JPH0520108B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（本発明の分野） 本発明の患者のカテーテル処理、特にカテーテ
ル処理中に血液又は他の液体の逆流を防止する栓
子アセンブリーに関する。 （本発明の背景） 多くの用途に対して、患者に挿入後のカテーテ
ルは、２週間又はそれ以上の期間定位置に留置さ
れていなければならない。この間、投薬の切り換
えに際し、患者に水薬が与えられない期間にとつ
て替わる。投薬切り換え中はカテーテルの解放性
が維持されていることが必須である。 最近の技術では、血管アクセスカテーテルの開
放性は、静脈内滴注が付いている又はいないにか
かわらず、通常三つの方法のうちどれかによつて
いる。ヘパリン溶液の無菌部分標本がカテーテル
内に注入される。しばしばヘポリンロツクと呼ば
れるこの方法は、高価なヘパリンが長時間必要と
なることから、コストが高い。他の方法として、
標準生理食塩水の無菌ボーラスがカテーテル内に
注入される。両者の方法は定期的にたびたび行な
われているはずであるが、しかし通常カテーテル
尖端で拡散が起り、血液が注入されたヘパリン又
は生理食塩水に置き換わつてしまう。従つて通常
は、カテーテルの尖端付近で血餅が生成すること
によつて開放性が失われてしまう結果になる。開
放性を維持するための第三の方法では、ステンレ
ス鋼又はプラスチツクの栓子がカテーテル内部に
ゆるく挿入され、ルウエルコネクターに取り付け
られる。これらの装置は初歩的なものであり、カ
テーテルを完全に密封してはいないので、血液が
カテーテルと栓子の間〓に漏れ出してくる。この
血液の逆流はカテーテルを凝固させて塞いだり又
は栓子を次に取りはずすのに妨げになるのみなら
ず、感染の大きな繁殖因にもなる。 よくハイドロゲルと呼ばれ、吸水して膨張する
親水性重合体は以前から知られている。米国特許
第4743629号でKarakelle等は親水性のポリウレ
タン組成物を発表しており、それらは大量の水を
吸収して膨張し、水に溶解している物質を該組成
物を通して、隔膜型の透過プロセスによつて透過
せしめるものである。 水を吸収して膨張する親水性のポリウレタンは
over−the−needleカテーテルの製造に使用され
ている。これらのカテーテルは、血管を刺すため
の針又はカテーテル挿入器の上に圧着することに
よつてカテーテルを装着して患者の血管に取り付
けられる。親水性のため、該カテーテルは水を吸
収してその直径が膨張して針を放し、取り付けた
カテーテルをそのまま残すので溶液を管理しやす
い。このようなover−the−needleカテーテルの
典型例はLutherの米国特許第4668221号に発表さ
れている。しかしながらLutherは、針を除去し
た後の該カテーテルの開放性繊維の問題には触れ
ていない。 投薬の切り換え中も体内留置カテーテルの、信
頼性があり、改良された安価な開放性維持方法に
対する技術的な明確な要求がある。本発明はこの
要求に応えるものである。 （本発明の要旨） 本発明は、液体を吸収して栓子の直径を増大さ
せ得る本質的に親水性ポリエーテルウレタン（以
下HPEUという）で被覆された、本質的に固く
て非親水性のロツドを含む栓子を提供するもので
ある。本発明の好ましい栓子は、抗トロンボゲン
剤及び／又は感染抑制剤のような医薬剤を
HPEUにバルク分散せしめたものを含む。（ここ
でいうバルク分散とは、栓子のHPEUの層全体
にわたつて均一に分散されていることを意味す
る。）これらの医薬剤は持続した又は管理された
放出機構によつて徐放されるものであり、これに
よつて装置の使用予定期間にわたつて効果的たら
しめるのである。 本発明のHPEUはジイソシアネート、ポリグ
リコール及び鎖伸長剤の反応生成物である。最も
