JPH05131026A - 注射器内での血液の凝固を防止する方法および綿撒糸 - Google Patents
注射器内での血液の凝固を防止する方法および綿撒糸Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 血液試料と共に使用するため、抗凝血剤を含
有する綿撒糸を提供する。 【構成】 綿撒糸は、体積および密度を増加するため、
デキストランのような充填剤を含有する。綿撒糸は、血
液中の遊離イオン測定の妨害を最小にするため、低レベ
ルの抗凝血剤を含有する。
有する綿撒糸を提供する。 【構成】 綿撒糸は、体積および密度を増加するため、
デキストランのような充填剤を含有する。綿撒糸は、血
液中の遊離イオン測定の妨害を最小にするため、低レベ
ルの抗凝血剤を含有する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、血液、血漿等中で抗凝
血剤として有用な外科用綿撒糸、かかる綿撒糸の製造方
法および綿撒糸の利用法に関する。詳言すれば、本発明
はヘパリンおよびグルコースポリマー充填剤を含有する
綿撒糸に関する。
血剤として有用な外科用綿撒糸、かかる綿撒糸の製造方
法および綿撒糸の利用法に関する。詳言すれば、本発明
はヘパリンおよびグルコースポリマー充填剤を含有する
綿撒糸に関する。
【０００２】
【従来の技術】全血または血漿は、種々の理由で生存す
る人間から採取される。これらは、異物に対する血液の
分析のような分析上の理由を包含しうるかまたはたとえ
ば外科手術の間の使用のため採取および病院への分配の
ような理由であってもよい。
る人間から採取される。これらは、異物に対する血液の
分析のような分析上の理由を包含しうるかまたはたとえ
ば外科手術の間の使用のため採取および病院への分配の
ような理由であってもよい。
【０００３】血液採取と関連せる問題の１つは、血液が
身体を離れるとき、凝血する傾向を有することである。
このため、血液を抗凝血剤を含有する容器中へ集めるの
が普通である。この抗凝血剤は、代表的には血液を凝固
する反応を防止または阻止する。抗凝血剤の例は、トリ
プシン阻害剤、ヒルジンおよびヘパリンを包含し、ヘパ
リンは血液に対する最も普通の抗凝血剤である。ここで
使用した場合、用語“血液”は全血または血漿を包含す
る種々の形の血液に関する。
身体を離れるとき、凝血する傾向を有することである。
このため、血液を抗凝血剤を含有する容器中へ集めるの
が普通である。この抗凝血剤は、代表的には血液を凝固
する反応を防止または阻止する。抗凝血剤の例は、トリ
プシン阻害剤、ヒルジンおよびヘパリンを包含し、ヘパ
リンは血液に対する最も普通の抗凝血剤である。ここで
使用した場合、用語“血液”は全血または血漿を包含す
る種々の形の血液に関する。
【０００４】ヘパリンは、硫酸化Ｄ−グルコサミンおよ
びＤ−グルクロン酸からなるムコ多糖である。ヘパリン
は不均一な化合物であって、分子量は約６０００〜約２
００００に変化しうると推定される。ヘパリンの第一の
抗凝血作用は、凝血プロセスにおけるトロンビン生成の
防止であると信じられる。
びＤ−グルクロン酸からなるムコ多糖である。ヘパリン
は不均一な化合物であって、分子量は約６０００〜約２
００００に変化しうると推定される。ヘパリンの第一の
抗凝血作用は、凝血プロセスにおけるトロンビン生成の
防止であると信じられる。
【０００５】ヘパリンは、通常１ミリグラムあたりの
Ｕ．Ｓ．Ｐ．単位または単位／ｍｇで表わされる広い範
囲の活性濃度で市場で入手しうる。たとえば、ヘパリン
の活性濃度は、約１４０単位／ｍｇから約２５０単位／
ｍｇに及ぶ。
Ｕ．Ｓ．Ｐ．単位または単位／ｍｇで表わされる広い範
囲の活性濃度で市場で入手しうる。たとえば、ヘパリン
の活性濃度は、約１４０単位／ｍｇから約２５０単位／
ｍｇに及ぶ。
【０００６】伝統的に、血液試料を凝血阻止するために
は血液１ｍｌあたり約４００Ｕ．Ｓ．Ｐ．単位のヘパリ
ン活性（単位／ｍｌ）が使用される。ここで使用した場
合、用語“単位”はヘパリン活性の米国薬局方（Ｕ．
Ｓ．Ｐ．）単位に関する。活性のもう１つの普通の測定
は、国際単位またはＩ．Ｕ．である。国際単位はＵ．
Ｓ．Ｐ．単位よりも約６．４％大きいと信じられる。
は血液１ｍｌあたり約４００Ｕ．Ｓ．Ｐ．単位のヘパリ
ン活性（単位／ｍｌ）が使用される。ここで使用した場
合、用語“単位”はヘパリン活性の米国薬局方（Ｕ．
Ｓ．Ｐ．）単位に関する。活性のもう１つの普通の測定
は、国際単位またはＩ．Ｕ．である。国際単位はＵ．
Ｓ．Ｐ．単位よりも約６．４％大きいと信じられる。
【０００７】本発明者は、血液試料採取容器中で高濃度
（換言すれば血液１ｍｌあたり５０単位以上）のヘパリ
ンが利用された多数の理由の１つは、血液の凝固を促進
する、とくにガラスでの表面効果が存在することであ
る。それ故、血液の凝固を抑制するためには、ガラス製
の血液試料採取容器中で高濃度のヘパリンを使用するの
が望ましかった。さらに、ヘパリンの使用は、その後の
分析値を実質的に偏奇せず、濃度の減少を探求する動機
は小さかった。
（換言すれば血液１ｍｌあたり５０単位以上）のヘパリ
ンが利用された多数の理由の１つは、血液の凝固を促進
する、とくにガラスでの表面効果が存在することであ
る。それ故、血液の凝固を抑制するためには、ガラス製
の血液試料採取容器中で高濃度のヘパリンを使用するの
が望ましかった。さらに、ヘパリンの使用は、その後の
分析値を実質的に偏奇せず、濃度の減少を探求する動機
は小さかった。
【０００８】今日、血液はしばしば患者から血液ガス分
析用プラスチック容器中へ採取される。付加的に、血液
分析技術における進歩は、医療職員が遊離カルシウムイ
オンを包含する血液中の遊離イオン濃度を測定するのを
可能にした。たとえば、血液中の遊離カルシウムを測定
する装置は、ノバ・バイオメディカルコーポレーション
（Ｎｏｖａ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔ
ｉｏｎ，Ｗａｌｔｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ
在）、ＡＢＸコーポレーション（Ｈｏｒｓｈａｍ，Ｐｅ
ｎｎｓｙｌｖａｎｉａ在）およびチバ・コーニング（Ｃ
ｉｂａ−Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｓｅｖｅｒｎａ Ｐａｒｋ，
Ｍａｒｙｌａｎｄ在）から入手しうる。
析用プラスチック容器中へ採取される。付加的に、血液
分析技術における進歩は、医療職員が遊離カルシウムイ
オンを包含する血液中の遊離イオン濃度を測定するのを
可能にした。たとえば、血液中の遊離カルシウムを測定
する装置は、ノバ・バイオメディカルコーポレーション
（Ｎｏｖａ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔ
ｉｏｎ，Ｗａｌｔｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ
在）、ＡＢＸコーポレーション（Ｈｏｒｓｈａｍ，Ｐｅ
ｎｎｓｙｌｖａｎｉａ在）およびチバ・コーニング（Ｃ
ｉｂａ−Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｓｅｖｅｒｎａ Ｐａｒｋ，
Ｍａｒｙｌａｎｄ在）から入手しうる。
【０００９】患者の血液中の遊離カルシウムイオンを正
確に測定する必要は、多数の事例において重要である。
たとえば、医療職員は、高血圧を有する患者に対し、患
者がカルシウムの経口採取における増加のせいであるこ
とを予言するために、遊離カルシウムイオンの正確な測
定値を要求する。遊離カルシウムイオンは、患者のカル
シウム状態によって主医学的診断、たとえば内分泌障害
に関する診断が影響されうる場合、日常的に測定され
る。さらに、病気の新生児はカルシウムを容易に失ない
やすくかつ容易にそれを再吸収することができないの
で、正確な測定値が要求される。
確に測定する必要は、多数の事例において重要である。
たとえば、医療職員は、高血圧を有する患者に対し、患
者がカルシウムの経口採取における増加のせいであるこ
とを予言するために、遊離カルシウムイオンの正確な測
定値を要求する。遊離カルシウムイオンは、患者のカル
シウム状態によって主医学的診断、たとえば内分泌障害
に関する診断が影響されうる場合、日常的に測定され
る。さらに、病気の新生児はカルシウムを容易に失ない
やすくかつ容易にそれを再吸収することができないの
で、正確な測定値が要求される。
【００１０】しかし、ヘパリン化合物は、遊離カルシウ
ムイオンをキレートすることが知られており、従って遊
離カルシウムイオンの測定値を偏奇する。その結果とし
て、集められた血液試料中の凝血阻止のために伝統的濃
度のヘパリンを使用する場合には、遊離カルシウムイオ
ンの測定値は著しく偏奇しうる。
ムイオンをキレートすることが知られており、従って遊
離カルシウムイオンの測定値を偏奇する。その結果とし
て、集められた血液試料中の凝血阻止のために伝統的濃
度のヘパリンを使用する場合には、遊離カルシウムイオ
ンの測定値は著しく偏奇しうる。
【００１１】この特別な問題を克服するために、多数の
技術が提案された。エイゼンハルト（Ｅｉｓｅｎｈａｒ
ｔ）等による米国特許第４６８７０００号には、血液を
抗凝血剤、望ましくはヘパリンで処理し、血液試料に補
償量の陽イオンを添加することによって抗凝血剤の数種
の陽イオンの結合を補償する方法が記載されている。こ
うして、血液試料中の陽イオン種の濃度は一定のままで
あり、その後の分析によって測定することができる。し
かし、この方法は陽イオン種が結合される範囲の測定が
必要であり、実験および理論的仮定を必要とする。
技術が提案された。エイゼンハルト（Ｅｉｓｅｎｈａｒ
ｔ）等による米国特許第４６８７０００号には、血液を
抗凝血剤、望ましくはヘパリンで処理し、血液試料に補
償量の陽イオンを添加することによって抗凝血剤の数種
の陽イオンの結合を補償する方法が記載されている。こ
うして、血液試料中の陽イオン種の濃度は一定のままで
あり、その後の分析によって測定することができる。し
かし、この方法は陽イオン種が結合される範囲の測定が
必要であり、実験および理論的仮定を必要とする。
【００１２】キレート化問題を解決するもう１つの手段
は、血液試料中のヘパリンの濃度をさげて、遊離イオン
に対するキレート化効果を最小にすることである。
は、血液試料中のヘパリンの濃度をさげて、遊離イオン
に対するキレート化効果を最小にすることである。
【００１３】たとえば、アーバン（Ｕｒｂａｎ）等（Ｃ
ｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３１巻、Ｎ
ｏ．２、第２６４〜第２６６頁（１９８５年））による
“イオン化カルシウムの簡易化測定”には、血液中のイ
オン化カルシウム量を測定する方法が記載されている。
実験においては、ナトリウムヘパリンが全血１ｍｌあた
り約１０〜約２５ＩＵの濃度で利用され、カルシウムヘ
パリン製剤は全血１ｍｌあたり約２０ＩＵの濃度で利用
された。５ＩＵ／ｍｌよりも小さい濃度でのナトリウム
ヘパリンの使用は、対照血清につき得られたものと類似
の、遊離のイオン化カルシウム測定値を生じたことが記
載されている。しかし、電極系の頻繁な目詰りが存在
し、これは乏しい抗凝血作用を指示する。さらに、適当
なヘパリン希釈液は調製が困難であることも記載されて
いる。
ｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３１巻、Ｎ
ｏ．２、第２６４〜第２６６頁（１９８５年））による
“イオン化カルシウムの簡易化測定”には、血液中のイ
オン化カルシウム量を測定する方法が記載されている。
実験においては、ナトリウムヘパリンが全血１ｍｌあた
