JPH05117271A - １−カルバセフアロスポリン６員環のための閉環法 - Google Patents
１−カルバセフアロスポリン６員環のための閉環法Info
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- JPH05117271A JPH05117271A JP4104359A JP10435992A JPH05117271A JP H05117271 A JPH05117271 A JP H05117271A JP 4104359 A JP4104359 A JP 4104359A JP 10435992 A JP10435992 A JP 10435992A JP H05117271 A JPH05117271 A JP H05117271A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/02—Preparation
- C07D463/04—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 ３−保護されたアミノ−４−(１−プロピレ
ンオキシド)−メチル(保護されたカルボキシ)−アゼチ
ジン−２−オンを強塩基と接触させて２−ヒドロキシセ
ファムを得、次いでこの２−ヒドロキシセファムを脱水
することからなる、式： 【化１】 で示される７−保護されたアミノ−４−保護されたカル
ボキシ−１−カルバセファロスポリンの製造方法が提供
される。 【効果】 本発明の方法により、所望の１−カルバセフ
ァロスポリンを製造することができる。
ンオキシド)−メチル(保護されたカルボキシ)−アゼチ
ジン−２−オンを強塩基と接触させて２−ヒドロキシセ
ファムを得、次いでこの２−ヒドロキシセファムを脱水
することからなる、式： 【化１】 で示される７−保護されたアミノ−４−保護されたカル
ボキシ−１−カルバセファロスポリンの製造方法が提供
される。 【効果】 本発明の方法により、所望の１−カルバセフ
ァロスポリンを製造することができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、１−カルバ(１−デチ
ア)−３−セフェム−４−カルボン酸およびその誘導体
の製造法、さらに具体的には３−保護されたアミノ−４
−アルケニルアゼチジノンおよび中間体からの１−カル
バ(１−デチア)−３−セフェム−４−カルボン酸６員環
の閉環法に関する。
ア)−３−セフェム−４−カルボン酸およびその誘導体
の製造法、さらに具体的には３−保護されたアミノ−４
−アルケニルアゼチジノンおよび中間体からの１−カル
バ(１−デチア)−３−セフェム−４−カルボン酸６員環
の閉環法に関する。
【０００２】
【従来の技術】１−カルバ(１−デチア)−３−セフェム
−４−カルボン酸(これ以降は１−カルバセファロスポ
リンもしくはカルバセフと称する)は、以下の式：
−４−カルボン酸(これ以降は１−カルバセファロスポ
リンもしくはカルバセフと称する)は、以下の式：
【化９】 で表される４,６−二環系を有する。この式において
は、セフェムの命名法に従い用いられる慣用の番号付与
系を簡便のために用いる。
は、セフェムの命名法に従い用いられる慣用の番号付与
系を簡便のために用いる。
【０００３】１−カルバセファロスポリン化合物は、合
成における重要な目標を提供する。１−カルバセファロ
スポリンは、例えば微生物の代謝物などの天然源からは
これまでは得られていない。従って、これらの将来有望
な化合物の全合成法、特に大量生産に適合させ得る方法
が非常に望まれている。１−カルバセファロスポリンの
全合成のためのより注目すべきアプローチの１つは、Ev
ansら(米国特許番号４,６６５,１７１)により記載され
ている非対称経路である。
成における重要な目標を提供する。１−カルバセファロ
スポリンは、例えば微生物の代謝物などの天然源からは
これまでは得られていない。従って、これらの将来有望
な化合物の全合成法、特に大量生産に適合させ得る方法
が非常に望まれている。１−カルバセファロスポリンの
全合成のためのより注目すべきアプローチの１つは、Ev
ansら(米国特許番号４,６６５,１７１)により記載され
ている非対称経路である。
【０００４】適当に誘導化された４−アリル(および置
換されたアリル)基を有するシス−キラルアゼチジノン
へのもう１つの経路は、Blaszczak(米国特許番号４,７
７１,１３４)により提供されている。Blaszczak法で
は、出発物質として４−(置換されたセレニル)アゼチジ
ノンを使用し、これを遊離ラジカルの条件下で(２−置
換されたもしくは置換されていないアリル)スズ剤を用
いて４−アリル(および置換されたアリル)アゼチジノン
に変換する。１−カルバセファロスポラン酸およびその
Ｃ−３置換メチル誘導体の製造は、Christensenら(米国
特許番号４,２２６,８６６)により広範囲に教示されて
いる。Hirataらは、英国特許出願番号２０４１９２３に
おいて３−ハロおよび３−Ｈ １−カルバセファロスポ
リンの製造方法を教示しており、またHatanakaらは、Te
trahedron Letters, Vol. 24, No. 44,pp. 4837-4838 (1
983)において３−ヒドロキシ−(＋/−)−１−カルバセ
ファロスポリンの製造方法を教示している。
換されたアリル)基を有するシス−キラルアゼチジノン
へのもう１つの経路は、Blaszczak(米国特許番号４,７
７１,１３４)により提供されている。Blaszczak法で
は、出発物質として４−(置換されたセレニル)アゼチジ
ノンを使用し、これを遊離ラジカルの条件下で(２−置
換されたもしくは置換されていないアリル)スズ剤を用
いて４−アリル(および置換されたアリル)アゼチジノン
に変換する。１−カルバセファロスポラン酸およびその
Ｃ−３置換メチル誘導体の製造は、Christensenら(米国
特許番号４,２２６,８６６)により広範囲に教示されて
いる。Hirataらは、英国特許出願番号２０４１９２３に
おいて３−ハロおよび３−Ｈ １−カルバセファロスポ
リンの製造方法を教示しており、またHatanakaらは、Te
trahedron Letters, Vol. 24, No. 44,pp. 4837-4838 (1
983)において３−ヒドロキシ−(＋/−)−１−カルバセ
ファロスポリンの製造方法を教示している。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、３−保護さ
れたアミノ−４−(１−プロピレンオキシド)−１−メチ
ル(保護されたカルボキシ)−アゼチジン−２−オン化合
物を強塩基と接触させて、その後に得られた生成物を脱
水して７−保護されたアミノ−４−保護されたカルボキ
シ−１−カルバセファロスポリンを得る工程を含む１−
カルバセファロスポリンの製造方法に関する。
れたアミノ−４−(１−プロピレンオキシド)−１−メチ
ル(保護されたカルボキシ)−アゼチジン−２−オン化合
物を強塩基と接触させて、その後に得られた生成物を脱
水して７−保護されたアミノ−４−保護されたカルボキ
シ−１−カルバセファロスポリンを得る工程を含む１−
カルバセファロスポリンの製造方法に関する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下の式(IV)
で示される化合物：
で示される化合物：
【化１０】 [式中、Ｒは保護されたアミノ基であり、Ｒ1はカルボキ
シ保護基である]を製造する方法であって、以下の式(I
I)で示される化合物：
シ保護基である]を製造する方法であって、以下の式(I
I)で示される化合物：
【化１１】 を強塩基と、実質的に無水の条件下に不活性有機溶媒の
存在下で以下の式(III)で示される化合物：
存在下で以下の式(III)で示される化合物：
【化１２】 を形成させるに十分な時間および温度で反応させて、そ
の後に式(III)の化合物を脱水して式(IV)の化合物を得
ることにより製造するための方法を提供する。
の後に式(III)の化合物を脱水して式(IV)の化合物を得
ることにより製造するための方法を提供する。
【０００７】上記の方法において、「保護されたアミノ
基」の語は、化合物上の他の官能基を反応させる際にア
ミノ官能性をブロックまたは保護するために通常用いら
れる基で置換されているアミノ基を意味する。この様な
アミノ保護基の例には、ホルミル基、トリチル基、フタ
ルイミド基、トリクロロアセチル基、クロロアセチル、
ブロモアセチルおよびヨードアセチル、フェノキシアセ
チルおよびフェニルアセチル基、ウレタン型のブロック
基、例えばベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカ
ルボニル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２
−メチルベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベン
ジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカ
ルボニル、４−クロロ−ベンジルオキシカルボニル、３
−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジ
ルオキシカルボニル、２,４−ジクロロベンジルオキシ
カルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３
−ブロモ−ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカル
ボニル、２−(４−キセニル)イソ−プロポキシカルボニ
ル、１,１−ジフェニルエタ−１−イルオキシカルボニ
ル、１,１−ジフェニル−プロパ−１−イルオキシカル
ボニル、２−フェニルプロパ−２−イルオキシカルボニ
ル、２−(ｐ−トルイル)プロパ−２−イルオキシカルボ
ニル、シクロペンチルオキシカルボニル、１−メチルシ
クロペンチルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキ
シルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキシルオキ
シカルボニル、２−(４−トルイルスルホニル)エトキシ
カルボニル、２−(メチルスルホニル)エトキシカルボニ
ル、２−(トリフェニルホスフィノ)エトキシカルボニ
ル、９−フルオレニルメトキシカルボニル("ＦＭＯ
Ｃ")、２−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、ア
リルオキシカルボニル、１−(トリメチルシリルメチル)
プロパ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズイソ
キサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジル
オキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカル
ボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シ
クロプロピルメトキシカルボニル、４−(デシクロオキ
シ)ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカ
ルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニル等；ベンゾ
イルメチルスルホニル基、２−(ニトロ)フェニルスルフ
ェニル基、酸化ジフェニルホスフィン基等のアミノ保護
基が含まれる。誘導体化されたアミノ基が分子の他の部
位における以降の反応の条件に対して安定であって、分
子の残りの部分を破壊することなく適当な時点で除去す
ることができる限りは、用いられるアミノ保護基の種類
は限定されない。好ましいアミノ保護基は、ｔ−ブトキ
シカルボニルおよびフェノキシアセチル基である。セフ
ァロスポリン、ペニシリンおよびペプチドの技術分野で
用いられる同様のアミノ保護基もまた上記の用語に包含
される。上記の用語により表される基の例はさらにJ.W.
