JP3228548B2 - 肺胞酸素毒性阻害用医薬製剤 - Google Patents
肺胞酸素毒性阻害用医薬製剤Info
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Description
必要とする患者の肺胞酸素毒性を阻害するのに有用な医
薬製剤に関する。より具体的には、本発明は、特定の細
胞間接着分子および該分子に対する抗体を利用した肺胞
酸素毒性阻害用医薬製剤に関する。
敗血性ショック、肺炎、煤煙吸入および未熟児などの特
定の条件下では、肺浮腫および肺胞のガス交換障害が起
こりうる。このような患者には、高レベルの酸素吸入を
行い可能な限りの血中酸素飽和を実現しなければならな
い。しかし、0.5気圧以上の長期の酸素吸入は、肺障
害、浮腫、腺維症、および時には死を招く。従って、こ
のような高レベルの酸素吸入の毒性効果を阻害する方法
が必要とされている。動物実験の研究結果から、肺胞酸
素毒性の病理に関して三相仮説が導かれている。第一、
または開始相(1気圧の酸素吸入24−48時間)で
は、肺胞細胞内に活性酸素ラジカルが生成し、内皮のラ
クテートデヒドロゲナーゼ(LDH)の放出、好中球走
化性因子のマクロファージによる放出、上皮の傷害、非
常に穏やかな液胞外への液の漏れ、および胸部の硬直を
起こす。第二の、炎症拡大相(1気圧の酸素吸入72−
96時間)は、大量の好中球浸出、内皮の斑点、上皮お
よび表面の傷害、中度の肺胞浮腫および弱乃至中程度の
呼吸困難または”吐き気”などの特徴がある。第三の破
壊相では、これらの効果で、数日以内(1−7日)に死
ぬか、または、数カ月以内(1−3)に肺胞腺維症とな
る。たとえば、クラポ(Crapo),J.D.,An
n.Physiol.48,721(1986)参照。
球を減少させることが知られている。しかし、これらの
細胞毒性剤を人の治療に使用することは出来ない。更
に、酸素圧低下による肺障害が、循環および組織好中球
の減少で治るとは限らない。たとえば、シャスビー(S
hasby)等、J.Appl.Physiol.5
2,1237−1244(1982)は、顆粒球が急性
酸素毒性における浮腫の生産に起因することを示すナイ
トロジェンマスタードを用いた知見を報告している。ス
トロップ(Suttrop)等、J.Clin.Inv
est.70,342−350(1982)は、好中球
依存性のオキシダント障害に対する肺細胞の感受性の増
加が、肺細胞の酸素圧増加によるものであることを示
す、とりわけSODに関する知見を報告している。パリ
ッシュ(Parrish)等、J.Clin.Inve
st.74,956−965(1984)は、特にC5
摂取マウスの酸素毒性における好中球の早期蓄積につい
て報告している。クリーガー(Kriegera)等、
J.Appl.Physiol.58.1326−13
30(1985)は、急性肺障害に関する酸素圧増加お
よび顆粒球の相乗効果が、肺自身に関する酸素圧増加の
主な影響に関係することを示す知見を報告している。ロ
ーリン(Laughlin)等、J.Appl.Phy
siol.61,1126−1131(1986)は、
ウサギの肺胞上皮に関する致死量以下の酸素圧増加障害
の初期段階では、好中球は重要な働きを行っていないと
結論した。スミス(Smith)等、J.Lab.Cl
in.Med.111(4),449−458(198
8)は、PMNが、マウスにおける酸素圧増加による肺
障害の発生や進行に必要ではないことを示す結果を報告
している。ダス(Das)等、Biomed.Bioc
him.Acta 47(12),1023−1036
(1988)は、イブプロフェンが障害を負った肺への
PMNの流入を阻害するが、酸素圧増加による肺の障害
を阻止できないことから、PMNは直接障害プロセスに
は関係していないことを示す研究を報告している。
ロールされている一群の白血球である。細胞間接着は、
白血球が循環系から炎症箇所に移動し、バクテリアやウ
イルスなどの侵入物から宿主を守るため、内皮細胞など
の細胞物質に付着するプロセスである。防御システムの
優れたレヴューが、アイゼン(Eisen),H.
