが出来
る。本発明には、ヒトで生産されるか、または組み換
え、または他の技術で”ヒューマナイズド”（すなわ
ち、ヒトの体内で免疫原性を持たない）されたＩＣＡＭ
−１（またはそれらの機能性誘導体）に対する抗体が特
に好ましい。ヒューマナイズド抗体は、たとえば、抗体
の免疫原性部分を相当する非免疫原性部分で置換するこ
とによって生産することが出来る（すなわち、キメラ抗
体）（ロビンソン（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ）等、国際特許刊
行物ＰＣＴ／ＵＳ８６／０２２６９；アキラ（Ａｋｉｒ
ａ）等、ヨーロッパ特許出願１８４，１８７；タニグチ
（Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ），ヨーロッパ特許出願１７３，
４９４；ニューバーガー（Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ），ＰＣ
Ｔ出願ＷＯ ８６／０１５３３；Ｕ．Ｓ．特許 Ｎｏ．
４，８１６，３９７；ベター（Ｂｅｔｔｅｒ）等、Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ ２４０，１０４１−１０４３（１９８
８）；リュー（Ｌｉｕ）等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８４，３４３９−３４４３（１
９８７）；リュー（Ｌｉｕ），Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１
３９，３５２１−３５２６（１９８７）；サン（Ｓｕ
ｎ），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ
８４，２１４−２１８（１９８７）；ニシムラ（Ｎｉｓ
ｈｉｍｕｒａ）等、Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．４７，９９９−
１００５（１９８７）；ウッド（Ｗｏｏｄ）等、Ｎａｔ
ｕｒｅ ３１４，４４６−４４９（１９８５）；ショー
（Ｓｈａｗ）等、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓ
ｔ．８０．１５５３−１５５９（１９８８））。
モノクローナル両抗体を本発明に使用することが出来
る。本発明には、ヒトで生産されるか、または組み換
え、または他の技術で”ヒューマナイズド”（すなわ
ち、ヒトの体内で免疫原性を持たない）されたＩＣＡＭ
−１（またはそれらの機能性誘導体）に対する抗体が特
に好ましい。ヒューマナイズド抗体は、たとえば、抗体
の免疫原性部分を相当する非免疫原性部分で置換するこ
とによって生産することが出来る（すなわち、キメラ抗
体）（ロビンソン（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ）等、国際特許刊
行物ＰＣＴ／ＵＳ８６／０２２６９；アキラ（Ａｋｉｒ
ａ）等、ヨーロッパ特許出願１８４，１８７；タニグチ
（Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ），ヨーロッパ特許出願１７３，
４９４；ニューバーガー（Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ），ＰＣ
Ｔ出願ＷＯ ８６／０１５３３；Ｕ．Ｓ．特許 Ｎｏ．
４，８１６，３９７；ベター（Ｂｅｔｔｅｒ）等、Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ ２４０，１０４１−１０４３（１９８
８）；リュー（Ｌｉｕ）等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８４，３４３９−３４４３（１
９８７）；リュー（Ｌｉｕ），Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１
３９，３５２１−３５２６（１９８７）；サン（Ｓｕ
ｎ），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ
８４，２１４−２１８（１９８７）；ニシムラ（Ｎｉｓ
ｈｉｍｕｒａ）等、Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．４７，９９９−
１００５（１９８７）；ウッド（Ｗｏｏｄ）等、Ｎａｔ
ｕｒｅ ３１４，４４６−４４９（１９８５）；ショー
（Ｓｈａｗ）等、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓ
ｔ．８０．１５５３−１５５９（１９８８））。
【００１２】“ヒューマナイズド”キメラ抗体の一般的
レヴューは、モリソン（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ）（Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ ２２９，１２０２−１２０７（１９８５））お
よびオイ（Ｏｉ）等（ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ
４，２１４（１９８６））によって提供されている。ま
た、適当な“ヒューマナイズド”抗体は、ＣＤＲまたは
ＣＥＡ置換により生成しうる（ジョーンズ（Ｊｏｎｅ
ｓ）等、Ｎａｔｕｒｅ ３２１，５２２−５２５（１９
８６）；バーホーヤン（Ｖｅｒｈｏｅｙａｎ）等、Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ ２３９，１５３４（１９８８）；ベイドラ
ー（Ｂｅｉｄｌｅｒ）等、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４
１，４５０３−４０６０（１９８８））。本発明に有用
な試薬は、天然のプロセス（たとえば、ＩＣＡＭ−１の
非免疫グロブリンアンタゴニストを生産するように動
物、植物、菌類、バクテリアなどを誘導すること、また
は、ＩＣＡＭ−１に結合しうるポリクローナル抗体を生
産するように動物を誘導することにより）；合成法（た
とえば、メリフィールド法を利用したＩＣＡＭ−１，Ｉ
ＣＡＭ−１の機能性誘導体、またはＩＣＡＭ−１の蛋白
質アンタゴニスト（免疫グロブリンまたは非免疫グロブ
リン）のペプチド合成）；ハイブリドーマ技術（たとえ
ば、ＩＣＡＭ−１に結合しうるモノクローナル抗体の生
産）；または組み換え技術（たとえば、多様な宿主（す
なわち、酵母、バクテリア、菌類、哺乳類培養細胞等）
内、または組み換えプラスミドまたはウイルスベクター
に依存した本発明の試薬の生産）または蛋白質分解によ
って得られる。採用する方法の選択は、簡便性、目的の
収量などの因子に依存する。特定の試薬を生産する場合
には、先に述べた方法、プロセスまたは技術のいずれか
一つを選択する必要は必ずしも無い。すなわち、特定の
試薬を得るためには、先に述べたプロセス、方法、技術
を組み合わせることもできる。
レヴューは、モリソン（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ）（Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ ２２９，１２０２−１２０７（１９８５））お
よびオイ（Ｏｉ）等（ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ
４，２１４（１９８６））によって提供されている。ま
た、適当な“ヒューマナイズド”抗体は、ＣＤＲまたは
ＣＥＡ置換により生成しうる（ジョーンズ（Ｊｏｎｅ
ｓ）等、Ｎａｔｕｒｅ ３２１，５２２−５２５（１９
８６）；バーホーヤン（Ｖｅｒｈｏｅｙａｎ）等、Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ ２３９，１５３４（１９８８）；ベイドラ
ー（Ｂｅｉｄｌｅｒ）等、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４
１，４５０３−４０６０（１９８８））。本発明に有用
な試薬は、天然のプロセス（たとえば、ＩＣＡＭ−１の
非免疫グロブリンアンタゴニストを生産するように動
物、植物、菌類、バクテリアなどを誘導すること、また
は、ＩＣＡＭ−１に結合しうるポリクローナル抗体を生
産するように動物を誘導することにより）；合成法（た
とえば、メリフィールド法を利用したＩＣＡＭ−１，Ｉ
ＣＡＭ−１の機能性誘導体、またはＩＣＡＭ−１の蛋白
質アンタゴニスト（免疫グロブリンまたは非免疫グロブ
リン）のペプチド合成）；ハイブリドーマ技術（たとえ
ば、ＩＣＡＭ−１に結合しうるモノクローナル抗体の生
産）；または組み換え技術（たとえば、多様な宿主（す
なわち、酵母、バクテリア、菌類、哺乳類培養細胞等）
内、または組み換えプラスミドまたはウイルスベクター
に依存した本発明の試薬の生産）または蛋白質分解によ
って得られる。採用する方法の選択は、簡便性、目的の
収量などの因子に依存する。特定の試薬を生産する場合
には、先に述べた方法、プロセスまたは技術のいずれか
一つを選択する必要は必ずしも無い。すなわち、特定の
試薬を得るためには、先に述べたプロセス、方法、技術
を組み合わせることもできる。
