【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
〔産業上の利用分野〕
本発明は、テガフールの制癌作用増強剤に関す
る。さらに詳しくは、人参養栄湯エキスよりなる
テガフールの制癌作用増強剤に関する。
〔従来の技術〕
テガフールは、５−フルオロウラシルの改良さ
れた制癌剤であり、５−フルオロウラシルに比べ
毒性が低く、広く臨床に用いられている。
〔本発明が解決しようとする問題点〕
しかしながら、テガフールの制癌作用は十分と
は言い難い〔J.Pharm.Dyn.，１，49（1978）〕。テ
ガフールに他剤を併用することにより、その制癌
効果が増大するならば、テガフールによる癌治療
法はさらに効果的なものとなるだろう。本発明の
目的は、テガフールの制癌作用を増大させる薬剤
を提供することにある。
〔問題点を解決するための手段〕
上記目的を達成するため、本発明者等は鋭意研
究の結果、従来体力増強の目的で用いられている
漢方薬、すなわち人参養栄湯のエキスが、かかる
要請を満足することを見い出し、本発明を完成し
た。
本発明における人参養栄湯の構成（重量比）
は、人参（２〜４）、当帰（３〜５）、芍薬（１〜
５）、地黄（３〜５）、白朮（３〜５）、茯苓（３
〜５）、柱皮（1.5〜3.5）、黄耆（0.5〜3.5）、陳皮
（１〜3.5）、遠志（0.5〜３）、五味子（0.5〜2.5）、
甘草（0.5〜2.5）が好ましい。さらに好ましく
は、人参（3.0）、当帰（4.0）、芍薬（２〜４）、
地黄（4.0）、白朮（4.0）、茯苓（4.0）、桂皮
（2.5）、黄耆（1.5〜2.5）、陳皮（２〜2.5）、遠志
（1.5〜２）、五味子（１〜1.5）、甘草（１〜1.5）
である。
本発明の制癌作用増強剤は、人参養栄湯を溶剤
で抽出し、抽出液を濃縮して濃縮エキスとする
か、さらに乾燥して乾燥エキス末とすることによ
り製造される。
抽出溶剤は、水、水溶性有機剤あるいはこれら
の混合溶剤である。水溶性有機剤としては、エタ
ノールが好ましい。
抽出操作は、人参養栄湯に対し、重量比で５〜
25倍、好ましくは、８〜20倍の抽出溶剤を加え、
加熱することにより行われる。加熱温度は60〜
100℃が好ましく、抽出時間は通常30分〜２時間
である。
抽出液は、ろ過後、通常の濃縮手段で、例え
ば、減圧濃縮により濃縮エキスとされるか、また
は通常の乾燥手段、例えば減圧乾燥、噴霧乾燥あ
るいは凍結乾燥により、乾燥エキス末とされる。
上述の如くして得られる本発明の制癌作用増強
剤は、濃縮エキス状あるいは、粉末状であり、そ
のまま軟エキス剤、乾燥エキス剤として用いる事
が出来る。また、必要に応じ、通常の賦型剤等を
加えて製剤製造の常法により、カプセル剤、顆粒
剤、錠剤あるいは散剤等に製材化して用いる事も
出来る。さらには、テガフールと配合し、上記の
ような剤型として用いる事も出来る。
本発明の制癌作用増強剤は、テガフールと同時
に、あるいはテガフールの投与前または投与後30
分以内に、経口投与される。投与量は、患者の病
態、年令、体重により異なるが、テガフールの投
与量に対し重量比で0.3〜５倍であり、通常成人
に対し１日当り0.3〜６ｇを１〜３回に分けて投
与するのが好ましい。
〔発明の効果〕
本発明の制癌作用増強剤は、それ自身は制癌作
用を有していないが、テガフールと併用すること
により、その制癌作用を増強させる（試験例１、
試験例２および試験例３参照）。
また、本発明の制癌作用増強剤はそれ自身低毒
性であり、テガフールと併用したとき、その毒性
を減少させる（試験例４および試験例５参照）。
以上の事実は、テガフールによる癌治療の際
に、その治療効果を上昇せしめる薬剤として、本
発明の制癌作用増強剤が、効果的にしかも安全に
使用し得ることを示すものである。
以下、本発明の効果を試験例を挙げてさらに詳
細に説明する。
試験例 １
延命効果
(1) 試験材料
(a) 使用動物：BDF1雄性マウス（５週令、体
重20〜22ｇ、１群10匹）。
(b) 使用癌細胞：Ｐ−388白血病細胞
(c) 被検薬剤
ａ：テガフール〔１回当りの投与量200mg／
Kg。0.5％（Ｗ／Ｖ）カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム水溶液に懸濁（濃度、
20mg／ml）して経口投与した。〕
Ａ：実施例１の乾燥エキス末〔１回当りの投
与量100mg／Kg。0.5％（Ｗ／Ｖ）カルボキ
シメチルセルロースナトリウム水溶液に懸
濁（濃度、10mg／ml）して経口投与した。〕
ａ＋Ａ：デガフールおよび実施例１の乾燥エ
キス末（両者を併用、１回当りの投与量は
前者、200mg／Kg；後者、100mg／Kg。それ
ぞれ上記と同様カルボキシメチルセルロー
スナトリウム水溶液に懸濁して経口投与し
た。）
(2) 試験方法
マウスの腹膣内に１匹現当り１×106個の癌
細胞を接種した。その後24時間目毎に５回にわ
たり、被検薬剤を経口ゾンデを用いてマウスに
投与した。被検薬剤ａと被検薬剤Ａの併用（ａ
＋Ａ）の場合は、前者を投与後直ちに後者を投
与した。癌細胞接種後30日間マウスの生存日数
を観察し、各薬剤投与群におけるマウスの平均
生存日数と薬剤無投与群におけるマウスの平均
生存日数を算出後、下式により延命効果〔Ｔ／
Ｃ（％）〕を計算した。
Ｔ／Ｃ（％）＝薬剤投与群の平均生存日数／薬
剤無投与群の平均生存日数×100
(3) 試験結果
結果を第１表に示す。
[Industrial Field of Application] The present invention relates to an anticancer effect enhancer of tegafur. More specifically, the present invention relates to a tegafur anticancer effect enhancer comprising Ninjinyoeito extract. [Prior Art] Tegafur is an improved anticancer agent of 5-fluorouracil, has lower toxicity than 5-fluorouracil, and is widely used clinically. [Problems to be Solved by the Present Invention] However, the anticancer effect of tegafur