Barton, "Protective Groups in Organic Chemistry",
J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y.,
1973, Chapter 2およびT.W.Greene, "Protective Group
s in OrganicSynthesis", John Wiley and Sons, New Y
ork, N.Y., 1981, Chapter 7に記載されている。
基」の語は、化合物上の他の官能基を反応させる際にア
ミノ官能性をブロックまたは保護するために通常用いら
れる基で置換されているアミノ基を意味する。この様な
アミノ保護基の例には、ホルミル基、トリチル基、フタ
ルイミド基、トリクロロアセチル基、クロロアセチル、
ブロモアセチルおよびヨードアセチル、フェノキシアセ
チルおよびフェニルアセチル基、ウレタン型のブロック
基、例えばベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカ
ルボニル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２
−メチルベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベン
ジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカ
ルボニル、４−クロロ−ベンジルオキシカルボニル、３
−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジ
ルオキシカルボニル、２,４−ジクロロベンジルオキシ
カルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３
−ブロモ−ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカル
ボニル、２−(４−キセニル)イソ−プロポキシカルボニ
ル、１,１−ジフェニルエタ−１−イルオキシカルボニ
ル、１,１−ジフェニル−プロパ−１−イルオキシカル
ボニル、２−フェニルプロパ−２−イルオキシカルボニ
ル、２−(ｐ−トルイル)プロパ−２−イルオキシカルボ
ニル、シクロペンチルオキシカルボニル、１−メチルシ
クロペンチルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキ
シルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキシルオキ
シカルボニル、２−(４−トルイルスルホニル)エトキシ
カルボニル、２−(メチルスルホニル)エトキシカルボニ
ル、２−(トリフェニルホスフィノ)エトキシカルボニ
ル、９−フルオレニルメトキシカルボニル("ＦＭＯ
Ｃ")、２−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、ア
リルオキシカルボニル、１−(トリメチルシリルメチル)
プロパ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズイソ
キサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジル
オキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカル
ボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シ
クロプロピルメトキシカルボニル、４−(デシクロオキ
シ)ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカ
ルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニル等；ベンゾ
イルメチルスルホニル基、２−(ニトロ)フェニルスルフ
ェニル基、酸化ジフェニルホスフィン基等のアミノ保護
基が含まれる。誘導体化されたアミノ基が分子の他の部
位における以降の反応の条件に対して安定であって、分
子の残りの部分を破壊することなく適当な時点で除去す
ることができる限りは、用いられるアミノ保護基の種類
は限定されない。好ましいアミノ保護基は、ｔ−ブトキ
シカルボニルおよびフェノキシアセチル基である。セフ
ァロスポリン、ペニシリンおよびペプチドの技術分野で
用いられる同様のアミノ保護基もまた上記の用語に包含
される。上記の用語により表される基の例はさらにJ.W.
Barton, "Protective Groups in Organic Chemistry",
J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y.,
1973, Chapter 2およびT.W.Greene, "Protective Group
s in OrganicSynthesis", John Wiley and Sons, New Y
ork, N.Y., 1981, Chapter 7に記載されている。
【０００８】本明細書中で使用される「カルボキシ保護
基」の語は、化合物の他の官能基上で反応が行われてい
る際にカルボン酸基をブロックまたは保護するために通
常用いられる基のいずれかを意味する。このようなカル
ボン酸保護基の例として、４−ニトロベンジル、４−メ
トキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、２,４−
ジメトキシベンジル、２,４,６−トリメトキシベンジ
ル、２,４,６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベン
ジル、３,４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒド
リル、４,４'−ジメトキシベンズヒドリル、２,２',４,
４'−テトラメトキシベンズヒドリル、ｔ−ブチル、ｔ
−アミル、トリチル、４−メトキシトリチル、４,４'−
ジメトキシトリチル、４,４',４''−トリメトキシトリ
チル、２−フェニルプロパ−２−イル、トリメチルシリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェナシル、２,２,２
−トリクロロエチル、ｂ−(トリメチルシリル)エチル、
ｂ−[ジ(ｎ−ブチル)メチルシリル]エチル、ｐ−トルエ
ンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエ
チル、アリル、シナミル、１−(トリメチルシリルメチ
ル)プロパ−１−エン−３−イル等の基が挙げられる。
誘導体化されたカルボン酸が、分子の他の位置における
後の反応条件に対して安定であり、分子の残りの部分を
破壊することなく適当な時点で除去される限りは、用い
られるカルボキシ保護基の種類は限定されない。特に、
強力な求核性塩基にカルボキシ保護分子をさらさないこ
とが重要である。これらの基の例としてはさらに、E. H
aslam, "Protective Groups in Organic Chemistry",
J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y.,
1973, Chapter 5, およびT.W. Greene, "Protective Gr
oups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, N
ew York, N.Y., 1981, Chapter 5に記載されている。
基」の語は、化合物の他の官能基上で反応が行われてい
る際にカルボン酸基をブロックまたは保護するために通
常用いられる基のいずれかを意味する。このようなカル
ボン酸保護基の例として、４−ニトロベンジル、４−メ
トキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、２,４−
ジメトキシベンジル、２,４,６−トリメトキシベンジ
ル、２,４,６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベン
ジル、３,４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒド
リル、４,４'−ジメトキシベンズヒドリル、２,２',４,
４'−テトラメトキシベンズヒドリル、ｔ−ブチル、ｔ
−アミル、トリチル、４−メトキシトリチル、４,４'−