【００１３】患者に対して本発明の医薬製剤を投与する
方法には、たとえば、皮内、皮下、筋肉、腹腔内、静
脈、鼻孔内注入法や経口吸入法等いくつかの方法があ
る。特に、静脈注射が好ましい。本発明の有用な試薬を
患者に投与する上で、試薬の投与量は、患者の年齢、健
康状態、吸入ガス混合物の投与期間、吸入ガス混合物の
圧力、吸入ガスの組成、Ｐ8Ｏ2等の因子により様々であ
る。一般に、約０．１−１０．０ｍｇ／ｋｇ（患者の体
重）の範囲で投与されることが好ましいが、この範囲よ
りも低いか、または高い投与量が与えられることもあ
る。本発明の有用な試薬は、予防的に、即ち肺胞酸素毒
性の攻撃に先立って投与される。この試薬の予防的投与
は、引き続いて起こる酸素に対する毒性応答を阻止、ま
たは緩和する。この試薬を予防的投与する場合、一回
か、または複数回に分けて投与する。複数回の投与の場
合、患者に高レベルの酸素吸入を施している期間および
その後の短い期間（１−３日）、一定の間隔を置いて投
与する。本発明の方法に有用な試薬を従来法にしたがっ
て成形し、医薬的に許容しうるキャリヤーと合わせて医
薬的に有効な組成物を調製する。適当なベヒクルおよび
それらの成形法は、たとえば、レミントンの医薬科学
（第１６編、オソル（Ｏｓｏｌ），Ａ．編、マック、イ
ーストン、ＰＡ（１９８０））に述べられている。以下
の実施例は、本発明を説明するものである。
方法には、たとえば、皮内、皮下、筋肉、腹腔内、静
脈、鼻孔内注入法や経口吸入法等いくつかの方法があ
る。特に、静脈注射が好ましい。本発明の有用な試薬を
患者に投与する上で、試薬の投与量は、患者の年齢、健
康状態、吸入ガス混合物の投与期間、吸入ガス混合物の
圧力、吸入ガスの組成、Ｐ8Ｏ2等の因子により様々であ
る。一般に、約０．１−１０．０ｍｇ／ｋｇ（患者の体
重）の範囲で投与されることが好ましいが、この範囲よ
りも低いか、または高い投与量が与えられることもあ
る。本発明の有用な試薬は、予防的に、即ち肺胞酸素毒
性の攻撃に先立って投与される。この試薬の予防的投与
は、引き続いて起こる酸素に対する毒性応答を阻止、ま
たは緩和する。この試薬を予防的投与する場合、一回
か、または複数回に分けて投与する。複数回の投与の場
合、患者に高レベルの酸素吸入を施している期間および
その後の短い期間（１−３日）、一定の間隔を置いて投
与する。本発明の方法に有用な試薬を従来法にしたがっ
て成形し、医薬的に許容しうるキャリヤーと合わせて医
薬的に有効な組成物を調製する。適当なベヒクルおよび
それらの成形法は、たとえば、レミントンの医薬科学
（第１６編、オソル（Ｏｓｏｌ），Ａ．編、マック、イ
ーストン、ＰＡ（１９８０））に述べられている。以下
の実施例は、本発明を説明するものである。
【００１４】
実施例１ Ａ．モノクローナル抗体の調製 抗体ＹＮＩ／１．７は、タケイ（Ｔａｋｅｉ）等、Ｊ．
Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１３４，１４０３（１９８５）に
述べられているように調製したラット抗ーマウスＩＣＡ
Ｍ−１モノクローナル抗体である。抗体Ｍ１８／２ａ
は、サンチェスーマドリッド（Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｍａｄ
ｒｉｄ）等、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１５８，５８６（１
９８３）に述べられているように調製したラット抗ーマ
ウスＣＤ１８モノクローナル抗体である。 Ｂ．マウスの調製 週令８−１０才、体重２０−２５グラム、雄のＢａｌｂ
−ｃマウス（チャールスリバーラブス、ケンブリッジ、
ＭＡ）をダクト内のワイヤーの網を敷いたチャンバー中
で飼った。飼料と水は適宜与えた。このマウスを以下に
示すように酸素に曝した。
Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１３４，１４０３（１９８５）に
述べられているように調製したラット抗ーマウスＩＣＡ
Ｍ−１モノクローナル抗体である。抗体Ｍ１８／２ａ
は、サンチェスーマドリッド（Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｍａｄ
ｒｉｄ）等、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１５８，５８６（１
９８３）に述べられているように調製したラット抗ーマ
ウスＣＤ１８モノクローナル抗体である。 Ｂ．マウスの調製 週令８−１０才、体重２０−２５グラム、雄のＢａｌｂ
−ｃマウス（チャールスリバーラブス、ケンブリッジ、