W.,(微生物学、第三編、ハーパーアンドロー、フィ
ラデルフィア、PA(1980),pp.290−29
5および381−418)により提供されている。細胞
間接着プロセスに関する内皮細胞の表面の分子の一つ
に、細胞間接着分子ICAM−1がある。ロスレイン
(Rothlein)等、J.Immunol.13
7,1270(1986)(以下“ロスレイン(Rot
hlein)等”と呼ぶ、参考として引用する)参照。
この分子は、白血球の細胞表面に存在する糖蛋白質CD
18群の分子に結合することによる細胞間接着を仲介す
ることが示されている(サンチェス−マドリッド(Sa
nchez−Madrid),F.等、J.Expe
r.Med.158.1785−1803(198
3);ケイザー(Keizer),G.D.等、Du
r.J.Immunol.15,1142−1147
(1985))。この糖蛋白質群は、一つのα鎖(“C
D11”とも呼ぶ)および一つのβ鎖(“CD18”と
も呼ぶ)を含むヘテロ二量体からなっている。CD18
には、三つの主要メンバー、p150,95,Mac−
1rよびLFA−1がある。Mac−1は、主にマクロ
ファージ、顆粒球および大顆粒リンパ球に存在するヘテ
ロ二量体である。LFA−1は、ほとんどのリンパ球に
見られるヘテロ二量体である(スプリンガー(Spri
nger),T.A.,等、Immunol.Rev.
68,111−135(1982))。p150,95
は、Mac−1と同じ組織分布を持ち、細胞間接着にも
関与している(ケイザー(Keizer),G.等、E
ur.J.Immunol.15,1142−1147
(1985))。
クローナル抗体は、顆粒球付着の阻害および引き続くイ
ンビトロでの内皮細胞単分子層の通過と同様に、細胞/
細胞相互作用に必要なリンパ球増殖を阻害することが示
された。また、抗−ICAM−1抗体も、ウサギの肺の
炎症、腎臓移植拒否反応および霊長類の抗原誘導型の空
気過敏症に関する白血球移動を阻害することが知られて
いる。たとえば、ダスチン(Dustin)等,J.I
mmunol.137,245(1986)、バートン
(Barton)等、J.Immunol.143,1
278(1989)、コシミ(Cosimi)等、J.
Immunol.144,4606(1990)および
ウェグナー(Wegner)等、Science 24
7,456(1990)参照。抗−CD18抗体は、ウ
サギの出血性ショックの治療に有効であることが報告さ
れた。ベダー(Vedder)等、J.Clin.In
vest.81,939(1988)。抗−CD18抗
体は、ウサギの好中球の細胞間接着の阻害に使用したと
き、敗血症に対する感受性が増加しないことが示され
た。ミレスキー(Mileski)等、外科フォーラ
ム、感染とその仲介者、p.107(1989)。
は、細胞間接着分子または、それに対する抗体を用いた
高レベルの酸素吸入を必要とする患者における肺胞酸素
毒性を阻害する新しい医薬製剤を提供することにある。
素毒性を阻害する医薬製剤に関し、 a)ICAM−1に結合しうる抗体、 b)抗体a)のICAM−1に結合しうるフラグメン
ト、 c)実質的に天然の混入物を含まないICAM−1、 d)ICAM−1の機能性誘導体、 e)糖蛋白質CD18群のメンバーに結合しうる抗体、 f)抗体e)の糖蛋白質CD18群のメンバーに結合し
うるフラグメント、 g)実質的に天然の混入物を含まない糖蛋白質CD18
群のメンバー、および h)糖蛋白質CD18群のメンバーの機能性誘導体、 以上a)乃至h)からなる群から選択される有効量の試
薬を含有することを特徴とし、また患者に予防的に投与
することを含む方法にも関する。特に、この試薬として
は、ICAM−1に結合しうる抗体、またはそのフラグ