cannot be said to be sufficient [J.Pharm.Dyn., 1 , 49 (1978)]. If the anticancer effect of tegafur is increased by combining it with other drugs, cancer treatment using tegafur will become even more effective. An object of the present invention is to provide a drug that increases the anticancer effect of tegafur. [Means for Solving the Problems] In order to achieve the above object, the present inventors have conducted extensive research and found that the extract of Ninjinyoeito, a Chinese herbal medicine conventionally used for the purpose of increasing physical strength, has been found to be effective in meeting such requirements. The present invention has been completed based on the discovery that it satisfies the following. Composition of Ninjin Yoeito in the present invention (weight ratio)
are ginseng (2-4), toki (3-5), peonies (1-
5), Rhihuang (3 to 5), Hakushu (3 to 5), Bouling (3
~5), Chupi (1.5-3.5), Astragalus (0.5-3.5), Chenpi (1-3.5), Yuanzhi (0.5-3), Schisandra (0.5-2.5),
Licorice (0.5-2.5) is preferred. More preferably, ginseng (3.0), toki (4.0), peonies (2 to 4),
Rhihuang (4.0), Baiju (4.0), Boului (4.0), Cinnamon (2.5), Astragalus (1.5-2.5), Chenpi (2-2.5), Yuanzhi (1.5-2), Schisandra (1-1.5), Licorice (1-1.5)
It is. The anticancer effect enhancer of the present invention is produced by extracting Ninjinyoeito with a solvent and concentrating the extract to obtain a concentrated extract, or further drying to obtain a dry extract powder. The extraction solvent is water, a water-soluble organic agent, or a mixed solvent thereof. Ethanol is preferred as the water-soluble organic agent. The extraction operation is performed at a weight ratio of 5 to 5
Add 25 times more extraction solvent, preferably 8 to 20 times more,
This is done by heating. Heating temperature is 60~
The temperature is preferably 100°C, and the extraction time is usually 30 minutes to 2 hours. After filtration, the extract is converted into a concentrated extract by conventional concentration means, such as vacuum concentration, or into a dried extract powder by conventional drying means, such as vacuum drying, spray drying, or freeze drying. The anticancer action enhancer of the present invention obtained as described above is in the form of a concentrated extract or powder, and can be used as it is as a soft extract or a dry extract. In addition, if necessary, it can be used by adding ordinary excipients and the like and forming it into capsules, granules, tablets, powders, etc. by a conventional method for manufacturing pharmaceutical preparations. Furthermore, it can also be blended with tegafur and used as a dosage form as described above. The anticancer effect enhancer of the present invention can be administered at the same time as tegafur, or for 30 minutes before or after administration of tegafur.