ジメトキシトリチル、４,４',４''−トリメトキシトリ
チル、２−フェニルプロパ−２−イル、トリメチルシリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェナシル、２,２,２
−トリクロロエチル、ｂ−(トリメチルシリル)エチル、
ｂ−[ジ(ｎ−ブチル)メチルシリル]エチル、ｐ−トルエ
ンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエ
チル、アリル、シナミル、１−(トリメチルシリルメチ
ル)プロパ−１−エン−３−イル等の基が挙げられる。
誘導体化されたカルボン酸が、分子の他の位置における
後の反応条件に対して安定であり、分子の残りの部分を
破壊することなく適当な時点で除去される限りは、用い
られるカルボキシ保護基の種類は限定されない。特に、
強力な求核性塩基にカルボキシ保護分子をさらさないこ
とが重要である。これらの基の例としてはさらに、E. H
aslam, "Protective Groups in Organic Chemistry",
J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y.,
1973, Chapter 5, およびT.W. Greene, "Protective Gr
oups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, N
ew York, N.Y., 1981, Chapter 5に記載されている。
【０００９】「実質的に無水の条件下で」とは、実質的に
水が存在しない反応条件を表す。わずかな量の水は許容
されるが、好ましい条件は無水である。
水が存在しない反応条件を表す。わずかな量の水は許容
されるが、好ましい条件は無水である。
【００１０】不活性な非プロトン性有機溶媒には、テト
ラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルプロ
ピレン尿素、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、メチルアルコール、トルエン、ジ
−もしくはトリクロロエテン、ヘキサメチルリン酸トリ
アミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロピラン、
ジオキサン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジメ
トキシエタンおよびそれらの混合物が含まれる。
ラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルプロ
ピレン尿素、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、メチルアルコール、トルエン、ジ
−もしくはトリクロロエテン、ヘキサメチルリン酸トリ
アミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロピラン、
ジオキサン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジメ
トキシエタンおよびそれらの混合物が含まれる。
【００１１】強塩基の語には、pＫa値(コンジュゲート
酸の)が約１５以上である塩基が含まれる。このような
塩基には、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、リ
チウムジイソプロピルアミド、コリン、クライゼンのア
ルカリ、リチウムアミド、リチウムジエチルアミド、リ
チウムエトキシド、水素化リチウム、窒化リチウム、ナ
フタレンナトリウム、フェニルリチウム、フェニルカリ
ウム、フェニルナトリウム、カリウムアミド、カリウム
ｔ−ブトキシド、カリウムエトキシド、水素化カリウ
ム、水酸化カリウム、カリウム−２−メチル−２−ブト
キシド、ナトリウムアミド、ナトリウムエトキシド、水
素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムｔ−ブ
トキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウム−２−メ
チル−２−ブトキシド、ナトリウムメチルスルフィニル
メチド(ジムシルナトリウム)、水酸化テトラエチルアン
モニウム、トリトンｂ、トリチルリチウム、トリチルカ
リウムおよびトリチルナトリウムが含まれる。これらの
塩基およびそれらの情報については、Ford, Gordon, "T
he Chemist's Companion", pp. 67-80, John Wily andS
ons, New York, NY (1972)に記載されているだろう。
酸の)が約１５以上である塩基が含まれる。このような
塩基には、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、リ
チウムジイソプロピルアミド、コリン、クライゼンのア
ルカリ、リチウムアミド、リチウムジエチルアミド、リ
チウムエトキシド、水素化リチウム、窒化リチウム、ナ
フタレンナトリウム、フェニルリチウム、フェニルカリ
ウム、フェニルナトリウム、カリウムアミド、カリウム
ｔ−ブトキシド、カリウムエトキシド、水素化カリウ
ム、水酸化カリウム、カリウム−２−メチル−２−ブト
キシド、ナトリウムアミド、ナトリウムエトキシド、水
素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムｔ−ブ
トキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウム−２−メ
チル−２−ブトキシド、ナトリウムメチルスルフィニル
メチド(ジムシルナトリウム)、水酸化テトラエチルアン
モニウム、トリトンｂ、トリチルリチウム、トリチルカ
リウムおよびトリチルナトリウムが含まれる。これらの
塩基およびそれらの情報については、Ford, Gordon, "T
he Chemist's Companion", pp. 67-80, John Wily andS
ons, New York, NY (1972)に記載されているだろう。
【００１２】本発明の方法の１つの態様は以下の反応式
で示される：
で示される：
【化１３】
【００１３】式(Ｉ)で示される出発物質は、本明細書の
一部を構成するHallら(米国特許出願番号０７／４１０,
１７３、米国特許４,９９２,５４５)により開示された
方法、または実施例に示す方法に従って製造することが
できる。
一部を構成するHallら(米国特許出願番号０７／４１０,
１７３、米国特許４,９９２,５４５)により開示された
方法、または実施例に示す方法に従って製造することが
できる。
【００１４】アゼチジノン(Ｉ)をアルキル化して式(IA)
の化合物を得る。アゼチジノンを水酸化ベンジルトリメ
チルアンモニウム等の塩基およびｔ−ブチルブロモアセ
テート等のアルキル化剤と反応させることによりアルキ
ル化を行い得る。混合物を約０℃で撹拌し、次いで約１
２時間室温まで暖める。アルキル化の他の方法には、Ma
rch, Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed., pages 42
2-424 (1985)に記載の方法が含まれる。
の化合物を得る。アゼチジノンを水酸化ベンジルトリメ
チルアンモニウム等の塩基およびｔ−ブチルブロモアセ
テート等のアルキル化剤と反応させることによりアルキ
ル化を行い得る。混合物を約０℃で撹拌し、次いで約１
２時間室温まで暖める。アルキル化の他の方法には、Ma
rch, Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed., pages 42
2-424 (1985)に記載の方法が含まれる。
【００１５】次いで、アルキル化されたアゼチジノン(I
A)をエポキシド化して式(II)の化合物を得る。ベンゼン
溶液中のアルキル化されたアゼチジノンをＭ−クロロペ
ルオキシ安息香酸と反応させることによりエポキシド化
を行い得る。アルキル化されたアゼチジノンのアルケン
部分のエポキシド化の他の方法、例えばMarch referenc
e, pages 733および735-736に記載されている方法を用
いてもよい。
A)をエポキシド化して式(II)の化合物を得る。ベンゼン
溶液中のアルキル化されたアゼチジノンをＭ−クロロペ
ルオキシ安息香酸と反応させることによりエポキシド化
を行い得る。アルキル化されたアゼチジノンのアルケン