好ましいHPEUは、４，4′−ジフエニルメタンジ
イソシアネート（MD）、ポリエチレンオキサ
イドグリコール（PEG）及び１，４−ブタンジ
オール（BDO）の反応生成物で、ヘパリンがそ
の中に分散している反応生成物である。 本発明のもう一つの局面は、本発明の栓子及び
カテーテルを含むアセンブリーである。本発明の
好ましいアセンブリーでは、カテーテルは放射線
不透剤を、好ましくはストライプ状、又は層状で
含む。 本発明のアセンブリーの栓子が水溶液で濡れる
と、HPEUが水が吸収し、抗トロンボゲン剤を
放出し、さらに栓子が直径は増大してカテーテル
の内腔壁に接してシールを形成する。このよう
に、本発明のアセンブリーでは、血液のような体
液の装着カテーテル内への逆流を、装着カテーテ
ルの開放性を長期間維持しなければならないとき
はコストが高くつく従来のヘパリン・ロツクに頼
ることなく、安全にかつ効果的に防止することが
できる。さらに、種々の製造メーカーによつて生
産されたカテーテルは、規定の標準寸法の範囲内
で内径を変化させること又は単独メーカーの場合
にはロツト間変動を少なくすることは容易であ
る。本発明は膨張可能な栓子は、規定の標準寸法
の範囲内では全てのカテーテルに対してうまく作
用してシールの役割を果たす。 （詳細な記載） 本発明は多くの異なつた形の具体例によつてか
なえられるが、ここでは本発明の好ましい具体例
を詳細に述べる。しかしここでの発表は本発明の
原理の典型例と見なすべきものであり、本発明を
記載されている具体例に限定するものではないこ
とを理解すべきである。本発明の範囲は添付の請
求項及びそれらに相当する内容で判断される。 本発明に従えば、HPEUで被膜されたロツド
を含む被覆栓子が提供されている。HPEUは水
溶液と接すると水を吸収し、被被覆栓子の外径が
増大する。体内留置カテーテル内に挿入された場
合、親水性重合体被膜を膨張し、カテーテルの内
腔壁と接触してシールを形成する。同時に、
HPEU中にバルク分散されたヘパリンのナトリ
ウム塩又はトリドデシルメチルアンモニウムクロ
ライドとヘパリンの錯体（以下TDMAC−ヘパ
リン）が栓子の使用期間中に徐放され、このよう
にして抗トロンボゲン作用をもたらす。シールは
カテーテル内への対液の逆流を防止する程充分に
密着しているにもかかわらず、栓子が容易にカテ
ーテルからはずれる程度にゆるくなつている。 ロツドは本質的に非親水性の材料であり、押出
成型されたときは本質的に固く、また水に浸漬し
たときもその固さを保持している材料であればよ
い。適当な材料は、例えばステンレス鋼のような
金属又は好ましくは重合体である。ロツド用の好
ましい重合体は、ポリエチレン、ポリプロピレン
のようなポリオレフイン及びポリテトラフルオロ
エチレン、ポリエステル、ポリアミド、ポリスチ
レン、ポリ塩化ビニル及び液晶重合体である。 ロツド上に被覆されるHPEUは、三つの必須
成分即ち、ジイソシアネート、PEG及び鎖伸長
剤を含む。他の成分は下記に含まれる。 適当なジイソシアネートはMDI、３，3′−ジフ
エニルメタンジイソシアネートのような芳香族ジ
イソイシアネート、イソフオロンジイニアネート
及び４，4′−ジフエニルメタンジイソシアネート
のような脂環式ジイソシアネート及び例えばヘキ
サメチレンジイソシアネートのような脂肪族ジイ
ソシアネートである。最も好ましいジイソシアネ
ートはMDIである。使用可能な他のジイソシア
ネートは、フツ素置換イソシアネート及びシリコ
ーン含有イソシアネート類である。 ポリエーテルグリコール成分は、分子量が約
600及至16000、好ましくは約1000及至10000を有
するPEGである。最も好ましいPEGは分子量が
1450である。PEGは単独で、あるいは０〜50重
量％の他のポリグリコールとの混合物で用いられ
