JPH05194579A - 安定な固体状２‐オクチニルアデノシンおよびその製造法 - Google Patents
安定な固体状２‐オクチニルアデノシンおよびその製造法Info
- Publication number
- JPH05194579A JPH05194579A JP3040894A JP4089491A JPH05194579A JP H05194579 A JPH05194579 A JP H05194579A JP 3040894 A JP3040894 A JP 3040894A JP 4089491 A JP4089491 A JP 4089491A JP H05194579 A JPH05194579 A JP H05194579A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- octynyl adenosine
- solid
- octynyl
- adenosine
- less
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 温度および／または湿度に対して安定化され
た新規な物性を有する固体状２‐オクチニルアデノシン
の提供を目的とする。 【構成】 水分含量が３％以下の固体状２‐オクチニル
アデノシン、および２‐オクチニルアデノシンの無水ア
ルコール溶液または１％未満の含水アルコール溶液から
析出させた固体状２‐オクチニルアデノシンの２種類の
固体状２‐オクチニルアデノシンに関する。 【効果】 水分含量が３％以下の固体状２‐オクチニル
アデノシンは温度に対して安定である。２‐オクチニル
アデノシンの無水アルコール溶液または１％未満の含水
アルコール溶液から析出させた固体状２‐オクチニルア
デノシンは温度および湿度に対して安定である。いずれ
の化合物も従来の２‐オクチニルアデノシンとは物性を
異にする新規な化合物である。
た新規な物性を有する固体状２‐オクチニルアデノシン
の提供を目的とする。 【構成】 水分含量が３％以下の固体状２‐オクチニル
アデノシン、および２‐オクチニルアデノシンの無水ア
ルコール溶液または１％未満の含水アルコール溶液から
析出させた固体状２‐オクチニルアデノシンの２種類の
固体状２‐オクチニルアデノシンに関する。 【効果】 水分含量が３％以下の固体状２‐オクチニル
アデノシンは温度に対して安定である。２‐オクチニル
アデノシンの無水アルコール溶液または１％未満の含水
アルコール溶液から析出させた固体状２‐オクチニルア
デノシンは温度および湿度に対して安定である。いずれ
の化合物も従来の２‐オクチニルアデノシンとは物性を
異にする新規な化合物である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、高温、または高温およ
び多湿条件下でも分解せず、温度、または温度および湿
度に対して安定化された、新規な物性を有する固体状２
‐オクチニルアデノシンに関するものである。
び多湿条件下でも分解せず、温度、または温度および湿
度に対して安定化された、新規な物性を有する固体状２
‐オクチニルアデノシンに関するものである。
【０００２】
【従来の技術】２‐オクチニルアデノシンはアデノシン
の２位に炭素‐炭素結合でオクチニル基を導入した化合
物であり、抗高血圧活性を有し、医薬品としての開発が
期待されている（Nucleic Acids Research Symposium S
eries No.12,pp5 〜8(1983) 、Chem.Pham.Bull., 33,pp
1766〜1769(1985)、Nucleic Acids Research Symposiu
m,Series No.16,pp97〜100(1985) 、Nucleosides & Nuc
leotides,6(1&2),pp85 〜94(1987)、特開昭６２−９９
３９５号公報、特開昭６２−９９３３０号公報、米国特
許第４９５６３４５号明細書参照）。
の２位に炭素‐炭素結合でオクチニル基を導入した化合
物であり、抗高血圧活性を有し、医薬品としての開発が
期待されている（Nucleic Acids Research Symposium S
eries No.12,pp5 〜8(1983) 、Chem.Pham.Bull., 33,pp
1766〜1769(1985)、Nucleic Acids Research Symposiu
m,Series No.16,pp97〜100(1985) 、Nucleosides & Nuc
leotides,6(1&2),pp85 〜94(1987)、特開昭６２−９９
３９５号公報、特開昭６２−９９３３０号公報、米国特
許第４９５６３４５号明細書参照）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従来、２‐オクチニル
アデノシンは、その製造の最終工程においてメタノール
‐水混合溶媒（通常１０〜５０％の含水メタノール）か
ら徐々に結晶化させることにより１水和物結晶の形で、
またはメタノール‐水混合溶媒から急激に析出させるこ
とによりアモルファスの形で製造しているのが一般的で
ある。しかしこうして得られた化合物の水分含量は通常
４．６％以上であり、温度および湿度に対して不安定で
あることはよく知られている。たとえば長期保存安定性
を知るための苛酷試験（４０℃、相対湿度７５％の条件
下で３ケ月間保存）の結果によれば、２‐オクチニルア
デノシンの１水和物結晶体またはアモルファス体の残存
率は７０％前後である（WO90/15812公報参照）。このた
め、２‐オクチニルアデノシンを大量に製造してこれを
必要時まで保存しておくといったスケールメリットを享
受できず、必要な時に少量ずつ製造しなければならない
という問題があった。また、大量の２‐オクチニルアデ
ノシンの製造を要する場合には、それを保存するため
に、温度および湿度のいずれか一方を、あるいは両者を
共にコントロールすることのできる特別の装置を必要と
していた。したがって、温度および湿度のいずれか一
方、あるいは両者に対して安定化された２‐オクチニル
アデシノンが得られるならば、産業上益することは多大
であるといえる。よって、本発明は、温度および湿度の
いずれか一方、好ましくは両方のファクターに対して安
定化された新規な物性を有する２‐オクチニルアデノシ
ンを提供することを目的とするものである。
アデノシンは、その製造の最終工程においてメタノール
‐水混合溶媒（通常１０〜５０％の含水メタノール）か
ら徐々に結晶化させることにより１水和物結晶の形で、
またはメタノール‐水混合溶媒から急激に析出させるこ
とによりアモルファスの形で製造しているのが一般的で
ある。しかしこうして得られた化合物の水分含量は通常
４．６％以上であり、温度および湿度に対して不安定で
あることはよく知られている。たとえば長期保存安定性
を知るための苛酷試験（４０℃、相対湿度７５％の条件
下で３ケ月間保存）の結果によれば、２‐オクチニルア
デノシンの１水和物結晶体またはアモルファス体の残存
率は７０％前後である（WO90/15812公報参照）。このた