部分のエポキシド化の他の方法、例えばMarch referenc
e, pages 733および735-736に記載されている方法を用
いてもよい。
【００１６】次いで、エポキシド化されたアゼチジノン
を上記に掲げたような強塩基と混合する。混合は、約−
７８℃から０℃までのような低温で、好ましくは約０℃
で行い、混合物を撹拌し、暖めて、式(III)の化合物を
得る。塩基は、約２.０から２.５モル当量の間の量とす
べきである。好ましい塩基はリチウムジイソプロピルア
ミドであり、約２.１モル当量が好ましい。
を上記に掲げたような強塩基と混合する。混合は、約−
７８℃から０℃までのような低温で、好ましくは約０℃
で行い、混合物を撹拌し、暖めて、式(III)の化合物を
得る。塩基は、約２.０から２.５モル当量の間の量とす
べきである。好ましい塩基はリチウムジイソプロピルア
ミドであり、約２.１モル当量が好ましい。
【００１７】次いで、式(III)の化合物を脱水して式(I
V)の３−セフェム化合物を得る。この脱水は、好ましく
は化合物を約１から２モル当量のハロゲン化剤と反応さ
せて２−ヒドロキシセファム(III)を２位でハロゲン化
することにより始める。
V)の３−セフェム化合物を得る。この脱水は、好ましく
は化合物を約１から２モル当量のハロゲン化剤と反応さ
せて２−ヒドロキシセファム(III)を２位でハロゲン化
することにより始める。
【００１８】ハロゲン化剤という語は、利用可能なハロ
ゲンを有する化合物、または言い換えればハロゲンを提
供する化合物と定義される。このような化合物の例とし
ては、ＳbＦ5、Ｆ2、IＦ5、ＢrＦ3、ＳＦ4、Ｃl2、ＨＯ
Ｃl、(ＣＨ2ＣＯ)2ＮＣl、Ｎ−クロロスクシンアミド、
Ｍe3ＣＯＣl、ＮＯ2Ｃl、ＳＯ2Ｃl2、Ｂr2、１,３−ジ
ブロモヒダントイン、Ｎ,Ｎ−ジブロモベンゼン−スル
ホンアミド、ＨＯＢr、Ｎ−ブロモスクシンアミド、Ｃ4
Ｈ8Ｏ2Ｂr2、IＣI、IＢＲ、Ｉ2、Ｎ−ヨードスクシンア
ミドおよび１,３−ジヨード−５,５−ジメチルヒダント
インが挙げられる。
ゲンを有する化合物、または言い換えればハロゲンを提
供する化合物と定義される。このような化合物の例とし
ては、ＳbＦ5、Ｆ2、IＦ5、ＢrＦ3、ＳＦ4、Ｃl2、ＨＯ
Ｃl、(ＣＨ2ＣＯ)2ＮＣl、Ｎ−クロロスクシンアミド、
Ｍe3ＣＯＣl、ＮＯ2Ｃl、ＳＯ2Ｃl2、Ｂr2、１,３−ジ
ブロモヒダントイン、Ｎ,Ｎ−ジブロモベンゼン−スル
ホンアミド、ＨＯＢr、Ｎ−ブロモスクシンアミド、Ｃ4
Ｈ8Ｏ2Ｂr2、IＣI、IＢＲ、Ｉ2、Ｎ−ヨードスクシンア
ミドおよび１,３−ジヨード−５,５−ジメチルヒダント
インが挙げられる。
【００１９】ハロゲン化の好ましい方法は、２−ヒドロ
キシセファムを約１から２モル当量のトリフェニルホス
フィンおよび約１から２モル当量のヨウ素と不活性有機
溶媒中で反応させ、混合物を撹拌しながら出発物質が存
在しなくなるまで約８０℃で加熱して、２−ヨードセフ
ァム(IIIA)を得ることからなる。
キシセファムを約１から２モル当量のトリフェニルホス
フィンおよび約１から２モル当量のヨウ素と不活性有機
溶媒中で反応させ、混合物を撹拌しながら出発物質が存
在しなくなるまで約８０℃で加熱して、２−ヨードセフ
ァム(IIIA)を得ることからなる。
【００２０】次いで、２−ヨードセファム(IIIA)を第
一、第二もしくは第三アミン塩基等の塩基と混合する。
この塩基には、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプ
ロピルエチルアミンおよびＤＢＵ(１,８−ジアジドビシ
クロ[５.４.０]−ウンデカ−７−エン)が含まれるであ
ろう。好ましいものは、約１モル当量のＤＢＵである。
ＤＢＵをさらに加え、撹拌を続けて式(IV)の化合物の生
成を容易にすることもできる。
一、第二もしくは第三アミン塩基等の塩基と混合する。
この塩基には、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプ
ロピルエチルアミンおよびＤＢＵ(１,８−ジアジドビシ
クロ[５.４.０]−ウンデカ−７−エン)が含まれるであ
ろう。好ましいものは、約１モル当量のＤＢＵである。
ＤＢＵをさらに加え、撹拌を続けて式(IV)の化合物の生
成を容易にすることもできる。
【００２１】さらに式(II)で示される中間体が本発明に
より提供される。以下の実施例は本発明をさらに例示す
るために挙げるものであり、いかなる意味においても本
発明の範囲を限定しようとするものではない。本明細書
中で以下の省略形を用いる： ＮＭＲ＝核磁気共鳴スペクトル； ＩＲ＝赤外スペクトル； ＵＶ＝紫外スペクトル； ＭＳ＝質量スペクトル； ＯＲ＝旋光度。
より提供される。以下の実施例は本発明をさらに例示す
るために挙げるものであり、いかなる意味においても本
発明の範囲を限定しようとするものではない。本明細書
中で以下の省略形を用いる： ＮＭＲ＝核磁気共鳴スペクトル； ＩＲ＝赤外スペクトル； ＵＶ＝紫外スペクトル； ＭＳ＝質量スペクトル； ＯＲ＝旋光度。
【００２２】
【実施例】製造例１ (３Ｓ,４Ｓ)−３−フェノキシアセトアミド
−４−(プロパ−２−エン)−４−フェニルスルホニル−
１−ｔ−ブチルジメチルシリル−２−アゼチジノン
−４−(プロパ−２−エン)−４−フェニルスルホニル−
１−ｔ−ブチルジメチルシリル−２−アゼチジノン
【化１４】 ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中１.６Ｍ、４９ml、７
９.１ミリモル)をテトラヒドロフラン(１００ml)中の化
合物１(１５.０g、３１.６ミリモル)の溶液に−７８℃
で加えた。塩基を加えている間に反応物は暗赤色に変化
した。２５分後、臭化アリル(４.２１g、３４.８ミリモ
ル、３.０１ml、塩基性Ａl2Ｏ3で濾過)を加え、温度を
−４５℃まで上昇させ、１.５時間撹拌し続けた。反応
物をＥtＯＡc中に注ぎ、１Ｎ ＨＣlおよび食塩水で各々
１回ずつ洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥して濃縮した。粗生
成物をシリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィー
(１０％ＥtＯＡc/トルエンから１５％ＥtＯＡc)により
精製して、化合物２(９.６７g、５９％)を得た。 融点：９４〜９６.５℃。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)：δ８.６０(d,Ｊ＝
６Ｈz,２Ｈ)、７.７８−７.５８(m,３Ｈ)、７.２６−
６.９４(m,３Ｈ)、７.１０(d,Ｊ＝１２Ｈz,１Ｈ)、６.
６４(d,Ｊ＝９Ｈz,２Ｈ)、６.２６(d,Ｊ＝１２Ｈz,１
Ｈ)、５.８０−５.６４(m,１Ｈ)、５.３１−５.２４(m,
１Ｈ)、４.９５−４.８６(m,１Ｈ)、４.３６(ＡＢq,Ｊ
＝１５Ｈz,２Ｈ)、３.２２−３.１０(m,１Ｈ)、２.１４
−２.０６(m,１Ｈ)、１.１１(s,９Ｈ)、０.４８(s,３
Ｈ)、０.４４(s,３Ｈ)。 ＩＲ(ＣＨＣl3)：２９７０、２９４０、１７７０、１６
９８、１５１９、１４９５、１３１０、１１５５cm-1。 ＭＳ(ＦＤ)： m／e ５１５(Ｍ＋１)。 ＵＶ(ＥtＯＨ)：２７４nm(ε＝１６５０)、２６７nm(ε
＝１９３０)、２１７nm(ε＝１５１００)。 [α]25 365：＋９０.０４°(c＝０.０１１４４、ＭeＯ
Ｈ)。
９.１ミリモル)をテトラヒドロフラン(１００ml)中の化
合物１(１５.０g、３１.６ミリモル)の溶液に−７８℃
で加えた。塩基を加えている間に反応物は暗赤色に変化
した。２５分後、臭化アリル(４.２１g、３４.８ミリモ
ル、３.０１ml、塩基性Ａl2Ｏ3で濾過)を加え、温度を
−４５℃まで上昇させ、１.５時間撹拌し続けた。反応
物をＥtＯＡc中に注ぎ、１Ｎ ＨＣlおよび食塩水で各々
１回ずつ洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥して濃縮した。粗生
成物をシリカゲルのフラッシュ・クロマトグラフィー
(１０％ＥtＯＡc/トルエンから１５％ＥtＯＡc)により
精製して、化合物２(９.６７g、５９％)を得た。 融点：９４〜９６.５℃。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)：δ８.６０(d,Ｊ＝
６Ｈz,２Ｈ)、７.７８−７.５８(m,３Ｈ)、７.２６−
６.９４(m,３Ｈ)、７.１０(d,Ｊ＝１２Ｈz,１Ｈ)、６.
