JPH05201874A - 免疫細胞増殖の阻止剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 ヒトにおける免疫細胞の増殖及び機能の阻止
剤を提供する。 【構成】 本発明は、ＰＰ１４、ＰＰ１４の誘導体、Ｐ
Ｐ１４のムテイン、ＰＰ１４の断片およびＰＰ１４のサ
ブ単位よりなる群から選択される活性物質の治療上有効
量をヒトに投与して免疫系障害を軽減させることを特徴
とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、免疫細胞の増殖および
機能の阻止剤に関するものである。一層詳細には本発明
は、免疫細胞の増殖および機能の阻止剤としてのＰＰ１
４の使用に向けられる。

【０００２】

【従来の技術】ヒト免疫系は、細胞及び液素メカニズム
により生物を感染および外来抗原から保護するよう作用
する。免疫系は、多数のリンパ球および大食細胞または
その他の抗原発生細胞の複雑な編成よりなっている。こ
れらの物質は、多重の細胞−細胞相互作用により、かつ
免疫細胞に対しオートクリン、パラクリンおよびエンド
クリン作用を有するリンフォカインおよび抗体を含む可
溶性因子の総合により互いに調節しあう。この系の調節
における障害は免疫細胞の未制御の増殖をもたらすと共
に、最終的にアレルギー性もしくは炎症性の病気を生ぜ
しめる外来抗原もしくは生物に対する悪性の未制御反
応、器官損傷および機能障害を生ぜしめる宿主細胞に向
けられた異常な免疫反応、または重度および再発性の感
染を生ぜしめる免疫反応の一般的抑制をもたらす。

【０００３】インターロイキン１（ＩＬ−１）は、免疫
系の補助細胞および抗原発生細胞を包含する各種の細胞
により分泌されるペプチドサイトキンである。インター
ロイキン１は、免疫系Ｔ−細胞の活性化に関与する各種
の機能を持った広範な種類を有する。ＩＬ−１を分泌す
る細胞は、循環血液中に存在する単核細胞、間質液中に
見られる大食細胞および樹枝細胞を包含する。

【０００４】ＩＬ−１は炎症反応の中心的媒体であっ
て、リューマチ性関節炎（ＲＡ）を１例とする慢性炎症
病の病因において重要であることが現在確認されてい
る。このＩＬ−１の機能に関する証明は各種の実験手段
によって得られており、要約すれば次の通りである： １．プロスタグランジンおよびロイコトリエンは炎症反
応の媒体であり、したがってシクロオキシゲナーゼおよ
びプロスタグランジン合成を阻止する非ステロイド系の
抗炎症剤は、この種の症状において治療上有用である。
ＩＬ−１はホスホリパーゼを活性化することにより遊離
アラキドネート（すなわちプロスタグランジンおよびロ
イコトリエンの先駆体）を代謝すると共に、シクロオキ
シゲナーゼを誘発する。

【０００５】２．ＩＬ−１は内皮細胞に対するＴ−細胞
の結合を刺激し、関節中へのその融合における第１過程
であると思われる。

【０００６】３．関節中への組換ＩＬ−１の注射は、炎
症細胞の流入に続き軟骨からのプロテオグリカンの喪失
を生ぜしめる。

【０００７】アレルギーおよび自己免疫病の処置は、免
疫細胞に対し毒性であって抗体の生成を阻止し或いはた
とえばヒスタミンのような免疫反応の媒体の作用を阻止
する療法に基づいている。過去数年間にわたり、免疫系
を調節する多くの可溶性リンフォカインが特性化されて
いる。この種の因子の生成もしくは機能を操作しうる薬
剤は、自己免疫病の治療および恐らく免疫細胞の未制御
の増殖から生ずるこれら病気の治療に有用である。

【０００８】ＩＬ−１（α−ＩＬ−１およびβ−ＩＬ−
１の両者）は、炎症反応の重要な媒体であることが現在
広く認められるようになった。ＩＬ−１は、膝関節にお
ける軟骨破壊を直接生ぜしめると思われ、リューマチ性
関節炎の中心的病因である。したがって、この病気の処
置には阻止剤が重要となる。胎盤蛋白（ＰＰ１４）は、
妊娠初期（すなわち約９〜１０週間でピークとなる）に
て末梢循環系で高レベルに存在する天然産物であること
に興味が持たれている。文献には妊娠の最初の３ケ月間
にリューマチ性関節炎の患者に顕著な改善が見られると
報告されている。妊娠の最初の３ケ月間における慢性喘
息を有する患者の改善に関し、同様な報告が刊行物に見
られる。慢性喘息は炎症性の病気であり、ＩＬ−１はそ
の病因に関与していないが、まだその可能性が残されて
いる。

【０００９】ＰＰ１４は妊娠早期に現われるので、移植
の過程に関係すると思われ、特に母体の免疫系による免
疫拒絶を起し易い早期の受胎産物を維持することに関連
する。恐らくＰＰ１４は免疫現象に関連しうる早期流産
の治療に有用である。

【００１０】妊娠は、胎児により発現される父方の抗原
に関し外来抗原に対する免疫反応の少なくとも１つの局
面が抑制される正常な状態である。したがって、妊娠し
た婦人の組織もしくは血液流にて免疫反応の天然阻止調
節剤を探すのが合理的である。妊娠期間中、各種の蛋白
が高レベルで発現する。これらの１種であるＰＰ１４
は、脱落膜組織の主たる分泌性蛋白であって全可溶性蛋
白の約１０％を占める。

【００１１】

【発明の要点】本発明はヒトにおける免疫系障害の処置
方法に向けられ、この方法はＰＰ１４、ＰＰ１４の誘導
体、ＰＰ１４のムテイン（ｍｕｔｅｉｎｓ）、ＰＰ１４
の断片およびＰＰ１４のサブ単位よりなる群から選択さ
れる活性物質を前記障害を軽減するのに有効な量でヒト
に投与することを特徴とする。この方法により処置しう
る障害はアレルギー症状、自己免疫症状および炎症症状
を包含する。

【００１２】静脈内注射、筋肉内注射、経口投与、局部
投与、直腸投与および吸入を包含する任意適当なルート
で活性物質を患者に投与することができる。この活性物
質は、医薬上許容しうるキャリヤと混合して投与するこ
とができる。

【００１３】この活性物質は哺乳類胎盤、哺乳類血液、
羊水、精液プラズマ、組織培養における細胞、脱落膜細
胞、脱落膜器官、子宮内膜細胞および子宮内膜器官を包
含する各種の原料、並びに組換蛋白原料から得ることが
できる。

