JPH05153973A - 細胞培養方法及び装置 - Google Patents
細胞培養方法及び装置Info
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- JPH05153973A JPH05153973A JP3318902A JP31890291A JPH05153973A JP H05153973 A JPH05153973 A JP H05153973A JP 3318902 A JP3318902 A JP 3318902A JP 31890291 A JP31890291 A JP 31890291A JP H05153973 A JPH05153973 A JP H05153973A
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- cells
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
- C12M27/00—Means for mixing, agitating or circulating fluids in the vessel
- C12M27/02—Stirrer or mobile mixing elements
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
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- C12M33/22—Settling tanks; Sedimentation by gravity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
- C12M41/00—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation
- C12M41/12—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation of temperature
- C12M41/18—Heat exchange systems, e.g. heat jackets or outer envelopes
- C12M41/22—Heat exchange systems, e.g. heat jackets or outer envelopes in contact with the bioreactor walls
-
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- Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】凝集し易い大形の細胞塊を選択的に除去し、接
着依存性細胞を浮遊細胞へと順化させることにより、長
期間の培養を可能とする。 【構成】細胞を液中培養する細胞培養において、培養槽
から細胞凝集塊を選択的に抜き出すことを特徴とする。
つまり、培養に伴い発生した大型の細胞凝集塊を培養を
一時的に停止させることにより、重力沈降させ、培養槽
最下部の抜き出しノズルより除去する。
着依存性細胞を浮遊細胞へと順化させることにより、長
期間の培養を可能とする。 【構成】細胞を液中培養する細胞培養において、培養槽
から細胞凝集塊を選択的に抜き出すことを特徴とする。
つまり、培養に伴い発生した大型の細胞凝集塊を培養を
一時的に停止させることにより、重力沈降させ、培養槽
最下部の抜き出しノズルより除去する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、細胞培養に係り、特に
長期に培養すると細胞凝集塊を生じ培養が困難になるよ
うな培養系に対し、その不具合を解消し、かつ高密度培
養に好適な細胞培養方法及び装置に関するものである。
長期に培養すると細胞凝集塊を生じ培養が困難になるよ
うな培養系に対し、その不具合を解消し、かつ高密度培
養に好適な細胞培養方法及び装置に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】エリスロポエチンやｔ−ＰＡなど、糖鎖
が生物活性発現に必要であったり、複雑な構造のタンパ
ク質を生産させる場合には、動物細胞による発現系が必
要である。この点、チャイニーズハムスター卵巣由来の
接着依存性細胞（以下、ＣＨＯ細胞と呼ぶ）は遺伝子組
替え細胞用宿主としての実績があること、デヒドロ葉酸
還元酵素（ｄｈｆｒ）の遺伝子欠損株があり、遺伝子増
幅が可能であること、無血清培地における培養がある程
度可能であること、浮遊性培養にもある程度適応可能で
あることなどから、工業的物質生産システムの利用に有
効であると考えられている。
が生物活性発現に必要であったり、複雑な構造のタンパ
ク質を生産させる場合には、動物細胞による発現系が必
要である。この点、チャイニーズハムスター卵巣由来の
接着依存性細胞（以下、ＣＨＯ細胞と呼ぶ）は遺伝子組
替え細胞用宿主としての実績があること、デヒドロ葉酸
還元酵素（ｄｈｆｒ）の遺伝子欠損株があり、遺伝子増
幅が可能であること、無血清培地における培養がある程
度可能であること、浮遊性培養にもある程度適応可能で
あることなどから、工業的物質生産システムの利用に有
効であると考えられている。
【０００３】従来、細胞培養の生産性を向上させるため
の手段として、溶存酸素やｐＨの調整された新鮮培地を
連続的に添加しながら、アンモニア、乳酸などを含む老
廃培地を連続的に除去できる灌流培養が行われてきた。
浮遊培養において灌流培養を行うためには培養槽内に細
胞をとどめておくことが必要であり、老廃培地と細胞を
分離できる方法が必要である。この分離方法としては、
アニマルセルバイオテクノロジー第３巻（１９８８年）
第１９２頁（Ａｎｉｍａｌ ＣｅｌｌＢｉｏｔｅｃｈｎ
ｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ ３（１９８８）Ｐ１９２）におい
て論じられているように、フィルター分離、重力沈降、
遠心分離等の方法がある。
の手段として、溶存酸素やｐＨの調整された新鮮培地を
連続的に添加しながら、アンモニア、乳酸などを含む老
廃培地を連続的に除去できる灌流培養が行われてきた。
浮遊培養において灌流培養を行うためには培養槽内に細
胞をとどめておくことが必要であり、老廃培地と細胞を
分離できる方法が必要である。この分離方法としては、
アニマルセルバイオテクノロジー第３巻（１９８８年）
第１９２頁（Ａｎｉｍａｌ ＣｅｌｌＢｉｏｔｅｃｈｎ
ｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ ３（１９８８）Ｐ１９２）におい
て論じられているように、フィルター分離、重力沈降、
遠心分離等の方法がある。
【０００４】上記従来技術は、原理的に小径のものや浮
遊しやすいものを系外に取り出すための分離であり、細
胞よりも大径で浮遊し難い細胞凝集塊の除去については
配慮がされていなかった。
遊しやすいものを系外に取り出すための分離であり、細
胞よりも大径で浮遊し難い細胞凝集塊の除去については
配慮がされていなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】ＣＨＯ細胞は本来接着
依存性細胞であるため浮遊性培養の場合、培養に伴い細
胞凝集塊を形成することから、トリプシンによる再懸濁
を繰り返す必要があった。また、細胞凝集塊を形成し難
い浮遊性培養に順化した細胞株を得るのに長期間の選別
培養を必要としていた。
依存性細胞であるため浮遊性培養の場合、培養に伴い細
胞凝集塊を形成することから、トリプシンによる再懸濁
を繰り返す必要があった。また、細胞凝集塊を形成し難
い浮遊性培養に順化した細胞株を得るのに長期間の選別
培養を必要としていた。
【０００６】本発明の目的は、上記不具合を解決するた
め細胞凝集塊を選択的に除去し、接着依存性細胞の浮遊
化、及び長期培養ができる細胞培養方法および装置を提
供することにある。
め細胞凝集塊を選択的に除去し、接着依存性細胞の浮遊
化、及び長期培養ができる細胞培養方法および装置を提
供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】上記目的は、培養槽の中
から大型の細胞凝集塊を選択的に取り出す手段を設ける
ことにより達成される。
から大型の細胞凝集塊を選択的に取り出す手段を設ける
ことにより達成される。
【０００８】
【作用】培養に伴い発生した細胞凝集塊を、培養装置を
一時的に停止させることにより、重力沈降させ、培養槽
最下部の抜き出しノズルより除去する。この操作によ
り、より浮遊化した細胞の高密度培養を行うことが出来
る。
一時的に停止させることにより、重力沈降させ、培養槽
最下部の抜き出しノズルより除去する。この操作によ
り、より浮遊化した細胞の高密度培養を行うことが出来
る。
【０００９】
【実施例】以下、本発明の一実施例を図１により説明す
る。図１において培養槽１は、撹拌羽根３によって培養
液を撹拌する機械撹拌式槽である。撹拌羽根３は撹拌モ
ーター４の駆動軸に取り付けられ、該撹拌モーター４に
より回転する。なお撹拌羽根３の回転はマグネット方式
でもよく、特に限定するものではない。槽内にはレベル
センサ用電極５が設定されている。また、恒温水槽２は
培養槽１を加温するためのものである。
る。図１において培養槽１は、撹拌羽根３によって培養
液を撹拌する機械撹拌式槽である。撹拌羽根３は撹拌モ
ーター４の駆動軸に取り付けられ、該撹拌モーター４に
より回転する。なお撹拌羽根３の回転はマグネット方式
でもよく、特に限定するものではない。槽内にはレベル
センサ用電極５が設定されている。また、恒温水槽２は
培養槽１を加温するためのものである。
【００１０】以上の構成において、操作手順を説明す
る。まず、培養槽１には培地を添加し、細胞を接種す
る。次に培養槽１に培地を一定流量で添加し、細胞分離
装置１２を用いて細胞を培養槽１内に残したまま、培地
のみを一定流量で抜き出す。細胞の増殖にともない培養
槽１内の細胞密度が増加してくるが、これと同時にＣＨ
Ｏ細胞のような若干の付着性を有する細胞の場合には細
胞同志が相互に付着することにより細胞凝集塊を形成し
始める。細胞分離装置１２として公知技術であるフィル
ター分離、重力沈降、遠心分離等の方法があるが、これ
らはいずれも細胞の寸法もしくは比重を利用して分離す
るものであり、細胞よりも大きなもの又は重いものは細
胞と共に培養槽内に残る。従って、細胞凝集塊は、培養
槽１外に除去されることなく培養槽１内に蓄積されるた
め、次第に大きくなり、閉塞や細胞塊内部の細胞の死滅
による阻害物質の流出等の問題が発生する。この為、こ
こで、一定周期で撹拌羽根３を一時的に停止させ、細胞
浮遊液を短時間静置し、大型の細胞凝集塊を重力沈降さ
せる。該重力沈降した大型の細胞凝集塊を抜き出し口８
より抜き出した後、再び、上記設定条件により灌流培養
を行う。この灌流培養と大型の細胞凝集塊除去操作を定
期的に行うことにより培養槽１内には常に凝集していな
い細胞若しくは小型の細胞凝集塊しか存在しないように
なる。
る。まず、培養槽１には培地を添加し、細胞を接種す
る。次に培養槽１に培地を一定流量で添加し、細胞分離
装置１２を用いて細胞を培養槽１内に残したまま、培地
のみを一定流量で抜き出す。細胞の増殖にともない培養
槽１内の細胞密度が増加してくるが、これと同時にＣＨ
Ｏ細胞のような若干の付着性を有する細胞の場合には細
胞同志が相互に付着することにより細胞凝集塊を形成し
始める。細胞分離装置１２として公知技術であるフィル
ター分離、重力沈降、遠心分離等の方法があるが、これ
らはいずれも細胞の寸法もしくは比重を利用して分離す
るものであり、細胞よりも大きなもの又は重いものは細
胞と共に培養槽内に残る。従って、細胞凝集塊は、培養
槽１外に除去されることなく培養槽１内に蓄積されるた
め、次第に大きくなり、閉塞や細胞塊内部の細胞の死滅
による阻害物質の流出等の問題が発生する。この為、こ
こで、一定周期で撹拌羽根３を一時的に停止させ、細胞
浮遊液を短時間静置し、大型の細胞凝集塊を重力沈降さ
せる。該重力沈降した大型の細胞凝集塊を抜き出し口８
より抜き出した後、再び、上記設定条件により灌流培養
を行う。この灌流培養と大型の細胞凝集塊除去操作を定
期的に行うことにより培養槽１内には常に凝集していな
い細胞若しくは小型の細胞凝集塊しか存在しないように
なる。
【００１１】ここで、図２において、細胞の増殖速度
（μ）に合わせ該増殖速度（μ）が大きければ撹拌羽根
あるいは通気の停止周期（Ｔ1）を短くし、その逆なら
ば停止周期（Ｔ1）を長くする。生ずる細胞凝集塊のう
ち、大型のもののみ抜き出そうとすれば、抜き出し開始
までの時間（Ｔ2）を短くし、小型のものも抜き出そう
とすれば時間（Ｔ2）を長くすればよい。ここで言う細
胞凝集塊の大型・小型とは浮遊ＣＨＯ細胞を例にとると
次のように説明できる。浮遊ＣＨＯ細胞は直径２０〜３
０μｍの大きさであり、これが４〜５個集まると直径５
０〜１００μｍの小型の細胞凝集塊を形成するようにな
る。大型の細胞凝集塊とは、これらが多数集まったもの
で、その大きさは１００μｍ以上である。これら大型の
ものでは、もはや中心部の細胞へは、酸素および栄養分
の供給が十分行なわれないため、やがて死滅し、培養に
悪影響を及ぼす場合があるため、抜き出す必要がある。
また、時間（Ｔ3）と抜き出し流量（Ｑ）により抜き出
す細胞凝集塊の総量も調節できる。図１のような装置に
より用いる細胞の細胞凝集塊の発生程度（量および寸
法）に応じ、効率的に細胞凝集塊の抜き出しを行うこと
ができる。
（μ）に合わせ該増殖速度（μ）が大きければ撹拌羽根
あるいは通気の停止周期（Ｔ1）を短くし、その逆なら
ば停止周期（Ｔ1）を長くする。生ずる細胞凝集塊のう
ち、大型のもののみ抜き出そうとすれば、抜き出し開始
までの時間（Ｔ2）を短くし、小型のものも抜き出そう
とすれば時間（Ｔ2）を長くすればよい。ここで言う細
胞凝集塊の大型・小型とは浮遊ＣＨＯ細胞を例にとると
次のように説明できる。浮遊ＣＨＯ細胞は直径２０〜３
０μｍの大きさであり、これが４〜５個集まると直径５
０〜１００μｍの小型の細胞凝集塊を形成するようにな
る。大型の細胞凝集塊とは、これらが多数集まったもの
で、その大きさは１００μｍ以上である。これら大型の
ものでは、もはや中心部の細胞へは、酸素および栄養分
の供給が十分行なわれないため、やがて死滅し、培養に
悪影響を及ぼす場合があるため、抜き出す必要がある。
また、時間（Ｔ3）と抜き出し流量（Ｑ）により抜き出
す細胞凝集塊の総量も調節できる。図１のような装置に
より用いる細胞の細胞凝集塊の発生程度（量および寸
法）に応じ、効率的に細胞凝集塊の抜き出しを行うこと
ができる。
【００１２】以上により、本発明の培養装置を用いると
細胞凝集塊を生成するような性質の細胞であっても、簡
単な操作の細胞凝集塊の除去、培地の供給を行うことで
培養槽内への細胞凝集塊の蓄積を防ぐことが可能であ
り、閉塞や細胞塊内部の細胞の死滅による阻害物質の流
出等を起こすことなく培養を行うことができる。しか
も、この操作を一定期間毎に行うことにより、培養中の
細胞の中でも比較的付着性が強く凝集塊を形成し易いも
ののみが培養槽外へ除去されるため、浮遊化へ順化した
細胞を選択的に培養することができる。
細胞凝集塊を生成するような性質の細胞であっても、簡
単な操作の細胞凝集塊の除去、培地の供給を行うことで
培養槽内への細胞凝集塊の蓄積を防ぐことが可能であ
り、閉塞や細胞塊内部の細胞の死滅による阻害物質の流
出等を起こすことなく培養を行うことができる。しか
も、この操作を一定期間毎に行うことにより、培養中の
細胞の中でも比較的付着性が強く凝集塊を形成し易いも
ののみが培養槽外へ除去されるため、浮遊化へ順化した
細胞を選択的に培養することができる。
【００１３】一般に付着性細胞を浮遊化させるには生産
のための培養前に何世代かの浮遊化への順化をあらかじ
め行う必要があるが、本発明の培養装置では順化が不十
分若しくは全く順化を行っていない細胞でも、培養と併
行して浮遊化への順化が行えるため、使用することが可
能となる。
のための培養前に何世代かの浮遊化への順化をあらかじ
め行う必要があるが、本発明の培養装置では順化が不十
分若しくは全く順化を行っていない細胞でも、培養と併
行して浮遊化への順化が行えるため、使用することが可
能となる。
【００１４】尚、上述の実施例では培養装置に撹拌羽根
を用いて説明したが、本発明はこれに限定されるもので
はない。例えば、通気撹拌方式にも適用できる。この場
合通気を一時的に停止させて大型の細胞凝集塊を重力沈
降させ、該重力沈降した大型の細胞凝集塊を培養槽底部
に設けた抜き出し口８より抜き出せばよい。
を用いて説明したが、本発明はこれに限定されるもので
はない。例えば、通気撹拌方式にも適用できる。この場
合通気を一時的に停止させて大型の細胞凝集塊を重力沈
降させ、該重力沈降した大型の細胞凝集塊を培養槽底部
に設けた抜き出し口８より抜き出せばよい。
【００１５】さらに、本発明によれば、培養装置の撹拌
羽根の停止若しくは通気の停止が、一定期間毎あるいは
任意の時期に設定でき、また、抜き出し口８からの大型
の細胞凝集塊の抜き出しが撹拌羽根の停止若しくは通気
の停止と連動させることもでき、また、撹拌若しくは通
気停止と抜き出し開始までの時間が任意に設定でき、抜
き出し開始から停止までの時間、及び抜き出し流量が任
意に設定できる等優れた操作性が確保できる。
羽根の停止若しくは通気の停止が、一定期間毎あるいは
任意の時期に設定でき、また、抜き出し口８からの大型
の細胞凝集塊の抜き出しが撹拌羽根の停止若しくは通気
の停止と連動させることもでき、また、撹拌若しくは通
気停止と抜き出し開始までの時間が任意に設定でき、抜
き出し開始から停止までの時間、及び抜き出し流量が任
意に設定できる等優れた操作性が確保できる。
【００１６】
【発明の効果】細胞凝集塊の生成時期に合わせ、培養装
置を一時的に停止させ、沈降してきた巨大細胞塊を除去
すると共に新しい細胞の接種、培地の供給を一定期間毎
に行うことによって細胞凝集塊の生成を抑え、高密度培
養を長期間維持し、培養の生産性を向上できる。
置を一時的に停止させ、沈降してきた巨大細胞塊を除去
すると共に新しい細胞の接種、培地の供給を一定期間毎
に行うことによって細胞凝集塊の生成を抑え、高密度培
養を長期間維持し、培養の生産性を向上できる。
【図１】本発明の一実施例の培養装置の説明図である。
【図２】図１の培養装置の制御の説明図である。
１…培養装置、２…恒温水槽、３…撹拌羽根、４…撹拌
モーター、５…レベルセンサ用電極、６…ガス又は細胞
＋培地抜き出し口、７……制御装置、８…抜き出しノズ
ル、９，１０…ポンプ、１１…培地抜き出し口、１２…
細胞分離装置。
モーター、５…レベルセンサ用電極、６…ガス又は細胞
＋培地抜き出し口、７……制御装置、８…抜き出しノズ
ル、９，１０…ポンプ、１１…培地抜き出し口、１２…
細胞分離装置。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 芳賀 良一 茨城県日立市久慈町4026番地 株式会社日 立製作所日立研究所内
Claims (7)
