JPH05125091A

JPH05125091A - ９−ｏ−グリコシルエリプチシン誘導体

Info

Publication number: JPH05125091A
Application number: JP28485791A
Authority: JP
Inventors: Tadashi Honda; 忠士本田; Saneyoshi Katou; 実佳加藤; Tetsuo Shimamoto; 哲男島本; Yoshiyuki Yonemoto; 儀之米本
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1991-10-30
Filing date: 1991-10-30
Publication date: 1993-05-21

Abstract

(57)【要約】【目的】抗腫瘍活性を有するエリプチシンの水に対す
る溶解性を改良し、実用性に優れた医薬活性化合物を開
発する。【構成】一般式（Ｉ）：【化１】（式中、Ｒ¹及びＲ²は各々独立してアルドース残基、
デオキシアルドース残基またはアルドヘキソウロン酸誘
導体残基を表わし、Ｘ^-は薬剤として許容される無機ま
たは有機酸のアニオンを表わし、式中、Ｎ⁺−Ｒ²で表
わされる結合はエリプチシンの２位窒素原子と糖の１位
炭素原子とのグリコシド結合を表わす）を有する９−Ｏ
−グリコシルエリプチシン誘導体及びそれを有効成分と
する抗腫瘍活性を有する医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は一般式（Ｉ）

【０００２】

【化３】

【０００３】（式中、Ｒ¹及びＲ²は各々独立してアル
ドース残基、デオキシアルドース残基またはアルドヘキ
ソウロン酸もしくは該誘導体の残基を表わし、Ｘ^-は薬剤として許容される無機または有機酸のアニオ
ンを表わし、式中、Ｎ⁺−Ｒ²で表わされる結合はエリプチシンの２
位窒素原子と糖の１位炭素原子とのグリコシド結合を表
わす）を有する９−Ｏ−グリコシルエリプチシン誘導体
及び該化合物を活性成分として含む抗腫瘍活性を有する
医薬組成物に関する。

【０００４】

【従来の技術】エリプチシン (Ellipticine)（５，11−
ジメチル−〔４，３−ｂ〕（６Ｈ）ピリドカルバゾー
ル、下記一般式（Ａ）においてＲ＝Ｈ）、９−メトキシ
エリプチシン（一般式（Ａ）においてＲ＝OCH₃) 及び９
−ヒドロキシエリプチシン（一般式（Ａ）においてＲ＝
ＯＨ）などのピリドカルバゾールアルカロイド(Pyridoc
arbazole Alkaloids) は

【０００５】

【化４】

【０００６】夾竹桃科植物（Aspidospermina) やオクロ
シア葉(Ochrosia leaves) に含まれており、古くからよ
く知られているアルカロイドの一種である。これらのピ
リドカルバゾール骨格を有する化合物が抗腫瘍活性を有
することは、R.W. GuthrieらのJ. Medicinal Chemistr
y, 18 (７）巻、755 〜 760頁、1975年、特公昭58-3519
6号公報、英国特許第 1436080号明細書及び米国特許第
4434290号明細書等で既に報告されている。しかしなが
ら、エリプチシン、９−メトキシエリプチシン及び９−
ヒドロキシエリプチシンは水に対する溶解度が非常に悪
いこと等から制癌剤として未だ実用化されていないのが
現状である。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、エリプ
チシンの持っている抗腫瘍性に注目して研究を進めてい
る過程で、特にエリプチシンの水に対して極めて僅かし
か溶けない点を改良することによって有用な化合物を得
ることを目的として研究を進めた。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは水溶性が改
善された新規な骨格を有するエリプチシン誘導体を見出
す一つの試みとして、エリプチシンの２位の窒素原子だ
けではなく (T. HondaらのJ. Med. Chem. 31巻、1295
頁、1988年) 、他の部位にも核酸、糖などを導入するこ
とを試みたところ、エリプチシンの２位の窒素原子及び
９位水酸基に糖を導入した前記一般式（Ｉ）の９−Ｏ−
グリコシルエリプチシン誘導体が所望の性質を有する有
用な化合物であることを見出した。