り約１０〜約２５ＩＵの濃度で利用され、カルシウムヘ
パリン製剤は全血１ｍｌあたり約２０ＩＵの濃度で利用
された。５ＩＵ／ｍｌよりも小さい濃度でのナトリウム
ヘパリンの使用は、対照血清につき得られたものと類似
の、遊離のイオン化カルシウム測定値を生じたことが記
載されている。しかし、電極系の頻繁な目詰りが存在
し、これは乏しい抗凝血作用を指示する。さらに、適当
なヘパリン希釈液は調製が困難であることも記載されて
いる。
【００１４】ヘニング（Ｈｅｉｎｉｇ）等（“Ｃｒｉｔ
ｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ”、第１６巻、
Ｎｏ．１、第６７頁〜第６８頁（１９８８年））による
“血漿イオン化カルシウム測定用試料のヘパリン添加”
には、ヘパリンを血液１ｍｌあたり約１０ＩＵよりも大
きい濃度で使用する場合、カルシウムイオンとの錯体が
形成することが記載されている。血漿なしのイオン化カ
ルシウムの測定のためには、血液試料を、ヘパリン濃度
が全血１ｍｌあたり１０ＩＵを上廻らないことを保証す
るため、ヘパリンを定量的に添加すべきであることが推
測される。濃度がこのレベルを超えると、不正に低い読
みが得られることが主張されている。しかし、かかる低
い濃度のヘパリンは、とくに研究実験室の外部では制御
困難である。たとえば、３ｃｍ3の注射器は、実地で使
用する場合、その中へ０．５〜３．０ｃｍ3の血液が採
取された。血液試料採取装置中のヘパリン活性の量の偏
奇は、血液試料中のヘパリン活性の濃度の著しい増加を
生じ、遊離イオン測定値の偏奇を生じる。
ｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ”、第１６巻、
Ｎｏ．１、第６７頁〜第６８頁（１９８８年））による
“血漿イオン化カルシウム測定用試料のヘパリン添加”
には、ヘパリンを血液１ｍｌあたり約１０ＩＵよりも大
きい濃度で使用する場合、カルシウムイオンとの錯体が
形成することが記載されている。血漿なしのイオン化カ
ルシウムの測定のためには、血液試料を、ヘパリン濃度
が全血１ｍｌあたり１０ＩＵを上廻らないことを保証す
るため、ヘパリンを定量的に添加すべきであることが推
測される。濃度がこのレベルを超えると、不正に低い読
みが得られることが主張されている。しかし、かかる低
い濃度のヘパリンは、とくに研究実験室の外部では制御
困難である。たとえば、３ｃｍ3の注射器は、実地で使
用する場合、その中へ０．５〜３．０ｃｍ3の血液が採
取された。血液試料採取装置中のヘパリン活性の量の偏
奇は、血液試料中のヘパリン活性の濃度の著しい増加を
生じ、遊離イオン測定値の偏奇を生じる。
【００１５】この故に、イオン測定に対する偏奇効果の
ため、抗凝血剤としてのヘパリンの非常に低い単位用量
を使用して偏奇効果を最小にするのが望ましい。ヘパリ
ンは、多数の形で、固体綿撒糸としてまたは液体として
血液中へ導入することができる。固体綿撒糸が望まし
い。それというのも過剰の液体ヘパリンは血液試料の過
剰希釈を生じ、ヘパリンに対するカルシウムのようなイ
オンの結合を強めるからである。しかし、低い単位用量
を含有する固体綿撒糸の製造は、実施が極めて困難であ
ることが判明した。
ため、抗凝血剤としてのヘパリンの非常に低い単位用量
を使用して偏奇効果を最小にするのが望ましい。ヘパリ
ンは、多数の形で、固体綿撒糸としてまたは液体として
血液中へ導入することができる。固体綿撒糸が望まし
い。それというのも過剰の液体ヘパリンは血液試料の過
剰希釈を生じ、ヘパリンに対するカルシウムのようなイ
オンの結合を強めるからである。しかし、低い単位用量
を含有する固体綿撒糸の製造は、実施が極めて困難であ
ることが判明した。
【００１６】１綿撒糸は、錠剤形のヘパリンの１単位用
量である。綿撒糸の製造方法は、たとえば１９８５年６
月１１日に発行されたベイリイ（Ｂａｉｌｅｙ）による
米国特許第４５２１９７５号に記載されている。この特
許は、所定の単位用量が凍結乾燥法によって形成される
綿撒糸の製造方法を記載している。
量である。綿撒糸の製造方法は、たとえば１９８５年６
月１１日に発行されたベイリイ（Ｂａｉｌｅｙ）による
米国特許第４５２１９７５号に記載されている。この特
許は、所定の単位用量が凍結乾燥法によって形成される
綿撒糸の製造方法を記載している。
【００１７】しかし、ベイリイにより記載された方法に
より製造した綿撒糸は、血液試料を凝固阻止するため
に、ヘパリン濃度が血液１ｍｌあたり約１００〜約２０
０単位であるように使用される。血液分析技術における
最近の進歩は、非常に低いレベルのヘパリンを使用する
ことを指示している。
より製造した綿撒糸は、血液試料を凝固阻止するため
に、ヘパリン濃度が血液１ｍｌあたり約１００〜約２０
０単位であるように使用される。血液分析技術における
最近の進歩は、非常に低いレベルのヘパリンを使用する
ことを指示している。
【００１８】綿撒糸が純粋にヘパリンから製造され、ヘ
パリンがヘパリン１ｍｇあたり約１８０単位の平均活性
を有する場合、ヘパリン２．８Ｕ．Ｓ．Ｐ．単位を有す
る綿撒糸は約１６μｇの質量、約１１μｌの体積を有
し、約１．５ｍｇ／ｌだけの密度を生じる。このような
低い密度を有するこのような小さい寸法は、とくに商業
規模で製造するのが非常に困難である。現存する機械に
よりはるかに容易に処理される大きい綿撒糸を製造する
のが有利である。
パリンがヘパリン１ｍｇあたり約１８０単位の平均活性
を有する場合、ヘパリン２．８Ｕ．Ｓ．Ｐ．単位を有す
る綿撒糸は約１６μｇの質量、約１１μｌの体積を有
し、約１．５ｍｇ／ｌだけの密度を生じる。このような
低い密度を有するこのような小さい寸法は、とくに商業
規模で製造するのが非常に困難である。現存する機械に
よりはるかに容易に処理される大きい綿撒糸を製造する
のが有利である。
【００１９】１つの可能な解決策は、ヘパリン化合物を
担体上に置くことである。上記に言及したエイゼンハル
ト（Ｅｉｓｅｎｈａｒｄｔ）等による米国特許第４６８
７０００号は、ヘパリン組成物と共に使用される担体を
記載している。担体はたとえば濾紙、合成繊維、ガラス
繊維、無機繊維等のような材料から製造されていてもよ
いことが記載されている。たとえば、濾紙はヘパリン溶
液を吸収し、所望レベルのヘパリンを有する担体をつく
るのに使用される。しかし、これらの材料の使用による
問題の１つは、ヘパリン濃度を個々の用量に制御するの
が非常に困難であることである。さらに、記載された材
料は実質的に溶解せず、血液試料採取または分析装置の
適当な操作を妨害しうる。
担体上に置くことである。上記に言及したエイゼンハル
ト（Ｅｉｓｅｎｈａｒｄｔ）等による米国特許第４６８
７０００号は、ヘパリン組成物と共に使用される担体を
記載している。担体はたとえば濾紙、合成繊維、ガラス
繊維、無機繊維等のような材料から製造されていてもよ
いことが記載されている。たとえば、濾紙はヘパリン溶
液を吸収し、所望レベルのヘパリンを有する担体をつく
るのに使用される。しかし、これらの材料の使用による
問題の１つは、ヘパリン濃度を個々の用量に制御するの
が非常に困難であることである。さらに、記載された材
料は実質的に溶解せず、血液試料採取または分析装置の
適当な操作を妨害しうる。
【００２０】１９８４年１０月３０日発行の、テイール
（Ｔｈｉｅｌ）による米国特許第４４７９７９９号は、
血液試料中へヘパリンのような抗凝血剤を導入する１つ
の方法は、患者から血液試料を得るために使用される注
射器の針の行程中に抗凝血剤の錠剤を置くことであるこ
とを記載している。錠剤は、ヘパリン塩、錠剤結合剤お
よびｐＨ制御物質を含有しうることが記載されている。
これら錠剤の使用は、血液を注射器中へ採取した後混合
工程を必要とし、錠剤結合剤およびｐＨ制御物質はコス
ト増加および付加的な製造の複雑さを要求することが記
載されている。テイールは、分析すべき血液を採取する
針の行程中へ直接に置くことのできるヘパリンのウエブ
を製造する新規方法を記載している。テイールは錠剤の
製造と関連せる問題を認めたが、テイールは存在する製
造方法および装置を使用することのできる溶液も取上げ
ないし、テイールは低単位用量のヘパリンを有する綿撒
糸の製造と関連せる特殊な問題も取上げない。
（Ｔｈｉｅｌ）による米国特許第４４７９７９９号は、
血液試料中へヘパリンのような抗凝血剤を導入する１つ
の方法は、患者から血液試料を得るために使用される注
射器の針の行程中に抗凝血剤の錠剤を置くことであるこ
とを記載している。錠剤は、ヘパリン塩、錠剤結合剤お
よびｐＨ制御物質を含有しうることが記載されている。
これら錠剤の使用は、血液を注射器中へ採取した後混合
工程を必要とし、錠剤結合剤およびｐＨ制御物質はコス
ト増加および付加的な製造の複雑さを要求することが記
載されている。テイールは、分析すべき血液を採取する
針の行程中へ直接に置くことのできるヘパリンのウエブ
を製造する新規方法を記載している。テイールは錠剤の
製造と関連せる問題を認めたが、テイールは存在する製
造方法および装置を使用することのできる溶液も取上げ
ないし、テイールは低単位用量のヘパリンを有する綿撒
糸の製造と関連せる特殊な問題も取上げない。
【００２１】１９８３年２月１日発行のグレゴリイ（Ｇ
ｒｅｇｏｒｙ）等による米国特許第４３７１５１６号
は、水に容易に溶解する化学薬品、とくに調剤を担持す
る物品を記載している。この物品は、加水分解ゼラチ
ン、デキストラン、デキストリンまたはアルギン酸塩等
のような担体材料を包含する。グレゴリイ等はまた、溶
剤中の担体材料の溶液中に薬剤を含有する組成物から溶
剤を昇華することにより物品を製造する方法も記載して
いる。グレゴリイ等により記載された担体はむしろ大き
く、体積が約０．７５ｍｌでありかつ高濃度の薬剤を含
有する。１ｃｍ3の注射器のような小さい注射器中で使
用するのに便利な担体を製造するのが有利である。しか
し、小さい担体は、それの製造される容器中ではるかに
固着し易い。グレゴリイ等は、界面活性剤を使用するこ
とにより大きい錠剤におけるこの問題を処理することを
試みている。
ｒｅｇｏｒｙ）等による米国特許第４３７１５１６号
は、水に容易に溶解する化学薬品、とくに調剤を担持す
る物品を記載している。この物品は、加水分解ゼラチ
ン、デキストラン、デキストリンまたはアルギン酸塩等
のような担体材料を包含する。グレゴリイ等はまた、溶
剤中の担体材料の溶液中に薬剤を含有する組成物から溶
剤を昇華することにより物品を製造する方法も記載して
いる。グレゴリイ等により記載された担体はむしろ大き
く、体積が約０．７５ｍｌでありかつ高濃度の薬剤を含
有する。１ｃｍ3の注射器のような小さい注射器中で使
用するのに便利な担体を製造するのが有利である。しか
し、小さい担体は、それの製造される容器中ではるかに
固着し易い。グレゴリイ等は、界面活性剤を使用するこ
とにより大きい錠剤におけるこの問題を処理することを
試みている。
【００２２】グレゴリイ等はまた、昇華すべき溶液が約
７３ｍｇ／ｍｌまたはそれよりも高い固体濃度を有する
ことも記載している。これらの高い固体濃度を有する溶
液は、とくに迅速な混合が望ましい場合、血液のような
溶媒に再溶解するのが極めて困難である錠剤を生じる。
７３ｍｇ／ｍｌまたはそれよりも高い固体濃度を有する
ことも記載している。これらの高い固体濃度を有する溶
液は、とくに迅速な混合が望ましい場合、血液のような
溶媒に再溶解するのが極めて困難である錠剤を生じる。
【００２３】血液試料を凝固阻止する綿撒糸は有利に
は、血液中の遊離イオン、とくにカルシウムイオンを測
定することが望ましい場合、有用である比較的低濃度の
ヘパリンを含有すべきである。しかし、極めて小さいヘ
パリン綿撒糸の製造は実施するのが困難である。小さい
寸法は、綿撒糸をその型から、綿撒糸を損傷することな
