JPH05115278A - ６−ヒドロキシニコチン酸の微生物学的製造方法 - Google Patents

６−ヒドロキシニコチン酸の微生物学的製造方法

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JPH05115278A JP4060550A JP6055092A JPH05115278A JP H05115278 A JPH05115278 A JP H05115278A JP 4060550 A JP4060550 A JP 4060550A JP 6055092 A JP6055092 A JP 6055092A JP H05115278 A JPH05115278 A JP H05115278A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 ３−シアンピリジンを原料とする、６−ヒド
ロキシニコチン酸の新規な微生物学的製造方法を提供す
る。 【構成】 ３−シアンピリジンを唯一の炭素、窒素、お
よびエネルギーの供給源として成長することができ、３
−シアンピリジンを基質として６−ヒドロキシニコチン
酸に生物変換することができる新規な微生物、代表的に
はＤＳＭ−Ｎｏ．６３３６を使用する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、３−シアンピリジンを原料とす
る、６−ヒドロキシニコチン酸の新規な微生物学的製造
方法およびその方法の実施に使用するに適した微生物に
関する。
【０００２】６−ヒドロキシピコリン酸は、医薬有効成
分の原料である５，６−ジクロロニコチン酸（ＣＨ−Ｐ
Ｓ ６６４，７５４）を製造するための重要な中間体で
ある〔セトクリフら、Ｊ．ｏｆ Ｃｈｅｍ．ａｎｄ Ｅ
ｎｇ．Ｄａｔａ，第２１巻，Ｎｏ．２，（１９７６）、
２４６頁〕。
【０００３】これまで、３−シアンピリジンを原料とし
て６−ヒドロキシニコチン酸を製造するための方法は、
化学的方法も微生物学的方法も知られていない。
【０００４】本発明の目的は、３−シアンピリジンを原
料として６−ヒドロキシニコチン酸を製造するための、
簡単な微生物学的な方法を提供することにある。
【０００５】この目的は、請求項１の新規な微生物によ
り行なう、請求項３の新規な方法により達成される。
【０００６】本発明には、３−シアンピリジンを唯一の
炭素、窒素、およびエネルギーの供給源として成長する
ことができ、３−シアンピリジンを基質として６−ヒド
ロキシニコチン酸に変換することができるすべての微生
物が適している。
【０００７】これらの微生物は本発明の構成要素であ
り、通常の微生物学的技術により、たとえば浄化設備か
ら３−シアンピリジンを成長基質として選択し、分離す
ることができる。
【０００８】「３−シアンピリジンを唯一の炭素、窒
素、およびエネルギーの供給源として成長することがで
きる微生物」の定義は、無菌の、または無菌でない発酵
条件下で使用される微生物の混合物、およびこの微生物
の純粋分離物を包括する。
【０００９】好ましくは、微生物アクロモバクターｓ
ｐ．（以下、詳細な確認データからアグロバクテリウム
ｓｐ．と呼ぶ。）、その子孫および突然変異体を使用す
る。これらの微生物は、１９９１年２月７日に、ＤＳＭ
６３３６の番号で、ドイチェン・ザムルング・フュア・
ミクロオルガニズメン・ウント・ツェルクルトゥーレン
・ＧｍｂＨ，マシェローデヴェーク１ｂ，Ｄ−３３００