め、２‐オクチニルアデノシンを大量に製造してこれを
必要時まで保存しておくといったスケールメリットを享
受できず、必要な時に少量ずつ製造しなければならない
という問題があった。また、大量の２‐オクチニルアデ
ノシンの製造を要する場合には、それを保存するため
に、温度および湿度のいずれか一方を、あるいは両者を
共にコントロールすることのできる特別の装置を必要と
していた。したがって、温度および湿度のいずれか一
方、あるいは両者に対して安定化された２‐オクチニル
アデシノンが得られるならば、産業上益することは多大
であるといえる。よって、本発明は、温度および湿度の
いずれか一方、好ましくは両方のファクターに対して安
定化された新規な物性を有する２‐オクチニルアデノシ
ンを提供することを目的とするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の目
的に即して、２‐オクチニルアデノシンの安定化につい
て種々研究を重ねた結果、従来の２‐オクチニルアデノ
シンの１水和物結晶体またはアモルファス体とは物性の
異なる新規な固体状２‐オクチニルアデノシンを製造す
ることに成功し、かつこの新規な固体状２‐オクチニル
アデノシンが顕著な保存安定性を有することを知見し、
本発明を完成するに至った。
的に即して、２‐オクチニルアデノシンの安定化につい
て種々研究を重ねた結果、従来の２‐オクチニルアデノ
シンの１水和物結晶体またはアモルファス体とは物性の
異なる新規な固体状２‐オクチニルアデノシンを製造す
ることに成功し、かつこの新規な固体状２‐オクチニル
アデノシンが顕著な保存安定性を有することを知見し、
本発明を完成するに至った。
【０００５】すなわち、本発明は、水分含量が３％以下
の固体状２‐オクチニルアデノシン（以下、「低水分２
‐オクチニルアデノシン」と称することもある）および
その製造法に関するものである。
の固体状２‐オクチニルアデノシン（以下、「低水分２
‐オクチニルアデノシン」と称することもある）および
その製造法に関するものである。
【０００６】また、本発明は、２‐オクチニルアデノシ
ンの無水アルコール溶液または１％未満の含水アルコー
ル溶液から析出させた固体状２‐オクチニルアデノシン
（以下、「アルコール析出２‐オクチニルアデノシン」
と称することもある）およびその製造法に関するもので
ある。
ンの無水アルコール溶液または１％未満の含水アルコー
ル溶液から析出させた固体状２‐オクチニルアデノシン
（以下、「アルコール析出２‐オクチニルアデノシン」
と称することもある）およびその製造法に関するもので
ある。
【０００７】本発明の安定化された固体状２‐オクチニ
ルアデノシンを製造するための原料としては、公知の製
造法で得られる固体状の２‐オクチニルアデノシン（１
水和物結晶体またはアモルファス体）または、上記の１
水和物結晶体またはアモルファス体を結晶化または析出
させる前の溶液状の２‐オクチニルアデノシンのいずれ
であってもよい。
ルアデノシンを製造するための原料としては、公知の製
造法で得られる固体状の２‐オクチニルアデノシン（１
水和物結晶体またはアモルファス体）または、上記の１
水和物結晶体またはアモルファス体を結晶化または析出
させる前の溶液状の２‐オクチニルアデノシンのいずれ
であってもよい。
【０００８】低水分２‐オクチニルアデノシンの製造 低水分２‐オクチニルアデノシンは２‐オクチニルアデ
ノシンの１水和物結晶体またはアモルファス体を水分含
量が３％以下、好ましくは１％以下になるまで脱水する
ことにより製造することができる。
ノシンの１水和物結晶体またはアモルファス体を水分含
量が３％以下、好ましくは１％以下になるまで脱水する
ことにより製造することができる。
【０００９】脱水の方法および条件は特に制限されな
い。減圧乾燥、通風乾燥、加熱乾燥などの通常の方法に
より、２‐オクチニルアデノシンを分解しない条件下で
脱水すればよい。２０mmHg以下、好ましくは１０mmHg以
下の減圧下、２‐オクチニルアデノシンの融点未満、好
ましくは５０〜９０℃で脱水を行なう、減圧乾燥法が特
に好ましい。
い。減圧乾燥、通風乾燥、加熱乾燥などの通常の方法に
より、２‐オクチニルアデノシンを分解しない条件下で
脱水すればよい。２０mmHg以下、好ましくは１０mmHg以
下の減圧下、２‐オクチニルアデノシンの融点未満、好
ましくは５０〜９０℃で脱水を行なう、減圧乾燥法が特
に好ましい。
【００１０】このようにして得られた低水分２‐オクチ
ニルアデノシンは高温条件下で保存しても分解せず、温
度に対して安定化されたものであるが、湿度に対しては
依然不安定であるので、保存時にはシリカゲル等の乾燥
剤の存在下、密封可能な容器中で通常相対湿度３０％以
下の条件下で保存するのが好ましい。
ニルアデノシンは高温条件下で保存しても分解せず、温
度に対して安定化されたものであるが、湿度に対しては
依然不安定であるので、保存時にはシリカゲル等の乾燥
剤の存在下、密封可能な容器中で通常相対湿度３０％以
下の条件下で保存するのが好ましい。
【００１１】低水分２‐オクチニルアデノシンの物性 水分含量が０．９％の２‐オクチニルアデノシンを代表
例に挙げ、低水分２‐オクチニルアデノシンの物性につ
いて説明する。
例に挙げ、低水分２‐オクチニルアデノシンの物性につ
いて説明する。
【００１２】 粉末Ｘ線回折スペクトル フィリップス社製Ｘ線回折装置ＰＷ１７１０−１７２９
型を用い、下記の測定条件下で測定した結果を図１に示
す。測定条件 ターゲット：Ｃｕロングファインフォーカス（Ｌ．Ｆ．
Ｆ．ＰＷ２２７３／２０） Ｘ線強度：４０KVp ，２０mA 検出器：ＰＣ（ＰＷ１７１１／１０） モノクロメータ：グラファイト型（ＰＷ１７５２／０
０） 走査速度：１°／分 走査範囲：３°〜６０° 発散スリット：１° 受光スリット：０．２mm 散乱防止スリット：１° チャート速度：１０mm／分 時定数：２秒 チャートフルスケール：２Kcps
型を用い、下記の測定条件下で測定した結果を図１に示
す。測定条件 ターゲット：Ｃｕロングファインフォーカス（Ｌ．Ｆ．
Ｆ．ＰＷ２２７３／２０） Ｘ線強度：４０KVp ，２０mA 検出器：ＰＣ（ＰＷ１７１１／１０） モノクロメータ：グラファイト型（ＰＷ１７５２／０
０） 走査速度：１°／分 走査範囲：３°〜６０° 発散スリット：１° 受光スリット：０．２mm 散乱防止スリット：１° チャート速度：１０mm／分 時定数：２秒 チャートフルスケール：２Kcps
【００１３】 示差熱分析曲線 真空理工（株）製の示差熱重量分析装置ＴＧＤ−３００
０型を用いて下記の測定条件で示差熱分析を行なった結
果、１１０℃（±１℃）で吸熱反応を示した。得られた
曲線を図２に示す。なお、水分含量が３％以下の２‐オ
クチニルアデノシンはすべて上記と同様に１１０℃（±
１℃）で吸熱反応を示す。測定条件 測定温度：室温〜３５０℃ 標準試料：α−Ａｌ２Ｏ３ 感度（フルスケール） 温度：５００℃ 示差熱：±１００μＶ 重量：２０mg 昇温速度：５℃／min
０型を用いて下記の測定条件で示差熱分析を行なった結
果、１１０℃（±１℃）で吸熱反応を示した。得られた