しに取出すのを困難にする。また、非常に小さい寸法で
は、静電気のような力が顕著になり、取扱いをさらに複
雑にする。
は、血液中の遊離イオン、とくにカルシウムイオンを測
定することが望ましい場合、有用である比較的低濃度の
ヘパリンを含有すべきである。しかし、極めて小さいヘ
パリン綿撒糸の製造は実施するのが困難である。小さい
寸法は、綿撒糸をその型から、綿撒糸を損傷することな
しに取出すのを困難にする。また、非常に小さい寸法で
は、静電気のような力が顕著になり、取扱いをさらに複
雑にする。
【００２４】それ故、ヘパリン活性含量を著しく増加す
ることなく、綿撒糸の寸法を増加することが望ましい。
濾紙または無機繊維は担体として使用しうることは提案
されたが、これらの材料は溶解せずかつ単位用量を正確
に制御するのが困難であるので、血液試料採取装置の適
当な操作を妨害する。
ることなく、綿撒糸の寸法を増加することが望ましい。
濾紙または無機繊維は担体として使用しうることは提案
されたが、これらの材料は溶解せずかつ単位用量を正確
に制御するのが困難であるので、血液試料採取装置の適
当な操作を妨害する。
【００２５】加水分解ゼラチンまたはデキストラン、デ
キストリンのような多糖およびアルギン酸塩のような材
料を大きい錠剤（即ち０．５ｍｌおよびそれより大き
い）用の薬剤担体として使用することも記載されてい
る。しかし、これらの錠剤は、約０．０７５ｍｌよりも
小さい綿撒糸寸法を要求する標準血液試料採取装置中で
使用するのには大きすぎる。
キストリンのような多糖およびアルギン酸塩のような材
料を大きい錠剤（即ち０．５ｍｌおよびそれより大き
い）用の薬剤担体として使用することも記載されてい
る。しかし、これらの錠剤は、約０．０７５ｍｌよりも
小さい綿撒糸寸法を要求する標準血液試料採取装置中で
使用するのには大きすぎる。
【００２６】小さい、即ち約０．０７５ｍｌよりも小さ
い綿撒糸の製造は特殊な問題を提供する。上述した担体
材料は、綿撒糸の製造の間型壁に固着する傾向があり、
従って小さい綿撒糸は型から取出そうと試みることによ
りしばしば損傷する。型壁における切り目、ぎざぎざま
たは異物のような不規則性は、小さい綿撒糸の取出しを
より困難にするためこの問題を複雑にする。また、界面
活性剤のような付加的化学薬品に頼ることなしに、型に
固着する綿撒糸の問題を除去することも極めて望まし
い。
い綿撒糸の製造は特殊な問題を提供する。上述した担体
材料は、綿撒糸の製造の間型壁に固着する傾向があり、
従って小さい綿撒糸は型から取出そうと試みることによ
りしばしば損傷する。型壁における切り目、ぎざぎざま
たは異物のような不規則性は、小さい綿撒糸の取出しを
より困難にするためこの問題を複雑にする。また、界面
活性剤のような付加的化学薬品に頼ることなしに、型に
固着する綿撒糸の問題を除去することも極めて望まし
い。
【００２７】たとえば凍結乾燥によるこのような綿撒糸
の製造も、特別な問題を取上げることを要求する。綿撒
糸が誘導される溶液は、綿撒糸に適切な強度を保持する
のに十分な量の充填剤を含有しなければならないが、密
度は血液試料への迅速な溶解を許容するのに十分に低
い。界面活性剤のような付加的化学薬品に頼ることなし
に、型中での綿撒糸固着の問題を除去することも極めて
望ましい。
の製造も、特別な問題を取上げることを要求する。綿撒
糸が誘導される溶液は、綿撒糸に適切な強度を保持する
のに十分な量の充填剤を含有しなければならないが、密
度は血液試料への迅速な溶解を許容するのに十分に低
い。界面活性剤のような付加的化学薬品に頼ることなし
に、型中での綿撒糸固着の問題を除去することも極めて
望ましい。
【００２８】
【発明の構成】本発明によれば、抗凝血性綿撒糸はヘパ
リン塩およびグルコースポリマー充填剤を含有する。綿
撒糸は、血液試料を凝血阻止するのに有用であり、１実
施形では、血液試料１ｍｌあたり約２〜約１５Ｕ．Ｓ．
Ｐ．単位の抗凝血活性を有することができる。
リン塩およびグルコースポリマー充填剤を含有する。綿
撒糸は、血液試料を凝血阻止するのに有用であり、１実
施形では、血液試料１ｍｌあたり約２〜約１５Ｕ．Ｓ．
Ｐ．単位の抗凝血活性を有することができる。
【００２９】本発明の１実施形においては、グルコース
ポリマー充填剤は材料デキストランを含有する。デキス
トランは、形成される型への綿撒糸の固着を最小にする
ため、望ましくは約２００００〜約５０００００、とく
に望ましくは約６０００００〜約９００００の分子量を
有する。
ポリマー充填剤は材料デキストランを含有する。デキス
トランは、形成される型への綿撒糸の固着を最小にする
ため、望ましくは約２００００〜約５０００００、とく
に望ましくは約６０００００〜約９００００の分子量を
有する。
【００３０】綿撒糸は望ましくは約２０ｍｇ／ｍｌ〜約
３０ｍｇ／ｍｌ、より望ましくは約２５ｍｇ／ｍｌ〜約
３０ｍｇ／ｍｌの密度を有し、望ましくは約１５より小
さい、より望ましくは約２．０〜約７．８、最も望まし
くは約２．８〜約７．０Ｕ．Ｓ．Ｐ．単位のヘパリン活
性を有する。
３０ｍｇ／ｍｌ、より望ましくは約２５ｍｇ／ｍｌ〜約
３０ｍｇ／ｍｌの密度を有し、望ましくは約１５より小
さい、より望ましくは約２．０〜約７．８、最も望まし
くは約２．８〜約７．０Ｕ．Ｓ．Ｐ．単位のヘパリン活
性を有する。
【００３１】本発明の綿撒糸における有用なヘパリン
は、アンモニウムヘパリン、ナトリウムヘパリン、リチ
ウムヘパリン、マグネシウムヘパリン、カルシウムヘパ
リン、を包含する任意のヘパリン塩またはその混合物で
あってもよい。本発明の１実施形においては、抗凝血剤
はリチウムヘパリンである。
は、アンモニウムヘパリン、ナトリウムヘパリン、リチ
ウムヘパリン、マグネシウムヘパリン、カルシウムヘパ
リン、を包含する任意のヘパリン塩またはその混合物で
あってもよい。本発明の１実施形においては、抗凝血剤
はリチウムヘパリンである。
【００３２】本発明によれば、ヘパリンは約１４０単位
／ｍｇ〜約２５０単位／ｍｇ、より望ましくは約１６０
単位／ｍｇ〜約１９０単位／ｍｇの活性濃度を有する。
本発明のもう１つの実施形においては、約１９０単位／
ｍｇより大きいような非常に高い活性濃度を有するヘパ
リン化合物を使用するのが望ましい。このような高い化
合物濃度を有するヘパリンの使用は、下記に詳述するよ
うな血液測定値における遊離イオン偏奇を最小にするの
を助けるものと信じられる。
／ｍｇ〜約２５０単位／ｍｇ、より望ましくは約１６０
単位／ｍｇ〜約１９０単位／ｍｇの活性濃度を有する。
本発明のもう１つの実施形においては、約１９０単位／
ｍｇより大きいような非常に高い活性濃度を有するヘパ
リン化合物を使用するのが望ましい。このような高い化
合物濃度を有するヘパリンの使用は、下記に詳述するよ
うな血液測定値における遊離イオン偏奇を最小にするの
を助けるものと信じられる。
【００３３】さらに、本発明はヘパリン綿撒糸組成物の
製造方法を提供する。この方法は凍結乾燥であって、可
溶性充填剤および抗凝血剤を含有する溶液を形成し、型
中で溶液を凍結乾燥して綿撒糸を形成する工程を包含す
る。型は望ましくは高度に研磨し、陽極酸化せるアルミ
ニウムから製造され、望ましくは各使用の間十分に清浄
にされる。より望ましくは、型は脱イオン水または蒸留
水で洗浄され、各凍結乾燥サイクルの間剛毛ブラシでブ
ラッシングされる。
製造方法を提供する。この方法は凍結乾燥であって、可
溶性充填剤および抗凝血剤を含有する溶液を形成し、型
中で溶液を凍結乾燥して綿撒糸を形成する工程を包含す
る。型は望ましくは高度に研磨し、陽極酸化せるアルミ
ニウムから製造され、望ましくは各使用の間十分に清浄
にされる。より望ましくは、型は脱イオン水または蒸留
水で洗浄され、各凍結乾燥サイクルの間剛毛ブラシでブ
ラッシングされる。
【００３４】凍結乾燥すべき溶液は望ましくは約２０ｍ
ｇ／ｍｌ〜約３０ｍｇ／ｍｌの溶解した固体含有量を有
するので、凍結乾燥した綿撒糸は望ましい密度を有し、
溶液ははるかに容易に凍結乾燥される。
ｇ／ｍｌ〜約３０ｍｇ／ｍｌの溶解した固体含有量を有
するので、凍結乾燥した綿撒糸は望ましい密度を有し、
溶液ははるかに容易に凍結乾燥される。
【００３５】本発明の抗凝血綿撒糸は実質的に遊離イオ
ン測定、とくに遊離カルシウムイオン測定値を偏奇せ
ず、充填剤の使用は存在する製造装置の利用を許容し、
綿撒糸を最小の費用で製造し、取扱うことができる。
ン測定、とくに遊離カルシウムイオン測定値を偏奇せ
ず、充填剤の使用は存在する製造装置の利用を許容し、
綿撒糸を最小の費用で製造し、取扱うことができる。
【００３６】本発明の１つの望ましい実施形によれば、
注射器は約３ｃｍ3の推奨される採取容積を有し、綿撒
糸は約５．５〜約７．８Ｕ．Ｓ．Ｐ．単位のヘパリン活
性を有する。もう１つの望ましい実施形では、注射器は
約１ｃｍ3の推奨される採取容積を有し、綿撒糸は約
２．０〜約３．２Ｕ．Ｓ．Ｐ．単位のヘパリン活性を有
する。
注射器は約３ｃｍ3の推奨される採取容積を有し、綿撒
糸は約５．５〜約７．８Ｕ．Ｓ．Ｐ．単位のヘパリン活
性を有する。もう１つの望ましい実施形では、注射器は
約１ｃｍ3の推奨される採取容積を有し、綿撒糸は約
２．０〜約３．２Ｕ．Ｓ．Ｐ．単位のヘパリン活性を有
する。
【００３７】また、本発明は、血液試料を容器中へ採取
し、容器中の綿撒糸が採取した血液１ｍｌにつき約１５
Ｕ．Ｓ．Ｐ．単位よりも小さいヘパリン活性を有するよ
うにすることにより、血液試料中の遊離イオン濃度を測
定する方法を提供する。
し、容器中の綿撒糸が採取した血液１ｍｌにつき約１５
Ｕ．Ｓ．Ｐ．単位よりも小さいヘパリン活性を有するよ
うにすることにより、血液試料中の遊離イオン濃度を測
定する方法を提供する。
【００３８】本発明による綿撒糸の組成および本発明に
よる綿撒糸を製造するために使用される方法は、先行技
術における問題を軽減する。グルコースポリマー充填
剤、とくに約６００００〜約９００００の分子量を有す
るデキストランは、所望の体積およびヘパリンのＵ．
Ｓ．Ｐ．活性濃度を有する綿撒糸を生じるが、界面活性
剤を使用せずに、型固着と関連せる問題を最小にする。
この綿撒糸は取扱うのに十分な強度および密度を有し、
経済的に製造することができる。
よる綿撒糸を製造するために使用される方法は、先行技
術における問題を軽減する。グルコースポリマー充填
剤、とくに約６００００〜約９００００の分子量を有す
るデキストランは、所望の体積およびヘパリンのＵ．
Ｓ．Ｐ．活性濃度を有する綿撒糸を生じるが、界面活性
剤を使用せずに、型固着と関連せる問題を最小にする。
この綿撒糸は取扱うのに十分な強度および密度を有し、
経済的に製造することができる。
【００３９】綿撒糸を製造する方法は、研磨し、陽極酸
化したアルミニウムの型を用意し、使用の間型を十分に
清浄にする方法によって型固着と関連せる問題をも除去
する。
化したアルミニウムの型を用意し、使用の間型を十分に
清浄にする方法によって型固着と関連せる問題をも除去
する。
【００４０】所定の単位用量を有する生物学的製剤の凍
結乾燥方法は、ベイリイによる米国特許第４５２１９７
５号に記載されており、その全体が引用によって本明細
書の一部をなしている。ベイリイにより記載された方法
は、大きい濃度のヘパリンを有する溶液を凍結乾燥し、
これによって約１００〜約２００Ｕ．Ｓ．Ｐ．単位のヘ
パリン活性を有する綿撒糸が生成する。
結乾燥方法は、ベイリイによる米国特許第４５２１９７
５号に記載されており、その全体が引用によって本明細
書の一部をなしている。ベイリイにより記載された方法
は、大きい濃度のヘパリンを有する溶液を凍結乾燥し、
これによって約１００〜約２００Ｕ．Ｓ．Ｐ．単位のヘ
パリン活性を有する綿撒糸が生成する。
【００４１】遊離イオン測定値、たとえばカルシウムイ
オン測定値の偏奇を防止するために、抗凝血剤として低