メントであってICAM−1に結合しうるものが好まし
い。本発明に関する肺胞酸素毒性とは、酸素吸入に起因
する急性肺障害(機能低下)および慢性肺障害(腺維
症)、または肺機能低下による死と定義する。肺胞酸素
毒性は、高レベルの酸素の吸入、一般的には0.5気圧
以上、24時間以上の吸入に起因する。
CD18群のメンバーのαサブユニット(すなわち、C
D11サブユニット)、糖蛋白質CD18群のメンバー
のβサブユニット(すなわち、CD18サブユニッ
ト)、または糖蛋白質CD18群のメンバーのαおよび
β両サブユニットのいずれかを含むものは、糖蛋白質C
D18群のメンバーである。従って、本明細書の糖蛋白
質CD18群のメンバーには、CD18メンバーの一つ
のサブユニットを有する分子と同様にヘテロ二量体(す
なわち、糖蛋白質CD18群のメンバーのαおよびβ両
サブユニットを有する分子)も含まれる。これらすべて
の分子は、メンブレンや固体サポート等に結合している
場合も結合していない場合(すなわち、“可溶性”)も
ある。“ICAM−1”とは、糖蛋白質レセプター分子
のCD18群に対する天然のリガンドである(ロスレイ
ン(Rothlein)等、マーリン(Marlin)
等、Cell 51,813(1987))。ICAM
−1は、76−97kDaの糖蛋白質である。ICAM
−1は、ヘテロ二量体ではない。ICAM−1の同定、
特性およびアミノ酸配列、およびICAM−1と反応す
る抗体の生産および他の細胞間接着分子については、ヨ
ーロッパ特許出願番号289,949(参考として本出
願に含まれる)およびロスレイン(Rothlein)
等、;スミス(Smith)等、“白血球の細胞間接着
に関する分子の構造および機能”A.S.ロスレイン
(Rothlein)等編、(スプリンガーバーラグ、
ニューヨーク、1989);スミス(Smith),
J.Clin.Invest.82,1746(198
8)およびバートン(Barton)等、J.Immu
nol.143(1989))(これらの文献は、参考
として本出願に含まれる)に報告されている。
CAM−1の生物学的活性と実質的に同じ生物学的活性
(機能もしくは構造)を有する化合物である。“機能性
誘導体”には、特定の分子の“フラグメント”,“変異
体”,“アナログ”および“化学的誘導体”が含まれ
る。ICAM−1等の分子の“フラグメント”とは、そ
の分子のポリペプチドサブセットのいずれかを意味す
る。ICAM−1活性を有し、かつ可溶性(すなわち、
メンブレンに結合していない)ICAM−1のフラグメ
ントが特に好ましい。ICAM−1等の分子の“変異
体”とは、その分子全体またはフラグメントのいずれか
と構造および機能が実質的に同じである分子を意味す
る。“実質的に同じ”とは、両分子が同じ構造を有する
か、または同じ機能を有する場合の両分子について使用
される。従って、二つの分子が同じ活性を有するなら、
それらの構造が互いに異なっていても、またそれらのア
ミノ酸残基配列が異なっていてもそれらは変異体と考え
る。ICAM−1等の“アナログ”とは、その分子自体
またはその分子のフラグメントに関して使用される。ま
た、特定の分子の“化学的誘導体”とは、通常その分子
の一部ではない付加的な化学結合基を含む場合に使用さ
れる。このような化学結合基は、その分子の溶解性、吸
収、生物学的寿命等を変える。また、このような化学結
合基はその分子の毒性を減少したり、その分子の不都合
な副作用を和らげる効果も持ちうる。このような効果を
行いうる化学結合基は、レミントン 医薬科学(第16
編、オソル(Osol),A.編、マック、イーストン
PA(1980))に述べられている。
A−1,Mac−1またはp150,95の機能性誘導
体が興味深い。また、ICAM−1に結合しうるヘテロ