ＭＡ）をダクト内のワイヤーの網を敷いたチャンバー中
で飼った。飼料と水は適宜与えた。このマウスを以下に
示すように酸素に曝した。
【００１５】1. 第一のコントロールグループのマウス
を、１気圧、１００％の酸素に８４時間まで曝し、肺毒
性の時間経過を測定した。特定の時点（０，２４，４
８，７２および８４時間）で、６匹のマウスを取り出
し、テストした。各マウスを１００mg/kg ネンブタル
腹腔内注射で麻酔をかけ、トラキールカヌラを挿入し
た。ウェグナー（Ｗｅｇｎｅｒ）等、Ｒｅｓｐｉｒ．Ｐ
ｈｙｓｉｏ．５５，４７（１９８４）およびコトリコフ
（Ｋｏｔｌｉｋｏｆｆ）等、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉ
ｏｌ．５６，１８２（１９８４）に報告されている操作
に従い、不連続周波数強制振動により肺の追随性および
抵抗性を測定した。肺の拡散容量は、フォースター（Ｆ
ｏｒｓｔｅｒ）等、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．３
３，１１３５（１９５４）に述べられている一酸化炭素
シングルブレス法で測定した。肺胞細胞組成および蛋白
質は、ハニングヘイク（Ｈｕｎｎｉｎｇｈａｋｅ）等、
Ａｎａ．Ｊ．Ｐａｔｈ．９７，１４４（１９７９）に述
べられている肺洗浄で検定した。ラクテートデヒドロゲ
ナーゼ（ＬＤＨ）活性検定用の血清は心臓パンクチャー
で入手し、ＬＤＨ活性はロブリュースキー（Ｗｒｏｂｌ
ｅｗｓｋｉ）等、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｍｅｄ．９０，２１０（１９５５）の方法で検定し
た。このマウスは、頸部脱臼で殺した。この結果は、以
下の表１にまとめた。
を、１気圧、１００％の酸素に８４時間まで曝し、肺毒
性の時間経過を測定した。特定の時点（０，２４，４
８，７２および８４時間）で、６匹のマウスを取り出
し、テストした。各マウスを１００mg/kg ネンブタル
腹腔内注射で麻酔をかけ、トラキールカヌラを挿入し
た。ウェグナー（Ｗｅｇｎｅｒ）等、Ｒｅｓｐｉｒ．Ｐ
ｈｙｓｉｏ．５５，４７（１９８４）およびコトリコフ
（Ｋｏｔｌｉｋｏｆｆ）等、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉ
ｏｌ．５６，１８２（１９８４）に報告されている操作
に従い、不連続周波数強制振動により肺の追随性および
抵抗性を測定した。肺の拡散容量は、フォースター（Ｆ
ｏｒｓｔｅｒ）等、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．３
３，１１３５（１９５４）に述べられている一酸化炭素
シングルブレス法で測定した。肺胞細胞組成および蛋白
質は、ハニングヘイク（Ｈｕｎｎｉｎｇｈａｋｅ）等、
Ａｎａ．Ｊ．Ｐａｔｈ．９７，１４４（１９７９）に述
べられている肺洗浄で検定した。ラクテートデヒドロゲ
ナーゼ（ＬＤＨ）活性検定用の血清は心臓パンクチャー
で入手し、ＬＤＨ活性はロブリュースキー（Ｗｒｏｂｌ
ｅｗｓｋｉ）等、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｍｅｄ．９０，２１０（１９５５）の方法で検定し
た。このマウスは、頸部脱臼で殺した。この結果は、以
下の表１にまとめた。
【００１６】2. 第二のコントロールグループおよび第
一処理グループに、ｉ）１気圧、９０−９５％の酸素、
８４時間、または、ii）１気圧、９５％以上の酸素、６
０時間、続いて２１％の酸素（大気）、４８時間の処理
を行った。第二の処理グループを、１気圧、９０−９５
％の酸素に８４時間曝した。第二のコントロールグルー
プに対しては、処理の開始時、およびその後６時間毎
（ｉ）または１２時間毎（ii）に食塩水を腹腔内注射し
た。第一処理グループを処理開始時及びその後の１２時
間毎に腹腔内注射によりＹＮ１／１．７（ｉについては
３ｍｇ／ｋｇ又はiiは１０ｍｇ／ｋｇ）で処理した。第
二の処理グループは、処理開始時、およびその後の６時
間毎にＭ１８／２ａ（３ｍｇ／ｋｇ）でテストした。各
時間の最後にマウスを取り出し、第一のコントロールグ
ループに関して先に述べた方法でテストした。 これら
の結果を以下の表２にまとめた。
一処理グループに、ｉ）１気圧、９０−９５％の酸素、
８４時間、または、ii）１気圧、９５％以上の酸素、６
０時間、続いて２１％の酸素（大気）、４８時間の処理
を行った。第二の処理グループを、１気圧、９０−９５
％の酸素に８４時間曝した。第二のコントロールグルー
プに対しては、処理の開始時、およびその後６時間毎
（ｉ）または１２時間毎（ii）に食塩水を腹腔内注射し
