JPH0476990B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は２−置換ヒドロキシイミノ−２−（５
−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）アセトニトリル（シン異性体）およびその塩
ならびにそれらの製造法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides 2-substituted hydroxyimino-2-(5
-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetonitrile (syn isomer) and salts thereof and methods for producing them.
本発明の目的は、優れた抗菌活性を有する７−
アシルアミノセフアロスポリン化合物を製造する
ためのアシル化剤として有用な２−置換ヒドロキ
シイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）酢酸（シン異性体）又は
その塩の製造に有用な新規な中間体である２−置
換ヒドロキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）アセトニトリル
（シン異性体）を提供することである。 The object of the present invention is to provide 7-
2-substituted hydroxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetic acid (syn isomer) or its synisomer useful as an acylating agent for producing acylaminocephalosporin compounds. 2-Substituted hydroxyimino-2-(5-amino-1,2,
4-thiadiazol-3-yl)acetonitrile (syn isomer).
さらに本発明の目的は上記の新規な中間体の製
造法を提供することである。 A further object of the present invention is to provide a method for producing the above-mentioned novel intermediate.
本発明の目的化合物である２−置換ヒドロキシ
イミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）アセトニトリル（シン異性
体）は次の一般式で表すことができる。 2-substituted hydroxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetonitrile (syn isomer), which is the target compound of the present invention, can be represented by the following general formula.
［式中、R1は適当な置換基で置換されていて
もよい低級アルキル、低級アルケニル、または低
級アルキニルを意味する］
本発明によれば、目的化合物である２−置換ヒ
ドロキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）アセトニトリル
（シン異性体）（）又はその塩は下記の方法で製
造できる。 [In the formula, R 1 means lower alkyl, lower alkenyl, or lower alkynyl which may be substituted with a suitable substituent] According to the present invention, the target compound 2-substituted hydroxyimino-2-( 5-amino-1,2,4
-thiadiazol-3-yl)acetonitrile (syn isomer) () or a salt thereof can be produced by the following method.
［式中、R1は前記定義のとおりであり、そし
てＭはアルカリ金属を意味する。 [wherein R 1 is as defined above, and M means an alkali metal.
７−アシルアミノセフアロスポリン化合物を製
造するためのアシル化剤として有用な２−置換ヒ
ドロキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）酢酸（シン異性
体）は、本発明の目的化合物（）又はその塩を
下記に示す方法Ａに従つて反応させることにより
製造することができる。 2-substituted hydroxyimino-2-(5-amino-1,2,4
-Thiadiazol-3-yl)acetic acid (syn isomer) can be produced by reacting the target compound of the present invention () or a salt thereof according to method A shown below.
［式中、R1は前記定義のとおり。］
中間体（）および（）において、式
で表される部分構造式は下記の式
（式中、R1は前の定義と同じである）で表さ
れる幾何学的構造の両方を包括するものと理解さ
れたい。 [In the formula, R 1 is as defined above. ] In intermediates () and (), the formula The substructural formula represented by is the following formula (where R 1 is the same as the previous definition).
本明細書において、上述の部分構造を有するす
べての化合物については式(A)で示される幾何構造
を有する化合物を「シン異性体」と称し、式
（A′）で示される構造を有する化合物は「アンチ
異性体」と称する。 In this specification, for all compounds having the above-mentioned partial structure, the compound having the geometric structure represented by formula (A) is referred to as a "syn isomer", and the compound having the structure represented by formula (A') is referred to as a "syn isomer". Referred to as "anti-isomer."
化合物（）の適当な塩としては、無機塩基と
の塩、例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム
塩、カリウム塩、等）、アルカリ土類金属塩（例
えばカルシウム塩、マグネシウム塩、等）、アン
モニウム塩、有機塩基との塩、例えば有機アミン
塩（例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピ
コリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノール
アミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，
N′−ジペンジルエチレンジアミン塩、等）；無機
酸付加塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、リン酸塩、等）；有機酸付加塩、例えば有機
カルボン酸またはスルホン酸付加塩（例えばギ酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、酢酸塩、ｐ−トルエンス
ルホン酸塩、等）；塩基性アミノ酸（例えばアル
ギニン、等）との塩；などのごとき塩基との塩ま
たは酸付加塩が含まれる。 Suitable salts of the compound () include salts with inorganic bases, such as alkali metal salts (e.g. sodium salts, potassium salts, etc.), alkaline earth metal salts (e.g. calcium salts, magnesium salts, etc.), ammonium salts, Salts with organic bases, such as organic amine salts (e.g. triethylamine salts, pyridine salts, picoline salts, ethanolamine salts, triethanolamine salts, dicyclohexylamine salts, N,
N'-dipenzylethylenediamine salts, etc.); inorganic acid addition salts (e.g. hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates, etc.); organic acid addition salts, e.g. organic carboxylic or sulfonic acid additions. salts (e.g. formate, trifluoroacetate, methanesulfonate,
Salts with bases or acid addition salts such as benzenesulfonate, acetate, p-toluenesulfonate, etc.); salts with basic amino acids (eg, arginine, etc.); and the like.