- 【請求項１】培養槽内で細胞を液中で連続培養する細胞
培養方法において、前記培養槽内に凝集していない細胞
若しくは比較的小型の細胞凝集塊を残したまま、該培養
槽からかかる細胞凝集塊より大型の細胞凝集塊を選択的
に抜き出すことを特徴とする細胞培養方法。 - 【請求項２】前記細胞凝集塊の選択的抜き出し方法は、
細胞凝集塊を重力沈澱により培養槽底部に沈降させ、該
重力沈降した細胞凝集塊を培養槽底部から抜き出すこと
を特長とする請求項１記載の細胞培養方法。 - 【請求項３】前記重力沈澱は、培養装置の撹拌羽根を一
時的に停止、若しくは通気撹拌の通気を一時的に停止さ
せることを特徴とする請求項２記載の細胞培養方法。 - 【請求項４】前記撹拌羽根の停止若しくは通気の停止
が、一定期間あるいは任意の時期に設定できることを特
徴とする請求項３記載の細胞培養方法。 - 【請求項５】前記重力沈澱による細胞凝集塊の抜き出し
は、撹拌羽根の停止もしくは通気の停止と連動させ、撹
拌若しくは通気停止と抜き出し開始までの時間とを任意
に設定することを特徴とする請求項２記載の細胞培養方
法。 - 【請求項６】培養槽内で細胞を液中培養する細胞培養装
置において、前記培養槽内に凝集してしない細胞若しく
は小型の細胞凝集塊を残したまま、該培養槽から大型の
細胞凝集塊を選択的に抜き出す手段を設けたことを特徴
とする細胞培養装置。 - 【請求項７】前記細胞凝集塊の選択的抜き出し手段は、
培養装置の撹拌羽根を一時的に停止、若しくは通気撹拌
の通気を一時的に停止させる手段を設け、該手段により
重力沈降した細胞凝集塊を培養槽底部から抜き出す手段
を設けたことを特徴とする請求項６記載の細胞培養装
置。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3318902A JPH05153973A (ja) | 1991-12-03 | 1991-12-03 | 細胞培養方法及び装置 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3318902A JPH05153973A (ja) | 1991-12-03 | 1991-12-03 | 細胞培養方法及び装置 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05153973A true JPH05153973A (ja) | 1993-06-22 |
Family
ID=18104251
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3318902A Pending JPH05153973A (ja) | 1991-12-03 | 1991-12-03 | 細胞培養方法及び装置 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05153973A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015503929A (ja) * | 2012-01-18 | 2015-02-05 | バイエル・ヘルスケア・エルエルシー | 灌流バイオリアクターシステムおよびその操作方法 |
| US9260695B2 (en) | 2004-03-05 | 2016-02-16 | Dpx Holdings B.V. | Process for cell culturing by continuous perfusion |
-
1991
- 1991-12-03 JP JP3318902A patent/JPH05153973A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9260695B2 (en) | 2004-03-05 | 2016-02-16 | Dpx Holdings B.V. | Process for cell culturing by continuous perfusion |
| JP2016039817A (ja) * | 2004-03-05 | 2016-03-24 | ディーピーエックス ホールディングス ビー．ブイ． | 連続的灌流および交互接線流による細胞培養の方法 |
| JP2017225443A (ja) * | 2004-03-05 | 2017-12-28 | ディーピーエックス ホールディングス ビー．ブイ． | 連続的灌流および交互接線流による細胞培養の方法 |
| JP2015503929A (ja) * | 2012-01-18 | 2015-02-05 | バイエル・ヘルスケア・エルエルシー | 灌流バイオリアクターシステムおよびその操作方法 |
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