濃度のヘパリンを使用するのが望ましい。従って、血液
１ｍｌあたり約２０単位より小さい、より望ましくは血
液１ｍｌあたり約２単位〜約１５単位、最も望ましくは
血液１ｍｌあたり約２．３単位〜約２．８単位のヘパリ
ン活性濃度を使用するのが望ましい。望ましい濃度は、
血液の凝固を防止するために有効量のヘパリンの使用を
妨げるファクターの釣合をとり、遊離イオンのキレート
化を最小にすることから得られる。このヘパリン濃度範
囲は、試料を氷上に保つ場合少なくとも約７５分間、室
温では約３０分まで凝塊の形成を防止するのに十分であ
る。望ましくは、血液試料は採取後直ちに氷上に置く。
オン測定値の偏奇を防止するために、抗凝血剤として低
濃度のヘパリンを使用するのが望ましい。従って、血液
１ｍｌあたり約２０単位より小さい、より望ましくは血
液１ｍｌあたり約２単位〜約１５単位、最も望ましくは
血液１ｍｌあたり約２．３単位〜約２．８単位のヘパリ
ン活性濃度を使用するのが望ましい。望ましい濃度は、
血液の凝固を防止するために有効量のヘパリンの使用を
妨げるファクターの釣合をとり、遊離イオンのキレート
化を最小にすることから得られる。このヘパリン濃度範
囲は、試料を氷上に保つ場合少なくとも約７５分間、室
温では約３０分まで凝塊の形成を防止するのに十分であ
る。望ましくは、血液試料は採取後直ちに氷上に置く。
【００４２】ヘパリン綿撒糸中のヘパリンの濃度は、血
液試料中に望ましいヘパリン濃度が生じるように選択す
べきである。たとえば３ｃｍ3の注射器（推奨される採
取量０．５〜２．８ｃｍ3）を使用する場合、約７．０
Ｕ．Ｓ．Ｐ．単位のヘパリンが綿撒糸中に担持される。
１ｃｍ3の注射器（推奨される血液採取量０．２〜１．
０ｃｍ3）を使用する場合、望ましくは約７．０Ｕ．
Ｓ．Ｐ．単位のヘパリンが綿撒糸に担持されている。こ
のヘパリン濃度はベイリイにより米国特許第４５２１９
７５号の第５欄第４６〜第４８行に記載された安全率よ
りも低い。即ち、ベイリイは、単位用量が十分であるの
を保証するため各綿撒糸に付加的に１０単位のヘパリン
活性を加えることが望ましいことを記載している。本発
明により製造される綿撒糸ははるかに綿密な制御で製造
しなければならない。
液試料中に望ましいヘパリン濃度が生じるように選択す
べきである。たとえば３ｃｍ3の注射器（推奨される採
取量０．５〜２．８ｃｍ3）を使用する場合、約７．０
Ｕ．Ｓ．Ｐ．単位のヘパリンが綿撒糸中に担持される。
１ｃｍ3の注射器（推奨される血液採取量０．２〜１．
０ｃｍ3）を使用する場合、望ましくは約７．０Ｕ．
Ｓ．Ｐ．単位のヘパリンが綿撒糸に担持されている。こ
のヘパリン濃度はベイリイにより米国特許第４５２１９
７５号の第５欄第４６〜第４８行に記載された安全率よ
りも低い。即ち、ベイリイは、単位用量が十分であるの
を保証するため各綿撒糸に付加的に１０単位のヘパリン
活性を加えることが望ましいことを記載している。本発
明により製造される綿撒糸ははるかに綿密な制御で製造
しなければならない。
【００４３】ヘパリン塩は、代表的にはヘパリンに結合
した１価または２価の陽イオンを有するヘパリンの形で
ある。本発明において利用しうるヘパリン塩の例は、こ
れに制限されないが、リチウムヘパリン、アンモニウム
ヘパリン、ナトリウムヘパリン、マグネシウムヘパリン
およびカルシウムヘパリンを包含する。本発明の望まし
い１実施形においては、リチウムヘパリンが利用され
る。リチウムヘパリンは、多くの血液測定値を著しい程
度に偏奇しないので、とくに有利である。
した１価または２価の陽イオンを有するヘパリンの形で
ある。本発明において利用しうるヘパリン塩の例は、こ
れに制限されないが、リチウムヘパリン、アンモニウム
ヘパリン、ナトリウムヘパリン、マグネシウムヘパリン
およびカルシウムヘパリンを包含する。本発明の望まし
い１実施形においては、リチウムヘパリンが利用され
る。リチウムヘパリンは、多くの血液測定値を著しい程
度に偏奇しないので、とくに有利である。
【００４４】市場で入手しうるヘパリンは種々の活性で
得ることができる。たとえば、低活性濃度のヘパリン１
ｍｇは、１４０Ｕ．Ｓ．Ｐ．単位（１４０単位／ｍｇ）
の抗凝血作用を有することができ、高活性濃度のヘパリ
ン１ｍｇは２５０Ｕ．Ｓ．Ｐ．単位（２５０単位／ｍ
ｇ）の活性を有することができる。本発明によれば、約
１４０単位／ｍｇ〜約２５０単位／ｍｇ、より望ましく
は約１６０単位／ｍｇ〜約１９０単位／ｍｇの活性濃度
を有するヘパリンが利用される。
得ることができる。たとえば、低活性濃度のヘパリン１
ｍｇは、１４０Ｕ．Ｓ．Ｐ．単位（１４０単位／ｍｇ）
の抗凝血作用を有することができ、高活性濃度のヘパリ
ン１ｍｇは２５０Ｕ．Ｓ．Ｐ．単位（２５０単位／ｍ
ｇ）の活性を有することができる。本発明によれば、約
１４０単位／ｍｇ〜約２５０単位／ｍｇ、より望ましく
は約１６０単位／ｍｇ〜約１９０単位／ｍｇの活性濃度
を有するヘパリンが利用される。
【００４５】理論に拘束されることは望まないが、本発
明はカルシウムイオンのような遊離イオンのキレート化
は、ヘパリン分子における硫酸基の数に関係がある。し
かし硫酸基の数は、ヘパリンの活性濃度が増加する場合
一定にとどまる。こうして、ヘパリンのキレート化は、
ヘパリンの活性のためであるとは信じられず、存在する
ヘパリン分子の総数に依存する、存在する硫酸基の総数
のためであると信じられる。それ故、入手しうる最高活
性を有するヘパリンを使用するのが有利である。たとえ
ば約１９０単位／ｍｇよりも大きい活性濃度を有するヘ
パリンを使用することができるので、血液試料中のヘパ
リンの量および硫酸基の数は最小になる。しかし、これ
は１ｃｍ3または３ｃｍ3の血液試料に溶解するための、
非常に少量のヘパリンを有する綿撒糸の製造と関連せる
問題を一層悪化する。
明はカルシウムイオンのような遊離イオンのキレート化
は、ヘパリン分子における硫酸基の数に関係がある。し
かし硫酸基の数は、ヘパリンの活性濃度が増加する場合
一定にとどまる。こうして、ヘパリンのキレート化は、
ヘパリンの活性のためであるとは信じられず、存在する
ヘパリン分子の総数に依存する、存在する硫酸基の総数
のためであると信じられる。それ故、入手しうる最高活
性を有するヘパリンを使用するのが有利である。たとえ
ば約１９０単位／ｍｇよりも大きい活性濃度を有するヘ
パリンを使用することができるので、血液試料中のヘパ
リンの量および硫酸基の数は最小になる。しかし、これ
は１ｃｍ3または３ｃｍ3の血液試料に溶解するための、
非常に少量のヘパリンを有する綿撒糸の製造と関連せる
問題を一層悪化する。
【００４６】こうして、本発明によれば、単位用量中に
含まれているヘパリンの量は非常に小さい。綿撒糸がた
んにヘパリンから製造されており、ヘパリンがヘパリン
１ｍｇあたり約１８０単位の平均活性を有する場合、ヘ
パリンは、綿撒糸あたりヘパリン２．８Ｕ．Ｓ．Ｐ．単
位を提供するために約１６μｇの質量を有する。このよ
うな小さい寸法は、取扱いおよび処理が極めて困難であ
る。本発明によれば、綿撒糸の寸法は充填剤の添加によ
って増加する。望ましくは、充填剤はグルコースポリマ
ーを包含し、より望ましくは充填剤はグルコースポリマ
ーデキストランを含有する。
含まれているヘパリンの量は非常に小さい。綿撒糸がた
んにヘパリンから製造されており、ヘパリンがヘパリン
１ｍｇあたり約１８０単位の平均活性を有する場合、ヘ
パリンは、綿撒糸あたりヘパリン２．８Ｕ．Ｓ．Ｐ．単
位を提供するために約１６μｇの質量を有する。このよ
うな小さい寸法は、取扱いおよび処理が極めて困難であ
る。本発明によれば、綿撒糸の寸法は充填剤の添加によ
って増加する。望ましくは、充填剤はグルコースポリマ
ーを包含し、より望ましくは充填剤はグルコースポリマ
ーデキストランを含有する。
【００４７】デキストランのようなポリマーは、多数の
グレードで、たとえば臨床または工業用グレードで入手
しうる。本発明によれば、シグマケミカルカンパニイ
（Ｓｉｇｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓ
ｔ．Ｌｏｗｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ在）から入手しうるよ
うな高純度を有する臨床用グレードのデキストランを使
用するのが望ましい。臨床用グレードのデキストラン
は、工業用グレードのものよりも細かく、よりばらつき
のない結晶の大きさを有する。臨床用グレードのデキス
トランは、下記に詳述するように、容易な離型を促進す
る。
グレードで、たとえば臨床または工業用グレードで入手
しうる。本発明によれば、シグマケミカルカンパニイ
（Ｓｉｇｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓ
ｔ．Ｌｏｗｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ在）から入手しうるよ
うな高純度を有する臨床用グレードのデキストランを使
用するのが望ましい。臨床用グレードのデキストラン
は、工業用グレードのものよりも細かく、よりばらつき
のない結晶の大きさを有する。臨床用グレードのデキス
トランは、下記に詳述するように、容易な離型を促進す
る。
【００４８】デキストランは、広範囲の分子量で入手で
き、多数のファクタが使用に適当な分子量を決定する。
広範な実験の後、デキストランの望ましい分子量範囲は
約２００００と、約５０００００の間、より望ましくは
約６００００と約９００００の間である。
き、多数のファクタが使用に適当な分子量を決定する。
広範な実験の後、デキストランの望ましい分子量範囲は
約２００００と、約５０００００の間、より望ましくは
約６００００と約９００００の間である。
【００４９】望ましいグルコースポリマー充填剤として
のデキストラン、とくに望ましい分子量を有するデキス
トランの選択は、綿撒糸の性質に関する多数のファクタ
ーと綿撒糸の製造に内在するファクターの釣合の結果で
ある。グルコースポリマー充填剤の分子量は、綿撒糸の
構造上の完全性、つまり強度が維持されるように十分に
高くなければならない。本発明方法により製造される綿
撒糸は体積が０．０１０〜０．０３５ｍｌ程度で比較的
小さいので、綿撒糸が高度の機械的強度を有し、製造お
よび取扱いの間綿撒糸に加えられる応力および圧力に耐
える高い公算が存在するのが望ましい。
のデキストラン、とくに望ましい分子量を有するデキス
トランの選択は、綿撒糸の性質に関する多数のファクタ
ーと綿撒糸の製造に内在するファクターの釣合の結果で
ある。グルコースポリマー充填剤の分子量は、綿撒糸の
構造上の完全性、つまり強度が維持されるように十分に
高くなければならない。本発明方法により製造される綿
撒糸は体積が０．０１０〜０．０３５ｍｌ程度で比較的
小さいので、綿撒糸が高度の機械的強度を有し、製造お
よび取扱いの間綿撒糸に加えられる応力および圧力に耐
える高い公算が存在するのが望ましい。
【００５０】また、ヘパリン含有綿撒糸の密度を制御す
るのも望ましい。従って、約２０ｍｇ／ｍｌよりも小さ
い密度を有する綿撒糸は、通常取扱いおよび製造の間に
受ける応力下にばらばらになる傾向を有することが判明
した。多分、約３０ｍｇ／ｍｌよりも大きい綿撒糸密度
は、血液試料に有効に溶解するにはち密すぎる。従っ
て、綿撒糸密度が約２０ｍｇ／ｍｌと約３０ｍｇ／ｍｌ
の間であるのが望ましく、より望ましくは約２５ｍｇ／
ｍｌと約３０ｍｇ／ｍｌの間である。
るのも望ましい。従って、約２０ｍｇ／ｍｌよりも小さ
い密度を有する綿撒糸は、通常取扱いおよび製造の間に
受ける応力下にばらばらになる傾向を有することが判明
した。多分、約３０ｍｇ／ｍｌよりも大きい綿撒糸密度
は、血液試料に有効に溶解するにはち密すぎる。従っ
て、綿撒糸密度が約２０ｍｇ／ｍｌと約３０ｍｇ／ｍｌ
の間であるのが望ましく、より望ましくは約２５ｍｇ／