曲線を図２に示す。なお、水分含量が３％以下の２‐オ
クチニルアデノシンはすべて上記と同様に１１０℃（±
１℃）で吸熱反応を示す。測定条件 測定温度：室温〜３５０℃ 標準試料：α−Ａｌ２Ｏ３ 感度（フルスケール） 温度：５００℃ 示差熱：±１００μＶ 重量：２０mg 昇温速度：５℃／min
【００１４】 赤外線吸収スペクトル （株）日立製作所製赤外分光装置２６０−５０型を用
い、ＫＢｒ法にて赤外線吸収スペクトルを測定した結果
を図３に示す。なお、水分含量が３％以下の２‐オクチ
ニルアデノシンはすべて図３と実質的に同一の赤外線吸
収スペマトルを示す。
い、ＫＢｒ法にて赤外線吸収スペクトルを測定した結果
を図３に示す。なお、水分含量が３％以下の２‐オクチ
ニルアデノシンはすべて図３と実質的に同一の赤外線吸
収スペマトルを示す。
【００１５】 安定性 表１に示した保存温度条件で、相対湿度約３０％の密封
下１０日間および２０日間それぞれ保存後の２‐オクチ
ニルアデノシンの残存率の結果を同表に示した。なお、
対照として従来の１水和物結晶体の結果も示した。ま
た、実施例１で示されているように、水分含量が３％以
下のものはすべて上記と同様に高温条件下（たとえば、
５０℃）でも分解が抑制され、温度に対して安定であ
る。
下１０日間および２０日間それぞれ保存後の２‐オクチ
ニルアデノシンの残存率の結果を同表に示した。なお、
対照として従来の１水和物結晶体の結果も示した。ま
た、実施例１で示されているように、水分含量が３％以
下のものはすべて上記と同様に高温条件下（たとえば、
５０℃）でも分解が抑制され、温度に対して安定であ
る。
【００１６】 表 １ 製 品 水分含量 保存温度 残存率（％） （％） （℃） 保存開始時 １０日後 ２０日後 ５ １００ １００ １００ 本発明品 ０．９ ２５ １００ １００ ９９．９ ５０ １００ ９９．０ ９７．７ 従来品 ５ ９９．９ ９５．３ ８４．４ （１水和物 ４．６ ２５ ９９．９ ９０．６ ７５．２ 結晶体） ５０ ９９．９ − ６８．３ 註：表中の水分含量は各製品の製造直後の全重量中の水
分割合をカールフッシャー法で測定したものである。
分割合をカールフッシャー法で測定したものである。
【００１７】 結晶形 生物顕微鏡ＢＨ−２型（オリンパス（株）製）を用い、
約３３０倍の倍率で結晶形を観察した時の結果を図４に
示す。
約３３０倍の倍率で結晶形を観察した時の結果を図４に
示す。
【００１８】アルコール析出２‐オクチニルアデノシン
の製造 アルコール析出２‐オクチニルアデノシンは、２‐オク
チニルアデノシンの１水和物結晶体またはアモルファス
体を水分含量が３％以下になるように脱水後、無水アル
コールまたは１％未満の含水アルコールに加温しながら
溶解させ、これを冷却（急冷または放冷）により目的物
を析出させることにより製造することができる。
の製造 アルコール析出２‐オクチニルアデノシンは、２‐オク
チニルアデノシンの１水和物結晶体またはアモルファス
体を水分含量が３％以下になるように脱水後、無水アル
コールまたは１％未満の含水アルコールに加温しながら
溶解させ、これを冷却（急冷または放冷）により目的物
を析出させることにより製造することができる。
【００１９】２‐オクチニルアデノシンの１水和物結晶
体またはアモルファス体に含まれている水分（通常４．
６％以上）を脱水する方法は特に制限されない。減圧乾
燥、通風乾燥、加熱乾燥などいずれの方法で脱水しても
よい。また、２‐オクチニルアデノシンの１水和物結晶
体またはアモルファス体をアルコール類に溶解させて得
た溶液を、共沸により濃縮、脱水して得られた残渣を原
料として使用してもよい。
体またはアモルファス体に含まれている水分（通常４．
６％以上）を脱水する方法は特に制限されない。減圧乾
燥、通風乾燥、加熱乾燥などいずれの方法で脱水しても
よい。また、２‐オクチニルアデノシンの１水和物結晶
体またはアモルファス体をアルコール類に溶解させて得
た溶液を、共沸により濃縮、脱水して得られた残渣を原
料として使用してもよい。
【００２０】脱水した２‐オクチニルアデノシンを溶解
させるアルコールとしては、炭素数６以下のもの（ただ
しメタノールを除く）であれば制限されないが、エタノ
ール、プロパノール、ブタノールが特に好ましい。これ
らのアルコールは直鎖状炭素鎖のもの、枝分れを有する
炭素鎖のもののいずれであってもよい。２‐オクチニル
アデノシンを析出させやすい点で直鎖状炭素鎖のものの
方が好ましい。また、これらのアルコールは水分含量が
１％未満のもの、好ましくは無水のものを使用するのが
肝要である。水分含量が１％以上のアルコールを溶解溶
媒として使用すると、安定化された２‐オクチニルアデ
ノシンを得ることが困難であるからである。
させるアルコールとしては、炭素数６以下のもの（ただ
しメタノールを除く）であれば制限されないが、エタノ
ール、プロパノール、ブタノールが特に好ましい。これ
らのアルコールは直鎖状炭素鎖のもの、枝分れを有する
炭素鎖のもののいずれであってもよい。２‐オクチニル
アデノシンを析出させやすい点で直鎖状炭素鎖のものの
方が好ましい。また、これらのアルコールは水分含量が
１％未満のもの、好ましくは無水のものを使用するのが
肝要である。水分含量が１％以上のアルコールを溶解溶
媒として使用すると、安定化された２‐オクチニルアデ
ノシンを得ることが困難であるからである。
【００２１】実際上の操作は、前記のようにして脱水し
た２‐オクチニルアデノシンを、上記アルコールに、２
‐オクチニルアデノシン濃度として５〜３０％（w/v)、
好ましくは１０〜２０％（w/v)程度になるように３０〜
９０℃の温度条件下で溶解させ、次いでこれを、１０〜
３０℃未満の温度まで冷却（急冷または放冷）すればよ
い。このようにして温度および湿度に対して安定な固体
状２‐オクチニルアデノシンを得ることができる。
た２‐オクチニルアデノシンを、上記アルコールに、２
‐オクチニルアデノシン濃度として５〜３０％（w/v)、
好ましくは１０〜２０％（w/v)程度になるように３０〜
９０℃の温度条件下で溶解させ、次いでこれを、１０〜
３０℃未満の温度まで冷却（急冷または放冷）すればよ
い。このようにして温度および湿度に対して安定な固体
状２‐オクチニルアデノシンを得ることができる。
【００２２】このようにして得られたアルコール析出２
‐オクチニルアデノシンは水分含量が１％未満で、高温
多湿条件下で保存しても分解が抑制され、温度および湿
度に対して安定化されたものであるが、必要により通常
の方法、たとえば減圧乾燥によりさらに乾燥して、容器
（ビン、袋、カン、アンプル等）に収容し、使用時まで
保存することができる。容器における封入状態は、開
放、密閉、気密、密封のいずれの状態であっもよい。保
存安定性を維持する観点から開放状態でない方が好まし
い。
‐オクチニルアデノシンは水分含量が１％未満で、高温
多湿条件下で保存しても分解が抑制され、温度および湿
度に対して安定化されたものであるが、必要により通常
の方法、たとえば減圧乾燥によりさらに乾燥して、容器
（ビン、袋、カン、アンプル等）に収容し、使用時まで
