JPH05125091A - ９−ｏ−グリコシルエリプチシン誘導体 - Google Patents
９−ｏ−グリコシルエリプチシン誘導体Info
- Publication number
- JPH05125091A JPH05125091A JP28485791A JP28485791A JPH05125091A JP H05125091 A JPH05125091 A JP H05125091A JP 28485791 A JP28485791 A JP 28485791A JP 28485791 A JP28485791 A JP 28485791A JP H05125091 A JPH05125091 A JP H05125091A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- derivative
- ellipticine
- residue
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 抗腫瘍活性を有するエリプチシンの水に対す
る溶解性を改良し、実用性に優れた医薬活性化合物を開
発する。 【構成】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は各々独立してアルドース残基、
デオキシアルドース残基またはアルドヘキソウロン酸誘
導体残基を表わし、Ｘ- は薬剤として許容される無機ま
たは有機酸のアニオンを表わし、式中、Ｎ+ −Ｒ2 で表
わされる結合はエリプチシンの２位窒素原子と糖の１位
炭素原子とのグリコシド結合を表わす）を有する９−Ｏ
−グリコシルエリプチシン誘導体及びそれを有効成分と
する抗腫瘍活性を有する医薬組成物。
る溶解性を改良し、実用性に優れた医薬活性化合物を開
発する。 【構成】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は各々独立してアルドース残基、
デオキシアルドース残基またはアルドヘキソウロン酸誘
導体残基を表わし、Ｘ- は薬剤として許容される無機ま
たは有機酸のアニオンを表わし、式中、Ｎ+ −Ｒ2 で表
わされる結合はエリプチシンの２位窒素原子と糖の１位
炭素原子とのグリコシド結合を表わす）を有する９−Ｏ
−グリコシルエリプチシン誘導体及びそれを有効成分と
する抗腫瘍活性を有する医薬組成物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は一般式（Ｉ）
【０００２】
【化３】
【０００３】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は各々独立してアル
ドース残基、デオキシアルドース残基またはアルドヘキ
ソウロン酸もしくは該誘導体の残基を表わし、 Ｘ- は薬剤として許容される無機または有機酸のアニオ
ンを表わし、 式中、Ｎ+ −Ｒ2 で表わされる結合はエリプチシンの２
位窒素原子と糖の１位炭素原子とのグリコシド結合を表
わす）を有する９−Ｏ−グリコシルエリプチシン誘導体
及び該化合物を活性成分として含む抗腫瘍活性を有する
医薬組成物に関する。
ドース残基、デオキシアルドース残基またはアルドヘキ
ソウロン酸もしくは該誘導体の残基を表わし、 Ｘ- は薬剤として許容される無機または有機酸のアニオ
ンを表わし、 式中、Ｎ+ −Ｒ2 で表わされる結合はエリプチシンの２
位窒素原子と糖の１位炭素原子とのグリコシド結合を表
わす）を有する９−Ｏ−グリコシルエリプチシン誘導体
及び該化合物を活性成分として含む抗腫瘍活性を有する
医薬組成物に関する。
【０００４】
【従来の技術】エリプチシン (Ellipticine)（５，11−
ジメチル−〔４，３−ｂ〕（６Ｈ）ピリドカルバゾー
ル、下記一般式（Ａ）においてＲ＝Ｈ）、９−メトキシ
エリプチシン（一般式（Ａ）においてＲ＝OCH3) 及び９
−ヒドロキシエリプチシン（一般式（Ａ）においてＲ＝
ＯＨ）などのピリドカルバゾールアルカロイド(Pyridoc
arbazole Alkaloids) は
ジメチル−〔４，３−ｂ〕（６Ｈ）ピリドカルバゾー
ル、下記一般式（Ａ）においてＲ＝Ｈ）、９−メトキシ
エリプチシン（一般式（Ａ）においてＲ＝OCH3) 及び９
−ヒドロキシエリプチシン（一般式（Ａ）においてＲ＝
ＯＨ）などのピリドカルバゾールアルカロイド(Pyridoc
arbazole Alkaloids) は
【０００５】
【化４】
【０００６】夾竹桃科植物（Aspidospermina) やオクロ
シア葉(Ochrosia leaves) に含まれており、古くからよ
く知られているアルカロイドの一種である。これらのピ
リドカルバゾール骨格を有する化合物が抗腫瘍活性を有
することは、R.W. GuthrieらのJ. Medicinal Chemistr
y, 18 (７）巻、755 〜 760頁、1975年、特公昭58-3519
6号公報、英国特許第 1436080号明細書及び米国特許第
4434290号明細書等で既に報告されている。しかしなが
ら、エリプチシン、９−メトキシエリプチシン及び９−
ヒドロキシエリプチシンは水に対する溶解度が非常に悪
いこと等から制癌剤として未だ実用化されていないのが
現状である。
シア葉(Ochrosia leaves) に含まれており、古くからよ
く知られているアルカロイドの一種である。これらのピ
リドカルバゾール骨格を有する化合物が抗腫瘍活性を有
することは、R.W. GuthrieらのJ. Medicinal Chemistr
y, 18 (７）巻、755 〜 760頁、1975年、特公昭58-3519