本明細書における上述の記載ならびに以下に述
べる記載において、本発明の範囲内に含まれる
種々な定義の適当な例を以下に詳細に説明する。 In the above description as well as the following description of this specification, suitable examples of various definitions falling within the scope of the invention are explained in detail below.
「低級」なる用語は他に示さない限り１ないし
６個の炭素原子を有する基を意味する。 The term "lower" means groups having from 1 to 6 carbon atoms, unless otherwise indicated.
適当な低級アルキルとしては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキ
シル等のごとき１ないし６個の炭素原子を有する
直鎖または分岐鎖のアルキルが含まれる。 Suitable lower alkyls include straight-chain or branched alkyls having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, t-pentyl, hexyl, etc. included.
「適当な置換基で置換されていてもよい低級ア
ルキル」なる用語における適当な置換基としては
ハロゲン（例えば塩素、臭素、弗素または沃
素）；カルボキシ；低級アルキルチオ（例えばメ
チルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチ
オ、等）；アリール（例えばフエニル、トリル、
キシリル、メシチル、クメニル、等）；アリール
オキシ（例えばフエノキシ、トリルオキシ、メシ
チルオキシ、等）；低級アルコキシ（低級）アル
コキシ（例えばメトキシメトキシ、、メトキシエ
トキシ、エトキシエトキシ、プロポキシエトキ
シ、ブトキシエトキシ、ペンチルオキシメトキ
シ、ヘキシルオキシメトキシ、ヘキシルオキシエ
トキシ、等）；ヒドロキシ；低級アルカンスルホ
ニル（例えばメシル、エタンスルホニル、プロパ
ンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ブタン
スルホニル、等）；ハロゲンで置換されたアリー
ル（例えばクロロフエニル、フルオロフエニル、
等）；シアノ；下記に示す保護されたカルボキシ
基などが含まれる。 Suitable substituents in the term "lower alkyl optionally substituted with suitable substituents" include halogen (e.g. chlorine, bromine, fluorine or iodine); carboxy; lower alkylthio (e.g. methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, etc.); aryl (e.g. phenyl, tolyl,
xylyl, mesityl, cumenyl, etc.); aryloxy (e.g. phenoxy, tolyloxy, mesityloxy, etc.); lower alkoxy (lower) alkoxy (e.g. methoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, propoxyethoxy, butoxyethoxy, pentyloxymethoxy, hexyloxymethoxy, hexyloxyethoxy, etc.); hydroxy; lower alkanesulfonyl (e.g. mesyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl, isopropanesulfonyl, butanesulfonyl, etc.); halogen-substituted aryl (e.g. chlorophenyl, fluorophenyl,
etc.); cyano; and the protected carboxy groups shown below.
適当な「保護されたカルボキシ」としてはエス
テル化されたカルボキシなどが含まれ、このエス
テル化されたカルボキシにおけるエステル部分の
適当な例としては低級アルキルエステル（例えば
メチルエステル、エチルエステル、プロピルエス
テル、、イソプロピルエステル、ブチルエステル、
イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペン
チルエステル、ヘキシルエステル、１−シクロプ
ロピルエチルエステル、等）のごときエステルで
あり、これらは少なくとも１つの適当な置換基を
持つていてもよく、例えば低級アルカノイルオキ
シ（低級）アルキルエステル（例えばアセトキシ
メチルエステル、プロピオニルオキシメチルエス
テル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリル
オキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチル
エステル、２−アセトキシエチルエステル、２−
プロピオニルオキシエチルエステル、ヘキサノイ
ルオキシメチルエステル、等）、低級アルカンス
ルホニル（低級）アルキルエステル（例えば２−
メシルエチルエステル、等）、またはモノ（また
はジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル
（例えば２−ヨードエチルエステル、２，２，２
−トリクロロエチルエステル、等）；低級アルケ
ニルエステル（例えばビニルエステル、アリルエ
ステル、等）；低級アルキニルエステル（例えば
エチニルエステル、プロピニルエステル、等）；
少なくとも１つの適当な置換基を持つていてもよ
いアル（低級）アルキルエステル（例えばベンジ
ルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４
−ニトロベンジルエステル、フエネチルエステ
ル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステ
ル、ビス（メトキシフエニル）メチルエステル、
３，４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒド
ロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルベンジルエステ
ル、等）；少なくとも１つの適当な置換基を持つ
ていてもよいアリールエステル（例えばフエニル
エステル、４−クロロフエニルエステル、トリル
エステル、ｔ−ブチルフエニルエステル、キシリ
ルエステル、メシチルエステル、クメニルエステ
ル、等）などが含まれる。 Suitable "protected carboxy" includes esterified carboxy, and suitable examples of ester moieties in this esterified carboxy include lower alkyl esters (e.g., methyl ester, ethyl ester, propyl ester, etc.). Isopropyl ester, butyl ester,
isobutyl ester, t-butyl ester, pentyl ester, hexyl ester, 1-cyclopropylethyl ester, etc.), which may have at least one suitable substituent, such as lower alkanoyloxy ( lower) alkyl esters (e.g. acetoxymethyl ester, propionyloxymethyl ester, butyryloxymethyl ester, valeryloxymethyl ester, pivaloyloxymethyl ester, 2-acetoxyethyl ester, 2-
propionyloxyethyl ester, hexanoyloxymethyl ester, etc.), lower alkanesulfonyl (lower) alkyl ester (e.g. 2-
mesyl ethyl ester, etc.), or mono(or di- or tri)halo(lower) alkyl esters (e.g. 2-iodoethyl ester, 2,2,2
-trichloroethyl esters, etc.); lower alkenyl esters (e.g. vinyl esters, allyl esters, etc.); lower alkynyl esters (e.g. ethynyl esters, propynyl esters, etc.);
Al(lower) alkyl esters optionally bearing at least one suitable substituent (e.g. benzyl ester, 4-methoxybenzyl ester, 4-methoxybenzyl ester,
- nitrobenzyl ester, phenethyl ester, trityl ester, benzhydryl ester, bis(methoxyphenyl)methyl ester,
3,4-dimethoxybenzyl ester, 4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzyl ester, etc.); optionally aryl esters with at least one suitable substituent (e.g. phenyl ester, 4- chlorophenyl ester, tolyl ester, t-butylphenyl ester, xylyl ester, mesityl ester, cumenyl ester, etc.).