た。第一処理グループを処理開始時及びその後の１２時
間毎に腹腔内注射によりＹＮ１／１．７（ｉについては
３ｍｇ／ｋｇ又はiiは１０ｍｇ／ｋｇ）で処理した。第
二の処理グループは、処理開始時、およびその後の６時
間毎にＭ１８／２ａ（３ｍｇ／ｋｇ）でテストした。各
時間の最後にマウスを取り出し、第一のコントロールグ
ループに関して先に述べた方法でテストした。 これら
の結果を以下の表２にまとめた。
【００１７】Ｃ．結果
【表１】 第一表 マウスの肺胞酸素毒性の時間経
過 ──────────────────────────────────── 酸素 血漿 肺洗浄 Ｄlco 処理 ＬＤＨ ＬＤＨ ＃ＰＭＮ 蛋白質 Ｃｒｓ ( μl/min/ 時間 (U/l) (U/l) (x103/ml) (U/ml) (μl/cm H2O) mmHg) ──────────────────────────────────── 0 175 ±21 51±6 3 ±1 153 ±27 13.0 ±0.6 15.4±1.2 24 214 ±23 80±14 12±5 230 ±47 13.9 ±1.4 17.5±2.2 48 416 ±34 107 ±21 15±8 227 ±45 14.9 ±1.4 12.3±0.4 72 544 ±72* 102 ±4 24±9* 343 ±31 9.2±1.2* 10.4±0.2* 84 811 ±40* 233 ±42* 63±38* 1413±120 -------- 5.1 ±0/4* 略号：ＬＤＨ＝ラクテートデヒドロゲナーゼ ＰＭＮ＝多形核白血球（好中球） Ｃｒｓ＝呼吸システム追従 Ｄlco ＝一酸化炭素に関する拡散容量 ＊ｐ＜０．０５ 対 非処理（０時間）、ダネットｔ−
テスト。 全ての値は、平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（Ｎ＝５−６）であ
る。肺の機能は、酸素処理の開始から最初の４８時間は
変化しなかったが、７２時間後、急速に悪化した。好中
球の浸出は７２時間目に観察されたが、肺機能の悪化お
よび不自然な呼吸の開始が目立ち、急速に進行する８４
時間目でもまだ穏やかであった。
過 ──────────────────────────────────── 酸素 血漿 肺洗浄 Ｄlco 処理 ＬＤＨ ＬＤＨ ＃ＰＭＮ 蛋白質 Ｃｒｓ ( μl/min/ 時間 (U/l) (U/l) (x103/ml) (U/ml) (μl/cm H2O) mmHg) ──────────────────────────────────── 0 175 ±21 51±6 3 ±1 153 ±27 13.0 ±0.6 15.4±1.2 24 214 ±23 80±14 12±5 230 ±47 13.9 ±1.4 17.5±2.2 48 416 ±34 107 ±21 15±8 227 ±45 14.9 ±1.4 12.3±0.4 72 544 ±72* 102 ±4 24±9* 343 ±31 9.2±1.2* 10.4±0.2* 84 811 ±40* 233 ±42* 63±38* 1413±120 -------- 5.1 ±0/4* 略号：ＬＤＨ＝ラクテートデヒドロゲナーゼ ＰＭＮ＝多形核白血球（好中球） Ｃｒｓ＝呼吸システム追従 Ｄlco ＝一酸化炭素に関する拡散容量 ＊ｐ＜０．０５ 対 非処理（０時間）、ダネットｔ−
テスト。 全ての値は、平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（Ｎ＝５−６）であ
る。肺の機能は、酸素処理の開始から最初の４８時間は
変化しなかったが、７２時間後、急速に悪化した。好中
球の浸出は７２時間目に観察されたが、肺機能の悪化お
よび不自然な呼吸の開始が目立ち、急速に進行する８４
時間目でもまだ穏やかであった。
【００１８】
【表２】 表−２ マウスの肺胞酸素毒性に関する抗
−ＩＣＡＭ−１および抗−ＣＤ１８の効果 ──────────────────────────────────── 処理 処理 ＬＤＨ ＃ＰＭＮ 蛋白質 Ｃｒｓ ＤLCO 時間 (U/l) (x103/ml) (U/ml) (μl/cm H2O) (μl/min/ mmHg) ──────────────────────────────────── 0 - 86±9 9±1 409±32 31.8±2.0 18.6 ±0.8 84 食塩水 246 ±14 44 ±13 1573 ±133 8.9±0.7 10.3 ±0.5 84 YN1/1.7 193 ±9* 21 ±4 1284 ±154 13.2±1.0* 12.0 ±0.5 84 M18/2a 209 ±19 16 ±2* 1355 ±156 11.2±0.9 11.3 ±0.4 60 食塩水 111 ±8 58 ±18 721±50 24.3±1.7 13.8 ±0.8 60 YN1/1.7 98±6 41 ±1 613±30 32.6±2.3* 17.0 ±0.6* ──────────────────────────────────── 略号：ＬＤＨ＝ラクテートデヒドロゲナーゼ ＰＭＮ＝多形核白血球（好中球） Ｃｒｓ＝呼吸システム追従 ＤLCO ＝一酸化炭素に関する肺の拡散容量 ＊ｐ＜０．０５；食塩水に対して抗ー細胞間接着蛋白質