ｍｌと約３０ｍｇ／ｍｌの間である。
【００５１】グルコースポリマーは充填剤組成の１００
％として利用することができるか、またはマンニトール
のような材料と混合することもできる。マンニトール
は、公称組成Ｃ6Ｈ8（ＣＨ）6を有する直鎖の６価アル
コールである。望ましくは、グルコースポリマーは充填
剤組成の１００％を包含する。マンニトールは、充填剤
のみとして使用した場合、適切な綿撒糸を形成するのに
必要な強度を有しない。
％として利用することができるか、またはマンニトール
のような材料と混合することもできる。マンニトール
は、公称組成Ｃ6Ｈ8（ＣＨ）6を有する直鎖の６価アル
コールである。望ましくは、グルコースポリマーは充填
剤組成の１００％を包含する。マンニトールは、充填剤
のみとして使用した場合、適切な綿撒糸を形成するのに
必要な強度を有しない。
【００５２】本発明によれば、凍結乾燥法によって綿撒
糸組成を形成するのが望ましい。しかし、凍結乾燥法に
より充填剤を有する綿撒糸の製造に遭遇する問題の１つ
は、デキストランのようなグルコースポリマーが綿撒糸
の形成に使用された型に付着する傾向を有することであ
る。
糸組成を形成するのが望ましい。しかし、凍結乾燥法に
より充填剤を有する綿撒糸の製造に遭遇する問題の１つ
は、デキストランのようなグルコースポリマーが綿撒糸
の形成に使用された型に付着する傾向を有することであ
る。
【００５３】型中での綿撒糸の付着を防止するために、
凍結乾燥法の間高度に研磨し陽極酸化したアルミニウム
型を使用するのが望ましい。多分、型は各使用後、型を
温脱イオン水または蒸留水中に約２分間ソーキングし、
次に型を剛毛ブラシでブラッシングすることにより徹底
的に清浄にする。本発明による綿撒糸の製造に有用な方
法を図面について説明する。方法は、ヘパリンおよびデ
キストランを含有する綿撒糸に関して記載するが、これ
に制限されない。
凍結乾燥法の間高度に研磨し陽極酸化したアルミニウム
型を使用するのが望ましい。多分、型は各使用後、型を
温脱イオン水または蒸留水中に約２分間ソーキングし、
次に型を剛毛ブラシでブラッシングすることにより徹底
的に清浄にする。本発明による綿撒糸の製造に有用な方
法を図面について説明する。方法は、ヘパリンおよびデ
キストランを含有する綿撒糸に関して記載するが、これ
に制限されない。
【００５４】
【実施例】図１および図２には、一次生物学的製剤、お
よび他の薬剤のための凍結乾燥法において使用される、
上面に形成された縦孔１２の列および行を有するトレー
１０が示されている。縦孔または型１２はトレーの上面
１４に穿孔または形成され、縦孔は所定の容積を有す
る。縦孔１２は、所定濃度のヘパリンを有する溶液１６
および凍結乾燥すべき充填剤で充填されるように適合さ
れている。縦孔１２は、充填剤が凍結乾燥されるように
考慮されている場合、ヘパリンの１単位用量に相当す
る。
よび他の薬剤のための凍結乾燥法において使用される、
上面に形成された縦孔１２の列および行を有するトレー
１０が示されている。縦孔または型１２はトレーの上面
１４に穿孔または形成され、縦孔は所定の容積を有す
る。縦孔１２は、所定濃度のヘパリンを有する溶液１６
および凍結乾燥すべき充填剤で充填されるように適合さ
れている。縦孔１２は、充填剤が凍結乾燥されるように
考慮されている場合、ヘパリンの１単位用量に相当す
る。
【００５５】溶液１６を含有する縦孔１２のトレー１０
を、市場で入手しうる凍結乾燥器１８（図６）に入れ、
ここで溶液１６は、下記に詳述する凍結乾燥法を受け
る。一般に、溶液１６の水含有量は、溶液の凍結によっ
て形成した氷マトリックスの形で、凍結乾燥法の間、昇
華、乾燥および真空条件下での加熱によって除去され
る。方法の生成物は、顕著な水含有量を有しない乾燥固
形綿撒糸２０であり、従って長い期間貯蔵しうる。
を、市場で入手しうる凍結乾燥器１８（図６）に入れ、
ここで溶液１６は、下記に詳述する凍結乾燥法を受け
る。一般に、溶液１６の水含有量は、溶液の凍結によっ
て形成した氷マトリックスの形で、凍結乾燥法の間、昇
華、乾燥および真空条件下での加熱によって除去され
る。方法の生成物は、顕著な水含有量を有しない乾燥固
形綿撒糸２０であり、従って長い期間貯蔵しうる。
【００５６】トレー１０（図１および図２）は、熱伝導
性材料、たとえばアルミニウムから製造されている。ア
ルミニウムは望ましくは防蝕のため陽極酸化されてお
り、縦孔１２は綿撒糸の取出しを容易にするため高度に
研磨されている。型中の小さい切り目またはぎざぎざの
存在は、小さい綿撒糸寸法のため綿撒糸の取出しを妨げ
る。綿撒糸の取出し後、縦孔１２には、次の使用前、た
とえば温脱イオン水中でのソーキング、次のブラッシン
グによって徹底的に清浄にされる。型が各使用前に徹底
的に清浄化されていない場合、綿撒糸は型に固着する傾
向を有する。さらに、型壁における不規則性は、気泡を
形成させ、該気泡が、本発明に対して重要な体積制御に
不利な影響を及ぼす。
性材料、たとえばアルミニウムから製造されている。ア
ルミニウムは望ましくは防蝕のため陽極酸化されてお
り、縦孔１２は綿撒糸の取出しを容易にするため高度に
研磨されている。型中の小さい切り目またはぎざぎざの
存在は、小さい綿撒糸寸法のため綿撒糸の取出しを妨げ
る。綿撒糸の取出し後、縦孔１２には、次の使用前、た
とえば温脱イオン水中でのソーキング、次のブラッシン
グによって徹底的に清浄にされる。型が各使用前に徹底
的に清浄化されていない場合、綿撒糸は型に固着する傾
向を有する。さらに、型壁における不規則性は、気泡を
形成させ、該気泡が、本発明に対して重要な体積制御に
不利な影響を及ぼす。
【００５７】トレーは、厚さの比較的小さい長方形の固
体形状を有する。縦孔１２はドーム状の形を有し、トレ
ー１０の面にわたり列および行で上面１４に形成されて
いる。 トレー１０は、とくに凍結乾燥器１８（図６）
中で遭遇する、凍結乾燥法に必要な約−４０℃の低温を
伝導するのに適当である。トレー１０の縦孔１２は、上
面１４の全頂面にわたり列および行に間隔を置いて配置
されている。望ましい実施形における縦孔１２はトレー
あたり数が２０６４であるが、トレー１０は任意数の縦
孔１２を含有しうる。トレーは望ましくは、若干のトレ
ーが単一の熱制御されたたな３０（図３）上に置かれ、
複数のたなが凍結乾燥器１８（図６）内で上下に取付け
られるように寸法決めされている。それ故、数千の個々
の綿撒糸２０（図５）が単一の凍結乾燥サイクルで製造
されることが認められる。
体形状を有する。縦孔１２はドーム状の形を有し、トレ
ー１０の面にわたり列および行で上面１４に形成されて
いる。 トレー１０は、とくに凍結乾燥器１８（図６）
中で遭遇する、凍結乾燥法に必要な約−４０℃の低温を
伝導するのに適当である。トレー１０の縦孔１２は、上
面１４の全頂面にわたり列および行に間隔を置いて配置
されている。望ましい実施形における縦孔１２はトレー
あたり数が２０６４であるが、トレー１０は任意数の縦
孔１２を含有しうる。トレーは望ましくは、若干のトレ
ーが単一の熱制御されたたな３０（図３）上に置かれ、
複数のたなが凍結乾燥器１８（図６）内で上下に取付け
られるように寸法決めされている。それ故、数千の個々
の綿撒糸２０（図５）が単一の凍結乾燥サイクルで製造
されることが認められる。
【００５８】トレー１０の縦孔１２は、上面１４に、定
められたまたは所定の容積を有するように形成される。
容積は所定の容積を充填する溶液１６が、望ましくは滅
菌水である溶媒に溶解したヘパリンの定められた濃度で
ある場合、ヘパリンの定められたＵ．Ｓ．Ｐ．単位数に
相当する。本発明によれば、約２〜約１５Ｕ．Ｓ．Ｐ．
単位のヘパリン活性は、望ましくは単一用量の綿撒糸に
含有されており、より望ましくは約２．８〜約７．０
Ｕ．Ｓ．Ｐ．単位である。
められたまたは所定の容積を有するように形成される。
容積は所定の容積を充填する溶液１６が、望ましくは滅
菌水である溶媒に溶解したヘパリンの定められた濃度で
ある場合、ヘパリンの定められたＵ．Ｓ．Ｐ．単位数に
相当する。本発明によれば、約２〜約１５Ｕ．Ｓ．Ｐ．
単位のヘパリン活性は、望ましくは単一用量の綿撒糸に
含有されており、より望ましくは約２．８〜約７．０
Ｕ．Ｓ．Ｐ．単位である。
【００５９】縦孔１２は、転倒ドーム形（図２）に構成
されている。単位用量に対し、縦孔１２は、望ましくは
ドーム形に終る、下方内側へ傾斜する側面を有する。１
実施形において、縦孔は約３５μｌの容積を有する。縦
孔１２は、直径が溶液１６中に浸漬する場合に毛管作用
により充填されるのに十分に小さい。ドームの形および
内側に傾斜する側面は、凍結乾燥後の綿撒糸の取出しを
容易にする。
されている。単位用量に対し、縦孔１２は、望ましくは
ドーム形に終る、下方内側へ傾斜する側面を有する。１
実施形において、縦孔は約３５μｌの容積を有する。縦
孔１２は、直径が溶液１６中に浸漬する場合に毛管作用
により充填されるのに十分に小さい。ドームの形および
内側に傾斜する側面は、凍結乾燥後の綿撒糸の取出しを
容易にする。
【００６０】熱伝導性材料からなるトレー１０は、最初
の熱伝達において縦孔１２中に含有されている溶液１６
を凍結乾燥するのを助け、次いであとでは昇華のため溶
液１６に対する熱の適用を助ける。凍結乾燥の凍結工程
の間溶液１６を縦孔１２の底部から頂部へ凍結するのが
望ましいことが判明した。熱勾配は望ましくは非常に急
速に適用されるので、溶液は過冷却される。こうして、
材料の核生成が結晶の成長を調節する。これは、高めら
れた溶解度特性を与える非常に細かい粒構造を生じる。
縦孔の底部の溶液１６が縦孔１２の頂部の溶液よりも冷
たい温度勾配は、上面１４を次の上方の棚３０（図３）
から絶縁することによって維持される。中間のプレキシ
グラスシート４４を有するスタイロフォームのような絶
縁体４３がトレー１０にかぶせられる。絶縁体４３は望
ましくは、その絶縁特性を増大するために、アルミニウ
ムホイルに包装されている。絶縁体４３は、縦孔１３の
頂部では底部よりも僅かに温い所望の温度勾配を維持
し、プレキシグラスシート４４はスタイロフォームまた
は任意の他の汚染物が縦孔１２内の溶液１６に入るのを
阻止する。
の熱伝達において縦孔１２中に含有されている溶液１６
を凍結乾燥するのを助け、次いであとでは昇華のため溶
液１６に対する熱の適用を助ける。凍結乾燥の凍結工程
の間溶液１６を縦孔１２の底部から頂部へ凍結するのが
望ましいことが判明した。熱勾配は望ましくは非常に急
速に適用されるので、溶液は過冷却される。こうして、
材料の核生成が結晶の成長を調節する。これは、高めら
れた溶解度特性を与える非常に細かい粒構造を生じる。
縦孔の底部の溶液１６が縦孔１２の頂部の溶液よりも冷
たい温度勾配は、上面１４を次の上方の棚３０（図３）
から絶縁することによって維持される。中間のプレキシ
グラスシート４４を有するスタイロフォームのような絶
縁体４３がトレー１０にかぶせられる。絶縁体４３は望
ましくは、その絶縁特性を増大するために、アルミニウ
ムホイルに包装されている。絶縁体４３は、縦孔１３の
頂部では底部よりも僅かに温い所望の温度勾配を維持
し、プレキシグラスシート４４はスタイロフォームまた
は任意の他の汚染物が縦孔１２内の溶液１６に入るのを
阻止する。
【００６１】適当な凍結乾燥器１８（図６）、たとえば
バーチスカンパニイ（ＶｉｒｔｉｓＣｏｍｐａｎｙ，Ｉ
ｎｃ．，Ｇａｒｄｉｎｅｒ，Ｎ．Ｙ）により組立てられ
たモデル２５Ｓ．Ｒ．Ｃ．が要求される。凍結乾燥器１
８は代表的にはトレー１０（図１）を有する乾燥室３２
および凍結乾燥すべき物質溶液１６を包含する。トレー
は若干数の上下に配置された熱制御されたたな３０上に
支えられている。たな３０は通路（図示せず）を有し、
該通路は液体を冷却および加熱する媒体が流れる（図
３）導管３４に接続されている。液体または流動媒体は