二量体(この分子のαおよびβ両サブユニットを含む)
および単量体誘導体であるこれらの分子の機能性誘導体
が、特に興味深い。その中でも可溶性ヘテロ二量体が特
に好ましい。ICAM−1およびCD18分子群のメン
バーは、免疫原性分子である。したがって、ICAM−
1またはCD18分子群のメンバーに結合しうる抗体を
得ることが出来る。このような抗体は、本発明の方法に
使用することが出来る。このような抗体は、腹腔内注射
などにより適当な動物にこれらの精製した分子(または
自然にこれらの分子を発現する細胞)を導入することに
より得ることが出来る。望ましい場合は、そのような動
物の血清を取り出し、これらの分子に結合しうるポリク
ローナル抗体源として使用することもできる。しかし、
これらの動物から腹水細胞を取り出し、ミエローマ細胞
系列とその腹水細胞を融合し、ICAM−1またはCD
18分子群のメンバーを結合しうるモノクローナル抗体
を分泌するハイブリドーマ細胞を生成することが好まし
い。先に述べた方法で得られるハイブリドーマ細胞を、
先に述べたようにスクリーニングする事で、ICAM−
1またはCD18分子群のメンバー(αまたはβサブユ
ニットのいずれか)のいずれかを結合しうる抗体を分泌
する目的のハイブリドーマ細胞を同定できる。
モノクローナル両抗体を本発明に使用することが出来
る。本発明には、ヒトで生産されるか、または組み換
え、または他の技術で”ヒューマナイズド”(すなわ
ち、ヒトの体内で免疫原性を持たない)されたICAM
−1(またはそれらの機能性誘導体)に対する抗体が特
に好ましい。ヒューマナイズド抗体は、たとえば、抗体
の免疫原性部分を相当する非免疫原性部分で置換するこ
とによって生産することが出来る(すなわち、キメラ抗
体)(ロビンソン(Robinson)等、国際特許刊
行物PCT/US86/02269;アキラ(Akir
a)等、ヨーロッパ特許出願184,187;タニグチ
(Taniguchi),ヨーロッパ特許出願173,
494;ニューバーガー(Neuberger),PC
T出願WO 86/01533;U.S.特許 No.
4,816,397;ベター(Better)等、Sc
ience 240,1041−1043(198
8);リュー(Liu)等、Proc.Natl.Ac
ad.Sci.USA 84,3439−3443(1
987);リュー(Liu),J.Immunol.1
39,3521−3526(1987);サン(Su
n),Proc.Natl.Acad.Sci.USA
84,214−218(1987);ニシムラ(Nis
himura)等、Canc.Res.47,999−
1005(1987);ウッド(Wood)等、Nat
ure 314,446−449(1985);ショー
(Shaw)等、J.Natl.Cancer Ins
t.80.1553−1559(1988))。
レヴューは、モリソン(Morrison)(Scie
nce 229,1202−1207(1985))お
よびオイ(Oi)等(BioTechniques
4,214(1986))によって提供されている。ま
た、適当な“ヒューマナイズド”抗体は、CDRまたは
CEA置換により生成しうる(ジョーンズ(Jone
s)等、Nature 321,522−525(19
86);バーホーヤン(Verhoeyan)等、Sc
ience 239,1534(1988);ベイドラ
ー(Beidler)等、J.Immunol.14
1,4503−4060(1988))。本発明に有用
な試薬は、天然のプロセス(たとえば、ICAM−1の
非免疫グロブリンアンタゴニストを生産するように動
物、植物、菌類、バクテリアなどを誘導すること、また
は、ICAM−1に結合しうるポリクローナル抗体を生
産するように動物を誘導することにより);合成法(た
とえば、メリフィールド法を利用したICAM−1,I
CAM−1の機能性誘導体、またはICAM−1の蛋白
質アンタゴニスト(免疫グロブリンまたは非免疫グロブ
リン)のペプチド合成);ハイブリドーマ技術(たとえ
ば、ICAM−1に結合しうるモノクローナル抗体の生
産);または組み換え技術(たとえば、多様な宿主(す
なわち、酵母、バクテリア、菌類、哺乳類培養細胞等)
内、または組み換えプラスミドまたはウイルスベクター
に依存した本発明の試薬の生産)または蛋白質分解によ
って得られる。採用する方法の選択は、簡便性、目的の
収量などの因子に依存する。特定の試薬を生産する場合
には、先に述べた方法、プロセスまたは技術のいずれか
一つを選択する必要は必ずしも無い。すなわち、特定の
試薬を得るためには、先に述べたプロセス、方法、技術
を組み合わせることもできる。
方法には、たとえば、皮内、皮下、筋肉、腹腔内、静
脈、鼻孔内注入法や経口吸入法等いくつかの方法があ
る。特に、静脈注射が好ましい。本発明の有用な試薬を
患者に投与する上で、試薬の投与量は、患者の年齢、健
康状態、吸入ガス混合物の投与期間、吸入ガス混合物の
圧力、吸入ガスの組成、P8O2等の因子により様々であ
る。一般に、約0.1−10.0mg/kg(患者の体
重)の範囲で投与されることが好ましいが、この範囲よ
りも低いか、または高い投与量が与えられることもあ
る。本発明の有用な試薬は、予防的に、即ち肺胞酸素毒
性の攻撃に先立って投与される。この試薬の予防的投与
は、引き続いて起こる酸素に対する毒性応答を阻止、ま
たは緩和する。この試薬を予防的投与する場合、一回
か、または複数回に分けて投与する。複数回の投与の場
合、患者に高レベルの酸素吸入を施している期間および
その後の短い期間(1−3日)、一定の間隔を置いて投
与する。本発明の方法に有用な試薬を従来法にしたがっ
て成形し、医薬的に許容しうるキャリヤーと合わせて医
薬的に有効な組成物を調製する。適当なベヒクルおよび
それらの成形法は、たとえば、レミントンの医薬科学
(第16編、オソル(Osol),A.編、マック、イ
ーストン、PA(1980))に述べられている。以下
の実施例は、本発明を説明するものである。
Immunology134,1403(1985)に
述べられているように調製したラット抗ーマウスICA
M−1モノクローナル抗体である。抗体M18/2a
は、サンチェスーマドリッド(Sanchez−Mad
rid)等、J.Exp.Med.158,586(1
983)に述べられているように調製したラット抗ーマ
ウスCD18モノクローナル抗体である。 B.マウスの調製 週令8−10才、体重20−25グラム、雄のBalb
−cマウス(チャールスリバーラブス、ケンブリッジ、
MA)をダクト内のワイヤーの網を敷いたチャンバー中
で飼った。飼料と水は適宜与えた。このマウスを以下に
示すように酸素に曝した。
を、1気圧、100%の酸素に84時間まで曝し、肺毒
性の時間経過を測定した。特定の時点(0,24,4
8,72および84時間)で、6匹のマウスを取り出
し、テストした。各マウスを100mg/kg ネンブタル
腹腔内注射で麻酔をかけ、トラキールカヌラを挿入し
た。ウェグナー(Wegner)等、Respir.P
hysio.55,47(1984)およびコトリコフ
(Kotlikoff)等、J.Appl.Physi
ol.56,182(1984)に報告されている操作
に従い、不連続周波数強制振動により肺の追随性および
抵抗性を測定した。肺の拡散容量は、フォースター(F
orster)等、J.Clin.Invest.3
3,1135(1954)に述べられている一酸化炭素
シングルブレス法で測定した。肺胞細胞組成および蛋白