６４(d,Ｊ＝９Ｈz,２Ｈ)、６.２６(d,Ｊ＝１２Ｈz,１
Ｈ)、５.８０−５.６４(m,１Ｈ)、５.３１−５.２４(m,
１Ｈ)、４.９５−４.８６(m,１Ｈ)、４.３６(ＡＢq,Ｊ
＝１５Ｈz,２Ｈ)、３.２２−３.１０(m,１Ｈ)、２.１４
−２.０６(m,１Ｈ)、１.１１(s,９Ｈ)、０.４８(s,３
Ｈ)、０.４４(s,３Ｈ)。 ＩＲ(ＣＨＣl3)：２９７０、２９４０、１７７０、１６
９８、１５１９、１４９５、１３１０、１１５５cm-1。 ＭＳ(ＦＤ)： m／e ５１５(Ｍ＋１)。 ＵＶ(ＥtＯＨ)：２７４nm(ε＝１６５０)、２６７nm(ε
＝１９３０)、２１７nm(ε＝１５１００)。 [α]25 365：＋９０.０４°(c＝０.０１１４４、ＭeＯ
Ｈ)。
【００２３】製造例２ (３Ｓ,４Ｓ)−３−フェノキシ
アセトアミド−４−(プロパ−２−エン)−４−フェニル
スルホニル−２−アゼチジノン
アセトアミド−４−(プロパ−２−エン)−４−フェニル
スルホニル−２−アゼチジノン
【化１５】 テトラヒドロフラン(１７５ml)中の化合物１(６.７４
g、１３.１ミリモル)の溶液を１Ｎ ＨＣl(１００ml)で
処理して室温で一晩撹拌した。反応物をＣＨ2Ｃl2中に
注ぎ、水および食塩水の各々で１回ずつ洗浄し、Ｎa2Ｓ
Ｏ4で乾燥して濃縮した。Ｅt2Ｏ中でトリチュレートす
ることにより粗生成物を精製し、化合物２(４.０２g、
７６％)を白色の固体として得た。 融点：１６５〜１６８℃(分解)。 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3＋３滴 ＤＭＳＯ−
d6)：δ８.９４(s,１Ｈ)、７.９８−７.５０(m,６Ｈ)、
７.１９−６.７２(m,５Ｈ)、５.８７−５.７１(m,１
Ｈ)、５.６１(d,Ｊ＝９.８５Ｈz,１Ｈ)、５.１２(d,Ｊ
＝１０.２３Ｈz,１Ｈ)、４.９９(d,Ｊ＝１７.７４Ｈz,
１Ｈ)、４.３９(s,２Ｈ)、２.７０−２.６３(m,１Ｈ)、
２.４８−２.４０(m,１Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr)：３３０６.４、３１８４.９、３１２３.
１、１７７６.７、１６６７.７、１５４０.４、１４９
６.９、１３２４.３、１２２９.８、１１５０.７cm-1。 ＭＳ(ＦＡＢ)：m／e ４００(Ｍ+)、２５８(Ｍ+ −１４
２)。 ＵＶ(ＥtＯＨ)：２６７.８nm(ε＝２３３８.５０)、２
１７.４nm(ε＝１７９３４.９４)、２０２.４nm(ε＝２
０１４４.３３)。 [α]25 365：＋１７６.００°(c＝０.００５００、ＤＭ
ＳＯ)。
g、１３.１ミリモル)の溶液を１Ｎ ＨＣl(１００ml)で
処理して室温で一晩撹拌した。反応物をＣＨ2Ｃl2中に
注ぎ、水および食塩水の各々で１回ずつ洗浄し、Ｎa2Ｓ
Ｏ4で乾燥して濃縮した。Ｅt2Ｏ中でトリチュレートす
ることにより粗生成物を精製し、化合物２(４.０２g、
７６％)を白色の固体として得た。 融点：１６５〜１６８℃(分解)。 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3＋３滴 ＤＭＳＯ−
d6)：δ８.９４(s,１Ｈ)、７.９８−７.５０(m,６Ｈ)、
７.１９−６.７２(m,５Ｈ)、５.８７−５.７１(m,１
Ｈ)、５.６１(d,Ｊ＝９.８５Ｈz,１Ｈ)、５.１２(d,Ｊ
＝１０.２３Ｈz,１Ｈ)、４.９９(d,Ｊ＝１７.７４Ｈz,
１Ｈ)、４.３９(s,２Ｈ)、２.７０−２.６３(m,１Ｈ)、
２.４８−２.４０(m,１Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr)：３３０６.４、３１８４.９、３１２３.
１、１７７６.７、１６６７.７、１５４０.４、１４９
６.９、１３２４.３、１２２９.８、１１５０.７cm-1。 ＭＳ(ＦＡＢ)：m／e ４００(Ｍ+)、２５８(Ｍ+ −１４
２)。 ＵＶ(ＥtＯＨ)：２６７.８nm(ε＝２３３８.５０)、２
１７.４nm(ε＝１７９３４.９４)、２０２.４nm(ε＝２
０１４４.３３)。 [α]25 365：＋１７６.００°(c＝０.００５００、ＤＭ
ＳＯ)。
【００２４】製造例３ (３Ｓ,４Ｒ)−３−フェノキシ
アセトアミド−４−(プロパ−２−エン)−２−アゼチジ
ノン
アセトアミド−４−(プロパ−２−エン)−２−アゼチジ
ノン
【化１６】 テトラヒドロフラン(５０ml)中の化合物１(２.８１g、
７.０２ミリモル)の溶液を０℃でリチウムトリ−ｔ−ブ
トキシアルミノヒドリド(３.９７g、１５.４ミリモル)
を用いて処理し、３０分間撹拌した。氷浴を除去して撹
拌をさらに１.５時間続けた。反応物をＥtＯＡcに注
ぎ、１Ｎ ＨＣlで２回、食塩水で１回洗浄し、Ｎa2ＳＯ
4で乾燥して濃縮した。粗生成物をＥt2ＯおよびＥtＯＡ
cの１：１混合物でトリチュレートすることにより生成
して化合物２(４２３mg)を得た。濾液をさらにシリカゲ
ルのフラッシュ・クロマトグラフィー(２０％ヘキサン/
ＥtＯＡc)により精製して、化合物２(５０１mg)を白色
固体(９２４mg、５０％)として得た。 融点：１４２〜１４４℃。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)：δ７.３８−６.８
９(m,６Ｈ)、６.１０(s,１Ｈ)、５.７９−５.６４(m,１
Ｈ)、５.４１−５.３３(m,１Ｈ)、５.１７−５.０４(m,
２Ｈ)、４.５４(s,２Ｈ)、４.００−３.９２(m,１Ｈ)、
２.３９−２.２８(m,１Ｈ)、２.１８−２.０４(m,１
Ｈ)。 ＩＲ(ＣＨＣl3)：３０２３、１７７３、１６８８、１６
００、１５２４、１４９６、１２３７cm-1。 ＭＳ(ＦＤ)：m／e ２６０(Ｍ+)。 ＵＶ(ＥtＯＨ)：２７５nm(ε＝１１８０)、２６９nm(ε
＝１４３０)。 [α]25 365 ：＋２６３.９７°(c＝０.０１０３８、ＤＭ
ＳＯ)。
７.０２ミリモル)の溶液を０℃でリチウムトリ−ｔ−ブ
トキシアルミノヒドリド(３.９７g、１５.４ミリモル)
を用いて処理し、３０分間撹拌した。氷浴を除去して撹
拌をさらに１.５時間続けた。反応物をＥtＯＡcに注
ぎ、１Ｎ ＨＣlで２回、食塩水で１回洗浄し、Ｎa2ＳＯ
4で乾燥して濃縮した。粗生成物をＥt2ＯおよびＥtＯＡ
cの１：１混合物でトリチュレートすることにより生成
して化合物２(４２３mg)を得た。濾液をさらにシリカゲ
ルのフラッシュ・クロマトグラフィー(２０％ヘキサン/
ＥtＯＡc)により精製して、化合物２(５０１mg)を白色
固体(９２４mg、５０％)として得た。 融点：１４２〜１４４℃。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)：δ７.３８−６.８
９(m,６Ｈ)、６.１０(s,１Ｈ)、５.７９−５.６４(m,１
Ｈ)、５.４１−５.３３(m,１Ｈ)、５.１７−５.０４(m,
２Ｈ)、４.５４(s,２Ｈ)、４.００−３.９２(m,１Ｈ)、
２.３９−２.２８(m,１Ｈ)、２.１８−２.０４(m,１
Ｈ)。 ＩＲ(ＣＨＣl3)：３０２３、１７７３、１６８８、１６
００、１５２４、１４９６、１２３７cm-1。 ＭＳ(ＦＤ)：m／e ２６０(Ｍ+)。 ＵＶ(ＥtＯＨ)：２７５nm(ε＝１１８０)、２６９nm(ε
＝１４３０)。 [α]25 365 ：＋２６３.９７°(c＝０.０１０３８、ＤＭ
ＳＯ)。
【００２５】実施例１ (３Ｓ,４Ｒ)−３−フェノキシ
アセトアミド−４−(プロパ−２−エン)−１−ｔ−ブチ
ルアセテート−２−アゼチジノン
アセトアミド−４−(プロパ−２−エン)−１−ｔ−ブチ
ルアセテート−２−アゼチジノン
【化１７】 水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム(７９０mg、４.