保存することができる。容器における封入状態は、開
放、密閉、気密、密封のいずれの状態であっもよい。保
存安定性を維持する観点から開放状態でない方が好まし
い。
【００２３】アルコール析出２‐オクチニルアデノシン
の物性 ２‐オクチニルアデノシンの無水プロパノール溶液から
析出させて得られた固体状２‐オクチニルアデノシンを
代表例に挙げ、アルコール析出２‐オクチニルアデノシ
ンの物性について説明する。
の物性 ２‐オクチニルアデノシンの無水プロパノール溶液から
析出させて得られた固体状２‐オクチニルアデノシンを
代表例に挙げ、アルコール析出２‐オクチニルアデノシ
ンの物性について説明する。
【００２４】 粉末Ｘ線回折スペクトル フィリップス社製Ｘ線回折装置ＰＷ１７１０−１７２９
型を用い、低水分２‐オクチニルアデノシンの場合と同
一の条件下で測定した結果を図５に示す。なお、２‐オ
クチニルアデノシンの無水エタノール溶液およびブタノ
ール溶液、２‐オクチニルアデノシンの１％未満の含水
エタノール溶液、プロパノール溶液およびブタノール溶
液から析出させた固体状２‐オクチニルアデノシンの粉
末Ｘ線回折スペクトルは図５と実質的に同一である。
型を用い、低水分２‐オクチニルアデノシンの場合と同
一の条件下で測定した結果を図５に示す。なお、２‐オ
クチニルアデノシンの無水エタノール溶液およびブタノ
ール溶液、２‐オクチニルアデノシンの１％未満の含水
エタノール溶液、プロパノール溶液およびブタノール溶
液から析出させた固体状２‐オクチニルアデノシンの粉
末Ｘ線回折スペクトルは図５と実質的に同一である。
【００２５】 示差熱分析曲線 真空理工（株）製の示差熱重量分析装置ＴＧＤ−３００
０型を用いて低水分２‐オクチニルアデノシンの場合と
同一条件下で示差熱分析を行なった結果、９８℃（±１
℃）で吸熱反応を示した。得られた曲線を図６に示す。
なお、２‐オクチニルアデノシンの１％未満の含水プロ
パノール溶液、２‐オクチニルアデノシンの無水および
１％未満の含水エタノール溶液または２‐オクチニルア
デノシンの無水および１％未満の含水ブタノール溶液か
ら析出させた固体状２‐オクチニルアデノシンは、それ
ぞれ９８℃（±１℃）、９９℃（±１℃）または１１０
℃（±１℃）で吸熱反応を示した。
０型を用いて低水分２‐オクチニルアデノシンの場合と
同一条件下で示差熱分析を行なった結果、９８℃（±１
℃）で吸熱反応を示した。得られた曲線を図６に示す。
なお、２‐オクチニルアデノシンの１％未満の含水プロ
パノール溶液、２‐オクチニルアデノシンの無水および
１％未満の含水エタノール溶液または２‐オクチニルア
デノシンの無水および１％未満の含水ブタノール溶液か
ら析出させた固体状２‐オクチニルアデノシンは、それ
ぞれ９８℃（±１℃）、９９℃（±１℃）または１１０
℃（±１℃）で吸熱反応を示した。
【００２６】 赤外線吸収スペクトル （株）日立製作所製赤外分光装置２６０−５０型を用
い、ＫＢｒ法にて赤外線吸収スペクトルを測定した結果
を図７に示す。なお、２‐オクチニルアデノシンの１％
未満の含水プロパノール溶液、２‐オクチニルアデノシ
ンの無水および１％未満の含水エタノール溶液または２
‐オクチニルアデノシンの無水および１％未満の含水ブ
タノール溶液から析出させた固体状２‐オクチニルアデ
ノシンの赤外線吸収スペクトルは、図７と実質的に同一
である。
い、ＫＢｒ法にて赤外線吸収スペクトルを測定した結果
を図７に示す。なお、２‐オクチニルアデノシンの１％
未満の含水プロパノール溶液、２‐オクチニルアデノシ
ンの無水および１％未満の含水エタノール溶液または２
‐オクチニルアデノシンの無水および１％未満の含水ブ
タノール溶液から析出させた固体状２‐オクチニルアデ
ノシンの赤外線吸収スペクトルは、図７と実質的に同一
である。
【００２７】 安定性 ２‐オクチニルアデノシンの無水アルコール（エタノー
ル、ｎ‐プロパノール、ｎ‐ブタノール）溶液から析出
させた固体状２‐オクチニルアデノシンを、温度５０
℃、相対湿度５７％の苛酷条件下で３日間および６日間
それぞれ保存後の残存率の結果を表２に示した。なお、
対照として従来の１水和物結晶体の結果も同表に示し
た。また、実施例２で示されているように２‐オクチニ
ルアデノシンの１％未満の含水アルコール溶液から析出
させたものも上記と同様に高温、多湿条件下（たとえ
ば、５０℃、５７％）で保存しても分解せず、温度およ
び湿度に対して安定である。
ル、ｎ‐プロパノール、ｎ‐ブタノール）溶液から析出
させた固体状２‐オクチニルアデノシンを、温度５０
℃、相対湿度５７％の苛酷条件下で３日間および６日間
それぞれ保存後の残存率の結果を表２に示した。なお、
対照として従来の１水和物結晶体の結果も同表に示し
た。また、実施例２で示されているように２‐オクチニ
ルアデノシンの１％未満の含水アルコール溶液から析出
させたものも上記と同様に高温、多湿条件下（たとえ
ば、５０℃、５７％）で保存しても分解せず、温度およ
び湿度に対して安定である。
【００２８】 表 ２ 析出溶媒 残存率（％） 保存開始時 ３日後 ６日後 エタノール ９８．０ − ９８．８ ｎ‐プロパノール ９９．８ − ９９．４ ｎ‐ブタノール ９８．７ ９８．８ ９９．０ 従来品（１水和物 ９８．７ ８４．９ ８２．５ 結晶体）
【００２９】 結晶形 生物顕微鏡ＢＨ−２型（オリンパス（株）製）を用い、
約３３０倍の倍率で結晶形を観察した時の結果を図８に
示す。
約３３０倍の倍率で結晶形を観察した時の結果を図８に
示す。
【００３０】
【発明の効果】上記のように、本発明の低水分およびア
ルコール析出２‐オクチニルアデノシンは、従来の２‐
オクチニルアデノシンと比較して安定性の点で格段の相
違があり、従来の２‐オクチニルアデノシンの欠点を克
服しうる極めて有用な化合物である。また、安定性以外
の物性の観点においても、特に、粉末Ｘ線回折スペクト
ル、示差熱分析曲線および結晶形の点で、下記に示すよ
うに従来の２‐オクチニルアデノシンとは明らかに相違
することから、本発明の両固体状２‐オクチニルアデノ
シンは新規な２‐オクチニルアデノシンということがで
きる。
ルコール析出２‐オクチニルアデノシンは、従来の２‐
オクチニルアデノシンと比較して安定性の点で格段の相
違があり、従来の２‐オクチニルアデノシンの欠点を克
服しうる極めて有用な化合物である。また、安定性以外
の物性の観点においても、特に、粉末Ｘ線回折スペクト
ル、示差熱分析曲線および結晶形の点で、下記に示すよ
うに従来の２‐オクチニルアデノシンとは明らかに相違
することから、本発明の両固体状２‐オクチニルアデノ
シンは新規な２‐オクチニルアデノシンということがで
きる。
【００３１】従来の２‐オクチニルアデノシンの１水和
物結晶体の物性： 粉末Ｘ線回折スペクトル：図９に示したとおり 示差熱分析曲線：１０４℃および１１８℃で吸熱反
応を示し、得られた曲線は図１０に示したとおり 赤外線吸収スペクトル：図１１に示したとおり 結晶形：図１２に示したとおり なお、測定に使用した機器および条件はいずれも本発明
の固体状２‐オクチニルアデノシンの場合と同一であっ
た。