Administered orally within minutes. The dosage varies depending on the patient's condition, age, and weight, but is 0.3 to 5 times the dosage of tegafur by weight, and is usually administered to adults at 0.3 to 6 g per day in 1 to 3 divided doses. It is preferable to do so. [Effects of the Invention] The anticancer activity enhancer of the present invention does not have anticancer activity by itself, but when used in combination with tegafur, the anticancer activity is enhanced (Test Example 1,
(See Test Example 2 and Test Example 3). Furthermore, the anticancer effect enhancer of the present invention itself has low toxicity, and when used in combination with tegafur, its toxicity is reduced (see Test Examples 4 and 5). The above facts indicate that the anticancer effect enhancer of the present invention can be used effectively and safely as a drug that increases the therapeutic effect during cancer treatment with tegafur. Hereinafter, the effects of the present invention will be explained in more detail with reference to test examples. Test Example 1 Life extension effect (1) Test materials (a) Animals used: BDF 1 male mice (5 weeks old, weight 20-22 g, 10 mice per group). (b) Cancer cells used: P-388 leukemia cells (c) Test drug a: Tegafur [dose 200 mg/dose/dose]
Kg. Suspended in 0.5% (W/V) sodium carboxymethyl cellulose aqueous solution (concentration,
20 mg/ml) and was administered orally. ] A: Dry extract powder of Example 1 [Dose per dose: 100 mg/Kg. It was suspended in a 0.5% (W/V) sodium carboxymethyl cellulose aqueous solution (concentration, 10 mg/ml) and administered orally. ] a+A: Degafur and the dry extract powder of Example 1 (both used in combination, the former at a dose of 200 mg/Kg; the latter at a dose of 100 mg/Kg. Each was suspended in a sodium carboxymethyl cellulose aqueous solution and administered orally in the same manner as above. (2) Test method: 1×10 6 cancer cells were inoculated into the abdomen and vagina of each mouse. Thereafter, the test drug was administered to the mice using an oral probe five times every 24 hours. Combined use of test drug a and test drug A (a
In case of +A), the latter was administered immediately after the former was administered. After observing the survival days of the mice for 30 days after cancer cell inoculation and calculating the average survival days of mice in each drug administration group and the average survival days of mice in the no drug administration group, the survival effect [T/
C (%)] was calculated. T/C (%) = Average survival days of drug-administered group/Average survival days of drug-free group x 100 (3) Test results The results are shown in Table 1.