ブラウンシュバイクに寄託してある。
【００１０】アグロバクテリウム（ＤＳＭ６３３６）の
科学的データ： 種族の特性 細胞形状 棒状 幅 μｍ ０．６〜０．８ 長さ μｍ １．５〜３．０− 移動性 ＋ グラム反応 − ３％ＫＯＨによる分解 ＋ アミノペプチダーゼ（Ｃｅｒｎｉ） ＋ 胞子 − オキシダーゼ ＋ カタラーゼ ＋ 成長 嫌気的 − ３７／４１℃ ＋／− ｐＨ５．６ − マック−コンキー寒天 ＋ ＳＳ寒天 − セトリミド寒天 − ２％ＮａＣｌ ＋ 色素 − 非散乱 − 散乱 − 蛍光発生 − ピオシアニン − 酸発生（ＯＦ試験） グルコース好気的 − グルコース嫌気的 − グルコースからのガス発生 − 酸発生（ＡＳＳ） グルコース ＋ フルクトース ＋ キシロース ＋ ｍ−エリトリトール ＋ メレチトース − アラビノース ＋ サッカロース − セロビオース ＋ トレハロース − ラムノース ＋ ズルシット − ソルビトール ＋ グリセロール ＋ Ｌ−アラビノース ＋ フルクトース ＋ グルコース ＋ マンノース ＋ マルトース ＋ キシロース ＋ サッカロース ＋ ソルボース − マンニット ＋ ２−ケトグルコン酸塩 − Ｎ−アセチルグルコサミン ＋ Ｌ−セリン − ヒドロキシ酪酸 − Ｌ−リシン ＋ Ｌ−オルニチン ＋ ＡＤＨ − ＡＤＣ − ＯＮＰＧ − ＶＰ − インドール − ＮＯ3からＮＯ2 ＋ 脱窒 ＋ フェニルアラニンデスアミナーゼ ｋ．ｗ． レシチナーゼ − ウレアーゼ ＋ シモンズクエン酸塩 − マロン酸塩 − ケトラクトース − 加水分解： デンプン − ゼラチン − カゼイン − ＤＮＡ − ツイーン８０ − エスクリン − リトマスミルクのアルカリ化 − 成長ホルモン需要 − 基質利用 酢酸塩 ＋ アジピン酸塩 − カプリン酸塩 − クエン酸塩 − グリコール酸塩 − 乳酸塩 ＋ レブリン酸塩 − リンゴ酸塩 ＋ マロン酸塩 − フェニル酢酸塩 − スベリン酸塩 − ６−ヒドロキシニコチン酸の製造は、本発明により、３
−シアンピリジンをこの微生物で６−ヒドロキシニコチ
ン酸に生物変換し、それにより６−ヒドロキシニコチン
酸が培養基中に蓄積する方法により行なう。
【００１１】本発明に従う変換の前に、この微生物を通
常の方法により培養（育成）し、この微生物の活性酵素
を３−シアンピリジンで誘発するのが有利である。
【００１２】通常、培養（育成）および３−シアンピリ
ジンによる誘発は、０．０１〜２０重量％の濃度、好ま
しくは０．１〜１重量％の濃度で行なう。
【００１３】続いて、基質（３−シアンピリジン）を加
える前に微生物を通常の分離方法により採集するか、ま
たは基質（３−シアンピリジン）を直接微生物に与える
ことができる。
【００１４】本発明の方法には、細胞分散液の６５０ｎ
ｍにおける光学密度を１〜１００、好ましくは５〜８０
に調節するのが有利である。
【００１５】培養基としては、この専門分野で一般的な
培養基、好ましくは表１および２に組成を示す培養基を
使用する。
【００１６】基質（３−シアンピリジン）は、６−ヒド
ロキシニコチン酸の製造に、一度に、または連続的に加
えることができる。
【００１７】基質は、培養基中の基質濃度が２０重量
％、好ましくは１０重量％を超えないように加えるのが
有利である。 通常、３−シアンピリジンの６−ヒドロ
キシニコチン酸への変換は静止細胞で行なう。
【００１８】変換のｐＨ値は４〜１０の範囲にあるのが
有利であり、好ましくは５〜９とする。