る。PEGと混合される適当なポリグリコールは、
ポリプロピレンオキサイドグリコール、ポリテト
ラメチレンオキサイド（PTMO）グリコール及
びシリコーングリコールである。シリコーングリ
コールとPTMOは本質的に疎水性であり、これ
らのグリコールとPEGとを混合することによつ
て、HPEUの疎水性の度合は所望の膨張範囲に
応じて合わせることができる。シリコーングリコ
ールは周知であり、その代表例はZdrah−ala等
の米国特許第4647643号に記載されている。特に
有用なシリコーングリコールはDow Cor−nrng
社から４−3667液体の名称（以前はQ4−3667）
で商業的に入手可能である。 鎖伸長剤は水及び／又は炭素数が10個までの分
岐のある又は分岐のないジオール、ジアミン又は
これらの混合物である。代表的な鎖伸長剤で、こ
れに限定されない例としては、BDO；エチレン
グリコール：ジエチレングリコール；トリエチレ
ングリコール：１，２−プロパンジオール：１，
３−プロパンジオール；１，６−ヘキサンジオー
ル；１，４−ビス−ヒドロキシメチルシクロヘキ
サン、ハイドロキノンジヒドロキシエチルエーテ
ル、エタノールアミン、エチレンジアニリン及び
ヘキサメチレンジアミンである。好ましい鎖伸長
剤は１、６−ヘキサンジオール、エチレンジアミ
ン、ヘキサメチレンジアミンであり、最も好まし
いものは水及びBDOである。 上に述べた必須成分に加え、HPEUは架橋剤
を約０−10重量％含む。架橋剤は、３個又はそれ
以上のヒドロキシル基やアミノ基及び10個又はそ
れ以上の炭素原子を有する低分子量の多官能化合
物である。代表的な、適当な架橋剤はトリメチロ
ールプロパン（TMP）、グリセロール、ペンタエ
リスリトール、トリメチロールエタン、マニトー
ル、及び同種類の化合物である。好ましい架橋剤
はトリオール類であり、最も好ましいものは
TMPである。 各成分の割合は、HPEUのソフトセグメント
が成分全体の重量約20％から80％、好ましくは約
55％から70％になるようにする。先に決められた
ハードセグメントの割合から、各成分の割合は容
易に計算できる。 本発明のHPEUは溶液重合法によつて調整さ
れる。ヒドロキシル含有成分（PEG、ポリグリ
コール、伸長剤、架橋剤）を、例えばジメチルア
セトアミド（DMAC）のような適当な溶媒の一
部に併合させ、またジイソシアネートを溶媒の他
の一部に溶解する。両者を化合させ、重合を完結
させるに充分な時間撹拌しながら、適度な温度に
保つ。典型的に方法は実施例１に示されており、
代表的なHPEUは表に記載されている。 本発明のHPEUを調整するもう一つの方法は、
溶媒を用いずに全成分を一度に結合させてしまう
ものである。この方法は、技術的には一段重合又
は塊状重合として知られている。 親水性ポリウレタンの合成は通常は触媒を用い
て行なわれる。しかしながら、本発明の方法の特
徴は、重合触媒を添加していない成分から調整さ
れることである。従来の触媒、例えばジブチル錫
ジラウレートのような有機金属化合物ににじみ出
す可能性があり、これは血液に接触する素材に有
害な影響をもたらす。触媒の作用を避けることに
よつて、本発明のHPEUは従来技術のものより
潜在的な純粋であり、毒性も少ないといえる。 本発明の好ましい被覆された栓子は異、
HPEU被膜に保持されている抗トロンボゲン剤
を含む。適当な抗トロンボゲン剤はプロスタダラ
ンジン、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、組
織プラスミノーゲンアクチベーター及びヘパリノ
イドであり、ここにヘパリノイドはヘパリン、ヘ
パリン塩及びこれらの錯体を含む。好ましい抗ト
ロンボゲン剤は、デキストランスルフオネートの
ようなスルフオン化へパリノイド化へパリノイド