6号公報、英国特許第 1436080号明細書及び米国特許第
4434290号明細書等で既に報告されている。しかしなが
ら、エリプチシン、９−メトキシエリプチシン及び９−
ヒドロキシエリプチシンは水に対する溶解度が非常に悪
いこと等から制癌剤として未だ実用化されていないのが
現状である。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、エリプ
チシンの持っている抗腫瘍性に注目して研究を進めてい
る過程で、特にエリプチシンの水に対して極めて僅かし
か溶けない点を改良することによって有用な化合物を得
ることを目的として研究を進めた。
チシンの持っている抗腫瘍性に注目して研究を進めてい
る過程で、特にエリプチシンの水に対して極めて僅かし
か溶けない点を改良することによって有用な化合物を得
ることを目的として研究を進めた。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは水溶性が改
善された新規な骨格を有するエリプチシン誘導体を見出
す一つの試みとして、エリプチシンの２位の窒素原子だ
けではなく (T. HondaらのJ. Med. Chem. 31巻、1295
頁、1988年) 、他の部位にも核酸、糖などを導入するこ
とを試みたところ、エリプチシンの２位の窒素原子及び
９位水酸基に糖を導入した前記一般式（Ｉ）の９−Ｏ−
グリコシルエリプチシン誘導体が所望の性質を有する有
用な化合物であることを見出した。
善された新規な骨格を有するエリプチシン誘導体を見出
す一つの試みとして、エリプチシンの２位の窒素原子だ
けではなく (T. HondaらのJ. Med. Chem. 31巻、1295
頁、1988年) 、他の部位にも核酸、糖などを導入するこ
とを試みたところ、エリプチシンの２位の窒素原子及び
９位水酸基に糖を導入した前記一般式（Ｉ）の９−Ｏ−
グリコシルエリプチシン誘導体が所望の性質を有する有
用な化合物であることを見出した。
【０００９】本発明に従った前記一般式（Ｉ）で表わさ
れる９−Ｏ−グリコシルエリプチシン誘導体は下記一般
式（II）のエリプチシン誘導体
れる９−Ｏ−グリコシルエリプチシン誘導体は下記一般
式（II）のエリプチシン誘導体
【００１０】
【化５】
【００１１】（式中、Ｒ2 は前記定義の通りである）を
出発原料として以下のようにして容易に合成することが
できる。これらの化合物は、例えばT. Hondaらの J. Me
d. Chem., 31巻、1295頁（1988年) 等に記載されている
ように、ピリドカルバゾールから誘導することができ
る。
出発原料として以下のようにして容易に合成することが
できる。これらの化合物は、例えばT. Hondaらの J. Me
d. Chem., 31巻、1295頁（1988年) 等に記載されている
ように、ピリドカルバゾールから誘導することができ
る。
【００１２】本発明に従えば、一般式（II）
【００１３】
【化６】
【００１４】（式中、Ｒ2 はアルドース残基、デオキシ
アルドース残基またはアルドヘキソウロン酸もしくは該
誘導体の残基を表わす）で表わされる９−ヒドロキシエ
リプチシン誘導体と一般式 (III) Ｒ3 −Ｙ （III)
アルドース残基またはアルドヘキソウロン酸もしくは該
誘導体の残基を表わす）で表わされる９−ヒドロキシエ
リプチシン誘導体と一般式 (III) Ｒ3 −Ｙ （III)
【００１５】（式中、Ｒ3 は糖の水酸基の水素原子が炭
素原子数２〜９のアシル基で置換されたアシル化アルド
ース残基、糖の水酸基の水素原子が炭素原子数２〜９の
アシル基で置換されたアシル化デオキシアルドース残基
または糖の水酸基の水素原子が炭素原子数２〜９のアシ
ル基で置換されたアシル化アルドヘキソウロン酸低級ア
ルキルエステル残基を表わし、Ｙはハロゲン原子を表わ
す）で表わされるハロゲン化糖誘導体を有機溶媒中にお
いて強塩基の存在下に反応せしめることにより一般式
（Ｉａ）
素原子数２〜９のアシル基で置換されたアシル化アルド
ース残基、糖の水酸基の水素原子が炭素原子数２〜９の
アシル基で置換されたアシル化デオキシアルドース残基
または糖の水酸基の水素原子が炭素原子数２〜９のアシ
ル基で置換されたアシル化アルドヘキソウロン酸低級ア
ルキルエステル残基を表わし、Ｙはハロゲン原子を表わ
す）で表わされるハロゲン化糖誘導体を有機溶媒中にお
いて強塩基の存在下に反応せしめることにより一般式
（Ｉａ）
【００１６】
【化７】
【００１７】（式中、Ｒ1aはアルドース残基、デオキシ
アルドース残基またはアルドヘキソウロン酸低級アルキ
ルエステル残基を表わし、Ｒ2 及びＹ- は前記定義の通
りであり、式中Ｎ+ −Ｒ2 で表わされる結合は２位窒素
原子と糖の１位炭素原子とのグリコシド結合を表わす）
の本発明化合物が得られる。
アルドース残基またはアルドヘキソウロン酸低級アルキ
ルエステル残基を表わし、Ｒ2 及びＹ- は前記定義の通
りであり、式中Ｎ+ −Ｒ2 で表わされる結合は２位窒素
原子と糖の１位炭素原子とのグリコシド結合を表わす）
の本発明化合物が得られる。
【００１８】上記式（Ｉａ）中、Ｙ- はハロゲンのアニ
オンを示すが、一般的には原料のＲ 3 −Ｙ (III)で示さ
れる糖の作りやすさによる。例えばクロル、ブロム糖が
一般には合成しやすい。この反応は有機溶媒、例えば無
水メタノール、無水エタノールなどの有機溶媒中で強塩
基存在下で反応させることにより一般式（Ｉａ）の９−
Ｏ−グリコシルエリプチシン誘導体が得られる。このよ