【表】
試験例 ２
抗腫瘍効果
(1) 試験材料
(a) 使用動物：ddY系雄性マウス（５週令、体
重23〜26ｇ、１群10匹）。
(b) 使用癌細胞：ザルコーマー180（Sarcoma
−180）。
(c) 被検薬剤
ａ：テガフール〔１回当りの投与量200mg／
Kg。0.5％（Ｗ／Ｔ）カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム水溶液に懸濁（濃度、
20mg／ml）して経口投与した。〕
Ａ：実施例１の乾燥エキス末〔１回当りの投
与量300mg／Kg。0.5％（Ｗ／Ｖ）カルボキ
シメチルセルロースナトリウム水溶液に懸
濁（濃度、30mg／ml）して経口投与した。〕
ａ＋Ａ：テガフールおよび実施例１の乾燥エ
キス末（両者を併用、１回当りの投与量は
前者、200mg／Kg；後者、300mg／Kg。それ
ぞれ上記と同様カルボキシメチルセルロー
スナトリウム水溶液に懸濁して経口投与し
た。〕
(2) 試験方法
マウスの右鼠蹊部皮下に、１匹当り１×106個
の癌細胞を接種した。その後24時間目毎に５回
にわたり試験例１と同様にして被検薬剤を経口
投与した。癌細胞接種後14日目に、それぞれ腫
瘍を摘出し、秤量した。各薬剤投与群における
平均腫瘍量(X)と薬剤無投与群における平均腫瘍
重量(Y)とを算出後、下式により抗腫瘍率を求め
た。
抗腫瘍率（％）＝（１−Ｘ／Ｙ）×100
(3) 試験結果
結果を第２表に示す。[Table] Test Example 2 Antitumor Effect (1) Test Materials (a) Animals used: ddY male mice (5 weeks old, weight 23-26 g, 10 mice per group). (b) Cancer cells used: Sarcoma 180
−180). (c) Test drug a: Tegafur [dose 200 mg/dose/dose]
Kg. Suspended in 0.5% (W/T) sodium carboxymethyl cellulose aqueous solution (concentration,
20mg/ml) and was administered orally. ] A: Dry extract powder of Example 1 [Dose per dose: 300 mg/Kg. It was suspended in a 0.5% (W/V) sodium carboxymethyl cellulose aqueous solution (concentration, 30 mg/ml) and administered orally. ] a+A: Tegafur and the dry extract powder of Example 1 (combined use of the former, dosage per dose: 200 mg/Kg for the former; 300 mg/Kg for the latter. Each was suspended in an aqueous sodium carboxymethylcellulose solution and administered orally in the same manner as above. (2) Test method 1 x 10 6 cancer cells were inoculated subcutaneously in the right inguinal region of each mouse.Thereafter, the test drug was administered 5 times every 24 hours in the same manner as in Test Example 1. was orally administered. On the 14th day after cancer cell inoculation, each tumor was removed and weighed. After calculating the average tumor weight (X) in each drug administration group and the average tumor weight (Y) in the drug-free group. The antitumor rate was calculated using the following formula: Antitumor rate (%) = (1-X/Y) x 100 (3) Test results The results are shown in Table 2.
【表】
試験例 ３
抗腫瘍効果
(1) 試験材料
(a) 使用動物：BALB／Ｃ雄性マウス（５週
令、体重20〜24ｇ、１群10匹）。
(b) 使用癌細胞：Meth−Ａ癌細胞
(c) 被検薬剤
ａ：テガフール〔１回当りの投与量150mg／
Kg。0.5％（Ｗ／Ｖ）カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム水溶液に懸濁（濃度、
150mg／ml）して経口投与した。〕
Ａ：実施例１の乾燥エキス末〔１回当りの投
与量300mg／Kg。0.5％（Ｗ／Ｖ）カルボキ
シメチルセルロースナトリウム水溶液に懸
濁（濃縮、30mg／ml）して経口投与した。〕
ａ＋Ａ：テガフールおよび実施例１の乾燥エ
キス末（両者を併用、１回当りの投与量は
前者、150mg／Kg；後者、300mg／Kg。それ
ぞれ上記と同様カルボキシメチルセルロー
スナトリウム水溶液に懸濁して経口投与し
た。〕
(2) 試験方法
マウスの右鼠蹊部皮下に、１匹当り、１×
106個の癌細胞を接種した。その後、24時間目
毎に５回にわたり、試験例１と同様にして被検
薬剤を経口投与した。癌細胞接種後14日目にそ
れぞれ腫瘍を摘出し試験例２の場合と同様にし
て抗腫瘍率（％）を求めた。
(3) 試験結果
結果を第３表に示す。[Table] Test Example 3 Antitumor Effect (1) Test Materials (a) Animals used: BALB/C male mice (5 weeks old, weight 20-24 g, 10 mice per group). (b) Cancer cells used: Meth-A cancer cells (c) Test drug a: Tegafur [dose 150 mg/time]
Kg. Suspended in 0.5% (W/V) sodium carboxymethyl cellulose aqueous solution (concentration,
150mg/ml) and was administered orally. ] A: Dry extract powder of Example 1 [Dose per dose: 300 mg/Kg. It was suspended in a 0.5% (W/V) sodium carboxymethyl cellulose aqueous solution (concentrated, 30 mg/ml) and administered orally. ] a+A: Tegafur and the dry extract powder of Example 1 (combined use of the former, the dose per dose is 150 mg/Kg; the latter, 300 mg/Kg. Each was suspended in an aqueous sodium carboxymethyl cellulose solution and administered orally in the same manner as above. (2) Test method: Subcutaneously administer 1× to each mouse in the right inguinal area.