又は最も好ましいものはヘパリン又はナトリウム
塩、カリウム塩又はアンモニウム塩のような適当
なヘパリン塩である。 被覆された栓子を調整する一方法としては、ヘ
パリンナトリウム塩をHPEUの溶液に分散させ
る。次にロツド上に被膜を形成する溶液を含有す
るマンドレルから引き上げる。HPEUを溶解せ
しめるための適当な溶媒は、DMAC又は好まし
くは、DMACとプロピレングリコールメチルエ
ーテルアセテート（PGMEA）との容積比で約50
対50の混合物である。 被覆された栓子は、ロツドを形成する重合体と
バルク分散されたヘパリンを含む親水性重合体と
を共押出しすることによつて調整することもでき
る。 バルク分散されたヘパリンを有するHPEUを
適用するための好ましい方法は、ヘパリンのナト
リウム塩を含む溶媒中に乳化されたHPEUを使
用することである。DMACを容積で約１部と水
約２部との混合物中にヘパリンのナトリウム塩を
約20重量％含む溶液を、DMACと水の容積比で
約７対１の混合物中にHPEU約12重量％を含む
溶液に加える。これら２種の溶液を完全に撹拌す
ると、全固体量が約１〜25重量％、好ましくは約
10〜20重量％含有する乳化液が得られる。次いで
ロツドを該乳化液に浸漬してHPEU−ヘパリン
の被膜を適用し、本発明の被覆された栓子を形成
せしめる。HPEU−ヘパリン被膜は、乾燥状態
でヘパリンのナトリウム塩を１〜25重量％、好ま
しくは５〜15重量％含有する。 本発明の被覆された栓子を調整する好ましい第
二の方法では、ヘパリンと４級塩との錯体が用い
られる。このような錯体は技術的に周知であり、
McGary等による、米国特許第4678660号に記載
されている。適当な錯体はセチルピリジニウムク
ロライド又はベンザルコニウムクロライドとの反
応で形成される。好ましい錯体はヘパリンとドデ
シルメルアンモニウムクロライド又は最も好まし
くはTDMACと形成された錯体である。HPEU
−ヘパリン被膜の適用は、HPEUを約５〜50重
量％、好ましくは約25重量％ならびにヘパリン錯
体を約0.5〜20重量％、好ましくは約２〜８重量
％含む適当な溶媒中又は混合溶媒中の溶液にロツ
ドを浸漬することによつて遂行される。有用な溶
媒の典型例としては、DMAC、DMF、Ｎ−メチ
ルピロリドン、トルエン、テトラヒドロフラン、
メチルエチルケトン、石油エーテル、イソプロパ
ノール及びPGMEAである。好ましい溶媒は
DMACとPGMEAの容積比で１対１の混合物で
ある。 上に述べた被覆方法に従つて、重合体ロツド上
に厚み0.002〜0.005インチの被膜が得られる。 本発明はさらに、他の医薬剤を単独又はヘパリ
ンとの組み合わせてHPEU層にバルク分散する
ことも企図している。例えば、クロルヘキシジ
ン、サルフアジアジン銀塩又は他の銀塩のような
抗生物質又は抗感染剤が、ヘパリンの場合に述べ
たような浸漬プロセスによつてHPEU中にバル
ク分散される。 本発明のもう一つの狙いは、本発明の被覆され
た栓子及び重合体カテーテルを含むアセンブリー
である。技術的に公知であり、また血管アクセス
に使用されている重合体カテーテルは、いずれも
本発明のアセンブリーに含まれる。適当なカテー
テルとしては、ポリエチレン、ポリプロピレン、
ポリ塩化ビニル、ポリテトラフルオロエチレン製
であり、好ましくはポリウレタン製カテーテルで
ある。本発明のカテーテルは通常の放射線不透剤
をその中に含有しているのが好ましく、硫酸バリ
ウム、三酸化ビスマス又はハロゲン化ポリウレタ
ンのような薬剤を一つ又はそれ以上のストライプ
状に又は層状に含有しているのが好ましい。もう
一つの方法として、放射線不透剤をカテーテル中
にバルク分散せしめる。 本発明の被覆された栓子は、水溶液に接触する
に至るまでは一定の直径をもつているが、ここで