モノクローナル抗体処理の有意な阻止を示す；ダネット
ｔ−テスト。すべての値は、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ（Ｎ＝５
−６）である。ＹＮ１／１．７は、酸素誘導性の肺障害
の増加（肺洗浄ＬＤＨ）および８４時間処理による機能
低下（Ｃｒｓの減少）およびより穏やかな６０時間処理
による肺機能低下（ＣｒｓおよびＤLCO の減少）を有意
に阻止した。Ｍ１８／２ａは、酸素誘導性の好中球浸出
を阻止し、かつ、肺のＬＤＨおよび機能の変化を阻止し
た。
−ＩＣＡＭ−１および抗−ＣＤ１８の効果 ──────────────────────────────────── 処理 処理 ＬＤＨ ＃ＰＭＮ 蛋白質 Ｃｒｓ ＤLCO 時間 (U/l) (x103/ml) (U/ml) (μl/cm H2O) (μl/min/ mmHg) ──────────────────────────────────── 0 - 86±9 9±1 409±32 31.8±2.0 18.6 ±0.8 84 食塩水 246 ±14 44 ±13 1573 ±133 8.9±0.7 10.3 ±0.5 84 YN1/1.7 193 ±9* 21 ±4 1284 ±154 13.2±1.0* 12.0 ±0.5 84 M18/2a 209 ±19 16 ±2* 1355 ±156 11.2±0.9 11.3 ±0.4 60 食塩水 111 ±8 58 ±18 721±50 24.3±1.7 13.8 ±0.8 60 YN1/1.7 98±6 41 ±1 613±30 32.6±2.3* 17.0 ±0.6* ──────────────────────────────────── 略号：ＬＤＨ＝ラクテートデヒドロゲナーゼ ＰＭＮ＝多形核白血球（好中球） Ｃｒｓ＝呼吸システム追従 ＤLCO ＝一酸化炭素に関する肺の拡散容量 ＊ｐ＜０．０５；食塩水に対して抗ー細胞間接着蛋白質
モノクローナル抗体処理の有意な阻止を示す；ダネット
ｔ−テスト。すべての値は、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ（Ｎ＝５
−６）である。ＹＮ１／１．７は、酸素誘導性の肺障害
の増加（肺洗浄ＬＤＨ）および８４時間処理による機能
低下（Ｃｒｓの減少）およびより穏やかな６０時間処理
による肺機能低下（ＣｒｓおよびＤLCO の減少）を有意
に阻止した。Ｍ１８／２ａは、酸素誘導性の好中球浸出
を阻止し、かつ、肺のＬＤＨおよび機能の変化を阻止し
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エル ゴードン レッツ アメリカ合衆国 コネチカット州 06478 ニュータウン ポンド ブルック ロー ド 14
Claims (14)
- 【請求項１】 下記(a) 乃至(h) からなる群から選択さ
れる試薬を含有することを特徴とする肺胞酸素毒性阻害
用医薬製剤： (a) ＩＣＡＭ−１に結合しうる抗体、(b) 抗体(a) のＩ
ＣＡＭ−１に結合しうるフラグメント、(c) 実質的に天
然の混入物を含まないＩＣＡＭ−１、(d) ＩＣＡＭ−１
の機能性誘導物、(e) 糖蛋白質ＣＤ１８群のメンバーに
結合しうる抗体、(f) 抗体(e) の糖蛋白質ＣＤ１８群の
メンバーに結合しうるフラグメント、(g) 実質的に天然
の混入物を含まない糖蛋白質ＣＤ１８群のメンバー、h
糖蛋白質ＣＤ１８群のメンバーの機能性誘導物、 - 【請求項２】 前記試薬がＩＣＡＭ−１を結合しうる前
記抗体(a) 、またはＩＣＡＭ−１に結合しうる前記抗体
(a) のフラグメントである請求項１記載の医薬製剤。 - 【請求項３】 前記抗体(a) が、モノクローナル抗体で
ある請求項２記載の医薬製剤。 - 【請求項４】 前記試薬が、実質的に天然の混入物を含
まないＩＣＡＭ−１である請求項１記載の医薬製剤。 - 【請求項５】 前記試薬が、ＩＣＡＭ−１の機能性誘導
体である請求項１記載の医薬製剤。 - 【請求項６】 前記ＩＣＡＭ−１の機能性誘導体が、Ｉ
ＣＡＭ−１の可溶性誘導体である請求項５記載の医薬製