【０００９】本発明に従った前記一般式（Ｉ）で表わさ
れる９−Ｏ−グリコシルエリプチシン誘導体は下記一般
式（II）のエリプチシン誘導体

【００１０】

【化５】

【００１１】（式中、Ｒ²は前記定義の通りである）を
出発原料として以下のようにして容易に合成することが
できる。これらの化合物は、例えばT. Hondaらの J. Me
d. Chem., 31巻、1295頁（1988年) 等に記載されている
ように、ピリドカルバゾールから誘導することができ
る。

【００１２】本発明に従えば、一般式（II）

【００１３】

【化６】

【００１４】（式中、Ｒ²はアルドース残基、デオキシ
アルドース残基またはアルドヘキソウロン酸もしくは該
誘導体の残基を表わす）で表わされる９−ヒドロキシエ
リプチシン誘導体と一般式 (III) Ｒ³−Ｙ（III)

【００１５】（式中、Ｒ³は糖の水酸基の水素原子が炭
素原子数２〜９のアシル基で置換されたアシル化アルド
ース残基、糖の水酸基の水素原子が炭素原子数２〜９の
アシル基で置換されたアシル化デオキシアルドース残基
または糖の水酸基の水素原子が炭素原子数２〜９のアシ
ル基で置換されたアシル化アルドヘキソウロン酸低級ア
ルキルエステル残基を表わし、Ｙはハロゲン原子を表わ
す）で表わされるハロゲン化糖誘導体を有機溶媒中にお
いて強塩基の存在下に反応せしめることにより一般式
（Ｉａ）

【００１６】

【化７】

【００１７】（式中、Ｒ^1aはアルドース残基、デオキシ
アルドース残基またはアルドヘキソウロン酸低級アルキ
ルエステル残基を表わし、Ｒ²及びＹ^-は前記定義の通
りであり、式中Ｎ⁺−Ｒ²で表わされる結合は２位窒素
原子と糖の１位炭素原子とのグリコシド結合を表わす）
の本発明化合物が得られる。

【００１８】上記式（Ｉａ）中、Ｙ^-はハロゲンのアニ
オンを示すが、一般的には原料のＲ ³−Ｙ (III)で示さ
れる糖の作りやすさによる。例えばクロル、ブロム糖が
一般には合成しやすい。この反応は有機溶媒、例えば無
水メタノール、無水エタノールなどの有機溶媒中で強塩
基存在下で反応させることにより一般式（Ｉａ）の９−
Ｏ−グリコシルエリプチシン誘導体が得られる。このよ
うな強塩基としては、例えばナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシドなどをあげることができる。このよ
うにして得られる前記一般式（Ｉａ）で表わされる化合
物は、反応終了後、カラムクロマトグラフィー、分取薄
層クロマトグラフィーまたは再結晶を行なうことにより
精製することができる。

【００１９】前記一般式（Ｉａ）の９−Ｏ−グリコシル
エリプチシン誘導体は更に、例えば陰イオン交換樹脂を
用いてイオン交換することにより一般式（Ｉｂ）

【００２０】

【化８】

【００２１】（式中、Ｒ^1a及びＲ²は前記定義の通りで
あり、Ｚ^-は薬剤として許容される無機又は有機酸のア
ニオンを表わす）の９−Ｏ−グリコシルエリプチシン誘
導体を合成することができる。

【００２２】ここで薬剤として許容される無機又は有機
酸のアニオンとしては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硝
酸、炭酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、ギ
酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、
ヘプタン酸、デカン酸、安息香酸、桂皮酸、コハク酸、
乳酸、酒石酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、マレ
イン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン
酸、メタンスルホン酸などのアニオンを表わす。またイ
オン交換用樹脂としては、例えばアンバーライト（オル
ガノ（株）製）やバイオラッド（バイオラッドラボラト
リー製）などの名称で市販の陰イオン交換樹脂を使用す
ることができる。

【００２３】前記一般式（Ｉｂ）の９−Ｏ−グリコシル
エリプチシン誘導体は更に加水分解することにより一般
式（Ｉｃ）

【００２４】

【化９】

【００２５】（式中、Ｒ²及びＺ^-は前記定義の通りで
あり、Ｒ^1cはアルドヘキソウロン酸残基を表わす）の９
−Ｏ−グリコシルエリプチシン誘導体とすることができ
る。ここで用いられる塩基としては強塩基がよく、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム溶液などが挙げら
れる。