水を約10から200重量％、好ましくは約50から150
重量％吸収する。従つて、装着したカテーテルの
開放性を維持するような用途に対しては、被覆さ
れた栓子を、カテーテルの内腔に既に生理食塩水
のボーラスを有するカテーテルに挿入するか、又
は被覆された栓子を、無菌の標準生理食塩水のよ
うな水溶液内に浸漬し、そしてカテーテル内に挿
入する。HPEUは急速に水を吸収し、膨張して
カテーテルの内腔壁に接触する。そこにシールが
形成され、これが血液又は他の体液の逆流を防止
する。同時に、水で膨潤したHPEUヘパリン被
膜は、ヘパリン又は錯体を徐放することにより抗
トロンボゲン作用を発揮する。もつ一つは、被覆
された栓子は、栓子の先端が装着されたカテーテ
ルの端を突き出して体液と接触するのに充分な距
離だけカテーテルを通して前に出てくる。栓子
は、カテーテル中にあるときは引つ込んでいる
が、体液を吸収することによつて膨張し、所望の
シールを形成する。栓子が液体と接触してカテー
テルの定位置におさまつてからは、その中にバル
ク分散されたヘパリン又は他の医薬剤は徐々に表
面に移行して徐放され、血栓症又は感染症に対し
て次々に防止作用を呈する。 以下の実施例は、本発明をさらに詳述するもの
であるが、本発明はこれに限定されるものではな
い。 実施例 １ HPEUの合成 Ａ 塊状合成 ポリエーテルを、水分を除去するために、60
〜70℃、減圧下（４〜６mmHg）で４〜６時間
乾燥した。化学量論的組成を調整するために含
水量（カールフイツシヤー適定）及びポリオー
ルのヒドロキシル値（無水フタル酸−ピリジン
法）を測定した。反応したジイソシアネートを
除去するためにMDを濾過し、２〜４時間減
圧ストリツピング（４〜６mmHg）を行なつた。
化学量論的量のポリオールならびに伸長剤
（BDO）を重合容器に投入し、60℃で30分間ガ
ス抜きを行なつた。次に、化学量論的量のMD
（指標1.02）を加え、重合温度が約85〜90℃
に達するまで激しく撹拌した。重合体を取り出
し、125℃で30分間後硬化を行なつた。 Ｂ 溶液合成 固体総量が25％の溶液重合をDMAC中、窒
素雰囲気下で実施した。ポリエーテルを、水分
を除去するために60〜70℃、減圧下（４〜６mm
Hg）で４〜６時間乾燥した。化学量論的組成
を調製するために含水量（カールフイツシヤー
滴定）及びポリオールのハドロキシル値（無水
フタル酸−ピリジン法）を測定した。反応した
ジイソシアネートを除去するためにMDを濾
過し、２〜４時間減圧ストリツピング（４〜６
mmHg）を行なつた。化学量論的量のポリオー
ルならびに伸長剤（BDO）を重合容器に投入
し、60℃で30分間ガスを抜きを行なつた。
DMCの2/3を、ポリオール伸長剤の混合物に加
えた。化学量論的量（指標1.02）のMDを残
りのDMACに溶解し、この溶液を重合容器に
滴々加えた。重合中間体を60〜70℃に保ち、一
定に撹拌した。所望の重合体の生成には60〜70
℃で、重合時間は４時間で充分であつた。

【表】 実施例 ２ 抗トロンボゲン性の研究 固体の重合体ロツド上へのTDMAC−ヘパリ
ンの被覆は、本発明のHPEUを25重量％ならび
にヘパリン−TDMAC錯体を含むDMAC溶液中
に該ロツドを浸漬することによつて調整した。溶
媒を除去したのち、被覆したロツドを、生理食塩
0.85％の溶液１リツトル中、振とう培養器を用
い、37℃、150rpmで３日間浸出させた。生理食
塩水を毎日交換し、試料を24時間毎に取り出し
て、B.A.Brown、Hematology Principales and
Procedures、第３版、Lea and Febiger
Co.1980年、に従つて部分トロンボプラスチン時
間（PTT）を測定することによつて抗トロンボ
ゲン性を決定した。被覆していない対照ロツドの
