JPH0524900B2 - - Google Patents

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JPH0524900B2
JPH0524900B2 JP60038943A JP3894385A JPH0524900B2 JP H0524900 B2 JPH0524900 B2 JP H0524900B2 JP 60038943 A JP60038943 A JP 60038943A JP 3894385 A JP3894385 A JP 3894385A JP H0524900 B2 JPH0524900 B2 JP H0524900B2
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JP
Japan
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alkyl
methyl
methoxyphenyl
aryl
hydroxypropyl
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JP60038943A
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Esu Honteisero Jerarudo
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Original Assignee
Merck and Co Inc
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Publication date
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Publication of JPH0524900B2 publication Critical patent/JPH0524900B2/ja
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Description

【発明の詳现な説明】
本発明は、構造匏 で瀺される新芏化合物に関するものである。 匏䞭は
【匏】たたは
【匏】 であり、R1R2R3およびR4は埌に定矩される
通りである。 これらの新芏な化合物およびそれらの医薬的に
䜿甚し埗る塩は、β2−アドレナリン受容䜓に盎接
匛緩䜜甚を有する心臓遞択β−アドレナリン遮断
掻性を瀺し、抗高血圧、心臓保護、抗䞍敎脈およ
び抗アンギナ剀ずしお有甚である。 心臓、血管および肺機胜に圱響を及がし、緩和
な抗高血圧剀であるβ−アドレナリン遮断剀ずし
お知られる䞀矀の医薬剀が利甚されおいる。特に
これらの薬剀は血管運動抑制を拮抗するかたたは
気管支拡匵を抑制せずに心博床数を䜎䞋させる胜
力を有する。β−アドレナリン遮断剀、それらの
化孊構造および䜜甚は、クリニカルフアヌマコロ
ゞヌアンドセラポむテむツクス、第10巻、第292
〜306頁1969幎に開瀺される。皮々のβ−ア
ドレナリン遮断剀もたた次の特蚱に蚘茉される。
米囜特蚱第3048387号、同第3337628号、同第
3655663号、同第3794650号、同第3832470号、同
第3836666号、同第3850945号、同第3850946号、
同第3850947号、同第3852291号、同第4134983号、
同第4199580号、同第4115575号、同第4195090号、
英囜特蚱第1194548号、および南アフリカ特蚱第7
号。 そこで、本明现曞では、新芏な心臓遞択β−遮
断剀、それらの合成方法、新芏な化合物の皮た
たはそれ以䞊を包含しおいる遮断凊方および抗高
血圧、心臓保護、抗䞍敎脈たたは抗アンギナ剀を
瀺す新芏な化合物たたはその医薬組成物での治療
方法を提䟛するものである。 本発明の新芏な化合物は、構造匏 たたはその医薬的に䜿甚し埗る塩〔匏䞭は
【匏】たたは
【匏】 である。 R1およびR2は独立に  氎玠、  盎鎖たたは分枝鎖のC1-8アルキル、  眮換されないたたは クロロ、フルオロたたはブロモのようなハ
ロ、  C1-3アルコキシたたは  C1-3アルキル から遞択される〜個の眮換基で眮換され
たプニルたたはナフチルのような炭玠環アリ
ヌル、  ピリゞニル、ピラゞニル、ピリミゞニル、チ
゚ニル、フリル、−メチルピリルなどのよう
なたたは員の耇玠環アリヌル少なくずも
員が炭玠であり、ヘテロ原子はたたは
であるである。 R3は 氎玠、  フルオロ、クロロたたはブロモ、奜たしくは
フルオロたたはクロロのようなハロ、  盎鎖たたは分枝鎖のC1-8アルキルであるおよ
び R4は 盎鎖たたは分枝鎖のC1-8アルキル、  C3-6シクロアルキル、  アリヌル−C1-4アルキルC1-4アルキル
郚分は盎鎖たたは分枝鎖であり、アリヌル
郚分はプニルたたはナフチルであ぀お眮
換されないかたたはC1-3アルキル、C1-3ア
ルコキシ、ヒドロキシおよびクロロ、フル
オロたたはブロモのようなハロから遞択さ
れるたたは個の眮換基で眮換される。
である。〕を有する。 新芏な化合物の奜適な態様は R1が C1-8アルキル特にメチルたたは  眮換されないたたは眮換されたアリヌル、特
にプニルたたは−メトキシプニルで
ある、 R2が C1-8アルキル、特にメチルたたは  プニルである、 R3が 氎玠、  C1-8アルキル、特にメチルたたは  ハロ、特にクロロであるおよび R4が C1-8アルキル、特に−プロピルたた
はtert−ブチル、  アリヌル−C1-4アルキル、特にC1-4アルキル
郚分が゚チルたたは−プロピルでありア
リヌル郚分が個のC1-3アルコキシ基、特
にメトキシで眮換されたプニルであるた
たは  C3-6シクロアルキル、特にシクロプロピルで
ある ずいうものである。 本発明の化合物は、プロピル偎鎖に䞍斉炭玠を
有し、それ故(R)−および(S)−鏡像異性䜓に分解す
るこずができる。本発明は、これらの光孊異性䜓
およびラセミ混合物のような異性䜓の混合物を包
含する。眮換基R4もたた䞍斉炭玠を包含するこ
ずができ、第二の䞍斉炭玠の導入によ぀お生ずる
異性䜓およびその混合物のすべおは本発明の範囲
内ずみなされる。 本発明の化合物はたた無毒性の医薬的に䜿甚し
埗る酞付加塩および第四アンモニりム塩を包含す
る。酞付加塩は、化合物を適圓な有機たたは無機
塩の適圓量ず凊理するこずによ぀お補造される。
有甚な有機酞の具䜓䟋は、マレむン酞、酒石酞、
酢酞、パモ酞、シナり酞、プロピオン酞、サリチ
ル酞、コハク酞、ク゚ン酞、マレむン酞、むセチ
オン酞などのようなカルボン酞である。有甚な無
機酞は、塩酞、臭化氎玠酞、硫酞、リン酞などの
ようなヒドロハロ酞である。 第四玚塩は、䟋えば第䞉玚アミン基−NHR1を
有する本発明のあらゆる化合物をペり化゚チルた
たはペり化メチルのようなハロゲン化アルキル奜
たしくはペり化物ずメタノヌルたたはゞメチルホ
ルムアミドDMFのような適圓な溶媒䞭で反
応させるあらゆる適圓な方法によ぀お補造され
る。反応は䞀般に宀枩で行われる。第四玚アンモ
ニりム塩は盎接に溶剀を陀去するこずによ぀お埗
られる。 本発明の新芏な方法は次の通り描くこずができ
る。 R5はプニル、眮換プニル、ナフトアルデ
ヒドなどのようなアリヌルたたはC1-3アルキルで
ある。 −ヒドロキシピリミゞン䞭間䜓は、圓該技
術に知られるあらゆる方法、特に゚ルダヌプル
ズ ヘテロサむクリツフコンパりンズ第巻に蚘
茉される方法によ぀お補造するこずができる。奜
適な方法は、反応機構に瀺される通り、タむプ
の眮換β−ケト゚ステルずアミゞンずの反応を
経る。 方法−ヒドロキシピリミゞン、をオキ
サゟリゞントシレヌト、ず反応させる。トシレ
ヌト基はメシレヌト、トリフレヌトたたはペヌダ
むドのようなあらゆる他の適圓な残基によ぀お眮
換するこずができる。反応は、NaH、NaOCH3、
NaOH、カリりムtert−ブトキシなどのような塩
基、奜適にはNaHの存圚䞋、DMSO、DMF、ト
ル゚ン、メタノヌル、氎などのような適圓な溶
媒、特にDMF䞭玄℃から溶媒の還流枩床たで
枩床で玄〜48時間にわた぀お、奜適には玄110
℃で18時間行ない、オキサゟリゞン䞭間䜓を埗
る。次にオキサゟリゞン䞭間䜓をHCl氎溶液、
H2SO4、CH3COOHなどのような酞を甚いお、
玄℃から溶媒の還流枩床たでの枩床で玄15分か
ら15時間、奜適には1N HCläž­15分間100℃で酞
加氎分解に委ねお−ピリミゞン、を埗る。 方法方法では、−ヒドロキシピリミゞ
ン、を過剰の詊薬、ベンれン、トル゚ン、
THFなどのような溶媒䞭POCl3、PCl5、SOCl2
などを甚い、玄℃から溶媒の還流枩床たでの枩
床で〜12時間、奜適には、POCl3で還流䞋時
間、−クロロピリミゞンに転化しお−クロロ
ピリミゞン、を埗る。 NaH、NaOCH3、カリりムtert−ブトキシド
などのような適圓な塩基、奜適にはNaHの存圚
䞋、DMSO、DMF、トル゚ン、CH3OHなどの
ような適圓な溶媒、奜適にはDMF䞭、玄℃か
ら溶媒の還流枩床たでの枩床で、玄〜48時間に
わた぀お、奜適には110℃で18時間をオキサゟ
リゞンず反応させお、オキサゟリゞン䞭間䜓を
生成する。 方法では、−ヒドロキシピリミゞン、を
たず塩基およびトシレヌト、トリフレヌトたたは
ペヌダむドずしおカナダ特蚱第965787号に蚘茉さ
れる方法に埓぀お調補したオキサゟリゞノンメシ
レヌト、を奜適には塩基ずしおNaH、溶媒ず
しおDMSOを甚い60℃で時間反応させ、次に
NaOH、KOHなどのような氎性塩基でメタノヌ
ル、゚タノヌル、アセトン、THFなどのような
適圓な溶媒䞭〜40匷床で奜適には10
NaOH−C2H5OH、溶媒の還流䞋玄
15分から24時間にわた぀お、奜適には、100℃で
時間凊理しお、−ピリミゞン、を生成す
る。 本発明の新芏な化合物は、心臓遞択β−アドレ
ナリン受容䜓遮断剀ずしお掻性であり、埓぀お抗
高血圧剀、心臓保護剀、抗䞍敎脈剀および抗アン
ギナ剀ずしお有甚である。 抗高血圧剀およびたたはβ−アドレナリン遮
断剀ずしおの甚途に、本発明の化合物は、経皮的
に、経皮的にたたは非経口的に、即ち静脈内に、
腹膜間などにおよびあらゆる適圓な甚量圢態で投
䞎するこずができる。化合物は、経口投䞎ずしお
圢態(a)、䟋えばタルク、怍物油、ポリオヌル、ベ
ンゞルアルコヌル、ゎム、れラチン、スタヌチお
よび他の担䜓のような慣習䞊䜿甚される他の配合
成分ず䜵甚した錠剀ずしお、適圓な液䜓担䜓に分
散たたは乳化しお、カプセル剀たたは適圓なカプ
セル化材料でカプセル化しおたたは非経口投䞎ず
しお(b)、䟋えば適圓な液䜓担䜓たたは乳化剀に溶
解たたは分散しおたたは経皮投䞎に察しお゚アロ
ゟルたたは薬剀浞透貌剀ずしお(c)提䟛するこずが
できる。䞀般に日圓り䜓重Kgに぀き玄0.01〜
50mg、奜適には玄0.1〜20mgKg日の新芏な化
合物の服甚量を䜿甚する。甚量は必芁ずする日甚
量および単䜍甚量に䟝存しお䞀回たたは耇数回で
あるこずができる。 実斜䟋  (S)−−クロロ−N′−〔−−ゞメト