【００１９】好ましくは１０〜５０℃、より好ましくは
２０〜４０℃の温度で、変換を行なう。
【００２０】通常、１〜１００時間の変換期間の後、た
とえば細胞を含まない発酵溶液の酸性化により、６−ヒ
ドロキシニコチン酸を分離する。
【００２１】
【実施例１】３−シアンピリジン代謝性微生物の分離 好気性の３−シアンピリジン代謝性微生物を、Ａ＋Ｎ−
培養基（表１）中で、０．１％（ｗ／ｖ）の３−シアン
ピリジンを唯一の炭素およびエネルギー供給源として濃
縮した。 微生物を分離するための一般的な技術は、た
とえば、Ｇ．ドリュウス著、“Ｍｉｋｒｏｂｉｏｌｏｇ
ｉｓｃｈｅｓ Ｐｒａｋｔｉｋｕｍ（微生物学の実
践）”，第４版，スプリンガー出版，（１９８３）に記
載されている。接種物としては浄化設備から得た試料を
使用した。
【００２２】濃縮は、振とうフラスコ中で、３０℃で行
なった。 新しい培養基中で３回過剰接種した後、その
濃縮物を、１リットルあたり１６ｇの寒天を加えた同じ
培養基上に塗り、３０℃で培養した。 寒天培養基上に
何度も塗った後、純粋な培養菌を分離することができ
た。
【００２３】表１ Ａ＋Ｎ培養基成分 濃度（ｍｇ／ｌ） （ＮＨ4）2ＳＯ4 ２０００ Ｎａ2ＨＰＯ4 ２０００ ＫＨ2ＰＯ2 １０００ ＮａＣｌ ３０００ ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ ４００ ＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ １４．５ ＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ ０．８ 塩酸ピリドキサール １０／１０3 リボフラビン ５／１０3 ニコチン酸アミド ５／１０3 塩酸チアミン ２／１０3 ビオチン ２／１０3 パントテン酸 ５／１０3 ｐ−アミノ安息香酸塩 ５／１０3 葉酸 ２／１０3 ビタミンＢ１２ ５／１０3 ＺｎＳＯ4・７Ｈ2Ｏ １００／１０3 ＭｎＣｌ2・４Ｈ2Ｏ ９０／１０3 Ｈ3ＢＯ3 ３００／１０3 ＣｏＣｌ2・６Ｈ2Ｏ ２００／１０3 ＣｕＣｌ2・２Ｈ2Ｏ １０／１０3 ＮｉＣｌ2・６Ｈ2Ｏ ２０／１０3 Ｎａ2ＭｏＯ4・２Ｈ2Ｏ ３０／１０3 ＥＤＴＡＮａ2・２Ｈ2Ｏ ５／１０3 ＦｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ２／１０3 （溶液のｐＨは７．０に調節した。）
【００２４】
【実施例２】３−シアンピリジンの６−ヒドロキシニコチン酸への変
換 ａ）アグロバクテリウムｓｐ．ＤＳＭ−Ｎｏ．６３３６
を、発酵装置中で、Ａ＋Ｎ培養基（表１）中で、０．１
％（ｗ／ｖ）の３−シアンピリジンを加え、ｐＨ７、温
度３０℃で育成した。 続いて細胞を遠心分離し、Ａ＋
Ｎ培養基中に再分散させ、６５０ｎｍにおける光学密度
を１０に調節した。 この細胞分散液を振とうフラスコ
に入れ、０．１モル／ｌ（１０．４ｇ／ｌ）の３−シア
ンピリジンを加えた。 振とう装置上で、３０℃におい
て１６時間培養した後、分析により、細胞を含まない溶
液中に０．０６モル／ｌ（８．３ｇ／ｌ）の６−ヒドロ
キシニコチン酸が確認されたが、これは使用した３−シ
アンピリジンに対して６６％の収量に相当する。
【００２５】ｂ）アグロバクテリウムｓｐ．ＤＳＭ−Ｎ
ｏ．６３３６を、発酵装置（運転容量５．５ ｌ）中
で、鉱物塩培養基（表２）中で、０．１％（ｗ／ｖ）の
３−シアンピリジンを加え、ｐＨ７、温度３０℃で育成