【００２６】一方、前記一般式（Ｉａ）の９−Ｏ−グリ
コシルエリプチシン誘導体は加水分解することにより一
般式（Ｉｄ）

【００２７】

【化１０】

【００２８】（式中、Ｒ^1c、Ｒ²及びＹ^-は前記定義の
通りである）の９−Ｏ−グリコシルエリプチシン誘導体
とすることができる。そして、このエリプチシン誘導体
は前述のようにしてイオン交換することにより前記一般
式（Ｉｃ）の９−Ｏ−グリコシルエリプチシン誘導体と
することができる。以上の合成方法を用いることにより
９−Ｏ−グリコシルエリプチシン誘導体の２位窒素原子
及び９位水酸基に糖が結合した前記一般式（Ｉａ）〜
（Ｉｄ）の化合物が得られる。

【００２９】前記各一般式における基Ｒ²の例として
は、例えばアルドース残基としては、Ｄ−エリスロー
ス、Ｄ−スレオース、Ｌ−エリスロース、Ｌ−スレオー
スなどのアルドテトロースの残基；Ｄ−リボース、Ｄ−
キシロース、Ｌ−リボース、Ｌ−キシロース、Ｄ−アラ
ビノース、Ｄ−リキソース、Ｌ−アラビノース、Ｌ−リ
キソースなどのアルドペントースの残基；Ｄ−グルコー
ス、Ｄ−マンノース、Ｌ−グルコース、Ｌ−マンノー
ス、Ｄ−アロース、Ｄ−アルトロース、Ｌ−アロース、
Ｌ−アルトロース、Ｄ−ギュロース、Ｄ−イドース、Ｌ
−ギュロース、Ｌ−イドース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−
タロース、Ｌ−ガラクトース、Ｌ−タロースなどのアル
ドヘキソースの残基；デオキシアルドース残基として
は、Ｄ−キノボース（即ち、６−デオキシ−Ｄ−グルコ
ース）、Ｌ−ラムノース（即ち、６−デオキシ−Ｌ−マ
ンノース）、Ｌ−フコース（即ち、６−デオキシ−Ｌ−
ガラクトース）、Ｄ−フコース（即ち、６−デオキシ−
Ｄ−ガラクトース）、６−デオキシ−Ｄ−アロース、６
−デオキシ−Ｄ−アルトロース、６−デオキシ−Ｄ−グ
ロース、６−デオキシ−Ｌ−タロースなどの２又は６−
デオキシアルドヘキソースの残基；２−デオキシ−Ｄ−
リボース、５−デオキシ−Ｌ−アラビノース、５−デオ
キシ−Ｄ−キシロース、５−デオキシ−Ｄ−リキソー
ス、５−デオキシ−Ｄ−リボースなどの２又は５−デオ
キシアルドペントースの残基；アルドヘキソウロン酸も
しくは該誘導体の残基としては、Ｌ−イズロン酸、Ｄ−
ガラクツロン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルクロン
酸、Ｄ−マンヌロン酸などのアルドヘキソウロン酸残
基；Ｌ−イズロン酸メチルエステル、Ｄ−ガラクツロン
酸メチルエステル、Ｄ−グルクロン酸メチルエステル、
Ｄ−マンヌロン酸メチルエステルなどのアルドヘキソウ
ロン酸低級アルキルエステル残基をあげることができ
る。このようにして得られる本発明化合物は、融点の測
定中、一般的に着色し、また幅広い温度範囲で分解し、
そのため明確な融点は得られていない。

【００３０】本発明に従った前記一般式（Ｉ）〔並びに
これに包含される前記一般式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）〕の化
合物は、水に対する溶解性と、マウス白血病L-1210に対
する抗腫瘍効果を併せ持つため制癌剤等として有用であ
る。本発明の化合物を制癌剤として用いる場合、静脈、
筋肉内もしくは皮下注射用として注射剤の形で又は錠
剤、顆粒剤、散剤もしくはトローチ等、経口投与剤の形
あるいは膣、肛門用坐薬さらには軟膏の如き経皮吸収剤
の形として使用できる。