10 6 cancer cells were inoculated. Thereafter, the test drug was orally administered 5 times every 24 hours in the same manner as in Test Example 1. On the 14th day after cancer cell inoculation, each tumor was removed and the antitumor rate (%) was determined in the same manner as in Test Example 2. (3) Test results The results are shown in Table 3.
【表】
試験例 ４
毒性試験
(1) 試験材料
(a) 試験動物：ddY系雄性マウス（６週令、体
重26〜29ｇ、１群10匹）
(b) 被検薬剤
ａ：テガフール〔１回当りの投与量800mg／
Kg。0.5％（Ｗ／Ｖ）カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム水溶液に懸濁（濃度、
80mg／ml）して経口投与した。〕
Ａ：実施例１の乾燥エキス末〔１回当りの投
与量1000mg／Kg。0.5％（Ｗ／Ｖ）カルボ
キシメチルセルロースナトリウム水溶液に
懸濁（濃度、100mg／ml）して経口投与し
た。〕
ａ＋Ａ：テガフールおよび実施例１の乾燥エ
キス末（両者を併用、１回当りの投与量は
前者、800mg／Kg；後者、1000mg／Kg。そ
れぞれ上記と同様カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム水溶液に懸濁して経口投与
した。〕
(2) 試験方法
被検薬剤を24時間目毎に５回にわたり、試験
例１と同様にしてマウスに経口投与した。その
後８日間マウスの生存数を観察し、投薬終了日
からの経過日毎に生存率を求めた。
(3) 試験結果
結果を第４表に示す。このことより本発明の
薬剤はテガフールと併用すると、テガフールの
毒性を軽減することがわかつた。[Table] Test Example 4 Toxicity Test (1) Test Materials (a) Test animals: ddY male mice (6 weeks old, weight 26-29 g, 10 mice per group) (b) Test drug a: Tegafur [1 time] Dose 800mg/
Kg. Suspended in 0.5% (W/V) sodium carboxymethyl cellulose aqueous solution (concentration,
(80 mg/ml) and was administered orally. ] A: Dry extract powder of Example 1 [Dose per dose: 1000 mg/Kg. It was suspended in a 0.5% (W/V) sodium carboxymethyl cellulose aqueous solution (concentration, 100 mg/ml) and administered orally. ] a+A: Tegafur and the dry extract powder of Example 1 (combined use of the former, dosage per dose is 800 mg/Kg for the former; 1000 mg/Kg for the latter. Suspended in sodium carboxymethyl cellulose aqueous solution and orally administered as above) (2) Test method The test drug was orally administered to mice 5 times every 24 hours in the same manner as in Test Example 1.The number of surviving mice was then observed for 8 days, and The survival rate was determined for each passing day. (3) Test results The results are shown in Table 4. From this, it was found that the drug of the present invention, when used in combination with tegafur, reduced the toxicity of tegafur.
〔実施例〕〔Example〕
次に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説
明する。
実施例 １
乾燥エキス末の製造
人参3.0Kg、当帰、地黄、白朮、茯苓の各4.0
Kg、芍薬、陳皮、遠志の各2.0Kg、桂皮2.5Kg、黄
耆1.5Kg、および五味子、甘草の各１Kgからなる
混合生薬に水310を加えて加熱し100℃で１時間
抽出した。抽出液をろ過し、約30まで減圧濃縮
後、噴霧乾燥して、乾燥エキス末5.4Kgを得た。
実施例 ２
乾燥エキス末の製造
実施例１の場合と同一の混合生薬にエタノー
ル／水混合溶剤（Ｖ／Ｖ：20／80）248を加え
て30分間加熱還流して抽出した。抽出液をろ過
し、溶媒を減圧留去した。残渣を減圧乾固した
後、粉枠して乾燥エキス末5.0Kgを得た。
実施例 ３
顆粒剤の製造
処 方
主薬（実施例１の乾燥エキス末） 3.6Kg
乳 糖 1.0〃
トウモロコシデンプン 1.4〃
酸化ケイ素 0.4〃ステアリン酸マグネシウム 0.1〃
6.5Kg
操 作
上記の各成分を充分混合し、この混合物を圧縮
成型機により板状物とした後、オシレーターで粉
枠粒状とし、整粒篩別して、１ｇ中に主薬554mg
を含む顆粒剤を得た。
実施例 ４
錠剤の製造
処 方
主薬（実施例１の乾燥エキス末） 5.4Kg
乳 糖 1.5〃
トウモロコシデンプン 1.8〃
合成ケイ酸アルミニウム 0.5〃
カルボキシメチルセルロースナトリウムカルシウ
ム 0.4〃ステアリン酸マグネシウム 0.1〃
9.7Kg
操 作
上記の各成分を充分混合し、この混合物を打錠
機で、１錠300mgに打錠して、１錠中に主薬167mg
を含む錠剤を得た。
実施例 ５
カプセル剤の製造
処 方
主薬（実施例２の乾燥エキス） 3.34Kg
合成ケイ酸アルミニウム 0.18〃ステアリン酸マグネシウム 0.08〃
3.6Kg
操 作
上記の各成分を充分混合し、この混合物の360
mg宛をカプセルに充填して、１カプセル中に主薬
334mgを含むカプセル剤を得た。
Next, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples. Example 1 Production of dry extract powder 3.0Kg of ginseng, 4.0Kg each of Dangki, Rhihuang, Hakushu, and Buili
A mixed herbal medicine consisting of 2.0 kg each of Peony, Chenpi, and Yuanzhi, 2.5 kg of cinnamon, 1.5 kg of Astragalus, and 1 kg each of Schisandra and licorice was added with 310 g of water, heated, and extracted at 100° C. for 1 hour. The extract was filtered, concentrated under reduced pressure to about 30 ml, and then spray-dried to obtain 5.4 kg of dry extract powder. Example 2 Production of dry extract powder To the same mixed herbal medicine as in Example 1, 248 ethanol/water mixed solvent (V/V: 20/80) was added and extracted by heating under reflux for 30 minutes. The extract was filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure. After drying the residue under reduced pressure, it was powdered to obtain 5.0 kg of dry extract powder. Example 3 Preparation for manufacturing granules Main ingredient (dried extract powder of Example 1) 3.6Kg Lactose 1.0〃 Corn starch 1.4〃 Silicon oxide 0.4〃Magnesium stearate 0.1〃 6.5Kg Procedure Mix the above ingredients thoroughly. This mixture was made into a plate by a compression molding machine, then made into powder frame granules by an oscillator, and sieved to obtain 554mg of the active ingredient in 1g.
Granules containing the following were obtained. Example 4 Tablet manufacturing recipe Main ingredient (dried extract powder of Example 1) 5.4Kg Lactose 1.5〃 Corn starch 1.8〃 Synthetic aluminum silicate 0.5〃 Carboxymethyl cellulose sodium calcium 0.4〃 Magnesium stearate 0.1〃 9.7Kg Procedure Above Thoroughly mix each component and press this mixture into 300mg tablets using a tablet machine, each tablet containing 167mg of the active ingredient.
A tablet containing the following was obtained. Example 5 Manufacturing prescription for capsules Main ingredient (dry extract of Example 2) 3.34Kg Synthetic aluminum silicate 0.18〃Magnesium stearate 0.08〃 3.6Kg Procedure The above components were thoroughly mixed, and the mixture was heated to 360 kg.
Fill capsules with mg amount, and each capsule contains the main drug.
Capsules containing 334 mg were obtained.