渦巻ポンプ３５により導管３４、たな３０、流体冷却器
３６および流体加熱器３８を通して圧送される。凍結乾
燥法における特別な工程に依存して、冷却器３６または
加熱器３８は活性化される。
バーチスカンパニイ（ＶｉｒｔｉｓＣｏｍｐａｎｙ，Ｉ
ｎｃ．，Ｇａｒｄｉｎｅｒ，Ｎ．Ｙ）により組立てられ
たモデル２５Ｓ．Ｒ．Ｃ．が要求される。凍結乾燥器１
８は代表的にはトレー１０（図１）を有する乾燥室３２
および凍結乾燥すべき物質溶液１６を包含する。トレー
は若干数の上下に配置された熱制御されたたな３０上に
支えられている。たな３０は通路（図示せず）を有し、
該通路は液体を冷却および加熱する媒体が流れる（図
３）導管３４に接続されている。液体または流動媒体は
渦巻ポンプ３５により導管３４、たな３０、流体冷却器
３６および流体加熱器３８を通して圧送される。凍結乾
燥法における特別な工程に依存して、冷却器３６または
加熱器３８は活性化される。
【００６２】乾燥室３２は、真空ポンプ４０（図７）に
よって排気されるように適合されている。管形の凝縮器
４２が、乾燥室３２内でたな３０の上方に置かれてい
る。凍結乾燥法の昇華部分の間、たな３０は加熱され、
乾燥室は排気され、縦孔１２から駆出される蒸気は、凝
縮器で氷となって凝縮する。じゃま板４５は、真空ポン
プ４０により、蒸気が乾燥室３２から直接に引出される
のを阻止する。
よって排気されるように適合されている。管形の凝縮器
４２が、乾燥室３２内でたな３０の上方に置かれてい
る。凍結乾燥法の昇華部分の間、たな３０は加熱され、
乾燥室は排気され、縦孔１２から駆出される蒸気は、凝
縮器で氷となって凝縮する。じゃま板４５は、真空ポン
プ４０により、蒸気が乾燥室３２から直接に引出される
のを阻止する。
【００６３】乾燥ヘパリンを含有する綿撒糸２０（図
５）は、凍結乾燥後トレー１０（図１）をひっくり返す
かまたは送風機（図示せず）により比較的小さい空気圧
を適用することによって取出される。ヘパリン綿撒糸２
０は、溶液１６中のヘパリンの初期濃度および充填剤お
よび溶液により占められる縦孔１２の容積の双方に依存
して、所定のＵ．Ｓ．Ｐ．単位用量のヘパリンを有す
る。
５）は、凍結乾燥後トレー１０（図１）をひっくり返す
かまたは送風機（図示せず）により比較的小さい空気圧
を適用することによって取出される。ヘパリン綿撒糸２
０は、溶液１６中のヘパリンの初期濃度および充填剤お
よび溶液により占められる縦孔１２の容積の双方に依存
して、所定のＵ．Ｓ．Ｐ．単位用量のヘパリンを有す
る。
【００６４】プレセットされたＵ．Ｓ．Ｐ．単位値を有
するヘパリンの綿撒糸２０（図５）を首尾よく製造する
ためには、溶液１６が、縦孔１２の容積に相応する適当
な濃度を有することが重要である。定められた容積を有
する与えられた縦孔に対しては、溶液濃度を異なるＵ．
Ｓ．Ｐ．単位値を得るために変えることができる。また
は溶液１６の与えられた濃度に対しては、縦孔１２の容
積を、綿撒糸２０の所望の最終単位用量を得るために変
えることができる。
するヘパリンの綿撒糸２０（図５）を首尾よく製造する
ためには、溶液１６が、縦孔１２の容積に相応する適当
な濃度を有することが重要である。定められた容積を有
する与えられた縦孔に対しては、溶液濃度を異なるＵ．
Ｓ．Ｐ．単位値を得るために変えることができる。また
は溶液１６の与えられた濃度に対しては、縦孔１２の容
積を、綿撒糸２０の所望の最終単位用量を得るために変
えることができる。
【００６５】溶液１６の製造方法においては第一に、バ
ッチ体積を定めることが必要である。溶液の製造方法の
記載においてはそれぞれ７．０Ｕ．Ｓ．Ｐ．単位のヘパ
リン活性を有する綿撒糸２０を製造するためには２５０
０ｍｌのバッチが利用される。方法の変更は、縦孔１２
の容積または溶液１６の濃度、あるいはその双方を変え
ることにより、単位用量の変更するのに適合しうる。
ッチ体積を定めることが必要である。溶液の製造方法の
記載においてはそれぞれ７．０Ｕ．Ｓ．Ｐ．単位のヘパ
リン活性を有する綿撒糸２０を製造するためには２５０
０ｍｌのバッチが利用される。方法の変更は、縦孔１２
の容積または溶液１６の濃度、あるいはその双方を変え
ることにより、単位用量の変更するのに適合しうる。
【００６６】溶液１６が２５００ｍｌの体積を有すべき
場合には、製造される綿撒糸の数は、バッチの全体積２
５００ｍｌを縦孔の容積３５μｌで割ることによって計
算することができる。これにより、２５００ｍｌの初期
バッチからは約７１４３０個の綿撒糸を製造しうること
が見出される。
場合には、製造される綿撒糸の数は、バッチの全体積２
５００ｍｌを縦孔の容積３５μｌで割ることによって計
算することができる。これにより、２５００ｍｌの初期
バッチからは約７１４３０個の綿撒糸を製造しうること
が見出される。
【００６７】次いで、要求される全Ｕ．Ｓ．Ｐ．単位の
ヘパリン活性は、綿撒糸の総数に、綿撒糸あたり所望の
Ｕ．Ｓ．Ｐ．単位用量を掛けることによって計算するこ
とができる。これにより、綿撒糸あたり７．０Ｕ．Ｓ．
Ｐ．単位の綿撒糸７１４３０倍の掛算が生じ、約５００
０００Ｕ．Ｓ．Ｐ．単位に等しい。
ヘパリン活性は、綿撒糸の総数に、綿撒糸あたり所望の
Ｕ．Ｓ．Ｐ．単位用量を掛けることによって計算するこ
とができる。これにより、綿撒糸あたり７．０Ｕ．Ｓ．
Ｐ．単位の綿撒糸７１４３０倍の掛算が生じ、約５００
０００Ｕ．Ｓ．Ｐ．単位に等しい。
【００６８】ヘパリン活性の単位質量は代表的にはヘパ
リン容器のラベルから得ることができ、ヘパリンは乾燥
粉末形である。たとえば、与えられたロットは、ヘパリ
ン１ｍｇあたり平均１７６Ｕ．Ｓ．Ｐ．単位の抗凝血活
性を有することができ、これは溶液中で所望の全単位に
分割した場合、適当な溶液に必要なヘパリンの重量
（ｇ）が得られ、この場合には約２８４１ｍｇである。
リン容器のラベルから得ることができ、ヘパリンは乾燥
粉末形である。たとえば、与えられたロットは、ヘパリ
ン１ｍｇあたり平均１７６Ｕ．Ｓ．Ｐ．単位の抗凝血活
性を有することができ、これは溶液中で所望の全単位に
分割した場合、適当な溶液に必要なヘパリンの重量
（ｇ）が得られ、この場合には約２８４１ｍｇである。
【００６９】乾燥ヘパリンを秤取し、滅菌水２５００ｍ
ｌに溶解すると、３５μｌの縦孔容積に適合する溶液１
６が得られる。
ｌに溶解すると、３５μｌの縦孔容積に適合する溶液１
６が得られる。
【００７０】上述したような溶液１６は、非常に小さい
体積および／または非常に弱い構造を有する純ヘパリン
から構成されたヘパリン綿撒糸を生じるので、溶液に水
溶性充填剤を加えて、大きくかつはるかに容易に取扱え
る体積を有する綿撒糸を得る。充填剤は望ましくは、上
述したように、グルコースポリマー、より望ましくはグ
ルコースポリマーデキストランを包含する。
体積および／または非常に弱い構造を有する純ヘパリン
から構成されたヘパリン綿撒糸を生じるので、溶液に水
溶性充填剤を加えて、大きくかつはるかに容易に取扱え
る体積を有する綿撒糸を得る。充填剤は望ましくは、上
述したように、グルコースポリマー、より望ましくはグ
ルコースポリマーデキストランを包含する。
【００７１】本発明によれば、溶液１ｍｌあたり溶解し
た物質約２０と約３０ｍｇの間、より望ましくは約２５
と約３０ｍｇの間の濃度を達成するのが望ましい。充填
剤を使用する場合、約２０ｍｇ／ｍｌ以下の濃度は容易
に取扱うのには弱すぎる綿撒糸を生じることが判明し
た。約３０ｍｇ／ｍｌ以上では、形成する綿撒糸は血液
試料中に有効に可溶化するにはち密すぎる。
た物質約２０と約３０ｍｇの間、より望ましくは約２５
と約３０ｍｇの間の濃度を達成するのが望ましい。充填
剤を使用する場合、約２０ｍｇ／ｍｌ以下の濃度は容易
に取扱うのには弱すぎる綿撒糸を生じることが判明し
た。約３０ｍｇ／ｍｌ以上では、形成する綿撒糸は血液
試料中に有効に可溶化するにはち密すぎる。
【００７２】約２５ｍｇ／ｍｌの固体濃度、従って約２
５ｍｇ／ｍｌの密度を有する綿撒糸を得るためには、溶
液２５００ｍｌにデキストラン約６０ｇが加えられ、溶
液に溶解した固体約２５ｍｇ／ｍｌの合計濃度を生じ
る。綿撒糸の凍結乾燥の際、各綿撒糸は縦孔の容積（３
５μｌ）にほぼ等しい体積を占める。このような体積お
よび密度を有する綿撒糸は、純粋にヘパリンから製造さ
れた綿撒糸と比較した場合、取扱いがより容易であり、
製造費も明らかに減少する。
５ｍｇ／ｍｌの密度を有する綿撒糸を得るためには、溶
液２５００ｍｌにデキストラン約６０ｇが加えられ、溶
液に溶解した固体約２５ｍｇ／ｍｌの合計濃度を生じ
る。綿撒糸の凍結乾燥の際、各綿撒糸は縦孔の容積（３
５μｌ）にほぼ等しい体積を占める。このような体積お
よび密度を有する綿撒糸は、純粋にヘパリンから製造さ
れた綿撒糸と比較した場合、取扱いがより容易であり、
製造費も明らかに減少する。
【００７３】次に、溶液１６を、図示されていない自動
ピペットにより縦孔１２に移すかまたは図４に示したよ
うに、溶液１６中へのトレー１０の浸漬によって移し、
この場合溶液は縦孔１２を一部または毛管作用によって
満たす。
ピペットにより縦孔１２に移すかまたは図４に示したよ
うに、溶液１６中へのトレー１０の浸漬によって移し、
この場合溶液は縦孔１２を一部または毛管作用によって
満たす。
【００７４】凍結乾燥法のパラメーターは、ヘパリンの
凍結乾燥した綿撒糸２０をつくるのを成功させるのに重
要である。凍結乾燥には、４つの基本的条件が重要であ
る。第一に、生成物は共融点以下で固体で凍結しなけれ
ばならない。次いで、−４０℃以下の温度を有する凝縮
面が必要とされる。系は、たとえば約５〜約２５ミリト
ル（０．６６７〜約３．３３Ｐａ）の間の絶対圧に排気
できるべきである。最後に、系は−４０℃〜−６５℃の
間の温度に制御しうる熱源を有しなければならない。熱
源は直接に、固体の凍結した氷から水蒸気を追出すのに
必要な昇華熱を供給する。
凍結乾燥した綿撒糸２０をつくるのを成功させるのに重
要である。凍結乾燥には、４つの基本的条件が重要であ
る。第一に、生成物は共融点以下で固体で凍結しなけれ
ばならない。次いで、−４０℃以下の温度を有する凝縮
面が必要とされる。系は、たとえば約５〜約２５ミリト
ル（０．６６７〜約３．３３Ｐａ）の間の絶対圧に排気
できるべきである。最後に、系は−４０℃〜−６５℃の
間の温度に制御しうる熱源を有しなければならない。熱
源は直接に、固体の凍結した氷から水蒸気を追出すのに
必要な昇華熱を供給する。
【００７５】凍結乾燥法の凍結部分の間、上下に配置さ
れたたな３０（図３および図６）は、導管３４を通して
再冷却した流体を受容する。トレー１０は凍結乾燥器の
たな３０上に支持される。それ故、伝導材料２８は溶液
１６を、綿撒糸２０のマトリックス中に若干の水分が残
留する危険なしに、完全に凍結乾燥するのに必要である
溶液の共融点以下に、急速かつ経済的に凍結するのを助
ける。残留する水分は、若干の水が綿撒糸２０に戻る
“メルトバック（ｍｅｌｔ ｂａｃｋ）”として公知の
条件を生起しうる。
れたたな３０（図３および図６）は、導管３４を通して
再冷却した流体を受容する。トレー１０は凍結乾燥器の
たな３０上に支持される。それ故、伝導材料２８は溶液
１６を、綿撒糸２０のマトリックス中に若干の水分が残
留する危険なしに、完全に凍結乾燥するのに必要である
溶液の共融点以下に、急速かつ経済的に凍結するのを助
ける。残留する水分は、若干の水が綿撒糸２０に戻る
“メルトバック（ｍｅｌｔ ｂａｃｋ）”として公知の
条件を生起しうる。
【００７６】冷却器３６は活性化され、溶液１６は縦孔
１２中で凍結される。適当な凝固点は溶液の温度をたな
の温度に適合させ、縦孔１２内に形成した氷中にピーク
が形成するのを目で観察することによって決定され、こ
のピークは、適当な温度勾配が維持されたことを指示す
る。
１２中で凍結される。適当な凝固点は溶液の温度をたな