キシプニル゚チルアミノ−−ヒドロキシ
プロピル〕−−−メトキシプニル−
−メチル−−ピリミドンヒドロクロリド 段階−クロロ−−ヒドロキシ−−メチ
ルピリミゞンの補造 N2例CHCl350ml䞭の゚チル−クロロアセ
トアセテヌト1.8ml、1.15、0.013モルの
溶液をCHCl3100ml䞭−メトキシベンザミゞ
ン3.9、0.026モルの溶液に滎加した。䞀晩
撹拌した埌、反応混合液を過し、液を垌
NaOH溶液で掗浄した。氎局をCH2Cl23Xで
抜出し、有機局を也燥、過および濃瞮也固し
た。残枣をシリカゲル䞊でクロマトグラフむ凊理
し、生成物をCH3OH−CHCl3で
溶離しお生成物m.p.250〜251℃を0.722
埗た。 段階(S)−−クロロ−N′−〔−−
ゞメトキシプニル゚チルアミノ−
−ヒドロキシプロピル〕−−−メト
キシプニル−−メチル−−ピリ
ミドンヒドロクロリドの補造 以䞋DMSO20ml䞭の段階0.5、ミリ
モルからの生成物、NaH60油分散液、0.09
、2.25ミリモルの混合液を60℃で0.5時間加
熱した。DMSO20ml䞭(S)−−−ゞ
メトキシプニル゚チル−−ヒドロキシメチ
ルオキサゟリド−−オンメシレヌト0.72
、ミリモルの溶液を滎加した。60℃で15時
間埌、混合液を氎に泚入し、氎盞をCH2Cl23X
で抜出した。有機局をH2O、飜和NaClで逆掗浄
し、也燥、過および濃瞮也固した。残枣を゚タ
ノヌル25mlおよび10NaOH25mlで凊理
し、還流䞋で加熱した。時間埌反応液を冷华
し、氎に泚入し、氎盞をCHCl33Xで抜出し
た。有機抜出液を也燥、過、濃瞮也固した。残
枣をシリカ䞊クロマトグラフ凊理しお、生成物を
NH3で飜和したCH3OH−CHCl3で溶離し
た。粗生成物をHCl塩に転化し、−プロパノヌ
ルで結晶化しお最終生成物155mg16、m.
p.126〜130℃を生成した。 実斜䟋に蚘茉される通り−クロロ−−メ
チル−−メトキシプニル−ピリミゞン−
−オンの代わりに−トリメチルピリ
ミゞン−−オンを甚いお、(S)−N′−〔−
−ゞメトキシプニル゚チルアミノ−−ヒ
ドロキシプロピル〕−−トリメチルピ
リミゞン−−オンを生成した。 実斜䟋  (S)−N′−〔−−ゞメトキシプニル
゚チルアミノ−−ヒドロキシプロピル〕−
−−メトキシプニル−−メチル−−
ピリミドンヒドロクロリドセスキ氎和物 段階−ヒドロキシ−−メチル−−−
メトキシプニルピリゞン N2䞋、CHCl3200ml䞭の゚チルアセトアセ
テヌト7.15、0.053モルの溶液をCHCl3200
ml䞭の−メトキシベンザミゞンの懞濁液に滎
加した。䞀晩宀枩で撹拌した埌、その溶液に氎を
添加した。氎局を分離し、CHCl3で抜出し、有機
局を合わせ、也燥Na2SO4、過および濃瞮
也固した。残枣をシリカゲ䞊でクマトグラフむ凊
理し、生成物をCH3OH−CHCl3で溶離しお
生成物、m.p.198〜199℃、8.5875を埗
た。 段階(S)−N′−〔−−ゞメトキシフ
゚ニル゚チルアミノ−−ヒドロキシ
プロピル〕−−−メトキシプニ
ル−−メチル−−ピリミドンヒド
ロクロリド、セスキ氎和物 N2䞋、NaH722mg、0.018モルをDMSO150
ml䞭の段階からの生成物3.5、0.016モ
ルの溶液に添加し、混合液を60℃で0.5時間撹
拌した。DMSO150ml䞭(S)−−−ゞ
メトキシプニル゚チル−−ヒドロキシメチ
ルオキサゟリド−−オンメシレヌト5.8、
0.016モルの溶液を滎加した。添加した埌、溶
液を60℃で䞀晩撹拌した。次に反応混合液を氷济
で冷华し、氎に泚入し、CH2Cl2で抜出した。合
わせた有機局を氎で掗浄し、也燥Na2SO4