質は、ハニングヘイク(Hunninghake)等、
Ana.J.Path.97,144(1979)に述
べられている肺洗浄で検定した。ラクテートデヒドロゲ
ナーゼ(LDH)活性検定用の血清は心臓パンクチャー
で入手し、LDH活性はロブリュースキー(Wrobl
ewski)等、Proc.Soc.Exp.Bio
l.Med.90,210(1955)の方法で検定し
た。このマウスは、頸部脱臼で殺した。この結果は、以
下の表1にまとめた。
一処理グループに、i)1気圧、90−95%の酸素、
84時間、または、ii)1気圧、95%以上の酸素、6
0時間、続いて21%の酸素(大気)、48時間の処理
を行った。第二の処理グループを、1気圧、90−95
%の酸素に84時間曝した。第二のコントロールグルー
プに対しては、処理の開始時、およびその後6時間毎
(i)または12時間毎(ii)に食塩水を腹腔内注射し
た。第一処理グループを処理開始時及びその後の12時
間毎に腹腔内注射によりYN1/1.7(iについては
3mg/kg又はiiは10mg/kg)で処理した。第
二の処理グループは、処理開始時、およびその後の6時
間毎にM18/2a(3mg/kg)でテストした。各
時間の最後にマウスを取り出し、第一のコントロールグ
ループに関して先に述べた方法でテストした。 これら
の結果を以下の表2にまとめた。
過 ──────────────────────────────────── 酸素 血漿 肺洗浄 Dlco 処理 LDH LDH #PMN 蛋白質 Crs ( μl/min/ 時間 (U/l) (U/l) (x103/ml) (U/ml) (μl/cm H2O) mmHg) ──────────────────────────────────── 0 175 ±21 51±6 3 ±1 153 ±27 13.0 ±0.6 15.4±1.2 24 214 ±23 80±14 12±5 230 ±47 13.9 ±1.4 17.5±2.2 48 416 ±34 107 ±21 15±8 227 ±45 14.9 ±1.4 12.3±0.4 72 544 ±72* 102 ±4 24±9* 343 ±31 9.2±1.2* 10.4±0.2* 84 811 ±40* 233 ±42* 63±38* 1413±120 -------- 5.1 ±0/4* 略号:LDH=ラクテートデヒドロゲナーゼ PMN=多形核白血球(好中球) Crs=呼吸システム追従 Dlco =一酸化炭素に関する拡散容量 *p<0.05 対 非処理(0時間)、ダネットt−
テスト。 全ての値は、平均値±S.E.M.(N=5−6)であ
る。肺の機能は、酸素処理の開始から最初の48時間は
変化しなかったが、72時間後、急速に悪化した。好中
球の浸出は72時間目に観察されたが、肺機能の悪化お
よび不自然な呼吸の開始が目立ち、急速に進行する84
時間目でもまだ穏やかであった。
−ICAM−1および抗−CD18の効果 ──────────────────────────────────── 処理 処理 LDH #PMN 蛋白質 Crs DLCO 時間 (U/l) (x103/ml) (U/ml) (μl/cm H2O) (μl/min/ mmHg) ──────────────────────────────────── 0 - 86±9 9±1 409±32 31.8±2.0 18.6 ±0.8 84 食塩水 246 ±14 44 ±13 1573 ±133 8.9±0.7 10.3 ±0.5 84 YN1/1.7 193 ±9* 21 ±4 1284 ±154 13.2±1.0* 12.0 ±0.5 84 M18/2a 209 ±19 16 ±2* 1355 ±156 11.2±0.9 11.3 ±0.4 60 食塩水 111 ±8 58 ±18 721±50 24.3±1.7 13.8 ±0.8 60 YN1/1.7 98±6 41 ±1 613±30 32.6±2.3* 17.0 ±0.6* ──────────────────────────────────── 略号:LDH=ラクテートデヒドロゲナーゼ PMN=多形核白血球(好中球) Crs=呼吸システム追従 DLCO =一酸化炭素に関する肺の拡散容量 *p<0.05;食塩水に対して抗ー細胞間接着蛋白質