の温度に適合させ、縦孔１２内に形成した氷中にピーク
が形成するのを目で観察することによって決定され、こ
のピークは、適当な温度勾配が維持されたことを指示す
る。
【００７７】一度凍結乾燥法の凍結部分が完了したら、
凍結した生成物を排気条件下に昇華熱を受けさせる。こ
れは、凍結乾燥法の乾燥部分である。絶縁体４３および
プレキシグラスシート４４は、絶対圧レベルに迅速に到
達させるためおよび絶縁体４３としてスタイロフォーム
を使用する場合、絶縁体中にエアポケットのロスをさけ
るために除去する。
凍結した生成物を排気条件下に昇華熱を受けさせる。こ
れは、凍結乾燥法の乾燥部分である。絶縁体４３および
プレキシグラスシート４４は、絶対圧レベルに迅速に到
達させるためおよび絶縁体４３としてスタイロフォーム
を使用する場合、絶縁体中にエアポケットのロスをさけ
るために除去する。
【００７８】凝縮器４２および真空ポンプ４０は、乾燥
サイクルの間ほとんど同時に活性化される。凝縮器４２
は−４０℃に到達させ、乾燥室３２内の真空は１００ミ
リトル（１３．３Ｐａ）またはそれ以下に達すべきであ
り、この圧力で熱制御されるたな３０は加熱器３８を活
性化することにより加熱される。
サイクルの間ほとんど同時に活性化される。凝縮器４２
は−４０℃に到達させ、乾燥室３２内の真空は１００ミ
リトル（１３．３Ｐａ）またはそれ以下に達すべきであ
り、この圧力で熱制御されるたな３０は加熱器３８を活
性化することにより加熱される。
【００７９】凍結した溶液は望ましくは約３〜約７時
間、より望ましくは約４時間乾燥される。熱制御される
たな３０は、凍結乾燥法の乾燥サイクルの残部を通じ
て、約３０℃であるべきであり、凝縮器４２は約−４８
℃〜約−６０℃の範囲内にあり、真空は約５０〜約１５
０ミリトル（６．６７〜約２０Ｐａ）の間に維持され
る。一度乾燥サイクルが完結したら、真空を徐々に解除
する。迅速な解除は綿撒糸２０を縦孔１２から吐出させ
うる。
間、より望ましくは約４時間乾燥される。熱制御される
たな３０は、凍結乾燥法の乾燥サイクルの残部を通じ
て、約３０℃であるべきであり、凝縮器４２は約−４８
℃〜約−６０℃の範囲内にあり、真空は約５０〜約１５
０ミリトル（６．６７〜約２０Ｐａ）の間に維持され
る。一度乾燥サイクルが完結したら、真空を徐々に解除
する。迅速な解除は綿撒糸２０を縦孔１２から吐出させ
うる。
【００８０】一度凍結乾燥したら、綿撒糸２０は注射器
２２（図５）中に貯蔵することができる。綿撒糸２０
は、血液試料の吸引と関連して直ちに使用できる状態に
ある。綿撒糸２０は注射器２２の胴部２４の内部で、注
射針２６が取付けられる胴部の末端部分２５の近くに置
かれる。その一端に回転可能に取付けられた二重リップ
のシール部材２９を有する、望ましくはＸ形断面（図
８）のピストン２７が、胴部２４に沿って押込まれて、
綿撒糸２０を末端部材とシール部材の間に置く。
２２（図５）中に貯蔵することができる。綿撒糸２０
は、血液試料の吸引と関連して直ちに使用できる状態に
ある。綿撒糸２０は注射器２２の胴部２４の内部で、注
射針２６が取付けられる胴部の末端部分２５の近くに置
かれる。その一端に回転可能に取付けられた二重リップ
のシール部材２９を有する、望ましくはＸ形断面（図
８）のピストン２７が、胴部２４に沿って押込まれて、
綿撒糸２０を末端部材とシール部材の間に置く。
【００８１】針２６を有しないが、ピストン２７および
シール部材２９、ならびに収納された綿撒糸２０を含有
する注射器２２は、滅菌プラスチック製ケース（図示せ
ず）に入れて、患者の血液試料が必要になるような時ま
で貯蔵される。注射器が必要とされる場合、ケースを開
き、注射針２６を取付け、次いで血液試料を患者の血液
保有容器から吸引する。一度綿撒糸２０が血液と接触す
ると、綿撒糸は溶解し、そのときに血液は抗凝血剤で処
理され、従って血液は凝固による妨害なしに、ガスまた
は遊離イオンにつき分析できる。充填剤は溶解し、引き
続く測定を著しくは妨げることはない。
シール部材２９、ならびに収納された綿撒糸２０を含有
する注射器２２は、滅菌プラスチック製ケース（図示せ
ず）に入れて、患者の血液試料が必要になるような時ま
で貯蔵される。注射器が必要とされる場合、ケースを開
き、注射針２６を取付け、次いで血液試料を患者の血液
保有容器から吸引する。一度綿撒糸２０が血液と接触す
ると、綿撒糸は溶解し、そのときに血液は抗凝血剤で処
理され、従って血液は凝固による妨害なしに、ガスまた
は遊離イオンにつき分析できる。充填剤は溶解し、引き
続く測定を著しくは妨げることはない。
【００８２】
【実施例】血液試料を本発明によりヘパリン添加する場
合、得られる電解液の読みが正確であることを決定する
ために試験を実施した。
合、得られる電解液の読みが正確であることを決定する
ために試験を実施した。
【００８３】第１の試験においては、本発明によりヘパ
リン添加した血液試料を、先行技術により凝血阻止した
血液試料と比較した。この場合、本発明によりヘパリン
添加した血液試料を、１９８７年８月１８日に発行され
たエイゼンハルト（Ｅｉｓｅｎｈａｒｄｔ）による米国
特許第４６８７０００号によりヘパリン添加した血液試
料と比較した。結果は、下記第１表にまとめられてい
る。
リン添加した血液試料を、先行技術により凝血阻止した
血液試料と比較した。この場合、本発明によりヘパリン
添加した血液試料を、１９８７年８月１８日に発行され
たエイゼンハルト（Ｅｉｓｅｎｈａｒｄｔ）による米国
特許第４６８７０００号によりヘパリン添加した血液試
料と比較した。結果は、下記第１表にまとめられてい
る。
【００８４】
【表１】
【００８５】試料１は、本発明によりヘパリン添加せる
血液試料を表わす（乾燥リチウムヘパリン２．８Ｕ．
Ｓ．Ｐ．単位を含有する１ｃｍ3の注射器使用）。試料
２は、本発明によりヘパリン添加せる血液試料を表わす
（乾燥リチウムヘパリン７．０Ｕ．Ｓ．Ｐ．単位を含有
する３ｃｍ3の注射器使用）。試料３はエイゼンハルト
により記載された方法によりヘパリン添加した血液試料
を表わす。この分析のため、２１才〜５５才の１０人の
健康な志願者から血液を試験注射器中へ採血し、これを
分析まで氷上に置いた。血液試料を遊離のイオン化カル
シウムにつき測定した。結果を第１表に示したように、
各志願者の値は双方の凝血阻止技術に対して実質的に同
じである。
血液試料を表わす（乾燥リチウムヘパリン２．８Ｕ．
Ｓ．Ｐ．単位を含有する１ｃｍ3の注射器使用）。試料
２は、本発明によりヘパリン添加せる血液試料を表わす
（乾燥リチウムヘパリン７．０Ｕ．Ｓ．Ｐ．単位を含有
する３ｃｍ3の注射器使用）。試料３はエイゼンハルト
により記載された方法によりヘパリン添加した血液試料
を表わす。この分析のため、２１才〜５５才の１０人の
健康な志願者から血液を試験注射器中へ採血し、これを
分析まで氷上に置いた。血液試料を遊離のイオン化カル
シウムにつき測定した。結果を第１表に示したように、
各志願者の値は双方の凝血阻止技術に対して実質的に同
じである。
【００８６】遊離のイオン化カルシウムに対する本発明
の綿撒糸組成物の効果を確かめるために、もう１つの試
験を、ヘパリン添加した血液試料の値を対照、ヘパリン
不添加試料の値と比較するために実施した。結果は下記
第２表にまとめられている。
の綿撒糸組成物の効果を確かめるために、もう１つの試
験を、ヘパリン添加した血液試料の値を対照、ヘパリン
不添加試料の値と比較するために実施した。結果は下記
第２表にまとめられている。
【００８７】
【表２】
【００８８】血液試料は、本発明によりヘパリン添加し
た注射器中へ採血した。試料４は、２．８Ｕ．Ｓ．Ｐ．
単位のリチウムヘパリン活性を含有する１ｃｍ3の注射
器中へ採血した血液試料を表わし、試料５は７．０Ｕ．
Ｓ．Ｐ．単位のリチウムヘパリンを含有する３ｃｍ3の
注射器中へ採血した血液試料を表わす。試料６は対照
群、つまりヘパリン添加しなかった血液試料を表わす。
血液は２１才〜５５才の健康な志願者の各人から採血し
た。高めたヘパリン濃度は遊離のイオン化カルシウムに
対して有害であるので、これは測定された電解液であっ
た。上記第２表に示したように、ヘパリン添加試料の値
とヘパリン不添加試料の値は、実際に同じである。さら
に、本発明により採取した血液試料のどれも、７５分間
凝固しなかった。
た注射器中へ採血した。試料４は、２．８Ｕ．Ｓ．Ｐ．
単位のリチウムヘパリン活性を含有する１ｃｍ3の注射
器中へ採血した血液試料を表わし、試料５は７．０Ｕ．
Ｓ．Ｐ．単位のリチウムヘパリンを含有する３ｃｍ3の
注射器中へ採血した血液試料を表わす。試料６は対照
群、つまりヘパリン添加しなかった血液試料を表わす。
血液は２１才〜５５才の健康な志願者の各人から採血し
た。高めたヘパリン濃度は遊離のイオン化カルシウムに
対して有害であるので、これは測定された電解液であっ
た。上記第２表に示したように、ヘパリン添加試料の値
とヘパリン不添加試料の値は、実際に同じである。さら
に、本発明により採取した血液試料のどれも、７５分間
凝固しなかった。
【００８９】本発明の種々の実施形を詳述したが、これ
ら実施形の変更および修正は当業者には明らかである。
しかし、かかる変更および修正は、特許請求の範囲に記
載したように本発明の思想および範囲内であることは明
白に理解される。
ら実施形の変更および修正は当業者には明らかである。
しかし、かかる変更および修正は、特許請求の範囲に記
載したように本発明の思想および範囲内であることは明
白に理解される。
【図１】凍結乾燥法における使用に適合された本発明の
トレーの斜視図。
トレーの斜視図。
【図２】図１の２−２線の面での断片的拡大断面図。
【図３】１組の上下に配置された加熱たな、中間絶縁体
および図１に示したトレーを有する凍結乾燥器全体の断
片的概略断面図。
および図１に示したトレーを有する凍結乾燥器全体の断
片的概略断面図。
【図４】図１に示したトレーの縦孔を生物学的溶液で充
填する方法を示す立面図。
填する方法を示す立面図。
【図５】図１に示したトレーにより製造し、乾燥した綿
撒糸を含有する注射器の斜視図。
撒糸を含有する注射器の斜視図。
【図６】図１に示したトレーを利用する凍結乾燥器およ
び関連する系の概略図。
び関連する系の概略図。
【図７】図１に示したトレーを利用する凍結乾燥器の乾
燥室の概略垂直断面図。
燥室の概略垂直断面図。
【図８】図５の８−８線の面での拡大断面図。
１０ トレー １２ 縦孔 １４ 上面 １６ 溶液 １８ 凍結乾燥器 ２０ 綿撒糸 ３０ たな ３２ 乾燥室 ３４ 導管 ３５ 渦巻ポンプ ３６ 冷却器 ３８ 加熱器 ４０ 真空ポンプ ４５ じゃま板
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デーヴイツド シー． クレツシン アメリカ合衆国 コロラド レイクウツド ノース エフ．サウス リード コート 864 (72)発明者 マイケル デイー．イリフ アメリカ合衆国 コロラド コニフアー サウス フオールン ロツク ロード 9749
Claims (10)
- 【請求項１】 少なくとも所定時間注射器内での血液の
凝固を実質的に防止すると共に、血液の遊離カルシウム
イオン濃度の測定における誤差を減少する方法におい
て、 血液の凝固を実質的に防止するのに使用するための所定
量のヘパリン塩を用意し；所定量の水溶性充填剤を用意
し；該ヘパリン塩と該充填剤とを合し；合したヘパリン
塩および充填剤を使用して複数の綿撒糸を製造し、該綿
撒糸はそれぞれ、綿撒糸を取扱うため注射器中に適当に
配置するのに十分な充填剤量を有し；該綿撒糸の１つを
注射器に入れ；該注射器中に血液試料を、血液試料中の
ヘパリンの濃度が血液１ｍｌあたり約２０Ｕ．Ｓ．Ｐ．
単位よりも小さいようにとり；該注射器から該血液試料
の少なくとも一部を、血液試料分を分析する試験装置中