【００１４】この方法により処置しうる特定の免疫系障
害は関節炎、リューマチ性関節炎、喘息、移植組織−宿
主病、器官拒絶、変形性関節症、全身性紅斑狼瘡、アト
ピー性アレルギー、多発性硬化症、アレルギー皮膚炎、
炎症性腸内病、乾癬、類肉腫症およびその他の炎症性障
害を包含する。

【００１５】本発明により処置しうる免疫系障害はリン
パ球増殖障害、たとえば悪性非−ホジキンス氏リンパ
腫、ホジキンス氏病または悪性組織球増殖症とすること
もできる。また、その免疫系障害は白血病のような新形
成障害とすることもできる。

【００１６】本発明の知見は、炎症病および自己免疫病
を試験するために用いることもできる。また、本発明の
知見は、不妊症として現われる自身免疫病を処置するた
めにも用いることができる。さらに、処置しうる免疫系
障害は、後天的免疫不全症候群をもたらすウィルスのヒ
トにおける存在から生ずる障害とすることもできる。さ
らに本発明は、ヒトにおける免疫系障害の処置方法にも
関し、この方法はＰＰ１４、ＰＰ１４の誘導体、ＰＰ１
４のムティン、ＰＰ１４の断片およびＰＰ１４のサブ単
位よりなる群から選択される物質に向けられるモノクロ
ーナル抗体をヒトに投与することを特徴とする。

【００１７】モノクローナル抗体は静脈内注射、筋肉内
注射、経口投与、局部投与、直腸投与および吸入よりな
る群から選択される方法によって投与することができ、
かつ医薬上許容しうるキャリヤと混合して投与すること
ができる。

【００１８】本発明は、ＰＰ１４、ＰＰ１４の誘導体、
ＰＰ１４のムティン、ＰＰ１４の断片およびＰＰ１４の
サブ単位よりなる群から選択される物質に向けられるモ
ノクローナル抗体を含む組成物にも拡張される。モノク
ローナル抗体は、ＰＰ１４に対し特異的に関与すること
ができる。

【００１９】本発明の他の実施例において、この種のモ
ノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ細胞系が提
供される。

【００２０】さらに他の具体例において本発明は、
（ａ）ＰＰ１４を含有すると思われる試料を本発明の組
成物と接触させ、かつ（ｂ）前記試料を抗体抗原反応の
存在および量を検出するための分析にかける工程からな
るＰＰ１４の検出および定量方法にも向けられる。

【００２１】分析は放射線免疫測定法、ＥＬＩＳＡ分析
および免疫ブロッチング分析よりなる群から選択するこ
とができる。

【００２２】さらに本発明はＰＰ１４を含有する物質か
らのＰＰ１４の精製方法をも包含し、この方法は前記物
質をＰＰ１４に向けられるモノクローナル抗体と接触さ
せることにより、免疫沈降反応または抗原：抗体相互作
用を生ぜしめる。

【００２３】

【発明の開示】妊娠状態と関連することが知られた蛋白
の範囲のうち１種は、種々のインビトロ試験にて免疫抑
制活性を示すことが判明している。このペプチドＰＰ１
４の作用方式をさらに検討して、これは刺激後に末梢白
血球（Ｔ−リンパ球と単核細胞との両者を含有する）に
よりＩＬ−１産生を阻止することが示された。ＰＰ１４
が活性である濃度は、妊娠に際し通常であると判明した
レベルであると思われる。このＩＬ−１産生阻止の時間
経過は分子の免疫抑制活性に緊密に関連し、その主たる
作用が他の免疫系細胞でなく単核細胞に対するものであ
ることを示す。

【００２４】妊娠関連蛋白ＰＰ１４は、刺激された大食
細胞によりＩＬ−１産生を阻止すると共に単核細胞リン
ホキン分泌とＩＬ−２リセプタ発現とミトゲンまたは異
質遺伝刺激されたリンパ球の増殖とを阻止することが判
明している。

【００２５】自己免疫障害、アレルギー症、炎症障害ま
たはリンパ増殖障害の処置は、ＰＰ１４を患者に投与し
て行なうことができる。したがって本発明によるＰＰ１
４の投与はこれら障害の処置に対する新規な方式を与え
る。

【００２６】本発明により処置しうる特定の免疫系障害
は関節炎、リューマチ性関節炎、喘息、移植−宿主病、
器官拒絶、変形性関節症、全身性紅斑狼瘡、アトピー性
アレルギー、多発性硬化症、アレルギー性皮膚炎、炎症
性腸内病、乾癬、類肉腫症および他の炎症性障害を包含
する。

【００２７】本発明により処置すべき免疫系障害はリン
パ増殖障害、たとえば悪性非ホジキンス氏リンパ腫、ホ
ジキンス氏病または悪性組織球増殖症とすることができ
る。上記したように、本発明の知見を用いて不妊症とし
て現われる自己免疫病を処置することもできる。処置す
べき免疫系障害は、ヒトにおいて後天的免疫不全症候群
を生ぜしめるウィルスの存在から生ずる障害とすること
ができる。さらに、免疫系障害はたとえば白血病のよう
な新形成障害とすることもできる。

【００２８】本発明に用いるＰＰ１４活性物質は哺乳類
胎盤、哺乳類血液、羊水、精液プラズマ、組織培養細
胞、脱落膜細胞、脱落膜器官、子宮内膜細胞、子宮内膜
器官のような各種の供給源、並びにＰＰ１４、ＰＰ１４
のムテイン、ＰＰ１４の断片もしくはＰＰ１４のサブ単
位を発現すべく処理された真核細胞もしくは原核細胞を
含有する供給源を包含する組換蛋白源から得ることがで
きる。

【００２９】さらに本発明は、ＰＰ１４、ＰＰ１４の誘
導体、ＰＰ１４のムテイン、ＰＰ１４の断片およびＰＰ
１４のサブ単位よりなる群から選択された物質に向けら
れるモノクローナル抗体をヒトに投与することによるヒ
トにおける免疫系障害の処置方法をも提供する。

【００３０】ＰＰ１４に向けられるモノクローナル抗体
は分離されている。この抗体は、ＰＰ１４を検出すると
共にそのインビボレベルを定量すべく使用される。哺乳
類に対する抗体の投与は、ＰＰ１４の生理学的および病
理生理学的作用を中和することができる。

【００３１】モノクローナル抗体は静脈内注射、筋肉内
注射、経口投与、局部投与、直腸投与および吸入よりな
る群から選択される方法により投与することができ、さ
らに医薬上許容しうるキャリヤと組合せて投与すること
もできる。

【００３２】したがって本発明は、ＰＰ１４、ＰＰ１４
の誘導体、ＰＰ１４のムテイン、ＰＰ１４の断片および
ＰＰ１４のサブ単位よりなる群から選択された物質に向
けられるモノクローナル抗体からなる組成物にも拡大さ
れる。モノクローナル抗体は特にＰＰ１４に向けること
ができる。