物結晶体の物性： 粉末Ｘ線回折スペクトル：図９に示したとおり 示差熱分析曲線：１０４℃および１１８℃で吸熱反
応を示し、得られた曲線は図１０に示したとおり 赤外線吸収スペクトル：図１１に示したとおり 結晶形：図１２に示したとおり なお、測定に使用した機器および条件はいずれも本発明
の固体状２‐オクチニルアデノシンの場合と同一であっ
た。
【００３２】
【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説
明する。なお、本発明において％は他に特記のない限り
すべて重量％を意味する。
明する。なお、本発明において％は他に特記のない限り
すべて重量％を意味する。
【００３３】実施例１ 従来法で製造した２‐オクチニルアデノシン１水和物結
晶体を五酸化リンの存在下、５mmHg、８０℃で減圧乾燥
させることにより水分含量が３．１４〜０．９３％の固
体状２‐オクチニルアデノシンを製造した。
晶体を五酸化リンの存在下、５mmHg、８０℃で減圧乾燥
させることにより水分含量が３．１４〜０．９３％の固
体状２‐オクチニルアデノシンを製造した。
【００３４】こうして得られた各製品を、予めシリカゲ
ルを用いて相対湿度を３０％以下に調整しておいた褐色
ビンの内にそれぞれ収容・密封し、２５℃で保存した。
その結果を表３に示す。
ルを用いて相対湿度を３０％以下に調整しておいた褐色
ビンの内にそれぞれ収容・密封し、２５℃で保存した。
その結果を表３に示す。
【００３５】 表 ３ 製 品 水分含量 残 存 率（％） （％） 保存開始時 保存２０日後 保存３０日後 未処理品 （１水和物 結晶体） ４．５６ １００ ８２．５ ７５．９ 乾燥処理品 ３．１４ １００ ９３．７ ８８．７ ２．６７ １００ ９６．９ ９７．９ ２．３３ １００ ９７．３ ９６．３ １．７３ １００ ９８．１ ９７．０ ０．９３ １００ ９９．４ ９９．２
【００３６】実施例２ 実施例１で得られた水分含量が１％以下の固体状２‐オ
クチニルアデノシンを用い、下記の水分含量を有するｎ
‐プロパノールに６０℃で２‐オクチニルアデノシン濃
度１５％（w/v)となるように溶解させ、室温にもどして
それぞれ２‐オクチニルアデノシンを析出させた。得ら
れた固体状２‐オクチニルアデノシンを温度５０℃、相
対湿度５７％の条件下で１５日間保存して安定性につい
て試験した。その結果を表４に示す。
クチニルアデノシンを用い、下記の水分含量を有するｎ
‐プロパノールに６０℃で２‐オクチニルアデノシン濃
度１５％（w/v)となるように溶解させ、室温にもどして
それぞれ２‐オクチニルアデノシンを析出させた。得ら
れた固体状２‐オクチニルアデノシンを温度５０℃、相
対湿度５７％の条件下で１５日間保存して安定性につい
て試験した。その結果を表４に示す。
【００３７】 表 ４ ｎ‐プロパノール 残 存 率 （％） の水分含量（％） 保存開始時 １日後 ３日後 ６日後 １５日後 ０ ９９．２ ９９．３ ９９．１ ９９．４ ９９．１ ０．５ ９９．３ ９９．４ ９９．２ ９９．０ ９９．２ １ ９９．２ ９８．９ ８９．８ ７９．４ − ３ ９９．２ ９８．０ ７９．２ ６８．１ − ５ ９９．２ ９７．９ ８２．３ ７２．７ − １０ ９９．３ ９８．２ ７９．２ ６６．８ − 上記と同様にして、水分含量が１％未満のエタノール、
ｎ‐ブタノールを使用して本発明の固体状２‐オクチニ
ルアデノシンを得た。得られた固体状２‐オクチニルア
デノシンを上記と同じ条件下で保存したところいずれも
９９％以上の残存率を示した。
ｎ‐ブタノールを使用して本発明の固体状２‐オクチニ
ルアデノシンを得た。得られた固体状２‐オクチニルア
デノシンを上記と同じ条件下で保存したところいずれも
９９％以上の残存率を示した。
【図１】本発明の低水分２‐オクチニルアデノシンの粉
末Ｘ線回折スペクトル。
末Ｘ線回折スペクトル。
【図２】本発明の低水分２‐オクチニルアデノシンの示
差熱分析曲線。
差熱分析曲線。
【図３】本発明の低水分２‐オクチニルアデノシンの赤
外線吸収スペクトル。
外線吸収スペクトル。
【図４】本発明の低水分２‐オクチニルアデノシンの結
晶の構造を示す顕微鏡写真（倍率×３３０）。
晶の構造を示す顕微鏡写真（倍率×３３０）。
【図５】本発明のアルコール析出２‐オクチニルアデノ
シンの粉末Ｘ線回折スペクトル。
シンの粉末Ｘ線回折スペクトル。
【図６】本発明のアルコール析出２‐オクチニルアデノ
シンの示差熱分析曲線。
シンの示差熱分析曲線。
【図７】本発明のアルコール析出２‐オクチニルアデノ
シンの赤外線吸収スペクトル。
シンの赤外線吸収スペクトル。
【図８】本発明のアルコール析出２‐オクチニルアデノ
シンの結晶の構造を示す顕微鏡写真（倍率×３３０）。
シンの結晶の構造を示す顕微鏡写真（倍率×３３０）。
【図９】従来の２‐オクチニルアデノシン１水和物結晶
体の粉末Ｘ線回折スペクトル。
体の粉末Ｘ線回折スペクトル。
【図１０】従来の２‐オクチニルアデノシン１水和物結
晶体の示差熱分析曲線。
晶体の示差熱分析曲線。
【図１１】従来の２‐オクチニルアデノシン１水和物結
晶体の赤外線吸収スペクトル。
晶体の赤外線吸収スペクトル。
【図１２】従来の２‐オクチニルアデノシン１水和物結
晶体の結晶の構造を示す顕微鏡写真（倍率×３３０）。
晶体の結晶の構造を示す顕微鏡写真（倍率×３３０）。
Claims (14)
- 【請求項１】水分含量が３％以下の固体状２‐オクチニ
ルアデノシン。 - 【請求項２】水分含量が１％以下である、請求項１の固
体状２‐オクチニルアデノシン。 - 【請求項３】下記の物性を示す、請求項１または２記載
の固体状２‐オクチニルアデノシン。 示差熱分析曲線：１１０℃（±１℃）で吸熱反応を
示す 安定性：高温条件下でも分解せず、温度に対して安
定である - 【請求項４】水分含量が３％を超える２‐オクチニルア
デノシンを水分含量が３％以下になるように脱水させる
ことを特徴とする請求項１記載の固体状２‐オクチニル
アデノシンの製造法。 - 【請求項５】減圧下、２‐オクチニルアデノシンの融点
未満の温度条件下で脱水させる、請求項４記載の固体状
２‐オクチニルアデノシンの製造法。 - 【請求項６】減圧下、５０〜９０℃の温度条件下で脱水
させる、請求項４記載の固体状２‐オクチニルアデノシ
ンの製造法。 - 【請求項７】２‐オクチニルアデノシンの無水アルコー
ル溶液または１％未満の含水アルコール溶液から析出さ
せた固体状２‐オクチニルアデノシン。 - 【請求項８】２‐オクチニルアデノシンの無水アルコー
ル溶液から析出させた請求項７記載の固体状２‐オクチ
ニルアデノシン。 - 【請求項９】２‐オクチニルアデノシンの炭素数６以下
のアルコール溶液から析出させた、請求項７記載の固体
状２‐オクチニルアデノシン。 - 【請求項１０】エタノール、プロパノールおよびブタノ
ールから選ばれたアルコールから析出させた請求項７記
載の固体状２‐オクチニルアデノシン。 - 【請求項１１】２‐オクチニルアデノシンの無水プロパ
ノール溶液または１％未満の含水プロパノール溶液から
析出させた固体状２‐オクチニルアデノシンであって、