凝固時間は25〜40秒であつた。2.5％のヘパリン
化被覆を有するロツドのPTTは、浸出48時間後
は1800秒以上であり、また浸出72時間後は1000秒
以上であつた。５％のヘパリン化被覆を有するロ
ツドのPTTは、浸出72時間後は1800秒以上であ
つた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 医薬剤をバルク分散せしめた本質的に親水性
   のポリウレタンで被覆された、本質的に非親水性
   の重合体ロツドを含む栓子であり、前記ポリウレ
   タンは被覆されたロツドをカテーテル内に挿入し
   たとき液体を吸収し、前記医薬剤を放出し、また
   膨張してシールを形成することを特徴とする前記
   栓子。 ２ 前記ロツドが、金属ロツド及び重合体ロツド
   から成る群から選ばれた請求項１記載の栓子。 ３ 前記重合体ロツドが、ポリオレフイン、ポリ
   テトラフルオロエチレン、ポリエステル、ポリア
   ミド、ポリ塩化ビニル及び液晶重合体から成る群
   から請求項２記載の栓子。 ４ 前記親水性のポリウレタンが、ジイソシアネ
   ート、ポリエチレンオキサイドグリコール及び鎖
   伸張剤の反応生成物を含む請求項１記載の栓子。 ５ 前記ジイソシアネートが、４，4′−ジフエニ
   ルメタンジイソシアネート、３，3′−ジフエニル
   メタンジイソシアネート、イソフオロンジイソシ
   アネート及びヘキサメチレンジイソシアネートか
   ら成る群から選ばれた請求項４記載の栓子。 ６ 前記抗トロンボゲン剤が、プロスタグランジ
   ン、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、組織プ
   ラスミノーゲンアクチベーター、ヘパリン、ヘパ
   リン塩、及びヘパリンと４級塩との錯体から成る
   群から選ばれた請求項１記載の栓子。 ７ 本質的に親水性のポリウレタンで被覆され
   た、本質的に非親水性のロツドを含む栓子であ
   り、前記親水性のポリウレタンはカテーテル内に
   挿入したとき水溶液を吸収し、膨張してシールを
   形成することを特徴とする前記栓子。 ８ 重合体カテーテル及び寸法がそれに適合する
   栓子を含むアセンブリーであり、前記栓子は被膜
   を有する本質的に非親水性の重合体ロツドを含
   み、また前記被膜は医薬剤をバルク分散せしめた
   本質的に親水性のポリウレタンを含み、また前記
   親水性のポリウレタンは、カテーテル内に挿入し
   たとき液体を吸収し、前記医薬剤を放出し、また
   膨張してシールを形成することを特徴とする前記
   アセンブリー。 ９ 重合体カテーテル及び寸法がそれに適合する
   栓子を含むアセンブリーであり、前記栓子は本質
   的に親水性のポリウレタンで被覆された、本質的
   に非親水性のロツドを含み、前記親水性のポリウ
   レタンはカテーテル内に挿入したとき水溶液を吸
   収し、また膨張してシールを形成することを特徴
   とする前記アセンブリー。 １０ 重合体カテーテル及び寸法がそれに適合す
   る栓子を含むアセンブリーであり、前記栓子は本
   質的に非親水性の重合体ロツド及びその上に被膜
   を含み、前記被膜は、４，4′−ジフエニルメタン
   ジイソシアネート、ポリエチレンオキサイドグリ
   コール及びブタンジオールの反応生成物含む本質
   的に親水性のポリウレタンを含み、前記親水性の
   ポリウレタンはその中にヘパリノイドがバルク分
   散され、またカテーテル内に挿入したとき液体を
   吸収し、前記ヘパリノイドを放出し、また膨張し
   てシールを形成しうることを特徴とし、また前記
   カテーテルは放射線不透剤を含むことを特徴とす
   る前記アセンブリー。