【００３３】本発明の他の特徴は、ＰＰ１４の検出およ
び定量に利用しうるＰＰ１４に対するモノクローナル抗
体の分離である。この種の抗体は、因子の効率的精製を
容易化すべく用いることもできる。ＰＰ１４を抗体に結
合させることによるＰＰ１４活性の阻止をインビトロで
用いて、その細胞学的および生化学的作用を検討すると
共にインビボにて動物で哺乳類生物学に対する作用を検
討することもできる。免疫反応が異常に抑制され或いは
減少される障害は、この種の抗体でＰＰ１４活性を阻止
して潜在的に処置することができる。

【００３４】本発明のさらに他の実施例においては、こ
の種のモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ細
胞ラインが提供される。さらに本発明は、（ａ）ＰＰ１
４を含有すると思われる試料を本発明による組成物と接
触させ、（ｂ）この試料を抗体：抗原反応の存在および
量を検出する分析にかける工程からなるＰＰ１４の検出
および定量方法にも向けられる。

【００３５】本発明はＰＰ１４の免疫制御特性を規定
し、これら性質をヒトおよび他の哺乳類の自己免疫、炎
症、アレルギーおよび新形成障害の処置に用いる方法を
開示する。特定の理論に拘束されるものでないが、リン
ホキン分泌およびリンパ増殖障害を抑制するＰＰ１４の
化学構造および免疫制御特性を本発明に関して説明す
る。

【００３６】ＰＰ１４は、リンパ球によるインタフェロ
ンおよびＩＬ−２の増殖および分泌のミトゲンの刺激を
阻止することが判明している。リンパ球の異質遺伝刺激
の同様な阻止も測定されている。これら作用は、高親和
性リンパ球ＩＬ−２リセプタの親和性低下および官能性
ＩＬ−２リセプタの発現阻止を伴うことが判明してい
る。

【００３７】本発明の目的に適するＰＰ１４はヒト脱落
膜組織の抽出物に見出される。この物質は、本発明に使
用されるモノクローナル抗体に結合する。インビトロの
試験システムで観察される活性は組織抽出物および他の
調製物におけるＰＰ１４含有量に相関し、これはポリク
ロ−ナル抗体を利用するＰＰ１４の放射線免疫測定法で
測定される。この放射線免疫測定法は「ザ・ラジオイミ
ュノアッセイ・オブ・ヒューマン・プラセンタル・プロ
テイン１４（ＰＰ１４）(The Radioimmunoassay of Hum
an Placental Protein 14)」と題するアンソニーＥ．ボ
ルトン(AnthonyE. Bolton) 等の文献［クリニカ・ケミ
カ・アクタ(Clinica Chimica Acta)、第１３５巻（１９
８３）、第２８３〜２９１頁］に記載されている。本発
明の目的に適するＰＰ１４は、ミトゲンおよび異質遺伝
刺激された末梢血液単核細胞の増殖阻止に機能すること
が観察されている。刺激された末梢血液単核細胞による
ＩＬ−１の産生および／または放出の阻止、並びに刺激
された末梢血液単核細胞に対するＩＬ−２の結合親和性
の低下を阻止する機能も観察されている。

【００３８】免疫制御の活性化およびリンパ球の増殖能
力は、リンホキンの個数により媒介されかつ副細胞の連
携を必要とする複合過程である。これら細胞は抗原刺激
に反応してリンホキンＩＬ−１を分泌する。この因子は
リンパ球によるＩＬ−２リセプタの発現に必要とされ、
これはＩＬ−２に対し有糸分裂的に反応する。

【００３９】ＰＰ１４は、活性化され或いは刺激された
末梢血液単核細胞によるＩＬ−１の合成を阻止し、これ
はＰＰ１４に関する多くの調節活性の原因となる。同様
な抑制作用は粗製の脱落膜抽出物によっても誘発され、
この活性はＰＰ１４に対する抗体により除去される。か
くして、ＰＰ１４はＩＬ−１の発現もしくは分泌を低下
させる能力に関する免疫抑制活性、したがって恐らくリ
ンパ球の分泌および増殖に対する独立した作用を有する
ことが突き止められた。

【００４０】多くの人間の病気はリンパ球の異常な無制
御の増殖により或いは患者自身の細胞もしくは組織に向
けられた無制御の免疫反応から生ずる。これら障害の幾
つかはリンホキンの増大した無制御の分泌から生じう
る。その例はリューマチ性関節炎であって、ＩＬ−１は
滑液プロスタグランジンおよびロイコトリエンの産生を
活性化させ、内皮細胞に対するＴ−細胞結合を向上さ
せ、さらに動物モデルにおける幾つかの症状の特徴を再
現することが示されている。同様な証明が他の慢性炎症
病についても存在する。ＰＰ１４、すなわちＩＬ−１産
生の阻止剤は、たとえば喘息のような症候群を含め気管
支におけるロイコトリエンの過度の分泌を特徴とする病
気、並びにアレルギー性皮膚炎および炎症性腸内病のよ
うな炎症の媒介物の慢性的過剰生成を特徴とするような
病気に対する潜在的な処置療法である。

【００４１】たとえば全身性紅斑狼瘡、ショーグレン症
候群および硬皮症のような他の自己免疫病は、各種のＴ
−およびＢ−リンパ球の異常な比率を特徴とし、これは
その増殖の調節欠損から生じうる。より極端な増殖制御
の喪失はさらに細胞の遺伝子変化を伴い、細胞の悪性ク
ローンの過剰増殖をもたらして患者に悪性症状を生ぜし
める。この種の悪性細胞は、しばしばその増殖を増進さ
せるにはリンホキン増殖因子によるオートクリンもしく
はパラクリン刺激を必要とする。

【００４２】ＰＰ１４によるこれら因子またはそのリセ
プタの発現阻止は、本発明によるこれら患者の有効な処
置方式を与える。ＰＰ１４の正確な生理学的役割および
調節、並びにこれが人間の病気で異常に機能し或いは発
現するかどうかは未知である。

【００４３】本発明は、胎盤蛋白１４またはその治療活
性型を用いてヒト免疫系障害を処置しうると言う知見に
基づいている。本発明の目的で有用なＰＰ１４の形態は
ＰＰ１４自身の天然および組換型、並びに物質の所望の
治療活性が維持される限りＰＰ１４の誘導体、ムテイ
ン、断片およびサブ単位を包含する。