剤。 - 【請求項７】 前記試薬が、糖蛋白質ＣＤ１８群のメン
バーに結合しうる抗体(e) 、または糖蛋白質ＣＤ１８群
のメンバーに結合しうる抗体(e) のフラグメントである
請求項１記載の医薬製剤。 - 【請求項８】 前記抗体(e) が、糖蛋白質ＣＤ１８のメ
ンバーのαサブユニットに結合しうる請求項７記載の医
薬製剤。 - 【請求項９】 前記抗体(e) が、糖蛋白質ＣＤ１８のメ
ンバーのβサブユニットに結合しうる請求項７記載の医
薬製剤。 - 【請求項１０】 前記試薬が、実質的に天然の混入物を
含まない糖蛋白質ＣＤ１８群のメンバーである請求項１
記載の医薬製剤。 - 【請求項１１】 前記糖蛋白質ＣＤ１８群のメンバー
が、糖蛋白質ＣＤ１８群のメンバーのαサブユニットを
含む請求項１０記載の医薬製剤。 - 【請求項１２】 前記糖蛋白質ＣＤ１８群のメンバー
が、糖蛋白質ＣＤ１８群のメンバーのβサブユニットを
含む請求項１０記載の医薬製剤。 - 【請求項１３】 前記糖蛋白質ＣＤ１８群のメンバー
が、糖蛋白質ＣＤ１８群のメンバーのαサブユニットお
よびβサブユニットを含むヘテロ二量体である請求項１
０記載の医薬製剤。 - 【請求項１４】 前記試薬が、糖蛋白質ＣＤ１８群のメ
ンバーの機能性誘導体である請求項１０記載の医薬製
剤。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US67987091A | 1991-04-03 | 1991-04-03 | |
| US07/679870 | 1991-04-03 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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|---|---|---|---|
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| US5610148A (en) * | 1991-01-18 | 1997-03-11 | University College London | Macroscopically oriented cell adhesion protein for wound treatment |
| GB9115364D0 (en) * | 1991-07-16 | 1991-08-28 | Wellcome Found | Antibody |
| US5708141A (en) * | 1992-05-11 | 1998-01-13 | Corvas International, Inc. | Neutrophil inhibitors |
| WO2019191128A1 (en) * | 2018-03-26 | 2019-10-03 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Use of tiotropium bromide to prevent pulmonary oxygen toxicity |
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- 1992-03-24 ES ES92105035T patent/ES2094837T3/es not_active Expired - Lifetime
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- 1992-04-02 JP JP08084092A patent/JP3228548B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
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- 1993-02-10 US US08/015,744 patent/US5310551A/en not_active Expired - Lifetime
-
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- 1997-02-19 GR GR960403603T patent/GR3022578T3/el unknown
-
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| HK1003106A1 (en) | 1998-10-09 |
| NZ242192A (en) | 1997-06-24 |
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