うな強塩基としては、例えばナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシドなどをあげることができる。このよ
うにして得られる前記一般式（Ｉａ）で表わされる化合
物は、反応終了後、カラムクロマトグラフィー、分取薄
層クロマトグラフィーまたは再結晶を行なうことにより
精製することができる。
オンを示すが、一般的には原料のＲ 3 −Ｙ (III)で示さ
れる糖の作りやすさによる。例えばクロル、ブロム糖が
一般には合成しやすい。この反応は有機溶媒、例えば無
水メタノール、無水エタノールなどの有機溶媒中で強塩
基存在下で反応させることにより一般式（Ｉａ）の９−
Ｏ−グリコシルエリプチシン誘導体が得られる。このよ
うな強塩基としては、例えばナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシドなどをあげることができる。このよ
うにして得られる前記一般式（Ｉａ）で表わされる化合
物は、反応終了後、カラムクロマトグラフィー、分取薄
層クロマトグラフィーまたは再結晶を行なうことにより
精製することができる。
【００１９】前記一般式（Ｉａ）の９−Ｏ−グリコシル
エリプチシン誘導体は更に、例えば陰イオン交換樹脂を
用いてイオン交換することにより一般式（Ｉｂ）
エリプチシン誘導体は更に、例えば陰イオン交換樹脂を
用いてイオン交換することにより一般式（Ｉｂ）
【００２０】
【化８】
【００２１】（式中、Ｒ1a及びＲ2 は前記定義の通りで
あり、Ｚ- は薬剤として許容される無機又は有機酸のア
ニオンを表わす）の９−Ｏ−グリコシルエリプチシン誘
導体を合成することができる。
あり、Ｚ- は薬剤として許容される無機又は有機酸のア
ニオンを表わす）の９−Ｏ−グリコシルエリプチシン誘
導体を合成することができる。
【００２２】ここで薬剤として許容される無機又は有機
酸のアニオンとしては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硝
酸、炭酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、ギ
酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、
ヘプタン酸、デカン酸、安息香酸、桂皮酸、コハク酸、
乳酸、酒石酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、マレ
イン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン
酸、メタンスルホン酸などのアニオンを表わす。またイ
オン交換用樹脂としては、例えばアンバーライト（オル
ガノ（株）製）やバイオラッド（バイオラッドラボラト
リー製）などの名称で市販の陰イオン交換樹脂を使用す
ることができる。
酸のアニオンとしては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硝
酸、炭酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、ギ
酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、
ヘプタン酸、デカン酸、安息香酸、桂皮酸、コハク酸、
乳酸、酒石酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、マレ
イン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン
酸、メタンスルホン酸などのアニオンを表わす。またイ
オン交換用樹脂としては、例えばアンバーライト（オル
ガノ（株）製）やバイオラッド（バイオラッドラボラト
リー製）などの名称で市販の陰イオン交換樹脂を使用す
ることができる。
【００２３】前記一般式（Ｉｂ）の９−Ｏ−グリコシル
エリプチシン誘導体は更に加水分解することにより一般
式（Ｉｃ）
エリプチシン誘導体は更に加水分解することにより一般
式（Ｉｃ）
【００２４】
【化９】
【００２５】（式中、Ｒ2 及びＺ- は前記定義の通りで
あり、Ｒ1cはアルドヘキソウロン酸残基を表わす）の９
−Ｏ−グリコシルエリプチシン誘導体とすることができ
る。ここで用いられる塩基としては強塩基がよく、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム溶液などが挙げら
れる。
あり、Ｒ1cはアルドヘキソウロン酸残基を表わす）の９
−Ｏ−グリコシルエリプチシン誘導体とすることができ
る。ここで用いられる塩基としては強塩基がよく、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム溶液などが挙げら
れる。
【００２６】一方、前記一般式（Ｉａ）の９−Ｏ−グリ
コシルエリプチシン誘導体は加水分解することにより一
般式（Ｉｄ）
コシルエリプチシン誘導体は加水分解することにより一
般式（Ｉｄ）
【００２７】
【化１０】
【００２８】（式中、Ｒ1c、Ｒ2 及びＹ- は前記定義の
通りである）の９−Ｏ−グリコシルエリプチシン誘導体
とすることができる。そして、このエリプチシン誘導体
は前述のようにしてイオン交換することにより前記一般
式（Ｉｃ）の９−Ｏ−グリコシルエリプチシン誘導体と
することができる。以上の合成方法を用いることにより
９−Ｏ−グリコシルエリプチシン誘導体の２位窒素原子
及び９位水酸基に糖が結合した前記一般式（Ｉａ）〜
（Ｉｄ）の化合物が得られる。
通りである）の９−Ｏ−グリコシルエリプチシン誘導体