【００３１】これらの製剤化に際しては、製剤技術的に
常識的な稀釈剤、担体、賦形剤、粘結剤、ビークル等が
使用される。液状油脂の如き無毒のビークルは懸濁剤と
して供するために使用できる。本品の適当な投与量は
0.1〜30mg／kg／day であるが、投与方法、投与形態に
より相当変化するのは当然である。

【００３２】

【実施例】以下、実施例に従って本発明を詳細に説明す
るが、本発明の技術的範囲をこれらの実施例に限定する
ものでないことはいうまでもない。なお、以下の実施例
において、Ａｃはアセチル基、Ｂｚはベンゾイル基、Ｂ
ｎはベンジル基を表わし、Ｐｈはフェニル基を表わす。
また、イオン交換樹脂BIO-RAD AG 1-X8 はバイオラッド
ケミカルディブィジョン(BIO-RADChemical Division)
製の樹脂、ゲル濾過樹脂中セファデックス（Sephadex）
LH-20 はファルマシアファインケミカル(Pharmacia Fin
e Chemicals AG) 製の樹脂であり、シリカゲルはメルク
社のキイゼルゲル (Kieselgel) 60 を使用した。

【００３３】実施例１２−α−Ｌ−アラビノピラノシル−９−〔（５Ｒ）−メ
トキシカルボニル−β−Ｄ−キシロピラノシルオキシ〕
エリプチシニウムブロマイド（化合物１）の合成２−α−Ｌ−アラビノピラノシル−９−ヒドロキシエリ
プチシニウムブロマイド 1.427ｇ (MW 475、３mmol) 及
びメチル（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−
グルコピラノシルブロマイド）ウロネート 1.934ｇ (MW
387、1.67当量) を無水メタノール60mLに懸濁させ、次
いでソジウムメトキシド 0.5ｇ(3.1当量) を加え、室温
で50分間攪拌した。エーテルを加え、次いで酢酸で中和
すると、無定形橙色沈澱が析出した。この沈澱をセファ
デックスLH−20のカラムクロマトグラフィー (LH−20 6
00ｇ、カラムφ 10cm ×ｈ 36cm 、留出液メタノール−
水（１： 1.5））で精製し、目的物 (化合物１) 635mg
を得た。

【００３４】実施例２２−α−Ｌ−アラビノピラノシル−９−β−Ｄ−グルコ
ピラヌロノシルオキシエリプチシニウム（化合物２）の
合成化合物１を 0.5Ｎ水酸化カリウム−メタノール溶液16mL
及び水16mLに溶かし、室温で放置した。析出した赤色沈
澱を濾別し、水次いでメタノールで数回洗浄した。目的
物を 260mg (収率15％)で得た。

【００３５】実施例３２−α−Ｌ−アラビノピラノシル−９−α−Ｌ−アラビ
ノピラノシルオキシエリプチシニウムブロマイド（化合
物３）の合成２−α−Ｌ−アラビノピラノシル−９−ヒドロキシエリ
プチシニウムブロマイド1.17ｇ (MW 475、2.46mmol) を
ソジウムメトキシド 0.5ｇ(3.7当量) を含有する無水メ
タノール50mLに溶かし、氷冷下２，３，４−トリ−Ｏ−
アセチル−β−Ｌ−アラビノピラノシルブロマイド2.86
ｇ (MW 339、 3.4当量) を加え、30分間攪拌した。酢酸
を加えて中和し、析出した沈澱を濾別し、冷メタノール
で数回洗浄した。得られた沈澱をセファデックスLH−20
のカラムクロマトグラフィー (640ml 、カラムφ 4.3cm
×ｈ 44cm 、留出液メタノール−水（１： 1.5））で精
製し、目的物を赤色無定形粉末として得た（MW 607、13
0mg 、収率９％）。