下記の物性を示す、請求項７記載の固体状２‐オクチニ
ルアデノシン。 示差熱分析曲線：９８℃（±１℃）で吸熱反応を示
す 安定性：高温多湿条件下でも分解せず、温度および
湿度に対して安定である - 【請求項１２】２‐オクチニルアデノシンの無水ブタノ
ール溶液または１％未満の含水ブタノール溶液から析出
させた固体状２‐オクチニルアデノシンであって、下記
の物性を示す、請求項７記載の固体状２‐オクチニルア
デノシン。 示差熱分析曲線：９９℃（±１℃）で吸熱反応を示
す 安定性：高温多湿条件下でも分解せず、温度および
湿度に対して安定である - 【請求項１３】２‐オクチニルアデノシンの無水エタノ
ール溶液または１％未満の含水エタノール溶液から析出
させた固体状２‐オクチニルアデノシンであって、下記
の物性を示す、請求項７記載の固体状２‐オクチニルア
デノシン。 示差熱分析曲線：１１０℃（±１℃）で吸熱反応を
示す 安定性：高温多湿条件下でも分解せず、温度および
湿度に対して安定である - 【請求項１４】水分含量を３％以下に調整した２‐オク
チニルアデノシンを無水アルコールまたは１％未満の含
水アルコールに加温しながら溶解させた後、冷却するこ
とにより２‐オクチニルアデノシンを析出させることを
特徴とする請求項７記載の固体状２‐オクチニルアデノ
シンの製造法。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3040894A JP2740362B2 (ja) | 1991-02-12 | 1991-02-12 | 安定な固体状２‐オクチニルアデノシンおよびその製造法 |
| CA002060865A CA2060865C (en) | 1991-02-12 | 1992-02-07 | Stable solid 2-octynyl adenosine and process for producing the same |
| AT92102210T ATE122680T1 (de) | 1991-02-12 | 1992-02-10 | Stabil fest 2-octynyladenozin und verfahren zu ihrer herstellung. |
| DE69202483T DE69202483T2 (de) | 1991-02-12 | 1992-02-10 | Stabil fest 2-octynyladenozin und Verfahren zu ihrer Herstellung. |
| EP92102210A EP0499185B1 (en) | 1991-02-12 | 1992-02-10 | Stable solid 2-octynyl adenosine and process for producing the same |
| ES92102210T ES2073793T3 (es) | 1991-02-12 | 1992-02-10 | 2-octiniladenosina estable solida y procedimiento para su preparacion. |
| US07/833,718 US5939543A (en) | 1991-02-12 | 1992-02-11 | Stable solid 2-octynyl adenosine and process for producing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3040894A JP2740362B2 (ja) | 1991-02-12 | 1991-02-12 | 安定な固体状２‐オクチニルアデノシンおよびその製造法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9281349A Division JP3040742B2 (ja) | 1997-09-29 | 1997-09-29 | 安定な固体状２‐オクチニルアデノシンおよびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05194579A true JPH05194579A (ja) | 1993-08-03 |
| JP2740362B2 JP2740362B2 (ja) | 1998-04-15 |
Family
ID=12593220
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3040894A Expired - Fee Related JP2740362B2 (ja) | 1991-02-12 | 1991-02-12 | 安定な固体状２‐オクチニルアデノシンおよびその製造法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5939543A (ja) |
| EP (1) | EP0499185B1 (ja) |
| JP (1) | JP2740362B2 (ja) |
| AT (1) | ATE122680T1 (ja) |
| CA (1) | CA2060865C (ja) |
| DE (1) | DE69202483T2 (ja) |
| ES (1) | ES2073793T3 (ja) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6214807B1 (en) * | 1999-06-22 | 2001-04-10 | Cv Therapeutics, Inc. | C-pyrazole 2A A receptor agonists |
| USRE47351E1 (en) | 1999-06-22 | 2019-04-16 | Gilead Sciences, Inc. | 2-(N-pyrazolo)adenosines with application as adenosine A2A receptor agonists |
| US6180615B1 (en) * | 1999-06-22 | 2001-01-30 | Cv Therapeutics, Inc. | Propargyl phenyl ether A2A receptor agonists |
| US6403567B1 (en) | 1999-06-22 | 2002-06-11 | Cv Therapeutics, Inc. | N-pyrazole A2A adenosine receptor agonists |
| CA2439222C (en) * | 2000-02-23 | 2009-07-14 | Cv Therapeutics, Inc. | Identification of partial agonists of the a2a adenosine receptor |
| NZ537975A (en) * | 2002-07-29 | 2007-08-31 | Cv Therapeutics Inc | Method of producing coronary vasodilation without peripheral vasodilation comprising administering at least 10 mcg of at least one A2A receptor agonist |