とすることができる。そして、このエリプチシン誘導体
は前述のようにしてイオン交換することにより前記一般
式（Ｉｃ）の９−Ｏ−グリコシルエリプチシン誘導体と
することができる。以上の合成方法を用いることにより
９−Ｏ−グリコシルエリプチシン誘導体の２位窒素原子
及び９位水酸基に糖が結合した前記一般式（Ｉａ）〜
（Ｉｄ）の化合物が得られる。
【００２９】前記各一般式における基Ｒ2 の例として
は、例えばアルドース残基としては、Ｄ−エリスロー
ス、Ｄ−スレオース、Ｌ−エリスロース、Ｌ−スレオー
スなどのアルドテトロースの残基；Ｄ−リボース、Ｄ−
キシロース、Ｌ−リボース、Ｌ−キシロース、Ｄ−アラ
ビノース、Ｄ−リキソース、Ｌ−アラビノース、Ｌ−リ
キソースなどのアルドペントースの残基；Ｄ−グルコー
ス、Ｄ−マンノース、Ｌ−グルコース、Ｌ−マンノー
ス、Ｄ−アロース、Ｄ−アルトロース、Ｌ−アロース、
Ｌ−アルトロース、Ｄ−ギュロース、Ｄ−イドース、Ｌ
−ギュロース、Ｌ−イドース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−
タロース、Ｌ−ガラクトース、Ｌ−タロースなどのアル
ドヘキソースの残基；デオキシアルドース残基として
は、Ｄ−キノボース（即ち、６−デオキシ−Ｄ−グルコ
ース）、Ｌ−ラムノース（即ち、６−デオキシ−Ｌ−マ
ンノース）、Ｌ−フコース（即ち、６−デオキシ−Ｌ−
ガラクトース）、Ｄ−フコース（即ち、６−デオキシ−
Ｄ−ガラクトース）、６−デオキシ−Ｄ−アロース、６
−デオキシ−Ｄ−アルトロース、６−デオキシ−Ｄ−グ
ロース、６−デオキシ−Ｌ−タロースなどの２又は６−
デオキシアルドヘキソースの残基；２−デオキシ−Ｄ−
リボース、５−デオキシ−Ｌ−アラビノース、５−デオ
キシ−Ｄ−キシロース、５−デオキシ−Ｄ−リキソー
ス、５−デオキシ−Ｄ−リボースなどの２又は５−デオ
キシアルドペントースの残基；アルドヘキソウロン酸も
しくは該誘導体の残基としては、Ｌ−イズロン酸、Ｄ−
ガラクツロン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルクロン
酸、Ｄ−マンヌロン酸などのアルドヘキソウロン酸残
基；Ｌ−イズロン酸メチルエステル、Ｄ−ガラクツロン
酸メチルエステル、Ｄ−グルクロン酸メチルエステル、
Ｄ−マンヌロン酸メチルエステルなどのアルドヘキソウ
ロン酸低級アルキルエステル残基をあげることができ
る。このようにして得られる本発明化合物は、融点の測
定中、一般的に着色し、また幅広い温度範囲で分解し、
そのため明確な融点は得られていない。
は、例えばアルドース残基としては、Ｄ−エリスロー
ス、Ｄ−スレオース、Ｌ−エリスロース、Ｌ−スレオー
スなどのアルドテトロースの残基；Ｄ−リボース、Ｄ−
キシロース、Ｌ−リボース、Ｌ−キシロース、Ｄ−アラ
ビノース、Ｄ−リキソース、Ｌ−アラビノース、Ｌ−リ
キソースなどのアルドペントースの残基；Ｄ−グルコー
ス、Ｄ−マンノース、Ｌ−グルコース、Ｌ−マンノー
ス、Ｄ−アロース、Ｄ−アルトロース、Ｌ−アロース、
Ｌ−アルトロース、Ｄ−ギュロース、Ｄ−イドース、Ｌ
−ギュロース、Ｌ−イドース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−
タロース、Ｌ−ガラクトース、Ｌ−タロースなどのアル
ドヘキソースの残基；デオキシアルドース残基として
は、Ｄ−キノボース（即ち、６−デオキシ−Ｄ−グルコ
ース）、Ｌ−ラムノース（即ち、６−デオキシ−Ｌ−マ
ンノース）、Ｌ−フコース（即ち、６−デオキシ−Ｌ−
ガラクトース）、Ｄ−フコース（即ち、６−デオキシ−
Ｄ−ガラクトース）、６−デオキシ−Ｄ−アロース、６
−デオキシ−Ｄ−アルトロース、６−デオキシ−Ｄ−グ
ロース、６−デオキシ−Ｌ−タロースなどの２又は６−
デオキシアルドヘキソースの残基；２−デオキシ−Ｄ−
リボース、５−デオキシ−Ｌ−アラビノース、５−デオ
キシ−Ｄ−キシロース、５−デオキシ−Ｄ−リキソー
ス、５−デオキシ−Ｄ−リボースなどの２又は５−デオ
キシアルドペントースの残基；アルドヘキソウロン酸も
しくは該誘導体の残基としては、Ｌ−イズロン酸、Ｄ−
ガラクツロン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルクロン
酸、Ｄ−マンヌロン酸などのアルドヘキソウロン酸残
基；Ｌ−イズロン酸メチルエステル、Ｄ−ガラクツロン
酸メチルエステル、Ｄ−グルクロン酸メチルエステル、
Ｄ−マンヌロン酸メチルエステルなどのアルドヘキソウ
ロン酸低級アルキルエステル残基をあげることができ
る。このようにして得られる本発明化合物は、融点の測
定中、一般的に着色し、また幅広い温度範囲で分解し、
そのため明確な融点は得られていない。
【００３０】本発明に従った前記一般式（Ｉ）〔並びに
これに包含される前記一般式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）〕の化
合物は、水に対する溶解性と、マウス白血病L-1210に対
する抗腫瘍効果を併せ持つため制癌剤等として有用であ
る。本発明の化合物を制癌剤として用いる場合、静脈、
筋肉内もしくは皮下注射用として注射剤の形で又は錠
剤、顆粒剤、散剤もしくはトローチ等、経口投与剤の形
あるいは膣、肛門用坐薬さらには軟膏の如き経皮吸収剤
の形として使用できる。
これに包含される前記一般式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）〕の化
合物は、水に対する溶解性と、マウス白血病L-1210に対