モノクローナル抗体処理の有意な阻止を示す;ダネット
t−テスト。すべての値は、平均±S.E.M(N=5
−6)である。YN1/1.7は、酸素誘導性の肺障害
の増加(肺洗浄LDH)および84時間処理による機能
低下(Crsの減少)およびより穏やかな60時間処理
による肺機能低下(CrsおよびDLCO の減少)を有意
に阻止した。M18/2aは、酸素誘導性の好中球浸出
を阻止し、かつ、肺のLDHおよび機能の変化を阻止し
た。
Claims (14)
- 【請求項1】 下記(a) 乃至(h) からなる群から選択さ
れる試薬を含有することを特徴とする肺胞酸素毒性阻害
用医薬製剤: (a) ICAM−1に結合しうる抗体、 (b) 抗体(a) のICAM−1に結合しうるフラグメン
ト、 (c) 実質的に天然の混入物を含まないICAM−1、 (d) ICAM−1の機能性誘導物、 (e) 糖蛋白質CD18群のメンバーに結合しうる抗体、 (f) 抗体(e) の糖蛋白質CD18群のメンバーに結合し
うるフラグメント、 (g) 実質的に天然の混入物を含まない糖蛋白質CD18
群のメンバー、(h) 糖蛋白質CD18群のメンバーの機能性誘導物。 - 【請求項2】 前記試薬がICAM−1を結合しうる前
記抗体(a) 、またはICAM−1に結合しうる前記抗体
(a) のフラグメントである請求項1記載の医薬製剤。 - 【請求項3】 前記抗体(a) が、モノクローナル抗体で
ある請求項2記載の医薬製剤。 - 【請求項4】 前記試薬が、実質的に天然の混入物を含
まないICAM−1である請求項1記載の医薬製剤。 - 【請求項5】 前記試薬が、ICAM−1の機能性誘導
体である請求項1記載の医薬製剤。 - 【請求項6】 前記ICAM−1の機能性誘導体が、I
CAM−1の可溶性誘導体である請求項5記載の医薬製
剤。 - 【請求項7】 前記試薬が、糖蛋白質CD18群のメン
バーに結合しうる抗体(e) 、または糖蛋白質CD18群
のメンバーに結合しうる抗体(e) のフラグメントである
請求項1記載の医薬製剤。 - 【請求項8】 前記抗体(e) が、糖蛋白質CD18のメ
ンバーのαサブユニットに結合しうる請求項7記載の医
薬製剤。 - 【請求項9】 前記抗体(e) が、糖蛋白質CD18のメ
ンバーのβサブユニットに結合しうる請求項7記載の医
薬製剤。 - 【請求項10】 前記試薬が、実質的に天然の混入物を
含まない糖蛋白質CD18群のメンバーである請求項1
記載の医薬製剤。 - 【請求項11】 前記糖蛋白質CD18群のメンバー
が、糖蛋白質CD18群のメンバーのαサブユニットを
含む請求項10記載の医薬製剤。 - 【請求項12】 前記糖蛋白質CD18群のメンバー
が、糖蛋白質CD18群のメンバーのβサブユニットを
含む請求項10記載の医薬製剤。 - 【請求項13】 前記糖蛋白質CD18群のメンバー
が、糖蛋白質CD18群のメンバーのαサブユニットお
よびβサブユニットを含むヘテロ二量体である請求項1
0記載の医薬製剤。 - 【請求項14】 前記試薬が、糖蛋白質CD18群のメ
ンバーの機能性誘導体である請求項10記載の医薬製
剤。
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