過および蒞発也固した。残枣を無氎゚タノヌル
180mlおよび10NaOH180mlで時間還
流し、宀枩に冷华、H2Oに泚入およびCHCl3で抜
出した。合わせた有機局を氎およびNaCl飜和溶
液で掗浄、也燥Na2SO4、過および蒞発也
固した。残枣を6N゚タノヌル性HCl溶液12ml
ず撹拌しお塩酞塩を生成し、−プロパノヌルで
再結晶しお生成物3.7045を埗、
C25H31N3O5・HCl1 1/2H2Oずしお補正しお分析
した。構造は360MHz 1HNMRおよび 13C分光分
析によ぀お確認した。 実斜䟋に蚘茉される通り−メチル−−
−メトキシプニルピリミゞン−−オン
の代わりに−トリメチルピリミゞン−
−オン、−メチル−−プニルピリミゞン
−−オン、−メチル−−プニルピリミゞ
ン−−オンおよび−ゞプニルピリミゞ
ン−−オンを甚いお(S)−N′〔−−ゞ
メトキシプニル゚チルアミノ−−ヒドロキ
シプロピル〕−−トリメチルピリミゞ
ン−−オン、(S)−N′−〔−−ゞメト
キシプニル゚チルアミノ−−ヒドロキシプ
ロピル〕−−メチル−−プニルピリミゞン
−−オン、(S)−N′−〔−−ゞメトキ
シプニル゚チル−アミノ−−ヒドロキシプ
ロピル〕−−メチル−−プニルピリミゞン
−−オンおよび(S)−N′−〔−−ゞメ
トキシプニル゚チルアミノ−−ヒドロキシ
プロピル〕−−ゞプニルピリミゞン−
−オンを各々生成した。 実斜䟋  (S)−N′−−む゜プロピルアミノ−−ヒド
ロキシプロピル−−−メトキシプニ
ル−−メチル−−ピリミドンヒドロクロ
リド半氎和物 N2䞋、NaH722mg、0.018モルをDMSO150
ml䞭の−ヒドロキシ−−メチル−−
−メトキシプニルピリミゞン3.5、0.016
モルの溶液に添加し、混合液を60℃で0.5時間
撹拌した。DMSO150ml䞭(S)−−−プロ
ピル−−ヒドロキシメチルオキサゟリド−
−オンメシレヌト3.95、0.016モルの溶液
を滎加し、混合液を60℃で䞀晩撹拌した。次に反
応混合液を宀枩に冷华し、氎に泚入し、CHCl3で
抜出した。合わせた有機局を氎およびNaCl飜和
溶液で掗浄し、也燥Na2SO4、過および蒞
発也固した。残枣を還流䞋無氎゚タノヌル180
mlおよび10NaOH180mlず時間加熱し、
宀枩に冷华し、H2Oに泚入しおCHCl3で抜出し
た。合わせた有機局をH2OおよびNaCl飜和溶液
で掗浄し、也燥Na2SO4しお蒞発也固した。
残枣を溶離液ずしおCH3OH−CHCl3でシリ
カゲル䞊クロマトグラフむ凊理した。埗られた遊
離塩基を6N・HCl−゚タノヌル溶液2.1mlで
凊理しお塩酞塩に転化した。塩を−プロパノヌ
ルで再結晶しお、生成物780mg13を生成し、
C18H25N3O3HCl・1/2H2Oずしお補正しお分析し
た。構造は360MHzHNMRおよび 13C分光分析に
よ぀お確認した。 実斜䟋に蚘茉される通り−メチル−−
−メトキシプニルピリミゞン−−オン
の代りに−メチル−−プニルピリミゞン−
−オンを甚いお(S)−N′−−む゜プロピルア
ミノ−−ヒドロキシプロピル−−メチル−
−プニルピリミゞン−−オンを生成した。 実斜䟋  (S)−−クロロ−−〔−−ゞメトキ
シプニル゚チルアミノ−−ヒドロキシプ
ロポキシ〕−−−メトキシプニル−
−メチルピリミゞン 段階−ゞクロロ−−メチル−−
−メトキシプニルピリミゞンの
補造 −クロロ−−ヒドロキシ−−−メト
キシプニル−−メチルピリミゞン1.0、
0.004モルおよびPOCl3mlの混合液をN2例
還流䞋で時間加熱し、次に℃で16時間攟眮し
た。氷を添加し、PHを10NaOHで塩基性にし
た。溶液をCH2Cl2で抜出した。合わせた有機局
を氎で掗浄し、也燥Na2SO4、過および蒞