する抗腫瘍効果を併せ持つため制癌剤等として有用であ
る。本発明の化合物を制癌剤として用いる場合、静脈、
筋肉内もしくは皮下注射用として注射剤の形で又は錠
剤、顆粒剤、散剤もしくはトローチ等、経口投与剤の形
あるいは膣、肛門用坐薬さらには軟膏の如き経皮吸収剤
の形として使用できる。
【００３１】これらの製剤化に際しては、製剤技術的に
常識的な稀釈剤、担体、賦形剤、粘結剤、ビークル等が
使用される。液状油脂の如き無毒のビークルは懸濁剤と
して供するために使用できる。本品の適当な投与量は
0.1〜30mg／kg／day であるが、投与方法、投与形態に
より相当変化するのは当然である。
常識的な稀釈剤、担体、賦形剤、粘結剤、ビークル等が
使用される。液状油脂の如き無毒のビークルは懸濁剤と
して供するために使用できる。本品の適当な投与量は
0.1〜30mg／kg／day であるが、投与方法、投与形態に
より相当変化するのは当然である。
【００３２】
【実施例】以下、実施例に従って本発明を詳細に説明す
るが、本発明の技術的範囲をこれらの実施例に限定する
ものでないことはいうまでもない。なお、以下の実施例
において、Ａｃはアセチル基、Ｂｚはベンゾイル基、Ｂ
ｎはベンジル基を表わし、Ｐｈはフェニル基を表わす。
また、イオン交換樹脂BIO-RAD AG 1-X8 はバイオラッド
ケミカルディブィジョン(BIO-RADChemical Division)
製の樹脂、ゲル濾過樹脂中セファデックス（Sephadex）
LH-20 はファルマシアファインケミカル(Pharmacia Fin
e Chemicals AG) 製の樹脂であり、シリカゲルはメルク
社のキイゼルゲル (Kieselgel) 60 を使用した。
るが、本発明の技術的範囲をこれらの実施例に限定する
ものでないことはいうまでもない。なお、以下の実施例
において、Ａｃはアセチル基、Ｂｚはベンゾイル基、Ｂ
ｎはベンジル基を表わし、Ｐｈはフェニル基を表わす。
また、イオン交換樹脂BIO-RAD AG 1-X8 はバイオラッド
ケミカルディブィジョン(BIO-RADChemical Division)
製の樹脂、ゲル濾過樹脂中セファデックス（Sephadex）
LH-20 はファルマシアファインケミカル(Pharmacia Fin
e Chemicals AG) 製の樹脂であり、シリカゲルはメルク
社のキイゼルゲル (Kieselgel) 60 を使用した。
【００３３】実施例１ ２−α−Ｌ−アラビノピラノシル−９−〔（５Ｒ）−メ
トキシカルボニル−β−Ｄ−キシロピラノシルオキシ〕
エリプチシニウムブロマイド（化合物１）の合成 ２−α−Ｌ−アラビノピラノシル−９−ヒドロキシエリ
プチシニウムブロマイド 1.427ｇ (MW 475、３mmol) 及
びメチル（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−
グルコピラノシルブロマイド）ウロネート 1.934ｇ (MW
387、1.67当量) を無水メタノール60mLに懸濁させ、次
いでソジウムメトキシド 0.5ｇ(3.1当量) を加え、室温
で50分間攪拌した。エーテルを加え、次いで酢酸で中和
すると、無定形橙色沈澱が析出した。この沈澱をセファ
デックスLH−20のカラムクロマトグラフィー (LH−20 6
00ｇ、カラムφ 10cm ×ｈ 36cm 、留出液メタノール−
水（１： 1.5））で精製し、目的物 (化合物１) 635mg
を得た。
トキシカルボニル−β−Ｄ−キシロピラノシルオキシ〕
エリプチシニウムブロマイド（化合物１）の合成 ２−α−Ｌ−アラビノピラノシル−９−ヒドロキシエリ
プチシニウムブロマイド 1.427ｇ (MW 475、３mmol) 及
びメチル（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−
グルコピラノシルブロマイド）ウロネート 1.934ｇ (MW
387、1.67当量) を無水メタノール60mLに懸濁させ、次
いでソジウムメトキシド 0.5ｇ(3.1当量) を加え、室温
で50分間攪拌した。エーテルを加え、次いで酢酸で中和
すると、無定形橙色沈澱が析出した。この沈澱をセファ
デックスLH−20のカラムクロマトグラフィー (LH−20 6
00ｇ、カラムφ 10cm ×ｈ 36cm 、留出液メタノール−
水（１： 1.5））で精製し、目的物 (化合物１) 635mg
を得た。
【００３４】実施例２ ２−α−Ｌ−アラビノピラノシル−９−β−Ｄ−グルコ
ピラヌロノシルオキシエリプチシニウム（化合物２）の
合成 化合物１を 0.5Ｎ水酸化カリウム−メタノール溶液16mL
及び水16mLに溶かし、室温で放置した。析出した赤色沈
澱を濾別し、水次いでメタノールで数回洗浄した。目的
物を 260mg (収率15％)で得た。
ピラヌロノシルオキシエリプチシニウム（化合物２）の
合成 化合物１を 0.5Ｎ水酸化カリウム−メタノール溶液16mL
及び水16mLに溶かし、室温で放置した。析出した赤色沈
澱を濾別し、水次いでメタノールで数回洗浄した。目的
物を 260mg (収率15％)で得た。
【００３５】実施例３ ２−α−Ｌ−アラビノピラノシル−９−α−Ｌ−アラビ
ノピラノシルオキシエリプチシニウムブロマイド（化合
物３）の合成 ２−α−Ｌ−アラビノピラノシル−９−ヒドロキシエリ
プチシニウムブロマイド1.17ｇ (MW 475、2.46mmol) を
ソジウムメトキシド 0.5ｇ(3.7当量) を含有する無水メ
タノール50mLに溶かし、氷冷下２，３，４−トリ−Ｏ−