【００４４】ＰＰ１４は約１７．５％の炭水化物含有量
を含む糖蛋白である。この炭水化物含有量の詳細は現在
のところ未知である。しかしながら、ＰＰ１４は末端α
−Ｄ−マンノシルおよび末端α−Ｄ−グルコシル残基に
対する親和性を持つことが知られたレクチンコンカナバ
リン−Ａ、並びにＮ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニ
ル残基に対する親和性を持った小麦胚芽アグルチニンに
対し強力に結合する。後者の存在は、さらに酵素β−Ｎ
−アセチルグルコサミニダーゼでのＰＰ１４の処理によ
りこれら残基を除去して生ずる特定の抗体とＰＰ１４と
の相互作用の減少によって証明される。

【００４５】メルビ ジュルクーネン(Mervi Julkunen)
等により推定されたようなＰＰ１４ｃＤＮＡのヌクレオ
チドおよびアミノ酸配列を下記の配列表（配列番号：
１）に示す。メルビ ジュルクーネン(Mervi Julkunen)
等による全開示、「ヒト胎盤蛋白１４の完全アミノ酸配
列：β−ラクトグロブリンに対し同族のプロゲステロン
調節の子宮蛋白（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ａｍｉｎｏ Ａｃ
ｉｄ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｐｌａｃ
ｅｎｔａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎ １４： Ａ Ｐｒｏｇｅ
ｓｔｅｒｏｎｅ−Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ Ｕｔｅｒｉｎｅ
Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ Ｔｏ β−
ｌａｃｔｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ）」、プロシーディング
・ナショナル・アカデミー・サイエンス．ＵＳＡ（Ｐｒ
ｏｃ．Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ）、
第８５巻、第８８４５〜８８４９頁（１９８８年１２
月）を参考のためここに引用する。

【００４６】ＰＰ１４の正確な化学構造は多くの因子に
依存することが了解されよう。たとえば、イオン化しう
るアミノ基およびカルボキシル基が分子内に存在するの
で、特定の蛋白が酸性塩もしくは塩基性塩として或いは
中性型として得られる。本発明の目的で治療活性を保持
する全ての型のＰＰ１４を「ＰＰ１４」の規定の範囲内
に含めることを意図する。

【００４７】ＰＰ１４のＮ−末端アミノ酸配列は或る種
の動物β−ラクトグロブリンに対し実質的な配列ホモロ
ジーを示すが、これら蛋白の生物学的活性は充分には理
解されていないことに注目すべきである。さらに、ＰＰ
１４とヒト血清レチノール結合性蛋白との間にも或る程
度の配列ホモロジーが存在する。

【００４８】ここで用いる「組換体」と言う用語は、Ｐ
Ｐ１４をコードする遺伝子が公知の組換ＤＮＡ技術によ
りクローン化される組換ＤＮＡ技術によって産生された
ＰＰ１４を意味する。たとえば、ＰＰ１４のヒト遺伝子
をたとえば細菌プラスミドのような適するＤＮＡベクタ
ーに挿入し、このプラスミドを用いて適する宿主を形質
転換させることができる。次いで遺伝子を宿主内で発現
させて組換蛋白を産生させる。形質転換宿主は哺乳類、
酵母、アスペルギルスおよび昆虫細胞を含む原核もしく
は真核細胞とすることができる。１つの好適具体例は、
宿主として細菌細胞を用いる。

【００４９】ＰＰ１４の治療上有用な誘導体は、蛋白Ｐ
Ｐ１４の第１アミノ酸配列をグルコース成分、脂質、燐
酸基、アセチル基、ヒドロキシル基、糖類、メチル基、
プロピル基、アミノ酸およびポリマー分子よりなる群か
ら選択される少なくとも１種の追加分子で増強して作成
することができる。この増強は産生用宿主の後翻訳処理
システムを介して行なうことができ、或いはインビトロ
で行なうこともできる。両技術は当業界で周知されてい
る。

【００５０】ＰＰ１４の配列を参照して、ペプチドはア
ミノ酸残基２８〜３０、６３〜６５および８５〜８７に
３個の有力なグリコシル化部位を含むことに注目すべき
である。グリコシル化は蛋白誘導体を形成する過程であ
って、蛋白のアミノ酸配列の１部を糖成分によって増強
する。したがってＰＰ１４の治療上有用な誘導体は、１
種もしくはそれ以上の糖残基を蛋白に付加させて或いは
ＰＰ１４分子におけるグリコシル化部位から或る程度ま
たは全部の糖残基を除去して作成することができる。

【００５１】ＰＰ１４の他の治療上有用な誘導体は、Ｐ
Ｐ１４の少なくとも１個のアミノ酸残基を酸化、還元ま
たは他の当業界で知られた誘導化法により改変して生成
させることができる。

【００５２】蛋白の活性を破壊しないＰＰ１４のムテイ
ンを、本発明の活性処置用物質として使用することがで
きる。ムテインは、蛋白自身の１次構造の改変、すなわ
ち翻訳に際し配列中に組込まれるアミノ酸の欠失、付加
または改変によって作成される。たとえばＰＰ１４の少
なくとも１個のシステイン残基を保守（conservative）
アミノ酸で置換して、望ましくない分子内ジスルフィド
結合形成の部位を除去することができる。架橋がＰＰ１
４の構成を変化させて蛋白を免疫系障害の処置の目的で
実質的に不活性にする限り、架橋は望ましくない。さら
に生物学的活性に対し重要でないメチオニンを保守アミ
ノ酸で置換することも望ましい。ここで説明する保守ア
ミノ酸改変は、生物学的活性に対し顕著には悪作用を及
ぼさずかつアミノ酸の置換を含むものと規定される。シ
ステインおよびメチオニンにつき置換しうる保守アミノ
酸は少なくともセリン、アラニン、グリシン、バリン、
トレオニン、ロイシン、イソロイシンおよびチロシンを
包含する。より好ましくは、これらはセリンおよびアラ
ニンを包含する。特に好ましくは、システインはセリン
で置換することができ、メチオニンはアラニンで置換す
ることができる。

【００５３】胎盤蛋白１４は、その性質において２個の
同一の非共有結合した蛋白サブ単位の二量体として存在
すると思われる。したがって、各サブ単位は配列表の配
列番号：１で示されるアミノ酸配列を有すると思われる
ので、ＰＰ１４のサブ単位を本発明によるヒト免疫系障
害を処置すべく治療活性物質として使用することができ
る。さらに本発明は、自然に或いは当業界で知られた人
工技術により共有結合したＰＰ１４のサブ単位の使用を
包含する。