【００３６】実施例４９−β−Ｄ−グルコピラヌロノシルオキシ−２−β−Ｄ
−キシロフラノシルエリプチシニウム（化合物４）の合
成９−ヒドロキシ−２−β−Ｄ−キシロフラノシルエリプ
チシニウムクロライド861mg (MW 430 、２mmol) をソジ
ウムメトキシド0.36ｇ(3.4当量) を含有する無水メタノ
ール40mLに溶かし、氷冷下メチル（２，３，４−トリ−
Ｏ−アセチル−２−Ｄ−グルコピラノシルブロマイド）
ウロネート 1.3ｇ (MW 387、1.7当量)を加え攪拌した。
15分後、再びウロネート1.19ｇ(1.5当量) を加え、25分
間攪拌した。酢酸で中和した後、エーテル50mLを加え、
析出した沈澱を濾別した。この沈澱をセファデックスLH
−20カラムクロマトグラフィー(180ｇ、カラムφ 4.4cm
×ｈ 49cm 、留出液メタノール−水（１： 1.5) ) で精
製し、メチルエステル体を得た。このエステル体を少量
の水に溶かし、 0.5Ｎ水酸化カリウム−メタノール溶液
10mLを加え、加温した。冷却後、メタノールを加え、目
的物を黄色沈澱として得た（54mg、収率５％）。

【００３７】実施例５９−α−Ｌ−アラビノピラノシルオキシ−２−β−Ｄ−
キシロフラノシルエリプチシニウムブロマイド（化合物
５）の合成９−ヒドロキシ−２−β−Ｄ−キシロフラノシルエリプ
チシニウムブロマイド285mg (MW 475 、0.6mmol)をソジ
ウムメトキシド 122mg(3.7当量) を含有する無水メタノ
ール12mLに溶かし、氷冷下２，３，４−トリ−Ｏ−アセ
チル−β−Ｌ−アラビノピラノシルブロマイド 615mg
(MW 339、３当量) を加え、20分間攪拌した。酢酸を加
え中和し、析出した沈澱を濾別した。この沈澱をセファ
デックスLH−20カラムクロマトグラフィー (60ｇ、カラ
ムφ 3.2cm×ｈ 32cm 、留出液メタノール−水（１：
1.5））で精製し、目的物を得た（13mg、収率４％）。

【００３８】実施例６２−α−Ｌ−アラビノピラノシル−９−β−Ｄ−グルコ
ピラノシルオキシエリプチシニウムブロマイド（化合物
６）の合成２−α−Ｌ−アラビノピラノシル−９−ヒドロキシエリ
プチシニウムブロマイド1.05ｇ (MW 475、2.2mmol)をソ
ジウムメトキシド0.25ｇ（２当量) を含有する無水メタ
ノール50mLに溶かし、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ア
セチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロマイド (MW 41
1、 2.5当量) を加え室温で攪拌した。40分後、ソジウ
ムメトキシド0.28ｇを加え足した。さらに55分後にソジ
ウムメトキシド0.14ｇを加え足した。その後、85分間攪
拌を続け、酢酸で中和し反応を停止させた。析出した沈
澱を濾別した。この沈澱をセファデックスLH−20のカラ
ムクロマトグラフィー(625mL、カラムφ 3.5cm×ｈ 65c
m 、留出液メタノール−水（１： 1.5) ) で精製し、目
的物を得た(125mg、収率９％）。

【００３９】

【表１】

【００４０】

【表２】

【００４１】

【表３】

【００４２】

【表４】

【００４３】

【表５】

【００４４】

【表６】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者米本儀之大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１号サントリー株式会社生物医学研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】（式中、Ｒ¹及びＲ²は各々独立してアルドース残基、
デオキシアルドース残基またはアルドヘキソウロン酸も
しくは該誘導体の残基を表わし、Ｘ^-は薬剤として許容される無機または有機酸のアニオ
ンを表わし、式中、Ｎ⁺−Ｒ²で表わされる結合はエリプチシンの２
位窒素原子と糖の１位炭素原子とのグリコシド結合を表
わす）を有する９−Ｏ−グリコシルエリプチシン誘導
体。
【請求項２】一般式【化２】（式中、Ｒ¹及びＲ²は各々独立してアルドース残基、
デオキシアルドース残基またはアルドヘキソウロン酸も
しくは該誘導体の残基を表わし、Ｘ^-は薬剤として許容される無機または有機酸のアニオ
ンを表わし、式中、Ｎ⁺−Ｒ²で表わされる結合はエリプチシンの２
位窒素原子と糖の１位炭素原子とのグリコシド結合を表
わす）を有する９−Ｏ−グリコシルエリプチシン誘導体
を活性成分として含んでなる抗腫瘍活性を有する医薬組
成物。