した。 ｐＨ調整のために、１モル／ｌの硫酸および２
モル／ｌの３−シアンピリジンからなる溶液、および３
モル／ｌの水酸化ナトリウムからなる溶液を加えた。
２０時間成長（培養）させた後、６５０ｎｍにおける光
学密度は５．０になり、３−シアンピリジンも６−ヒド
ロキシニコチン酸も確認されなかった。
【００２６】この時点で、３−シアンピリジン（１００
ｇ、１モル）を発酵装置に加えた。さらに６時間培養し
た後、再度３−シアンピリジン（１００ｇ、１モル）を
加えた。 さらに１２時間後、この微生物分散液（ビオ
マス）を遠心分離し、上澄み液をｐＨ２．０に酸性化
し、６−ヒドロキシニコチン酸を沈殿させた。 合計２
６９ｇの６−ヒドロキシニコチン酸が分離されたが、こ
れは使用した３−シアンピリジンに対して９６％の収量
に相当する。
【００２７】表２ 鉱物塩培養基の成分 ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ ０．８ ｇ／ｌ ＣａＣｌ2 ０．１６ｇ／ｌ Ｎａ2ＳＯ4 ０．２５ｇ／ｌ ＫＨ2ＳＯ4 ０．４ ｇ／ｌ Ｎａ2ＨＰＯ4 ０．９ ｇ／ｌ ＳＬＦ １ ｍｌ／ｌ ＦｅＥＤＴＡ １５ ｍｌ／ｌ 鉱物塩培養基中の微量物質（ＳＬＦ）の組成 ＫＯＨ １５ ｇ／ｌ ＥＤＴＡＮａ2・２Ｈ2Ｏ １００ ｇ／ｌ ＺｎＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ９ ｇ／ｌ ＭｎＣｌ2・４Ｈ2Ｏ ４ ｇ／ｌ Ｈ3ＢＯ3 ２．７ ｇ／ｌ ＣｏＣｌ2・６Ｈ2Ｏ １．８ ｇ／ｌ ＣｕＣｌ2・２Ｈ2Ｏ １．５ ｇ／ｌ ＮｉＣｌ2・６Ｈ2Ｏ ０．１８ｇ／ｌ Ｎａ2ＭｏＯ4・２Ｈ2Ｏ ０．２ ｇ／ｌ ＦｅＥＤＴＡの組成 ＥＤＴＡＮａ2・２Ｈ2Ｏ ５ ｇ／ｌ ＦｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ２ ｇ／ｌ （溶液のｐＨは７．０に調節した。）

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ３−シアンピリジンを唯一の炭素、窒
    素、およびエネルギーの供給源として成長することがで
    き、３−シアンピリジンを基質として６−ヒドロキシニ
    コチン酸に生物変換することができる微生物。
  2. 【請求項２】 ＤＳＭに番号６３３６で寄託してある、
    アグロバクテリウム ｓｐ．の名称を有する請求項１の微
    生物、およびその子孫および突然変異体。
  3. 【請求項３】 ６−ヒドロキシニコチン酸の微生物学的
    製造方法であって、３−シアンピリジンを、請求項１ま
    たは２の微生物で６−ヒドロキシニコチン酸に生物変換
    し、それにより６−ヒドロキシニコチン酸が培養基中に
    蓄積することを特徴とする方法。
  4. 【請求項４】 微生物の活性酵素を３−シアンピリジン
    で誘発することを特徴とする請求項３の方法。
  5. 【請求項５】 基質濃度が２０重量％を超えないよう
    に、基質を一度に、または連続的に加えて変換を行なう
    ことを特徴とする請求項３または４の方法。
  6. 【請求項６】 変換を、４〜１０のｐＨ、および１０〜
    ５０℃の温度で行なうことを特徴とする請求項１〜５の
    いずれかの方法。
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