【００５４】さらにＰＰ１４の断片も、この種の断片が
その治療活性を保持する限り、ヒト免疫系障害を処置す
るのに有用であると思われる。配列表の配列番号：１を
参照して、アミノ酸残基６３〜１６０により規定される
蛋白断片は本発明の目的でＰＰ１４の治療活性断片であ
ると思われる。この断片は４個のシステインアミノ酸を
含み、生物学的活性を有すると思われる。アミノ酸残基
８０〜１０５によって規定される断片も本発明の目的で
治療上活性であると思われる。残基８０〜１０５によっ
て規定される断片も治療上活性であると思われる。何故
なら、これはジスルフィド架橋を含まない線状配列であ
り、この断片はグリコシル化部位を有し（残基８５〜８
７）、この断片はそのフェニル側鎖のためリセプタ相互
作用に関与しうる２個のチロシン残基を有し、さらに残
基８０〜８１における二重リシン配列は二重のアミノ酸
基活性を有して有力なリセプタ活性を示唆するからであ
る。

【００５５】上記のＰＰ１４の形態は治療上有効量で使
用されるが、この量は処置する特定の免疫系障害、投与
方法、用いるＰＰ１４の形態および当業者に理解される
他の因子に依存して変化する。たとえば関節炎の処置は
関節中へＰＰ１４を直接注射して適する治療投与量を得
ることを必要とするのに対し、乾癬を処置するための局
部投与される調製物は種々異なるＰＰ１４の投与量を必
要とする。一般に当業者は、適するインビトロ活性を与
えることが見出されたＰＰ１４の濃度範囲（すなわち約
０．１〜約１０μモル／リットル）に基づいて、本発明
で考えられる各種の免疫系障害の処置に対する治療上有
効なＰＰ１４の投与量に到達することができる。

【００５６】細胞増殖をもたらすリンパ球の活性化は、
多数のペプチドメッセンジャー、すなわちサイトキンに
よって媒介される複合反応である。簡単なレベルにて、
Ｔ−リンパ球は順次の過程で活性化される。先ず最初
に、副細胞（たとえば単核細胞／大食細胞系列の細胞）
により分泌されるサイトキンインターロイキン−１（Ｉ
Ｌ−１）が要求される。ＩＬ−１の存在下に、サイトキ
ンインターロイキン−２（ＩＬ−２）はそれ自身のリセ
プタの発現を増大させて、細胞をＩＬ−２に対し一層反
応性にする（プラスのフィードバックサイクル）。さら
にＩＬ−２はＴ−細胞分裂（リンパ増殖）をも刺激す
る。したがって、Ｔ−細胞の増殖はＩＬ−１とＩＬ−２
との両者の存在を必要とする。

【００５７】たとえばＰＰ１４のような阻止剤によるリ
ンパ増殖の作用方式を検討する１つの方策は、過剰のサ
イトキンを阻止剤と一緒に添加すると共に抑制が逆転し
たかどうかを決定することである。１種のサイトキンの
粗製混合物源は、培養された活性化リンパ球から採取さ
れた上澄液である。この種の上澄液はＰＰ１４の抑制作
用を逆転させることが示され、サイトキンの分泌／活性
に関する作用の方式を示す。単一投与における組換ＩＬ
−１の添加は、次表に示すようにリンパ増殖に対するＰ
Ｐ１４の抑制作用を顕著に低下させた。

【００５８】第１表 この表は、刺激リンパ球によるトリチウム化チミジン取
込みの抑制に対する５Ｕ／mlの組換ＩＬ−１の添加の効
果を示している。

【００５９】 脱落膜試料 No ． PP14（ng／ml） 3H-Tdrの抑制％ +IL-1 -IL-1 DE A 5.0 25 30 DE B 4.8 12 62 DE C 4.0 25 46 DE D 8.0 33 48 DE E 2.0 30 41 平均（+/-S.D.) これらのデータは、ＰＰ１４がＩＬ−１媒介メカニズム
によって作用しうることを示している。

【００６０】この可能性をさらに検討するため、末梢血
液単核細胞（主としてＴ−細胞と単核細胞とよりなる混
合物）をＰＰ１４の阻止量の存在下および不存在下にて
ミトゲンＰＨＡを用いて活性化させた。培養細胞の上澄
液に放出されたＩＬ−１の量を、種々異なる培養時間の
後に測定した。行なった２つの実験からの結果を添付図
面に示し、そのデータを下表２に示す。ＰＰ１４は活性
化細胞による上澄液中へのＩＬ−１の放出を顕著に阻止
したことが判る。ＩＬ−１に関するこれらのデータは、
ＰＰ１４がＴ−細胞活性化のＩＬ−１レベルにてその合
成／放出を阻止することにより作用することを強力に示
唆している。

【００６１】第２表 この表は、刺激末梢血液リンパ球によるＩＬ−１の細胞
培養上澄液への放出に対する脱落膜抽出物中のＰＰ１４
の効果を示している。

【００６２】 実験１ 時間（Hr.) 22.5 41 65 89 未刺激 0.2 0.2 0.1 0.1 免疫吸収抽出物 1.583 1.266 1.232 1.196 未吸収抽出物 0.406 0.216 0.212 0.2 抑制％ 75% 83% 91% 83% 実験２ 時間（Hr.) 18 42 66 80 未刺激 0.6 0.2 0.4 0.3 免疫吸収抽出物 1.789 2.554 2.709 2.807 未吸収抽出物 0.7 1.162 1.630 1.967 抑制％ 61% 55% 40% 30% 註 未刺激：未刺激リンパ球からのＩＬ−１の自然放出。

【００６３】免疫吸収抽出物：モノクローナル抗体の免
疫吸収によりＰＰ１４が特異的に除去されている粗製脱
落膜抽出物の存在下おける刺激細胞からのＩＬ−１の放
出。未吸収抽出物： 8.0μｇ／mlのＰＰ１４を含有する
粗製脱落膜抽出物の存在下における刺激リンパ球からの
ＩＬ−１の放出。

【００６４】抑制％：ＰＰ１４が除去されている脱落膜
抽出物の存在下におけるＩＬ−１の放出％として現わし
た、脱落膜抽出物中のＰＰ１４による細胞培養上澄液中
へ放出されるＩＬ−１の抑制。

【００６５】各実験に関する個々の結果は、３反復の測
定の平均値である。

【００６６】ＰＰ１４に対し特異的に結合するモノクロ
ーナル抗体が分離されかつ特性化されている。このモノ
クローナル抗体はＭＡｂ１４／１／１と呼ばれ、ハイブ
リドーマ細胞ラインから誘導され、このハイブリドーマ
細胞ラインは脱落膜の粗製抽出物で免疫化されたネズミ
からの脾細胞のポリエチレングリコール法を用いて骨髄
腫細胞ラインＰ３／ＮＳ１／１−Ａｇ４−１（これは標
準的な骨髄種細胞ラインである）に融合させて作成し
た。抗−ＰＰ１４を分泌するクローンを、放射線免疫分
析に使用するため放射能標識されたＰＰ１４を用いて選
択した［ボルトン等（１９８３）、上記］。希釈を制限
することにより陽性培養物を３回クローン化させ、最高
の力価を与えるものを用いてＢａｌｂ／ｃネズミに腫瘍
を誘発させた。ＩｇＧをイオン交換クロマトグラフィー
または蛋白−Ａに対する親和性クロマトグラフィーによ
り腹水液から分離した。

【００６７】抗体の特異性を２種の方法で検査した。第
１に、２−部位、免疫放射線測定分析をポリクローナル
抽出抗体およびモノクローナル抗体を標識抗体として用
いることにより確立した。粗製脱落膜組織抽出物に対し
て生じたポリクローナル抗体を、標準法によってセファ
ロース−４Ｂに共有結合させた。これを過剰の標準ＰＰ
１４または潜在的に交差反応しうる蛋白の存在下に室温
で２時間培養した。次いで、放射性沃素化されたモノク
ローナル抗体を添加し、さらに２時間培養し、次いで固
体結合した抗体を洗浄し、かつ放射能につき計数した。
これは慣用の２−部位免疫放射線測定分析を示す。各種
の脱落膜／胎盤蛋白の交差反応をこのシステムで検討し
た。

【００６８】次のものは０．１％未満の交差反応を与え
た：ｈＰＬ、ＳＰ１、ｐｐ５、ｐｐ１２、妊娠関連プラ
ズマ蛋白−Ａ（ＰＡＰＰ−Ａ）、胎盤アルカリホスファ
ターゼ、胎盤リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、胎盤スフィン
ゴミエリナーゼ、胎盤アリールアミダーゼ、胎盤塩素ア
セチルトランスフェラーゼ。ＰＰ１４のみにつきこの分
析で活性が観察された。

【００６９】他の方法は、放射能標識された純蛋白のモ
ノクローナル抗体に対する結合を検査することを含む。
プロラクチン、ｈＣＧもしくはＰＡＰＰ−Ａの顕著な結
合は検出されなかった。この抗体をたとえば２−部位免
疫放射線測定法によりこの分析およびＰＰ１４の精製に
使用することができる。上記したように、ＰＰ１４に関
する放射線免疫分析の詳細はボルトン等の１９８３年の
論文（上記）に開示されている。

【００７０】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに説明す
る。

【００７１】実施例 １ ＰＰ１４がＩＬ−１放出を阻止する証明 方法１：ヒトリンパ球のミトゲン応答 ヒト末梢血液リンパ球は、ミトゲンフィトヘムアグルチ
ニン（ＰＨＡ）による刺激に応答して増殖し、この増殖
は分裂細胞のＤＮＡ中へのトリチウム化チミジンの取込
みによって測定される。これはリンパ球応答性の標準的
試験である。ＰＰ１４は、ＰＨＡ刺激に応答してリンパ
球増殖を阻止する。組換ＩＬ−１の添加は、ＰＰ１４に
よって生ずる阻止を部分的に逆転させる。

【００７２】この方法に用いた試験システムは、ＰＰ１
４阻止された末梢血液リンパ球のミトゲン誘発刺激に対
する組換ＩＬ−１の効果を調べることであった。このよ
うな実験におけるＰＰ１４阻止細胞の使用は独特な方法
である。

【００７３】この試験における細胞のＰＰ１４阻止は、
次のように行なわれた。細胞をヒト脱落膜組織の粗製抽
出物で処理し、ここでＰＰ１４濃度を放射線免疫分析に
より測定した。各処理細胞調整物に関する制御として、
細胞の１部をＰＰ１４、ＭＡｂ／ＰＰ１４／１／１に対
するモノクローナル抗体により免疫吸収されている同じ
抽出物で処理して、高度に特異的にＰＰ１４を除去し
た。これら２種の調整物で処理された細胞の活性の差が
ＰＰ１４の効果を示した。したがって、測定された効果
は、このモノクローナル抗体に特異的に結合するＰＰ１
４の作用であった。

【００７４】末梢血液単核細胞を、標準的な密度勾配遠
心分離法により健康な供与体から得られた全血から分離
した。生理媒体で洗浄した後、細胞を生存細胞の適当な
濃度で再懸濁させ、かつ刺激濃度におけるＰＰ１４調整
物およびミトゲンの存在下に培養した。

【００７５】ＩＬ−１またはその他の試験化合物の効果
を、さらに必要な制御を含めてこの培養で適当な濃度で
混合することによって評価した。細胞を５％二酸化炭素
および湿度１００％の雰囲気中で３７℃にて無菌条件下
に７２時間培養した。培養を停止させる６時間前、細胞
に１μＣｉのトリチウム化チミジンを加え、かつ停止に
際し細胞をガラス繊維フィルタ上へ自動的に回収した。

【００７６】リンパ増殖程度は、液体シンチレーション
計数により回収細胞中へのトリチウム化チミジンの取込
みを測定して評価した。ＰＰ１４によるトリチウム化チ
ミジン吸収の阻止およびＩＬ−１の効果は以下のとおり
である。

【００７７】 トリチウム化チミジン捕捉の阻止％ ＩＬ−１なし ５Ｕ／ｍｌ ＩＬ−１あり ４５．４±１１．６ ２５．０±８．０ これらは、ＰＰ１４の原料として５種の異なる脱落膜抽
出物および２種の別々の供与体からの細胞を用いてそれ
ぞれ３反復で行なった１５回の異なる実験からの平均結
果である。これらの結果は有意差（ｐ＜0.0001）があ
り、ＩＬ−１でのリンパ増殖に対するＰＰ１４の阻止作
用につき顕著な逆転を示している。

【００７８】実施例 ２ 刺激末梢血液単核細胞によるＩＬ−１の産生に対するＰ
Ｐ１４の効果 密度勾配遠心分離により分離される末梢血液単核細胞は
リンパ球（存在する細胞の大部分）だけでなく、上記リ
ンパ増殖反応における必要な補助細胞である単核細胞／
大食細胞をも含有する。ＩＬ−１を合成しかつ分泌する
のは、この後者の種類の細胞である。これら細胞を活性
化させて、その特異的産生物を分泌させることができ、
これら産生物はミトゲン（たとえばＰＨＡ）およびリポ
多糖類（ＬＰＳ）の両者によるＩＬ−１を含む。

【００７９】この実施例に用いる試験システムは、刺激
ＰＰ１４−阻止末梢血液単核細胞調整物から放出された
大食細胞／単核細胞産生物の生成を検査することであ
り、その際市販の免疫分析系によって産生物を測定し
た。細胞のＰＰ１４阻止の使用については、上記実施例
１における方法１と同様に行ない、これも独特な方法で
あった。

【００８０】末梢血液単核細胞を方法１に記載したよう
に作成する。適当な個数の細胞をＰＰ１４調整物および
刺激剤の存在下に種々の時間にわたり上記の条件下で培
養した。培養期間の終了に際し、細胞を回収しかつ上澄
液をＩＬ−１および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）（これら両
者は大食細胞／単核細胞の産生物として知られる）につ
き分析した。

【００８１】典型的な結果を以下に要約する。

【００８２】刺激末梢血液単核細胞によるＩＬ−１放出
のＰＰ１４による阻止： ＩＬ−１放出の阻止％ ＰＨＡ刺激細胞 ＬＰＳ刺激細胞 ８２．５ ６７．０ これらは３回の実験の平均結果である。

【００８３】刺激（ＰＨＡもしくはＬＰＳのいずれかを
用いる）単核細胞からのＩＬ−１放出のＰＰ１４による
この阻止は、添付図面に示したように投与量依存性であ
り、図面において●はミトゲン（ＰＨＡ）で刺激された
細胞を示し、○はＬＰＳで刺激された細胞を示す。

【００８４】実施例 ３ ＰＰ１４−阻止された刺激末梢血液単核細胞によるＩＬ
−１およびＴＮＦ産生の比較： ミトゲンで刺激された細胞： ＩＬ−１産生 ＴＮＦ産生 刺激比較 ２．６０ ｎｇ／ｍｌ １０４３ ｐｇ／ｍｌ ＋ＰＰ１４ ０．４６ ｎｇ／ｍｌ １４７４ ｐｇ／ｍｌ （４ｕｇ／１） 以上の説明から当業者には本発明の必須の特徴を容易に
確認することができ、さらに本発明の思想および範囲を
逸脱することなく各種の使用および条件に応じて種々の
改変をなしうることが了解されよう。

【００８５】

【配列表】配列番号：１ 配列の長さ：８１９塩基対 配列の型：核酸配列 鎖の数：二本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：アミノ酸配列が推測される核酸配列。Ｎ末
端の配列（約２０アミノ酸）はまたアミノ酸配列よって
直接決定され、かつその推測された配列はＮ末端部分に
おいてこの直接決定されたアミノ酸配列と一致した。

【００８６】配列の特徴：以下の文献に記載文献に関す
る情報 （Ａ）著者：メルビ ジュルクーネン (Mervi Julkune
n) マルク セッパーラ (Markku Seppala) オリー エー． ジェーン (Olli A. Janne) （Ｂ）表題：ヒト胎盤蛋白１４の完全アミノ酸配列：β
−ラクトグロブリンに対し同族のプロゲステロン調整の
子宮蛋白 (Complete Amino Acid Sequence of Human Placental P
rotein14: A Progesterone-Regulated Uterine Protein
HomologousTo β-Lactoglobulins) （Ｃ）雑誌：プロシーディング・ナショナル・アカデミ
ー・サイエンス・ユーエスエー (Proc. Natl. Acad. S
ci. USA) （Ｄ）巻数：８５ （Ｅ）頁：８８４５−８８４９ （Ｆ）日付：１９８８年１２月 （Ｇ）関連する残基：１〜８１９ 配列 CATCCCTCTG GCTCCAGAGC TCAGAGCCAC CCACAGCCGC AGCC 44 ATG CTG TGC CTC CTG CTC ACC CTG GGC GTG GCC 77 Met Leu Cys Leu Leu Leu Thr Leu Gly Val Ala -18 -10 CTG GTC TGT GGT GTC CCG GCC ATG GAC ATC CCC 110 Leu Val Cys Gly Val Pro Ala Met Asp Ile Pro 1 CAG ACC AAG CAG GAC CTG GAG CTC CCA AAG TTG 143 Gln Thr Lys Gln Asp Leu Glu Leu Pro Lys Leu 10 GCA GGG ACC TGG CAC TCC ATG GCC ATG GCG ACC 176 Ala Gly Thr Trp His Ser Met Ala Met Ala Thr 20 AAC AAC ATC TCC CTC ATG GCG ACA CTG AAG GCC 209 Asn Asn Ile Ser Leu Met Ala Thr Leu Lys Ala 30 CCT CTG AGG GTC CAC ATC ACC TCA CTG TTG CCC 242 Pro Leu Arg Val His Ile Thr Ser Leu Leu Pro 40 ACC CCC GAG GAC AAC CTG GAG ATC GTT CTG CAC 275 Thr Pro Glu Asp Asn Leu Glu Ile Val Leu His 50 AGA TGG GAG AAC AAC AGC TGT GTT GAG AAG AAG 308 Arg Trp Glu Asn Asn Ser Cys Val Glu Lys Lys 60 70 GTC CTT GGA GAG AAG ACT GGG AAT CCA AAG AAG 341 Val Leu Gly Glu Lys Thr Gly Asn Pro Lys Lys 80 TTC AAG ATC AAC TAT ACG GTG GCG AAC GAG GCC 374 Phe Lys Ile Asn Tyr Thr Val Ala Asn Glu Ala 90 ACG CTG CTC GAT ACT GAC TAC GAC AAT TTC CTG 407 Thr Leu Leu Asp Thr Asp Tyr Asp Asn Phe Leu 100 TTT CTC TGC CTA CAG GAC ACC ACC ACC CCC ATC 440 Phe Leu Cys Leu Gln Asp Thr Thr Thr Pro Ile 110 CAG AGC ATG ATG TGC CAG TAC CTG GCC AGA GTC 473 Gln Ser Met Met Cys Gln Tyr Leu Ala Arg Val 120 CTG GTG GAG GAC GAT GAG ATC ATG CAG GGA TTC 506 Leu Val Glu Asp Asp Glu Ile Met Gln Gly Phe 130 ATC AGG GCT TTC AGG CCC CTG CCC AGG CAC CTA 539 Ile Arg Ala Phe Arg Pro Leu Pro Arg His Leu 140 TGG TAC TTG CTG GAC TTG AAA CAG ATG GAA GAG 572 Trp Tyr Leu Leu Asp Leu Lys Gln Met Glu Glu 150 CCG TGC CGT TTC TAG CTCACCTCCG CCTCCAGGAA 607 Pro Cys Arg Phe AM 160 162 GACCAGACTC CCACCCTTCC ACACCTCCAG AGCAGTGGGA CTTCCTCCTG 657 CCCTTTCAAA GAATAACCAC AGCTCAGAAG ACGATGACGT GGTCATCTGT 707 GTCGCCATCC CCTTCCTGCT GCACACCTGC ACCATTGCCA TGGGGAGGCT 757 GCTCCCTGGG GGCAGAGTCT CTGGCAGAGG TTATTAATAA ACCCTTGGAG 807 CATGAAAAAA AA 819

【図面の簡単な説明】

【図１】２種の実験で行なったＰＰ１４の添加量とＩＬ
−１産生の抑制％との関係を示す特性曲線図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 39/395 Ｎ 8413−4Ｃ Ｃ０７Ｋ 13/00 ＺＮＡ 8619−4Ｈ (72)発明者 アラン ドライゼン カナダ国 オンタリオ ダウンズヴィュー キャニヨン アヴェニュー 100 スィ ート 1201

Claims (28)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ＰＰ１４、ＰＰ１４の誘導体、ＰＰ１４
   のムテイン、ＰＰ１４の断片およびＰＰ１４のサブ単位
   よりなる群から選択される活性物質の治療上有効量をヒ
   トに投与して免疫系障害を軽減させることを特徴とする
   ヒトにおける免疫系障害の処置方法。
2. 【請求項２】 ＰＰ１４の誘導体が、グルコース成分、
   脂質、燐酸基、アセチル基、ヒドロキシル基、糖類、メ
   チル基、プロピル基、アミノ酸およびポリマー分子より
   なる群から選択される少なくとも１種の追加分子により
   増強されたＰＰ１４からなる請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 ＰＰ１４の誘導体が、酸化もしくは還元
   により改変された少なくとも１個のアミノ酸残基を有す
   るＰＰ１４からなる請求項１に記載の方法。
4. 【請求項４】 ＰＰ１４が２個の非共有結合蛋白サブ単
   位の二量体からなる請求項１に記載の方法。
5. 【請求項５】 サブ単位の少なくとも１種を、処置に投
   与する活性物質として用いる請求項４に記載の方法。
6. 【請求項６】 サブ単位が配列表の配列番号：１に示さ
   れるヌクレオチドおよびアミノ酸配列を有する請求項５
   に記載の方法。
7. 【請求項７】 ＰＰ１４が２個の共有結合蛋白サブ単位
   からなり、サブ単位のそれぞれが配列表の配列番号：１
   に示されるヌクレオチドおよびアミノ酸配列を有する請
   求項１に記載の方法。
8. 【請求項８】 ＰＰ１４の断片が、配列表の配列番号：
   １に示す残基６３〜１６０よりなるヌクレオチドおよび
   アミノ酸配列を有する請求項１に記載の方法。
9. 【請求項９】 断片が配列表の配列番号：１に示す残基
   ８０〜１０５よりなるヌクレオチドおよびアミノ酸配列
   を有する請求項１に記載の方法。
10. 【請求項１０】 免疫系障害がアレルギー症状、自己免
    疫症状および炎症症状よりなる群から選択される請求項
    １に記載の方法。
11. 【請求項１１】 活性物質を静脈内注射、筋肉内注射、
    経口投与、局部投与、直腸投与および吸入よりなる群か
    ら選択される方法により投与する請求項１０に記載の方
    法。
12. 【請求項１２】 活性物質が哺乳類胎盤、哺乳類血液、
    羊水、精液プラズマ、組織培養細胞、脱落膜細胞、脱落
    膜器官、子宮内膜細胞、子宮内膜器官よりなる群から選
    択される供給源、並びにＰＰ１４、ＰＰ１４のムテイ
    ン、ＰＰ１４の断片もしくはＰＰ１４のサブ単位を発現
    すべく処理された真核もしくは原核細胞を含有する供給
    源から得られる請求項１０に記載の方法。
13. 【請求項１３】 免疫系障害が関節炎、リューマチ性関
    節炎、喘息、移植−宿主病、器官拒絶、全身性紅斑性狼
    瘡、アトピー性アレルギー、炎症性腸内病、多発性硬化
    症およびアレルギー性皮膚炎よりなる群から選択される
    請求項１０に記載の方法。
14. 【請求項１４】 自己免疫症が不妊症として現れる請求
    項１３に記載の方法。
15. 【請求項１５】 物質を医薬上許容しうるキャリヤと組
    合せて投与する請求項１３に記載の方法。
16. 【請求項１６】 免疫系障害がリンパ増殖障害からなる
    請求項１に記載の方法。
17. 【請求項１７】 リンパ増殖障害が悪性非ホジキンス氏
    リンパ腫、ホジキンス氏病および悪性組織球増殖症より
    なる群から選択される請求項１６に記載の方法。
18. 【請求項１８】 免疫系障害が新形成障害である請求項
    １に記載の方法。
19. 【請求項１９】 新形成障害が白血病である請求項１８
    に記載の方法。
20. 【請求項２０】 免疫系障害が、後天的免疫不全症候群
    を引き起すウィルスのヒトにおける存在から生ずる障害
    である請求項１に記載の方法。
21. 【請求項２１】 ＰＰ１４、ＰＰ１４の誘導体、ＰＰ１
    ４のムテイン、ＰＰ１４の断片およびＰＰ１４のサブ単
    位よりなる群から選択された活性物質に向けられる治療
    上有効量のモノクローナル抗体をヒトに投与することを
    特徴とするヒトにおける免疫系障害の処置方法。
22. 【請求項２２】 免疫系障害が、後天的免疫不全症候群
    を引き起すウィルスのヒトにおける存在から生ずる障害
    である請求項２１に記載の方法。
23. 【請求項２３】 モノクローナル抗体を静脈内注射、筋
    肉内注射、経口投与、局部投与、直腸投与および吸入よ
    りなる群から選択される方法により投与する請求項２１
    に記載の方法。
24. 【請求項２４】 モノクローナル抗体を医薬上許容しう
    るキャリヤと組合せて投与する請求項２１に記載の方
    法。
25. 【請求項２５】 ＰＰ１４、ＰＰ１４の誘導体、ＰＰ１
    ４のムテイン、ＰＰ１４の断片およびＰＰ１４のサブ単
    位よりなる群から選択される活性物質の治療上有効量
    を、インターロイキン−１の産生を阻止するのに有効な
    量でヒトに投与することを特徴とするヒトにおけるイン
    ターロイキン−１産生の阻止方法。
26. 【請求項２６】 活性物質を静脈内注射、筋肉内注射、
    経口投与、局部投与、直腸投与および吸入よりなる群か
    ら選択される手段により投与する請求項２５に記載の方
    法。
27. 【請求項２７】 活性物質が哺乳類胎盤、哺乳類血液、
    羊水、精液プラズマ、組織培養細胞、脱落膜細胞、脱落
    膜器官、子宮内膜細胞、子宮内膜器官、並びにＰＰ１
    ４、ＰＰ１４のムテイン、ＰＰ１４の断片もしくはＰＰ
    １４のサブ単位を発現すべく処理された真核細胞もしく
    は原核細胞を含有する供給源よりなる群から選択される
    供給源から得られる請求項２５に記載の方法。
28. 【請求項２８】 活性物質を医薬上許容しうるキャリヤ
    と組合せて投与する請求項２５に記載の方法。