アセチル−β−Ｌ−アラビノピラノシルブロマイド2.86
ｇ (MW 339、 3.4当量) を加え、30分間攪拌した。酢酸
を加えて中和し、析出した沈澱を濾別し、冷メタノール
で数回洗浄した。得られた沈澱をセファデックスLH−20
のカラムクロマトグラフィー (640ml 、カラムφ 4.3cm
×ｈ 44cm 、留出液メタノール−水（１： 1.5））で精
製し、目的物を赤色無定形粉末として得た（MW 607、13
0mg 、収率９％）。
ノピラノシルオキシエリプチシニウムブロマイド（化合
物３）の合成 ２−α−Ｌ−アラビノピラノシル−９−ヒドロキシエリ
プチシニウムブロマイド1.17ｇ (MW 475、2.46mmol) を
ソジウムメトキシド 0.5ｇ(3.7当量) を含有する無水メ
タノール50mLに溶かし、氷冷下２，３，４−トリ−Ｏ−
アセチル−β−Ｌ−アラビノピラノシルブロマイド2.86
ｇ (MW 339、 3.4当量) を加え、30分間攪拌した。酢酸
を加えて中和し、析出した沈澱を濾別し、冷メタノール
で数回洗浄した。得られた沈澱をセファデックスLH−20
のカラムクロマトグラフィー (640ml 、カラムφ 4.3cm
×ｈ 44cm 、留出液メタノール−水（１： 1.5））で精
製し、目的物を赤色無定形粉末として得た（MW 607、13
0mg 、収率９％）。
【００３６】実施例４ ９−β−Ｄ−グルコピラヌロノシルオキシ−２−β−Ｄ
−キシロフラノシルエリプチシニウム（化合物４）の合
成 ９−ヒドロキシ−２−β−Ｄ−キシロフラノシルエリプ
チシニウムクロライド861mg (MW 430 、２mmol) をソジ
ウムメトキシド0.36ｇ(3.4当量) を含有する無水メタノ
ール40mLに溶かし、氷冷下メチル（２，３，４−トリ−
Ｏ−アセチル−２−Ｄ−グルコピラノシルブロマイド）
ウロネート 1.3ｇ (MW 387、1.7当量)を加え攪拌した。
15分後、再びウロネート1.19ｇ(1.5当量) を加え、25分
間攪拌した。酢酸で中和した後、エーテル50mLを加え、
析出した沈澱を濾別した。この沈澱をセファデックスLH
−20カラムクロマトグラフィー(180ｇ、カラムφ 4.4cm
×ｈ 49cm 、留出液メタノール−水（１： 1.5) ) で精
製し、メチルエステル体を得た。このエステル体を少量
の水に溶かし、 0.5Ｎ水酸化カリウム−メタノール溶液
10mLを加え、加温した。冷却後、メタノールを加え、目
的物を黄色沈澱として得た（54mg、収率５％）。
−キシロフラノシルエリプチシニウム（化合物４）の合
成 ９−ヒドロキシ−２−β−Ｄ−キシロフラノシルエリプ
チシニウムクロライド861mg (MW 430 、２mmol) をソジ
ウムメトキシド0.36ｇ(3.4当量) を含有する無水メタノ
ール40mLに溶かし、氷冷下メチル（２，３，４−トリ−
Ｏ−アセチル−２−Ｄ−グルコピラノシルブロマイド）
ウロネート 1.3ｇ (MW 387、1.7当量)を加え攪拌した。
15分後、再びウロネート1.19ｇ(1.5当量) を加え、25分
間攪拌した。酢酸で中和した後、エーテル50mLを加え、
析出した沈澱を濾別した。この沈澱をセファデックスLH
−20カラムクロマトグラフィー(180ｇ、カラムφ 4.4cm
×ｈ 49cm 、留出液メタノール−水（１： 1.5) ) で精
製し、メチルエステル体を得た。このエステル体を少量
の水に溶かし、 0.5Ｎ水酸化カリウム−メタノール溶液
10mLを加え、加温した。冷却後、メタノールを加え、目
的物を黄色沈澱として得た（54mg、収率５％）。
【００３７】実施例５ ９−α−Ｌ−アラビノピラノシルオキシ−２−β−Ｄ−
キシロフラノシルエリプチシニウムブロマイド（化合物
５）の合成 ９−ヒドロキシ−２−β−Ｄ−キシロフラノシルエリプ
チシニウムブロマイド285mg (MW 475 、0.6mmol)をソジ
ウムメトキシド 122mg(3.7当量) を含有する無水メタノ
ール12mLに溶かし、氷冷下２，３，４−トリ−Ｏ−アセ
チル−β−Ｌ−アラビノピラノシルブロマイド 615mg
(MW 339、３当量) を加え、20分間攪拌した。酢酸を加
え中和し、析出した沈澱を濾別した。この沈澱をセファ
デックスLH−20カラムクロマトグラフィー (60ｇ、カラ
ムφ 3.2cm×ｈ 32cm 、留出液メタノール−水（１：
1.5））で精製し、目的物を得た（13mg、収率４％）。
キシロフラノシルエリプチシニウムブロマイド（化合物
５）の合成 ９−ヒドロキシ−２−β−Ｄ−キシロフラノシルエリプ
チシニウムブロマイド285mg (MW 475 、0.6mmol)をソジ
ウムメトキシド 122mg(3.7当量) を含有する無水メタノ
ール12mLに溶かし、氷冷下２，３，４−トリ−Ｏ−アセ
チル−β−Ｌ−アラビノピラノシルブロマイド 615mg
(MW 339、３当量) を加え、20分間攪拌した。酢酸を加
え中和し、析出した沈澱を濾別した。この沈澱をセファ
デックスLH−20カラムクロマトグラフィー (60ｇ、カラ
ムφ 3.2cm×ｈ 32cm 、留出液メタノール−水（１：
1.5））で精製し、目的物を得た（13mg、収率４％）。
【００３８】実施例６ ２−α−Ｌ−アラビノピラノシル−９−β−Ｄ−グルコ
ピラノシルオキシエリプチシニウムブロマイド（化合物
６）の合成 ２−α−Ｌ−アラビノピラノシル−９−ヒドロキシエリ
プチシニウムブロマイド1.05ｇ (MW 475、2.2mmol)をソ
ジウムメトキシド0.25ｇ（２当量) を含有する無水メタ
ノール50mLに溶かし、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ア
セチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロマイド (MW 41
1、 2.5当量) を加え室温で攪拌した。40分後、ソジウ
ムメトキシド0.28ｇを加え足した。さらに55分後にソジ
ウムメトキシド0.14ｇを加え足した。その後、85分間攪
拌を続け、酢酸で中和し反応を停止させた。析出した沈
澱を濾別した。この沈澱をセファデックスLH−20のカラ
ムクロマトグラフィー(625mL、カラムφ 3.5cm×ｈ 65c
m 、留出液メタノール−水（１： 1.5) ) で精製し、目
的物を得た(125mg、収率９％）。
ピラノシルオキシエリプチシニウムブロマイド（化合物
６）の合成 ２−α−Ｌ−アラビノピラノシル−９−ヒドロキシエリ
プチシニウムブロマイド1.05ｇ (MW 475、2.2mmol)をソ
ジウムメトキシド0.25ｇ（２当量) を含有する無水メタ
ノール50mLに溶かし、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ア
セチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロマイド (MW 41
1、 2.5当量) を加え室温で攪拌した。40分後、ソジウ
ムメトキシド0.28ｇを加え足した。さらに55分後にソジ
ウムメトキシド0.14ｇを加え足した。その後、85分間攪
拌を続け、酢酸で中和し反応を停止させた。析出した沈
澱を濾別した。この沈澱をセファデックスLH−20のカラ
ムクロマトグラフィー(625mL、カラムφ 3.5cm×ｈ 65c
m 、留出液メタノール−水（１： 1.5) ) で精製し、目
的物を得た(125mg、収率９％）。
【００３９】
【表１】
【００４０】
【表２】
【００４１】
【表３】
【００４２】
【表４】
【００４３】
【表５】
【００４４】
【表６】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 米本 儀之 大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１号 サントリー株式会社生物医学研究所内
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は各々独立してアルドース残基、
デオキシアルドース残基またはアルドヘキソウロン酸も
しくは該誘導体の残基を表わし、 Ｘ- は薬剤として許容される無機または有機酸のアニオ
ンを表わし、 式中、Ｎ+ −Ｒ2 で表わされる結合はエリプチシンの２
位窒素原子と糖の１位炭素原子とのグリコシド結合を表
わす）を有する９−Ｏ−グリコシルエリプチシン誘導
体。 - 【請求項２】 一般式 【化２】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は各々独立してアルドース残基、
デオキシアルドース残基またはアルドヘキソウロン酸も
しくは該誘導体の残基を表わし、 Ｘ- は薬剤として許容される無機または有機酸のアニオ
ンを表わし、 式中、Ｎ+ −Ｒ2 で表わされる結合はエリプチシンの２
位窒素原子と糖の１位炭素原子とのグリコシド結合を表
わす）を有する９−Ｏ−グリコシルエリプチシン誘導体
を活性成分として含んでなる抗腫瘍活性を有する医薬組
成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28485791A JPH05125091A (ja) | 1991-10-30 | 1991-10-30 | ９−ｏ−グリコシルエリプチシン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28485791A JPH05125091A (ja) | 1991-10-30 | 1991-10-30 | ９−ｏ−グリコシルエリプチシン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05125091A true JPH05125091A (ja) | 1993-05-21 |
Family
ID=17683930
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP28485791A Pending JPH05125091A (ja) | 1991-10-30 | 1991-10-30 | ９−ｏ−グリコシルエリプチシン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05125091A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8399024B2 (en) | 2006-05-15 | 2013-03-19 | Ebara Corporation | Water-insoluble medicine |
| CN106831775A (zh) * | 2017-01-05 | 2017-06-13 | 海南师范大学 | 一种单萜吲哚生物碱类化合物的制备方法及其应用 |
-
1991
- 1991-10-30 JP JP28485791A patent/JPH05125091A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8399024B2 (en) | 2006-05-15 | 2013-03-19 | Ebara Corporation | Water-insoluble medicine |