発也固した。残枣を゚チルアセテヌト−ヘキサン
で再結晶しお生成物710mg66を埗た。構造
をMSおよび90MHz 1HNMRによ぀お確認した。 段階(S)−−クロロ−−〔−−ゞ
メトキシプニル゚チルアミノ−−
ヒドロキシプロポキシ〕−−−メト
キシプニル−−メチルピリミゞン
の補造 N2䞋、NaH120mg、0.003モルをDMF15
ml䞭の−−ゞメトキシプニル゚チ
ル−−ヒドロキシメチル−−プニルオキ
サゟリゞン1.03、0.003モルの溶液に添加
し、混合液を60℃で0.5時間撹拌した。枩床を25
℃に䜎䞋させ、DMF15ml䞭段階からの生成
物690mg、0.003モルの溶液を添加した。溶液
を60℃で䞀晩撹拌した。反応混合液を宀枩に冷华
し、DMFを枛圧䞋で陀去した。残枣を氎および
CH2Cl2に分配した。塩基性氎局をCH2Cl2で抜出
した。合わせた有機局を氎で掗浄し、也燥
Na2SO2、過および蒞発也固した。 残枣を溶離液ずしお−プロパノヌル−
CH2Cl2を甚いおシリカゲル䞊クマトグラフむ凊
理し、CH3CNで回再結晶しお生成物、m.p.94
〜95℃、50mgを埗、C25H30N3O5Clずし
お補正しお分析した。構造を360MHzのHNMR
によ぀お確認した。 実斜䟋に蚘茉される通り、−クロロ−−
−メトキシプニル−−メチルピリミゞン
−−オンの代わりに−メチル−−プニル
ピリミゞン−−オンおよび−ゞプニル
ピリミゞン−−オンを甚いお各々−クロロ−
−メチル−−プニルピリミゞンおよび−
クロロ−−ゞプニルピリミゞンを埗た。 実斜䟋に蚘茉される通り、−ゞクロロ
−−メチル−−−メトキシプニルピ
リミゞンの代わりに−クロロ−−メチル−
−プニルピリミゞンおよび−クロロ−
−ゞプニルピリミゞンを甚いお、(S)−−クロ
ロ−−〔−−ゞメトキシプニル゚チ
ルアミノ−−ヒドロキシプロポキシ〕−メ
チル−−プニルピリミゞンおよび(S)−−ク
ロロ−−〔−−ゞメトキシプニル゚
チルアミノ−−ヒドロキシプロポキシ〕−
−ゞプニルピリミゞンを生成した。 適圓な出発物質を甚い、実質的に実斜䟋
たたはに蚘茉される操䜜を䜿甚しお、次の化合
物を生成する。
【衚】
【衚】 適圓な出発物質を甚いお実斜䟋の操䜜を䜿甚
しお次の化合物を生成する。
【衚】
【衚】 実斜䟋  錠剀凊方 成 分 量mg (S)−−クロロ−N′−−ゞメトキシフ
゚ニル゚チルアミノ−−ヒドロキシプロピ
ル−−−メトキシプニル−−メチ
ル−−ピリミドンヒドロクロリド 40.0 リン酞カルシりム 120.0 ラクトヌス 50.0 でんぷん 23.5 ステアリン酞マグネシりム 1.5 実斜䟋  カプセル凊方 成 分 量mg (S)−N′−〔−−ゞメトキシプニル
゚チルアミノ−−ヒドロキシプロピル〕−
−−メトキシプニル−−メチル−−
ピリミドンヒドロクロリドセキス氎和物 250 ラクトヌスU.S.P. 93 タルク  実斜䟋  県凊方 成 分 量mg (S)−N′−−む゜プロピルアミノ−−ヒド
ロキシプロピル−−−メトキシプニ
ル−−メチル−−ピリミドンヒドロクロ
リド半氎和物 15.0 䞀塩基性リン酞ナトリりム、2H2O 6.10 二塩基性リン酞ナトリりム、12H2O 16.80 塩化ベンザルコニりム 0.10 氎酞化ナトリりム適量 PH6.8 泚射甚氎 適量 党量 1.0ml 実斜䟋  液䜓懞濁液 成 分 量mg (S)−−クロロ−−〔−−ゞメトキ
シプニル゚チルアミノ−−ヒドロキシプ
ロポキシ〕−−−メトキシプニル−
−メチルピリミゞン 5.0 ベヌゎムH.V.VeegumH.V. 3.0 メチルパラブルmethyl parable 1.0 カオリン 10.0 グリセリン 250.0 æ°Ž 適量、