へ送入し；該血液試料分と関連せる遊離カルシウムイオ
ン濃度を測定すると共に、該ヘパリンの使用による上記
測定における誤差を減少することを特徴とする注射器内
での血液凝固を防止する方法。 - 【請求項２】 注射器を、遊離カルシウムイオン濃度の
測定に影響を与える物質を有しないように維持すること
を特徴とする請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 血液試料中のヘパリンの濃度が、血液１
ｍｌあたり約２〜約１５Ｕ．Ｓ．Ｐ．単位であることを
特徴とする請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 ヘパリン塩；約６００００〜約９０００
０の分子量を有する水溶性グルコースポリマー充填剤を
含有し、約１５Ｕ．Ｓ．Ｐ．単位以下のヘパリン活性を
有することを特徴とする、血液の凝固を防止するための
綿撒糸。 - 【請求項５】 水溶性グルコースポリマーが主としてデ
キストランからなることを特徴とする請求項４記載の綿
撒糸。 - 【請求項６】 綿撒糸が約２．０〜約７．８Ｕ．Ｓ．
Ｐ．単位のヘパリン活性を有することを特徴とする請求
項４記載の綿撒糸。 - 【請求項７】 綿撒糸が約２０ｍｇ／ｍｌ〜約３０ｍｇ
／ｍｌの密度を有することを特徴とする請求項４記載の
綿撒糸。 - 【請求項８】 ヘパリン塩が１ｍｇあたり少なくとも約
１９０Ｕ．Ｓ．Ｐ．単位のヘパリン活性の活性濃度を有
することを特徴とする請求項４記載の綿撒糸。 - 【請求項９】 綿撒糸が主としてリチウムヘパリン塩お
よびデキストランからなることを特徴とする請求項４記
載の綿撒糸。 - 【請求項１０】 綿撒糸が約５０μｌよりも小さい体積
を有することを特徴とする請求項４記載の綿撒糸。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/594655 | 1990-10-09 | ||
| US07/594,655 US5093263A (en) | 1990-10-09 | 1990-10-09 | Method of making and using a pledget composition to minimize interferences in measuring calcium ion concentration of blood |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05131026A true JPH05131026A (ja) | 1993-05-28 |
| JP2977339B2 JP2977339B2 (ja) | 1999-11-15 |
Family
ID=24379817
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3260091A Expired - Fee Related JP2977339B2 (ja) | 1990-10-09 | 1991-10-08 | 遊離カルシウムイオン濃度測定法及び抗凝血性綿撒糸 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5093263A (ja) |
| EP (1) | EP0480496B1 (ja) |
| JP (1) | JP2977339B2 (ja) |
| AT (1) | ATE161103T1 (ja) |
| CA (1) | CA2052883C (ja) |
| DE (1) | DE69128404T2 (ja) |
| ES (1) | ES2113872T3 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000045162A1 (fr) * | 1999-01-26 | 2000-08-03 | Nagase & Co., Ltd. | Agents empechant la coagulation sanguine et recipients de collecte de sang les contenant |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001161668A (ja) † | 1999-12-07 | 2001-06-19 | Terumo Corp | 採血器具 |
| DE10024137A1 (de) * | 2000-05-18 | 2001-11-22 | Gert Schlueter | Probenzylinder, insbesondere mit einer Filtriervorrichtung für die Wiedergewinnung von Zellmaterial aus Körperflüssigkeiten |
| US20040093024A1 (en) * | 2000-09-01 | 2004-05-13 | James Lousararian | Advanced wound site management systems and methods |
| JP2010535013A (ja) * | 2007-03-14 | 2010-11-18 | シエラ モレキュラー コーポレイション | 細胞および／または高分子の保存および／または安定化のための組成物、システムおよび方法 |
| US20090148954A1 (en) * | 2007-10-29 | 2009-06-11 | Uzi Malimovka | Apparatus for identifying explosive materials |
| US9357765B2 (en) | 2012-04-03 | 2016-06-07 | Smiths Medical Asd, Inc. | Heparain-bulking agent compositions and methods thereof |
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|---|---|---|---|---|
| US4371516A (en) * | 1976-10-06 | 1983-02-01 | John Wyeth & Brother Limited | Articles for carrying chemicals |
| JPH02162258A (ja) * | 1988-12-16 | 1990-06-21 | Terumo Corp | 採液管 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3941565A (en) * | 1970-12-08 | 1976-03-02 | Schwartz Henry D | Clinical testing means and methods |
| US4501719A (en) * | 1981-05-04 | 1985-02-26 | Marquest Medical Products, Inc. | Tray apparatus for freeze-drying biologicals having a predetermined unit dosage |
| US4521975A (en) * | 1981-05-04 | 1985-06-11 | Marquest Medical Products, Inc. | Lyophilizing and forming biologicals having a predetermined unit dosage |
| US4479799A (en) * | 1981-05-21 | 1984-10-30 | Riker Laboratories, Inc. | Hypodermic syringe containing microfibers of an amorphous heparin salt |
| DK150403C (da) * | 1983-07-15 | 1987-07-13 | Radiometer As | Blodproevetagningsudstyr |
| US4653511A (en) * | 1984-10-05 | 1987-03-31 | Goch Thomas A | Microsample blood collecting device |
-
1990
- 1990-10-09 US US07/594,655 patent/US5093263A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-09-24 AT AT91202476T patent/ATE161103T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-09-24 ES ES91202476T patent/ES2113872T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-24 DE DE69128404T patent/DE69128404T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-24 EP EP91202476A patent/EP0480496B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-07 CA CA002052883A patent/CA2052883C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-08 JP JP3260091A patent/JP2977339B2/ja not_active Expired - Fee Related
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|---|---|---|---|---|
| US4371516A (en) * | 1976-10-06 | 1983-02-01 | John Wyeth & Brother Limited | Articles for carrying chemicals |
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| WO2000045162A1 (fr) * | 1999-01-26 | 2000-08-03 | Nagase & Co., Ltd. | Agents empechant la coagulation sanguine et recipients de collecte de sang les contenant |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69128404T2 (de) | 1998-07-02 |
| EP0480496A3 (en) | 1995-07-19 |
| DE69128404D1 (de) | 1998-01-22 |
| ES2113872T3 (es) | 1998-05-16 |
| CA2052883C (en) | 2005-12-20 |
| US5093263A (en) | 1992-03-03 |
| JP2977339B2 (ja) | 1999-11-15 |
| EP0480496A2 (en) | 1992-04-15 |
| ATE161103T1 (de) | 1997-12-15 |
| CA2052883A1 (en) | 1992-04-10 |
| EP0480496B1 (en) | 1997-12-10 |
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