| CN106831775A (zh) * | 2017-01-05 | 2017-06-13 | 海南师范大学 | 一种单萜吲哚生物碱类化合物的制备方法及其应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Lemieux et al. | Chemical synthesis of 2-O-(. alpha.-L-fucopyranosyl)-3-O-(. alpha.-D-galactopyranosyl)-D-galactose. Terminal structure of the blood-group B antigenic determinant | |
| Kanie et al. | Glycosylation using methylthioglycosides of N-acetylneuraminic acid and dimethyl (methylthio) sulfonium triflate | |
| JPS62149695A (ja) | エリスロマイシンａ誘導体の選択的メチル化方法 | |
| KR20220039747A (ko) | 니코틴아미드 리보푸라노사이드 염의 제조 방법, 니코틴아미드 리보푸라노사이드 염, 및 이의 용도 | |
| Rabinsohn et al. | Synthesis with partially benzylated sygars. X. New method for the synthesis of ketoses | |
| JPS60208992A (ja) | Ｎ−グリコシル化カルボン酸誘導体 | |
| Batey et al. | The selective benzoylation of monosaccharides | |
| CN108329362B (zh) | 一种革兰氏阳性菌表面荚膜多糖结构衍生物的制备方法 | |
| JPH05125091A (ja) | ９−ｏ−グリコシルエリプチシン誘導体 | |
| JPH0548236B2 (ja) | ||
| JPS6360031B2 (ja) | ||
| Zhou et al. | Synthesis and anticancer activity of novel chiral D-glucose derived bis-imidazoles and their analogs | |
| Deulofeu | The Acylated Nitmles of Aldonic Acids and their Degradation | |
| Glaudemans et al. | Synthesis of the Two 2-O-Nitro-3, 5-di-Op-nitrobenzoyl-D-arabinofuranosyl Chlorides, an Anomeric Pair of Crystalline Pentofuranosyl Halides Having a Nonparticipating Group at C-2 | |
| Koole et al. | Synthesis and Conformation of 9-(3'-&Methyl-ß-oxy/o4uranosyl)-adenine and 3-C-Methyladenosine, Two Sugar-Methylated Nucleoside Analogues | |
| Lerner et al. | The Preparation of Nucleosides from Allose, Altrose, Gulose, Talose, and Mannose1 | |
| Lemieux et al. | cis-1, 2-Glycosides: Isopropyl 2, 3, 4, 6-Tetra-O-acetyl-α-d-glueopyranoside, Cholesteryl 2, 3, 4, 6-Tetra-O-acetyl-α-d-glucopyranoside, and l-Menthyl 2, 3, 4-Tri-O-acetyl-6-Op-tolylsulfonyl-α-d-glucopyranoside | |
| JPH0684397B2 (ja) | ６−アルキルエリプチシン誘導体およびその製法 | |
| US5708164A (en) | Cephalostatin analogues | |
| JPS63218688A (ja) | Ｎ―アセチル―３―フルオロ―ノイラミン酸誘導体およびその製造方法 | |
| JPH05117293A (ja) | オリバシン誘導体 | |
| JPH0714955B2 (ja) | 新規なカンプトテシン誘導体 | |
| Popsavin et al. | Conversion of D-xylose to protected D-lyxose derivatives and to D-lyxose, via the corresponding 1, 2-anhydride | |
| Jeroncic et al. | Synthesis of crystalline derivatives of 3-deoxy-d-gluco-heptofuranose | |
| Haskins et al. | The Action of Copper Sulfate on the Phenylosazones of the Sugars. IV. The Phenylosotriazoles of Some Heptoses |