| US8470801B2 (en) | 2002-07-29 | 2013-06-25 | Gilead Sciences, Inc. | Myocardial perfusion imaging methods and compositions |
| US20050020915A1 (en) * | 2002-07-29 | 2005-01-27 | Cv Therapeutics, Inc. | Myocardial perfusion imaging methods and compositions |
| JP2008517063A (ja) | 2004-10-20 | 2008-05-22 | シーブイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド | Ａ２ａアデノシンレセプターアゴニストの使用 |
| CA2640089C (en) | 2006-02-03 | 2013-07-23 | Cv Therapeutics, Inc. | Process for preparing an a2a-adenosine receptor agonist and its polymorphs |
| CA2655310A1 (en) * | 2006-06-22 | 2008-05-29 | Cv Therapeutics, Inc. | Use of a2a adenosine receptor agonists in the treatment of ischemia |
| BRPI0716174A2 (pt) * | 2006-09-01 | 2013-09-24 | Cv Therapeutics Inc | mÉtodos e composiÇÕes para aumentar a tolerabilidade de paciente durante mÉtodos de imagem do miocÁrdio. |
| US20090081120A1 (en) * | 2006-09-01 | 2009-03-26 | Cv Therapeutics, Inc. | Methods and Compositions for Increasing Patient Tolerability During Myocardial Imaging Methods |
| CA2663361A1 (en) * | 2006-09-29 | 2008-04-10 | Cv Therapeutics, Inc. | Methods for myocardial imaging in patients having a history of pulmonary disease |
| JP2010515081A (ja) * | 2007-01-03 | 2010-05-06 | ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド | 心筋灌流画像化 |
| AU2009296235A1 (en) * | 2008-09-29 | 2010-04-01 | Gilead Sciences, Inc. | Combinations of a rate control agent and an A-2-alpha receptor antagonist for use in multidetector computed tomography methods |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4955814A (ja) * | 1972-10-09 | 1974-05-30 | ||
| JPS4987684A (ja) * | 1972-12-27 | 1974-08-22 | ||
| JPS50142595A (ja) * | 1974-05-14 | 1975-11-17 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6299395A (ja) * | 1985-10-25 | 1987-05-08 | Yamasa Shoyu Co Ltd | ２−アルキニルアデノシンおよび抗高血圧剤 |
| US5270304A (en) * | 1988-11-15 | 1993-12-14 | Yamasa Shoyu Kabushiki Kaisha | Therapeutic 2-alkynyl adenosine agent for ischemic diseases of the heart or brain |
| ATE127472T1 (de) * | 1989-06-20 | 1995-09-15 | Yamasa Shoyu Kk | Zwischenverbindung für 2- alkynyladenosinherstellung, herstellung dieser zwischenverbindung, herstellung von 2- alkynyladenosin aus diesem zwischenprodukt sowie stabiles 2-alkynyladenosinderivat. |
| JPH095526A (ja) * | 1995-06-14 | 1997-01-10 | Asahi Glass Co Ltd | 重畳型ホログラム |
-
1991
- 1991-02-12 JP JP3040894A patent/JP2740362B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-02-07 CA CA002060865A patent/CA2060865C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-10 ES ES92102210T patent/ES2073793T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-10 DE DE69202483T patent/DE69202483T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-10 AT AT92102210T patent/ATE122680T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-02-10 EP EP92102210A patent/EP0499185B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-11 US US07/833,718 patent/US5939543A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4955814A (ja) * | 1972-10-09 | 1974-05-30 | ||