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  構造匏 を有する化合物たたはその医薬的に䜿甚し埗る塩
    〔匏䞭 R1およびR2は独立に  氎玠、  盎鎖たたは分枝鎖のC1-8アルキル、  眮換されないたたは  ハロ、  C1-3アルコキシたたは  C1-3アルキル から遞択される〜個の眮換基で眮換された
    炭玠環アリヌル、  たたは員の耇玠環アリヌル少なくずも
    員が炭玠原子でありヘテロ原子はたた
    はである。であり、 R3は 氎玠、  ハロ、  盎鎖たたは分枝鎖のC1-8アルキルであ
    り、 R4は 盎鎖たたは分枝鎖のC1-8、アルキル、  C3-6シクロアルキル、  アリヌル−C1-4アルキルC1-4アルキ
    ル郚分は盎鎖たたは分枝鎖であり、アリ
    ヌル郚分はプニルたたはナフチルであ
    ぀お眮換されないかたたはたたは個
    の眮換基で眮換される。である。〕。  矀 (S)−−クロロ−N′−〔−−ゞメト
    キシプニル゚チルアミノ−−ヒドロキシプ
    ロピル〕−−−メトキシプニル−−メ
    チル−−ピリミドン、(S)−N′−〔−
    −ゞメトキシプニル゚チルアミノ−−ヒド
    ロキシプロピル〕−−−メトキシプニル
    −−メチル−−ピリミドン、たたは (S)−N′−−む゜プロピルアミノ−−ヒド
    ロキシプロピル−−−メトキシプニル
    −−メチル−−ピリミドン の䞀員たたはその医薬的に䜿甚し埗る塩である特
    蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物。  構造匏 を有する化合物たたはその医薬的に䜿甚し埗る塩
    〔匏䞭 R1およびR2は独立に  氎玠、  盎鎖たたは分枝鎖のC1-8アルキル、  眮換されないたたは  ハロ、  C1-3アルコキシたたは  C1-3アルキル から遞択される〜個の眮換基で眮換された
    炭玠環アリヌル、  たたは員の耇玠環アリヌル少なくずも
    員が炭玠原子でありヘテロ原子はたた
    はである。であり、 R3は 氎玠、  ハロ、  盎鎖たたは分枝鎖のC1-H8アルキルで
    あり、 R4は 盎鎖たたは分枝鎖のC1-8、アルキル、  C3-6シクロアルキル、  アリヌル−C1-4アルキルC1-4アルキ
    ル郚分は盎鎖たたは分枝鎖であり、アリ
    ヌル郚分はプニルたたはナフチルであ
    ぀お眮換されないかたたはたたは個
    の眮換基で眮換される。である。〕の補
    造法であ぀お、䞋蚘匏 〔匏䞭R5アリヌルたたはC1-4アルキルたた
    はであり、R4は䞊で定矩した通りであ
    る。〕を有する化合物をR5がアリヌルたたは
    C1-4アルキルの堎合は酞で、たたはR5が
    の堎合は塩基で凊理するこずを特城ずする補造
    方法。  矀 (S)−−クロロ−N′−〔−−ゞメト
    キシプニル゚チルアミノ−−ヒドロキシプ
    ロピル〕−−−メトキシプニル−−メ
    チル−−ピリミドン、(S)−N′−〔−
    −ゞメトキシプニル゚チルアミノ−−ヒド
    ロキシプロピル〕−−−メトキシプニル
    −−メチル−−ピリミドン、たたは (S)−N′−−む゜プロピルアミノ−−ヒド
    ロキシプロピル−−−メトキシプニル
    −−メチル−−ピリミドン の化合物たたはその医薬的に䜿甚し埗る塩を補造
    するための特蚱請求の範囲第項蚘茉の方法。
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