７３ミリモル、ＭeＯＨ中４０％溶液２.１５ml)を、ジ
メチルホルムアミド(３０ml、特別に乾燥していないフ
ラスコ)中の化合物１(１.１２g、４.３０ミリモル)およ
びｔ−ブチルブロモアセテート(１.０５g、５.３８ミリ
モル、０.８７ml)の溶液に０℃で加え、一晩撹拌し、浴
を室温まで暖めた。反応物をＥtＯＡcに注ぎ、１Ｎ Ｈ
Ｃlで１回、水で３回、食塩水で１回洗浄し、Ｎa2ＳＯ4
で乾燥して濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルの
フラッシュ・クロマトグラフィー(５０％ＥtＯＡc/ヘキ
サン)により精製して化合物２(１.４５g、９０％)を透
明な淡黄色の油状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)：δ７.３３−６.８
９(m,５Ｈ)、７.２１(d,Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ)、５.８０−
５.６５(m,１Ｈ)、５.４１(dd,Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ,９Ｈ
z)、５.１３−５.０６(m,２Ｈ)、４.５０(s,２Ｈ)、４.
１６−４.１０(m,１Ｈ)、３.９０(ＡＢq,Ｊ＝１８Ｈz,
２Ｈ)、２.３０−２.２６(m,２Ｈ)、１.４５(s,９Ｈ)。 ＩＲ(ＦＩＬＭ)：２９７９.４、１７６３.２、１７４
１、１６８５、１５３２.６、１４９６、１３６８.７、
１２３０.７、１１５５.５cm-1。 ＭＳ(ＦＡＢ)：m／e ３７５(Ｍ＋１)、３１９(Ｍ＋１
−５７)。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：m／e (Ｍ＋１) 計算値３７５.１９
１９、実測値３７５.１９０９。 ＵＶ(ＥtＯＨ)：２７５.８nm(ε＝１１２２.７)、２６
９.０nm(ε＝１３５６.７)、２０１.６nm(ε＝１５０１
１.７)。 [α]25 365：＋６３.００°(c＝０.０１００、ＤＭＳ
Ｏ)。
７３ミリモル、ＭeＯＨ中４０％溶液２.１５ml)を、ジ
メチルホルムアミド(３０ml、特別に乾燥していないフ
ラスコ)中の化合物１(１.１２g、４.３０ミリモル)およ
びｔ−ブチルブロモアセテート(１.０５g、５.３８ミリ
モル、０.８７ml)の溶液に０℃で加え、一晩撹拌し、浴
を室温まで暖めた。反応物をＥtＯＡcに注ぎ、１Ｎ Ｈ
Ｃlで１回、水で３回、食塩水で１回洗浄し、Ｎa2ＳＯ4
で乾燥して濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルの
フラッシュ・クロマトグラフィー(５０％ＥtＯＡc/ヘキ
サン)により精製して化合物２(１.４５g、９０％)を透
明な淡黄色の油状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)：δ７.３３−６.８
９(m,５Ｈ)、７.２１(d,Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ)、５.８０−
５.６５(m,１Ｈ)、５.４１(dd,Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ,９Ｈ
z)、５.１３−５.０６(m,２Ｈ)、４.５０(s,２Ｈ)、４.
１６−４.１０(m,１Ｈ)、３.９０(ＡＢq,Ｊ＝１８Ｈz,
２Ｈ)、２.３０−２.２６(m,２Ｈ)、１.４５(s,９Ｈ)。 ＩＲ(ＦＩＬＭ)：２９７９.４、１７６３.２、１７４
１、１６８５、１５３２.６、１４９６、１３６８.７、
１２３０.７、１１５５.５cm-1。 ＭＳ(ＦＡＢ)：m／e ３７５(Ｍ＋１)、３１９(Ｍ＋１
−５７)。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：m／e (Ｍ＋１) 計算値３７５.１９
１９、実測値３７５.１９０９。 ＵＶ(ＥtＯＨ)：２７５.８nm(ε＝１１２２.７)、２６
９.０nm(ε＝１３５６.７)、２０１.６nm(ε＝１５０１
１.７)。 [α]25 365：＋６３.００°(c＝０.０１００、ＤＭＳ
Ｏ)。
【００２６】実施例２ (３Ｓ,４Ｒ)−３−フェノキシ
アセトアミド−４−(２,３−エポキシプロパン)−１−
ｔ−ブチルアセテート−２−アゼチジノン
アセトアミド−４−(２,３−エポキシプロパン)−１−
ｔ−ブチルアセテート−２−アゼチジノン
【化１８】 ベンゼン(８０ml、特別に乾燥していないフラスコ)中の
化合物１(２.３５g、６.２７ミリモル)の溶液をｍ−ク
ロロペルオキシ安息香酸(６０mlベンゼン中５０％試薬
を３.２５g、９.４１ミリモル、使用直前にＮa2ＳＯ4で
乾燥)で処理して２時間還流した。反応物を冷却し、Ｅt
ＯＡcで希釈し、０.１Ｎチオ硫酸ナトリウム、飽和Ｎa
ＨＣＯ3および食塩水で１回ずつ洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾
燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲルのフラ
ッシュ・クロマトグラフィー(４５％ヘキサン/ＥtＯＡ
c)により精製して化合物２(２.１０g、８６％)を透明な
油状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)：δ７.７０−７.５
０(m,１Ｈ)、７.３８−６.９０(m,５Ｈ)、５.４６−５.