| JPS4987684A (ja) * | 1972-12-27 | 1974-08-22 | ||
| JPS50142595A (ja) * | 1974-05-14 | 1975-11-17 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5939543A (en) | 1999-08-17 |
| DE69202483T2 (de) | 1995-09-28 |
| CA2060865A1 (en) | 1992-08-13 |
| CA2060865C (en) | 2000-05-16 |
| DE69202483D1 (de) | 1995-06-22 |
| EP0499185B1 (en) | 1995-05-17 |
| JP2740362B2 (ja) | 1998-04-15 |
| EP0499185A1 (en) | 1992-08-19 |
| ES2073793T3 (es) | 1995-08-16 |
| ATE122680T1 (de) | 1995-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2740362B2 (ja) | 安定な固体状２‐オクチニルアデノシンおよびその製造法 | |
| Ibrahim et al. | Polymorphism of phenylbutazone: properties and compressional behavior of crystals | |
| CN112752577A (zh) | Daprodustat的晶型及其制备方法和用途 | |
| US5545738A (en) | Alfuzosin hydrochloride dihydrate | |
| Xiong et al. | Solvates and polymorphs of rebamipide: preparation, characterization, and physicochemical analysis | |
| Chongprasert et al. | Effects of freeze-dry processing conditions on the crystallization of pentamidine isethionate | |
| EP0444678A1 (en) | Process for selectively producing hydrate crystals | |
| Criado et al. | Preparation and characterization of tetrachlorocobaltates (II) of α, ω-alkylenediammonium. Magnetic and thermal properties. Crystal structure of [NH3 (CH2) 5NH3] CoCl4 | |
| CN114787149A (zh) | (s)-1-(1-丙烯酰吡咯烷-3-基)-3-((3，5-二甲氧苯基)乙炔基)-5-(甲基氨基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的晶型 | |
| JP3040742B2 (ja) | 安定な固体状２‐オクチニルアデノシンおよびその製造法 | |
| Watanabe et al. | Polymorphism of thiamine hydrochloride. II. Crystal structure of thiamine hydrochloride hemihydrate and its stability | |
| Du et al. | Investigation of the solid forms of deferasirox: solvate, co-crystal, and amorphous form | |
| CA1318751C (en) | Process for producing stable -l-aspartyl-l- phenylalanine methyl ester | |
| Liddell | The sodium metaphosphate system. Two new crystalline phases of sodium metaphosphate produced by thermal means | |
| US4812560A (en) | Process for producing 1-β-D-arabinofuranosylcytosine-5'-stearylphosphate monosodium salt and monohydrate thereof | |
| McAdie | Thermal decomposition of molecular complexes: II. β-quinol clathrates | |
| KR102597553B1 (ko) | 3',3'-cGAMP의 수화물 결정 | |
| Rowley et al. | Preparation and properties of calcium monofluorophosphate dihydrate | |
| Peled et al. | Thermal characterization of amorphous selenium films obtained by low-temperature photodeposition | |
| Brittain et al. | Lactose, anhydrous | |
| RU2551359C1 (ru) | Наноразмерная слабо закристаллизованная модификация 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе | |
| Volka et al. | Effect of stabilizers in the thermal treatment of PVC—XVII: An infra-red spectroscopic study of barium stearate in PVC | |
| JPS62234094A (ja) | Ｎ↑ａ−〔〔（Ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジニル〕カルボニル〕−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミドの新規結晶およびその製造法 | |
| GUILLORY et al. | Some properties of sulfanilamide monohydrate | |
| House Jr | A thermal study of changes in K4 [Ni (NO2) 6]· H2O |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |