JPH0524919B2

JPH0524919B2 -

Info

Publication number: JPH0524919B2
Application number: JP27243586A
Authority: JP
Inventors: Sukeo Ishida; Kenshi Ishida
Original assignee: ZOKI SEIKAGAKU KENKYUSHO KK
Current assignee: ZOKI SEIKAGAKU KENKYUSHO KK
Priority date: 1986-11-14
Filing date: 1986-11-14
Publication date: 1993-04-09
Also published as: JPS63126882A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は式（式中、Ｘはハロゲン原子を表わす。）であらわされる５−ベンジル−４，５，６，７−
テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導
体の製法に関するものである。式で表わされる化合物は、薬剤として許容し
うる無機酸または有機酸との付加塩を有するもの
も含む。式で表わされる化合物は、人間及び動物の血
小板凝集抑制作用及び血栓防止作用を有すること
が知られており、特公昭52−31357号、特開昭51
−101996号、特開昭61−85391号公報に記載され
て公知である。式で表わされる化合物の製造に関しては、多
くの文献に記述されているが、該化合物を人体に
有害な試薬を用いず、しかも安価に合成する方法
は開発されていない。特開昭51−101996号におい
てテトラヒドロピリジン部分を最後に閉還し式
で表わされる化合物を合成する方法が記載されて
いるが、反応には人体に有害なホルムアルデヒド
を用いるため好ましい方法ではない。特公昭52−31357号においては、チエノピリジ
ンを原料とし式で表わされる化合物を合成する
方法、特開昭61−85391号においてはテトラヒド
ロキシチエノピリジンを原料として式で表わさ
れる化合物を合成する方法の記載はあるが、チエ
ノピリジン或はテトラヒドロチエノピリジンを安
価に合成する方法が開発されていないため、これ
らの方法により合成した式で表わされる化合物
は高価になる。本発明は、式で表わされる化合物を次の方法
で安全に且つ安価に製造するものである。本発明方法の概略を第１図に示した。図におい
て、１は本発明の工程であつて、化合物（式）
から目的化合物（式）を得る。２は本発明の出
発化合物（式）を生成する工程であつて、化合
物（式）から式の化合物に到る工程を示して
いる。本発明は次式：（但し式において、Ｘは式で与えられたた
意味を表わす）であらわされる化合物即ち５−ベンジル−４，
５，６，７−テトラヒドロ−2H−チエノ［３，
２−ｃ］ピリジン−３−オン誘導体を還元し、次
式：（但し式においてＸは式で与えられた意味
を表わす）で表わされる５−ベンジル−２，３，４，５，
６，７−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシチエノ
［３，２−ｃ］ピリジン誘導体を生成し、こうし
て得られた式の化合物を脱水反応することによ
り、式で表わされる誘導体を生成することを特
徴とする。上記式で表わされる誘導体は、遊離の形また
は塩として単離してもよい。式で表わされる５−ベンジル−４，５，６，
７−テトラヒドロ−2H−チエノ［３，２−ｃ］
ピリジン−３−オン誘導体は、次の方法で生成さ
れる。公知化合物である式：（但し、Ｘはハロゲン原子である）で表わされるベンジルアミン誘導体に、公知化合
物である式： CH₂＝CH・COOR₃ （但し、R₃は水素原子または低級アルキル基
である。）で表わされるアクリル酸エステルを反
応させ、こうして得られた式：（但し、R₃は水素原子または低級アルキル基、
Ｘはハロゲン原子である。）で表わされるイミノジプロピオネート誘導体を脱
アルコール縮合により閉環し、こうして得られた式：（但しR₃及びＸは式で表わされた意味を有
す。）であらわされるβ−ケトカルボン酸エステル誘導
体をチオ化し、こうして得られた式：（但しR₃及びＸは式で表わされた意味を有
す。）であらわされるβ−チオンカルボン酸エステル誘
導体をＳ−アルキル化し、こうして得られる式：（但しR₂は低級アルキル基、R₃及びＸは式
で表わされた意味を有す。）であらわされるチオ酢酸エステル誘導体を脱アル
コール縮合によつて閉環し、式：（但し、R₂及びＸは式で表わされた意味を
有す。）で表わされるチエノピリジン誘導体を酸またはア
ルカリで加水分解および脱炭酸を行ない、式で
表わされる誘導体を生成する。式のベンジルアミン誘導体と式のアクリル
酸エステルの反応は、加圧下80℃から150℃の間
の温度で加熱するものである。式のイミノジプロピオネート誘導体の脱アル
コール縮合による閉環反応は、エーテル系溶媒例
えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンまたは低級アルカノール例えばメタノー
ル、エタノール、または極性溶媒例えばジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシドの有機溶媒
中でナトリウムアルコキシド、水素化ナトリウ
ム、ｎ−ブチルリチウム等の塩基触媒の存在下、
０℃から120℃までの間の温度で加熱するもので
ある。式のβ−ケトカルボン酸エステル誘導体
のチオ化反応は、極性溶媒たとえばピリジン、ま
たはアセトニル、テトラヒドロフランまたは低級
アルカノール例えばメタノール、エタノール、ブ
タノールの有機溶媒中にて−５℃から90℃の間の
温度で、五硫化燐、または硫化水素ガスと塩酸ガ
スによつて処理するものである。式のβ−チオンカルボン酸エステルのＳ−ア
ルキル化は、メタノール、エタノール等の低級ア
ルカノールまたはジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド等の極性溶媒中でナトリウムアル
コキシド、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等の
塩基の存在下に、−５℃から80℃の間の温度でハ
ロゲノ酢酸アルキルエステルと処理することによ
つて行なう。式の脱アルコール縮合による閉環
反応は、エーテル系溶媒例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフランまたは低級アルカノール
例えばメタノール、エタノールまたは極性溶媒例
えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド中で、ナトリウムアルコキシド、水素化ナトリ
ウム、ｎ−ブチルリチウム等の塩基触媒の存在
下、−５℃から80℃までの間の温度で処理して行
なう。式Ｘ（但しR₂は低級アルキル基である）の加水
分解および脱炭酸反応は、酸溶媒、例えば塩酸、
硫酸またはアルカリ溶液、例えば水酸化ナトリウ
ム溶液、炭酸ナトリウム溶液中で50℃から120℃
までの間の温度で加熱処理することによつて行な
う。上記方法によつて生成された式の化合物の還
元反応は水またはメタノール、エタノール、プロ
パノール等の低級アルカノール、またはエーテ
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル系有機溶媒
中で金属水素錯化合物例えば水素化ほう素ナトリ
ウム、水素化アルミニウムリチウムで処理し、反
応は−５℃乃至60℃の間の温度で実施される。上記式の化合物の脱水反応は、溶媒、例えば
塩酸、硫酸等の無機酸、メタノール、エタノー
ル、プロパノール等の低級アルカノール、キシレ
ン、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素中で
加熱処理して行なう。反応温度は60℃から溶媒の沸点までの温度とす
る。または溶媒を用いず、減圧下で100℃以上の
温度で加熱処理し行なわれる。又式の化合物の脱水反応は、式の化合物を
還元した後、式の化合物を単離することなく脱
水反応を行なうことが出来る。次に本発明の実施例を示す。尚式で示される
出発化合物の生成は、実施例８〜10に示した。実施例１５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−
テトラヒドロ−2H−チエノ［３，２−ｃ］ピリ
ジン−３−オン1.0ｇ（3.58ミリモル）をエタノ
ール30mlに溶解し、水素化ほう素ナトリウム0.15
ｇ（3.94ミリモル）を加えた。反応混合物を室温
で１夜攪拌し、次に85℃で加熱した。反応混合物
は冷却後、100mlの氷水に注ぎクロロホルムで抽
出した。クロロホルム層は飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、クロロホルムを
減圧下に留去した。得られた残渣をアルミナカラ
ムクロマトグラフイーにて分離精製し、５−（２
−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒ
ドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（誘導体１）
0.66ｇを得た（収率70％）。NMRによつて、最終
生成物が上記化合物であることを確認した。 NMR（CDCI₃）δ：2.83（4H，ｓ，Ｎ−ＣＨ ₂−
ＣＨ ₂−），3.58（2H，ｓ，Ｎ−ＣＨ ₂−），3.79
（2H，ｓ，Ｎ−ＣＨ ₂−），6.67，7.02（2H，ｄ，
ｄ，Ｊ＝５Hz，Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−），7.12−
7.68（4H，ｍ，ArＨ）。実施例２実施例１に記載した方法により、５−（２−フ
ルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−2H−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−
オンを原料物質とすることによつて、５−（２−
フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒ
ドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（誘導体２）
を得る。実施例３実施例１の方法によつて、５−（２−ブロモベ
ンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−2H−
チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−オンを原料
物質とすることによつて、５−（２−ブロモベン
ジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
［３，２−ｃ］ピリジン（誘導体３）を得る。実施例４５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−
テトラヒドロ−2H−チエノ［３，２−ｃ］ピリ
ジン−３−オン1.0ｇ（3.58ミリモル）をメタノ
ール20mlに溶解し、氷冷下に水素化ほう素ナトリ
ウム0.15ｇ（3.94ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪はんし、減圧下に
メタノールを留去した。得られた残渣に水を20ml
加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下に酢酸エチルを留去し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーにて分離製法
し、中間生成物として５−（２−クロロベンジル）
−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−３−
ヒドロキシチエノ［３，２−ｃ］ピリジンを定量
的に得た。 IRν^neat _nax（cm^-1）：3200−3400NMR（CDCl₃）δ：
2.10−3.00（4H，ｍ，Ｎ−ＣＨ ₂−ＣＨ ₂−），
3.00−3.65（5H，ｍ，Ｎ−ＣＨ ₂−CH＝，Ｓ−
ＣＨ ₂−，−ＯＨ），3.76（2H，ｓ，Ｎ−ＣＨ ₂−
Ar），4.50−4.95（1H，ｍ，＝ＣＨ−OH），7.00
−7.70（4H，ｍ，ArＨ）．上記５−（２−クロロベンジル）−２，３，４，
５，６，７−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシチエ
ノ［３，２−ｃ］ピリジン１ｇを減圧下（10mm
Hg），150℃で３時間加熱した後、シリカゲルク
ロマトグラフイーにて分離精製し、５−（２−ク
ロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ
チエノ［３，２−ｃ］ピリジン（誘導体１）を
0.69ｇ（収率74％）得た。NMRにより最終生成
物が上記誘導体１であることを確認した。実施例５実施例４の方法において中間生成物として得た
５−（２−クロロベンジル）−２，３，４，５，
６，７−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシチエノ
［３，２−ｃ］ピリジン１ｇをキシレン８mlに溶
かし、２時間還流した。反応液を濃縮し、残渣を
シリカゲルクロマトグラフイーにて分離精製し、
５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テ
トラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（誘導
体１）を定量的に得た。NMRにより最終生成物
が上記誘導体１であることを確認した。実施例６実施例４の方法によつて得た中間生成物である
５−（２−クロロベンジル）−２，３，４，５，
６，７−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシチエノ
［３，２−ｃ］ピリジン１ｇに10％塩酸20mlを加
え、80℃で２時間加熱した後、濃縮した。エタノ
ールにより再結晶を行ない５−（２−クロロベン
ジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ
［３，２−ｃ］ピリジンの塩酸塩（誘導体４）
0.88ｇ（収率83％）を得た。融点 204−205℃ IRν^nujol _nax（cm^-1）：2050−2550 NMR（CDCl₃）δ：2.95−4.00（4H，ｍ，Ｎ−Ｃ
Ｈ₂CＨ ₂−），4.00−4.45（2H，ｍ，Ｎ−ＣＨ ₂−
CH＝），4.75（2H，ｓ，Ｎ−ＣＨ ₂−Ar），
6.75，7.25（2H，ｄ，ｄ，Ｊ＝５Hz，Ｓ−ＣＨ
＝ＣＨ−），7.35−8.50（4H，ｍ，ArＨ）実施例７実施例４の方法によつて得た５−（２−クロロ
ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエ
ノ［３，２−ｃ］ピリジンを少量のイソプロピル
アルコールに溶かし、エタノール、濃塩酸の混合
液を加え、析出した結晶をろ取、乾燥し、５−
（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラ
ヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの塩酸塩
（誘導体４）を定量的に得た。融点204〜205℃。
IRおよびNMRにより最終生成物は上記誘導体４
であることを確認した。実施例８（式と式から式の化合物を生成）２−クロロベンジルアミン7.08ｇ（0.05mole）
とエチルアクリレート20ｇ（0.2mole）を封管中
110℃で48時間加熱した後、10％塩酸で抽出した。
次いで水酸化ナトリウムで水層を中和し、クロロ
ホルムで抽出、クロロホルムを留去し、ジエチル
Ｎ−（２−クロロベンンジル）イミノプロピオネ
ート9.05ｇを得た（収率97％）。 IRν^neat _nax（cm^-1）：1737（Ｃ＝０） NMR（CDCl₃）δ：1.20（6H，ｔ，Ｊ＝７Hz，−
COOCH₂−ＣH₃ ），2.25−3.07（8H，ｍ，Ｎ−
ＣＨ ₂−ＣH₂ −COOCH₂−CH₅），3.70（2H，
ｓ，−ＣＨ ₂N＝），4.09（4H，ｑ，Ｊ＝７Hz，−
COOCＨ ₂−CH5），7.00−7.60（4H，ｍ，Ar
Ｈ）．（式から式の化合物を生成）ジエチルＮ−（２−クロロベンジル）イミノプ
ロピオネート17.1ｇ（0.05mole）を無水ベンセン
20mlに溶かし、ベンゼンを留去後、無水ジオキサ
ン35mlを加え、更にｔ−ブトキシカリウム6.3ｇ
（0.055mole）を加え１時間還流した。還流後エ
チールエーテルで抽出、エチールエーテルを留去
し、１−（２クロロベンジル）−４−オキソピペリ
ジン−３−カルボン酸エチルエステル10.9ｇを得
た（収率74％）。 IRν^neat _nax（cm^-1）：1740（COOCH₂−CH₅），1737（Ｃ
＝０） NMR（CDCl₃）δ：1.23（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz，−
COOCH₂−ＣH₃ ），2.20−3.55（7H，ｍ，−ＣＨ
_２−ＣH₂ −，−Ｎ−ＣＨ ₂−ＣＨ＝），4.09（2H，
ｑ，Ｊ＝７Hz，−COOCＨ ₂−CH₅），7.00−7.60
（4H，ｍ，ArＨ）．（式から式の化合物を生成）１−（２−クロロベンジル）−４−オキソピペリ
ジン−３−カルボン酸エチルエステル１ｇ（3.38
ミリモル）をｔ−ブタノール20mlに溶解し、氷冷
下に無水硫化水素ガスを飽和させた。次に氷冷下
に無水塩化水素ガスを２時間通じ、さらに室温下
に無水硫化水素ガスを２時間通じた。反応溶液を
減圧下に濃縮し、油状の１−（２−クロロベンジ
ル）−４−チオキソピペリジン−３−カルボン酸
エチルエステルの塩酸塩を1.18ｇ（収率100％）
得た。IRν^neat _nax（cm^-1）：2650，1735.NMR（CDCl₃）
δ：1.30（3H，ｔ，Ｊ＝８Hz，−CH₂−ＣＨ ₃），
2.00−3.60（7H，ｍ，−ＣＨ ₂−×３，＝ＣＨ−），
4.18（2H，ｑ，Ｊ＝８Hz，ＣＨ ₂−CH₃），4.30
（2H，ｓ，−ＣＨ ₂−Ar），7.00−7.70（4H，ｍ，
aromaticＨ）．（式から式の化合物を生成）上記方法によつて得た１−（２−クロロベンジ
ル）−４−チオキソピリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル塩酸塩1.0ｇ（2.88ミリモル）と無
水炭酸カリウム0.99ｇ（7.17ミリモル）を無水ジ
メチルホルムアミド30mlに懸濁させ、氷冷下にク
ロル酢酸メチルエステル0.34ｇ（3.13ミリモル）
を滴下した。次に、反応混合物を50℃で４時間攪
拌した。攪拌後、反応混合物を氷水に注ぎ、ジエ
チルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル層を
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。乾燥後、減圧下にジエチルエーテルを留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーにて分離精製し、１−（２−クロロベ
ンジル）−４−メトキシカルボニルメチルチオ−
１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−カ
ルボン酸エチルエステル0.88ｇを得た。 IRν^neat _nax（cm^-1）：1740，1700. NMR（CDCl₃）δ：1.27（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz，−
Ｏ−CH₂−ＣＨ ₃），2.55−3.02（4H，ｍ，Ｎ−
ＣＨ ₂−ＣＨ ₂−），4.18（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz，−
Ｏ−ＣＨ ₂−CH₃），7.00−7.60（4H，ｍ，
aromaticＨ）．（式から式の化合物を生成）上記方法で得た１−（２−クロロベンジル）−４
−メトキシカルボニルメチルチオ−１，２，５，
６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸エチ
ルエステル1.0ｇ（2.60ミリモル）を無水メタノ
ール15mlに溶解し、28％ナトリウムメチラート
0.6ｇ（3.11ミリモル）を氷冷下に滴下した。滴
下後、反応混合物を60℃で１時間攪拌した。反応
混合物を室温まで冷却し、酢酸0.16ｇ（2.70ミリ
モル）を滴下した。室温で５分間攪拌後、減圧下
にメタノールを留去した。残渣に水を加え、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、ジエチル
エーテルを留去し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーにて分離精製し、５−
（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−2H−オキソチエノ［３，２−ｃ］ピリ
ジン−２−カルボン酸メチルエステル0.7ｇ（収
率80％）を得た。 IRν^neat _nax（cm^-1）：3200−3600（broad），1660，15
90. NMR（CDCl₃）δ：3.52（2H，ｓ，Ｎ−ＣＨ ₂−
Ｃ＝），3.87（5H，ｓ，Ｎ−ＣＨ ₂−Ar，COO−
ＣＨ ₃），7.00−7.65（4H，ｍ，aromaticＨ），
9.15（1H，broad，ＯＨ）．（式の化合物の式への変換）上記方法によつて得た５−（２−クロロベンジ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−2H−３−
オキソチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カル
ボン酸エチルエステル1.0ｇ（2.96ミリモル）を
20％塩酸100mlに溶解し、110℃で３時間攪拌し
た。反応液を冷却後、炭酸水素ナトリウムで中和
し、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエー
テル層飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム乾燥した。乾燥後、ジエチルエーテルを留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーにて分離精製し、５−（２−クロロベン
ジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−2H−チ
エノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−オンを0.42ｇ
（収率51％）得た。 IRν^neat _nax（cm^-1）：1670，1605. NMR（CDCl₃）δ：2.60−3.00（4H，ｍ，−ＣＨ ₂
−ＣＨ ₂−），3.28（2H，ｓ，Ｓ−ＣＨ ₂−Ｃ＝
Ｏ），3.62（2H，ｓ，Ｎ−CH₂−Ｃ＝），3.80
（2H，ｓ，Ｎ−ＣＨ ₂−Ar），7.00−7.60（4H，
ｍ，aromaticＨ）．実施例９実施例８の方法において、原料物質（式）に
１−（２−フルオロベンジン）− −オキソピペリ
ジン−３−カルボン酸エチルエステルを用い、５
−（２−フルオロベンジン）−４，５，６，７−テ
トラヒドロ−2H−チエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン−３−オンを得る。実施例 10 実施例８の方法において、原料物質（式）に
１−（２−ブロモベンジル）−４−オキソピペリジ
ン−３−カルボン酸エチルエステルを用い、５−
（２−ブロモベンジル）−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−2H−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−
３−オンを得る。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明方法の概略図である。１……本発明工程、２……式の化合物を生成
する工程。

Claims

【特許請求の範囲】１式：であらわされる５−ベンジル−４，５，６，７−
テトラヒドロ−2H−チエノ［３，２−ｃ］ピリ
ジン−３−オン誘導体を還元し（但し式におい
てＸはハロゲン原子を表わす）こうして得られた式：であらわされる５−ベンジル−２，３，４，５，
６，７−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシチエノ
［３，２−ｃ］ピリジン誘導体を脱水反応し（但
し式において、Ｘは前記式で与えられた意味
を表わす。）式：であらわされる５−ベンジル−４，５，６，７−
テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導
体を製造する方法（但し式においてＸは前記式
で与えられた意味を表わす。）。２５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−2H−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−
オン誘導体（式）の還元反応は、水または有機
溶媒中で金属水素錯化合物で処理する特許請求の
範囲第１項の製法。３有機溶媒は、低級アルカノール例えばメタノ
ール、エタノール、プロパノール、またはエーテ
ル系有機溶媒例えばエーテル、テトラヒドロフラ
ンであつて、還元反応は−５℃乃至60℃の温度で
行なう特許請求の範囲第２項の製法。４金属水素錯化合物は、水素化ほう素ナトリウ
ムまたは水素化アルミニウムリチウムである特許
請求の範囲第２項の製法。５５−ベンジル−２，３，４，５，６，７−ヘ
キサヒドロ−３−ヒドロキシチエノ［３，２−
ｃ］ピリジン誘導体（式）の脱水反応は、溶媒
中で60℃から該溶媒の沸点までの温度で加熱処理
して行なう特許請求の範囲第１項の製法。６溶媒は無機酸例えば塩酸、硫酸、低級アルカ
ノール例えばメタノール、エタノール、プロパノ
ール又は芳香族炭化水素例えばキシレン、トルエ
ン、ベンゼンである特許請求の範囲第５項の製
法。７５−ベンジル−２，３，４，５，６，７−ヘ
キサヒドロ−３−ヒドロキシチエノ［３，２−
ｃ］ピリジン誘導体（式）の脱水反応は、溶媒
を用いず、減圧下で100℃以上の温度で加熱処理
する特許請求の範囲第１項乃至第４項の何れかに
規定する製法。８脱水反応は、式：で表わされる５−ベンジル−４，５，６，７−テ
トラヒドロ−2H−チエノ［３，２−ｃ］ピリジ
ン−３−オン誘導体を、有機溶媒として低級アル
カノールを用いて還元反応した後、式：で表わされる５−ベンジル−２，３，４，５，
６，７−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシチエノ
［３，２−ｃ］ピリジン誘導体を単離することな
く60乃至140℃に加熱処理して行なう特許請求の
範囲第１項乃至第４項の何れかに規定する製法。