３８(m,１Ｈ)、４.５４(s,２Ｈ)、４.３６−３.７６(m,
３Ｈ)、２.９５−２.８６(m,１Ｈ)、２.８０−２.７１
(m,１Ｈ)、２.５５−２.３９(m,１Ｈ)、２.１８−１.７
０(m,２Ｈ)、１.４７(s,９Ｈ)。 ＩＲ(ＣＨＣl3)：３４１９、２９８４、１７６５、１７
３８、１６９０、１２３６、１２２５cm-1。 ＭＳ(Ｅl)：m／e ３９１(Ｍ＋１)。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：m／e (Ｍ＋１)計算値３９１.１８６
９、実測値３９１.１８７９。 ＵＶ(ＥtＯＨ)：２７５nm(ε＝１０５０)、２６８nm(ε
＝１２６０)。 [α]25 365：＋６５.３０°(c＝０.００５３６、ＤＭＳ
Ｏ)。
化合物１(２.３５g、６.２７ミリモル)の溶液をｍ−ク
ロロペルオキシ安息香酸(６０mlベンゼン中５０％試薬
を３.２５g、９.４１ミリモル、使用直前にＮa2ＳＯ4で
乾燥)で処理して２時間還流した。反応物を冷却し、Ｅt
ＯＡcで希釈し、０.１Ｎチオ硫酸ナトリウム、飽和Ｎa
ＨＣＯ3および食塩水で１回ずつ洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾
燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲルのフラ
ッシュ・クロマトグラフィー(４５％ヘキサン/ＥtＯＡ
c)により精製して化合物２(２.１０g、８６％)を透明な
油状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)：δ７.７０−７.５
０(m,１Ｈ)、７.３８−６.９０(m,５Ｈ)、５.４６−５.
３８(m,１Ｈ)、４.５４(s,２Ｈ)、４.３６−３.７６(m,
３Ｈ)、２.９５−２.８６(m,１Ｈ)、２.８０−２.７１
(m,１Ｈ)、２.５５−２.３９(m,１Ｈ)、２.１８−１.７
０(m,２Ｈ)、１.４７(s,９Ｈ)。 ＩＲ(ＣＨＣl3)：３４１９、２９８４、１７６５、１７
３８、１６９０、１２３６、１２２５cm-1。 ＭＳ(Ｅl)：m／e ３９１(Ｍ＋１)。 ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：m／e (Ｍ＋１)計算値３９１.１８６
９、実測値３９１.１８７９。 ＵＶ(ＥtＯＨ)：２７５nm(ε＝１０５０)、２６８nm(ε
＝１２６０)。 [α]25 365：＋６５.３０°(c＝０.００５３６、ＤＭＳ
Ｏ)。
【００２７】実施例３ ｔ−ブチル(６Ｒ,７Ｓ)−７−
(フェノキシアセトアミド)−１−カルバ−１−デチア−
２−ヒドロキシセファム−４−カルボキシレート(２)
(フェノキシアセトアミド)−１−カルバ−１−デチア−
２−ヒドロキシセファム−４−カルボキシレート(２)
【化１９】 テトラヒドロフラン(３０ml)中の化合物１(２.１０g、
５.３８ミリモル)の溶液をリチウムビス(トリメチルシ
リル)アミド(テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液１０.８m
l、１０.８ミリモル)を用いて０℃で処理し、４５分間
撹拌した。氷浴を除去し、さらに２.７５時間撹拌を続
けて沈殿物を生成させた。反応物をＥtＯＡcに注ぎ、１
Ｎ ＨＣlおよび食塩水で各々１回ずつ洗浄し、Ｎa2ＳＯ
4で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル
のフラッシュ・クロマトグラフィー(７５％ＥtＯＡc/ヘ
キサンから８５％ＥtＯＡc)により精製して化合物２(４
３０mg、２０％)を綿毛状の白色固体として得た。 融点：１７５〜１７７℃。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)：δ７.６１(d,Ｊ＝
７.１Ｈz,１Ｈ)、７.３２−６.８８(m,５Ｈ)、５.２４
(dd,Ｊ＝６.７Ｈz,１Ｈ,６.１Ｈz)、４.５０(s,２Ｈ)、
３.９２−３.８２(m,１Ｈ)、３.７９−３.６９(m,２
Ｈ)、２.１０−１.９９(m,３Ｈ)、１.８２−１.７２(m,
１Ｈ)、１.４９(s,９Ｈ)、１.２３−１.１５(m,１Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr)：３３７２、３２３８、２９８４、１７５
７、１７２１、１６７６、１５２３、１４００、１２７
０、１２４６、１１５９cm-1。 ＭＳ(ＦＤ)：m／e ３９０(Ｍ＋)、３３３(Ｍ＋ −５
７)。 ＵＶ(ＥtＯＨ)：２７５nm(ε＝１１８０)、２６９nm(ε
＝１４２０)。 [α]25 365：＋３２５.４９°(c＝０.００５１０、ＤＭ
ＳＯ)。
５.３８ミリモル)の溶液をリチウムビス(トリメチルシ
リル)アミド(テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液１０.８m
l、１０.８ミリモル)を用いて０℃で処理し、４５分間
撹拌した。氷浴を除去し、さらに２.７５時間撹拌を続
けて沈殿物を生成させた。反応物をＥtＯＡcに注ぎ、１
Ｎ ＨＣlおよび食塩水で各々１回ずつ洗浄し、Ｎa2ＳＯ
4で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル
のフラッシュ・クロマトグラフィー(７５％ＥtＯＡc/ヘ
キサンから８５％ＥtＯＡc)により精製して化合物２(４
３０mg、２０％)を綿毛状の白色固体として得た。 融点：１７５〜１７７℃。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)：δ７.６１(d,Ｊ＝
７.１Ｈz,１Ｈ)、７.３２−６.８８(m,５Ｈ)、５.２４
(dd,Ｊ＝６.７Ｈz,１Ｈ,６.１Ｈz)、４.５０(s,２Ｈ)、
３.９２−３.８２(m,１Ｈ)、３.７９−３.６９(m,２
Ｈ)、２.１０−１.９９(m,３Ｈ)、１.８２−１.７２(m,
１Ｈ)、１.４９(s,９Ｈ)、１.２３−１.１５(m,１Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr)：３３７２、３２３８、２９８４、１７５
７、１７２１、１６７６、１５２３、１４００、１２７
０、１２４６、１１５９cm-1。 ＭＳ(ＦＤ)：m／e ３９０(Ｍ＋)、３３３(Ｍ＋ −５
７)。 ＵＶ(ＥtＯＨ)：２７５nm(ε＝１１８０)、２６９nm(ε
＝１４２０)。 [α]25 365：＋３２５.４９°(c＝０.００５１０、ＤＭ
ＳＯ)。
【００２８】実施例４ ｔ−ブチル(６Ｒ,７Ｓ)−７−
(フェノキシアセトアミド)−１−カルバ−(１−デチア)
−２−ヨードセファム−４−カルボキシレート
(フェノキシアセトアミド)−１−カルバ−(１−デチア)
−２−ヨードセファム−４−カルボキシレート
【化２０】 丸底フラスコ(１００ml)中で、出発物質の化合物１(２
６０mg、０.６６６ミリモル)およびトリフェニルホスフ
ィン(１９２mg、０.７３２ミリモル)をトルエン(１５m
l)、ピリジン(６０μl、０.７３２ミリモル)およびヨウ
素(３３８mg、１.３３ミリモル)と混合して８０℃まで
加熱した。混合物を約２時間撹拌した。混合物をＥtＯ
Ａcに注ぎ、１Ｎ ＨＣlで１回、０.１Ｎチオ硫酸ナトリ
ウムで２回、食塩水で１回洗浄した。混合物をＮa2ＳＯ
4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。生成物をシリ
カゲルのフラッシュ・クロマトグラフィー(１：１ＥtＯ
Ａc/ヘキサン)により精製して標記生成物(８６mg、２６
％)を得た。
６０mg、０.６６６ミリモル)およびトリフェニルホスフ
ィン(１９２mg、０.７３２ミリモル)をトルエン(１５m
l)、ピリジン(６０μl、０.７３２ミリモル)およびヨウ
素(３３８mg、１.３３ミリモル)と混合して８０℃まで
加熱した。混合物を約２時間撹拌した。混合物をＥtＯ
Ａcに注ぎ、１Ｎ ＨＣlで１回、０.１Ｎチオ硫酸ナトリ
ウムで２回、食塩水で１回洗浄した。混合物をＮa2ＳＯ
4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。生成物をシリ
カゲルのフラッシュ・クロマトグラフィー(１：１ＥtＯ
Ａc/ヘキサン)により精製して標記生成物(８６mg、２６
％)を得た。
【００２９】実施例５ ｔ−ブチル(６Ｒ,７Ｓ)−７−
(フェノキシアセトアミド)−１−カルバ−(１−デチア)
−４−カルボキシレート
(フェノキシアセトアミド)−１−カルバ−(１−デチア)
−４−カルボキシレート
【化２１】 出発物質(１)(１３４mg、０.２６８ミリモル)およびＣ
Ｈ2Ｃl2(５ml)の溶液に１,８−ジアザビシクロ[５.４.
０]−ウンデカ−７−エン(ＤＢＵ)の１当量(４０μl、
０.２６８ミリモル)を加え、室温で２時間撹拌した。さ
らに２当量のＤＢＵを加え、４８時間連続的に撹拌し
た。混合物をＥtＯＡcに注ぎ、１Ｎ ＨＣl、そして食塩
水で１回洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、濾過して真空下
で濃縮した。生成物をシリカゲルのフラッシュ・クロマ
トグラフィー(７％ＥtＯＡc/ＣＨ2Ｃl2で溶離)により精
製して７０/３０ Δ３/Δ２混合物(６０mg)を得た。
Ｈ2Ｃl2(５ml)の溶液に１,８−ジアザビシクロ[５.４.
０]−ウンデカ−７−エン(ＤＢＵ)の１当量(４０μl、
０.２６８ミリモル)を加え、室温で２時間撹拌した。さ
らに２当量のＤＢＵを加え、４８時間連続的に撹拌し
た。混合物をＥtＯＡcに注ぎ、１Ｎ ＨＣl、そして食塩
水で１回洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、濾過して真空下
で濃縮した。生成物をシリカゲルのフラッシュ・クロマ
トグラフィー(７％ＥtＯＡc/ＣＨ2Ｃl2で溶離)により精
製して７０/３０ Δ３/Δ２混合物(６０mg)を得た。
Claims (11)
- 【請求項１】 以下の式(IV)で示される化合物： 【化１】 [式中、Ｒは保護されたアミノ基であり、Ｒ1はカルボキ
シ保護基である]を製造するための方法であって、以下
の式(II)で示される化合物： 【化２】 を実質的に無水の条件下に不活性有機溶媒の存在下で以
下の式(III)で示される化合物： 【化３】 を形成させるに十分な時間および温度で強塩基と反応さ
せて、その後に式(III)の化合物を脱水して式(IV)の化
合物を得る工程を含む方法。 - 【請求項２】 該強塩基がリチウムビス(トリ−メチル
シリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミド、コリ
ン、クライゼンのアルカリ、リチウムアミド、リチウム
ジエチルアミド、リチウムエトキシド、水素化リチウ
ム、窒化リチウム、ナフタレンナトリウム、フェニルリ
チウム、フェニルカリウム、フェニルナトリウム、カリ
ウムアミド、カリウムｔ−ブトキシド、カリウムエトキ
シド、水素化カリウム、水酸化カリウム、カリウム−２
−メチル−２−ブトキシド、ナトリウムアミド、ナトリ
ウムエトキシド、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、ナトリウムメトキシド、ナトリウム−２−メチル−
２−ブトキシド、ナトリウムメチルスルフィニルメチド
(ジムシルナトリウム)、水酸化テトラエチルアンモニウ
ム、トリトンｂ、トリチルリチウム、トリチルカリウム
およびトリチルナトリウムからなる群から選択される請
求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 該強塩基がリチウムジイソプロピルアミ
ドである請求項２に記載の方法。 - 【請求項４】 式(III)の化合物をハロゲン化剤と接触
させ、該混合物を加熱し、その後に該混合物を第一、第
二または第三アミン塩基等の塩基と接触させることによ
り脱水工程を行う請求項１に記載の方法。 - 【請求項５】 該塩基がＤＢＵである請求項４に記載の
方法。 - 【請求項６】 以下の式で示される化合物： 【化４】 [式中、Ｒは保護されたアミノ基であり、Ｒ1はカルボキ
シ保護基である]を製造するための方法であって、以下
の式(II)で示される化合物： 【化５】 を以下の式(III)で示される化合物： 【化６】 を形成させるに十分な時間および温度でリチウムビス
(トリ−メチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピル
アミド、コリン、クライゼンのアルカリ、リチウムアミ
ド、リチウムジエチルアミド、リチウムエトキシド、水
素化リチウム、窒化リチウム、ナフタレンナトリウム、
フェニルリチウム、フェニルカリウム、フェニルナトリ
ウム、カリウムアミド、カリウムｔ−ブトキシド、カリ
ウムエトキシド、水素化カリウム、水酸化カリウム、カ
リウム−２−メチル−２−ブトキシド、ナトリウムアミ
ド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、水酸化
ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウム−２−
メチル−２−ブトキシド、ナトリウムメチルスルフィニ
ルメチド(ジムシルナトリウム)、水酸化テトラエチルア
ンモニウム、トリトンｂ、トリチルリチウム、トリチル
カリウムおよびトリチルナトリウムからなる群から選択
される強塩基と反応させ、その後に式(III)の化合物を
脱水して式(IV)の化合物を得る工程を含み、該脱水工程
が、式(III)の化合物をハロゲン化剤と接触させて、以
下の式で示される化合物： 【化７】 [式中、Ｘはハロゲンである]を形成させ、その後に式(I
IIＢ)の化合物を第一、第二または第三アミン塩基等の
塩基と接触させることからなる方法。 - 【請求項７】 強塩基がリチウムジイソプロピルアミド
である請求項６に記載の方法。 - 【請求項８】 該ハロゲン化剤がヨウ素であってトリフ
ェニルホスフィンの存在下に存在する請求項７に記載の
方法。 - 【請求項９】 該塩基がＤＢＵである請求項８に記載の
方法。 - 【請求項１０】 以下の式(II)で示される化合物： 【化８】 [式中、Ｒは保護されたアミノ基であり、Ｒ1はカルボキ
シ保護基である]。 - 【請求項１１】 Ｒがフェノキシアセトアミドであり、
Ｒ1が第三ブチルである請求項１０に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US691257 | 1985-01-14 | ||
| US07/691,257 US5089610A (en) | 1991-04-25 | 1991-04-25 | Ring-closure method for 1-carbacephalosporin six-membered ring |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05117271A true JPH05117271A (ja) | 1993-05-14 |
Family
ID=24775786
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4104359A Withdrawn JPH05117271A (ja) | 1991-04-25 | 1992-04-23 | １−カルバセフアロスポリン６員環のための閉環法 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0511001A3 (ja) |
| JP (1) | JPH05117271A (ja) |
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| IL (1) | IL101619A0 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US5272265A (en) * | 1990-02-12 | 1993-12-21 | Eli Lilly And Company | 3-(substituted or unsubstituted) thiazolo-1-carba (1-dethia)cephems |
| CN103130708B (zh) * | 2011-12-01 | 2016-08-10 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 一种n-叔丁氧羰基-4-硝基哌啶的制备方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US4983597A (en) * | 1989-08-31 | 1991-01-08 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactams as anticholesterolemic agents |
| US4992545A (en) * | 1989-09-20 | 1991-02-12 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 4-substituted azetidinones |
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- 1992-04-24 EP EP19920303714 patent/EP0511001A3/en not_active Withdrawn
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