適当な低級アルケニルにはビニル、アリル、イ
ソプロペニル、１−プロペニル、２−ブテニル、
３−ペンテニル等が含まれ、好ましくは２ないし
４個の炭素原子を有するものである。 Suitable lower alkenyls include vinyl, allyl, isopropenyl, 1-propenyl, 2-butenyl,
It includes 3-pentenyl and the like, preferably having 2 to 4 carbon atoms.
適当な低級アルキニルには２ないし６個の炭素
原子を有するもの、例えばエチニル、２−プロピ
ニル、２−ブチニル、３−ペンチニル、３−ヘキ
シニルなどが含まれ、好ましくは２ないし４個の
炭素原子を有するものである。 Suitable lower alkynyl includes those having 2 to 6 carbon atoms, such as ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-pentynyl, 3-hexynyl, etc., preferably having 2 to 4 carbon atoms. It is something that you have.
目的化合物（）またはその塩の製造方法を下
記に詳細に述べる。 The method for producing the target compound () or its salt will be described in detail below.
方法１
化合物（）またはその塩は化合物（）をニ
トロソ化反応に従わせることにより製造できる。Method 1 Compound () or a salt thereof can be produced by subjecting compound () to a nitrosation reaction.
化合物（）の適当な塩にはアルカリ金属塩
（例えばナトリウム塩、カリウム塩）などが含ま
れる。 Suitable salts of compound () include alkali metal salts (eg, sodium salts, potassium salts), and the like.
この反応に使用されるニトロソ化剤は活性メチ
レン化合物と反応してＣ−ニトロソ化合物を生成
しうる慣用のもので、例えば亜硝酸またはアルカ
リ金属亜硝酸塩（例えば亜硝酸ナトリウム、等）
のごとき亜硝酸塩、または亜硝酸低級アルキル
（例えば亜硝酸ｔ−ブチル、亜硝酸イソペンチル、
等）のごとき亜硝酸エステルなどが含まれる。 The nitrosating agent used in this reaction is a conventional one capable of reacting with the active methylene compound to form a C-nitroso compound, such as nitrous acid or an alkali metal nitrite (e.g. sodium nitrite, etc.).
nitrites, or lower alkyl nitrites (e.g. t-butyl nitrite, isopentyl nitrite,
Contains nitrite esters such as
ニトロソ化剤として亜硝酸の塩を使用した場
合、この反応は通常塩酸、硫酸、酢酸などのごと
き無機または有機酸の存在で実施される。一方、
ニトロソ化剤として亜硝酸のエステルを用いた場
合、この反応は好ましくはアルカリ金属アルコキ
シド（例えばナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、等）など
のごときやや強塩基の存在で実施される。 When a salt of nitrous acid is used as the nitrosating agent, the reaction is usually carried out in the presence of an inorganic or organic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, etc. on the other hand,
When using an ester of nitrous acid as the nitrosating agent, the reaction is preferably carried out in the presence of a moderately strong base such as an alkali metal alkoxide (e.g. sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.). .
この反応は通常水、酢酸、アルコール（例えば
エタノール、メタノール、等）、エーテル、テト
ラヒドロフランのごとき溶媒、あるいは反応に悪
影響を与えない他の溶媒中で実施される。反応温
度は特に限定されず、反応は通常冷却下ないしは
加熱下で実施される。 This reaction is usually carried out in a solvent such as water, acetic acid, alcohol (eg, ethanol, methanol, etc.), ether, tetrahydrofuran, or other solvent that does not adversely affect the reaction. The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under cooling or heating.
方法２
化合物（）またはその塩は化合物（）また
はその塩をヒドロキシイミノ基上に置換基を導入
する反応に従わせることにより製造できる。Method 2 Compound (2) or a salt thereof can be produced by subjecting Compound (2) or a salt thereof to a reaction that introduces a substituent onto the hydroxyimino group.
化合物（）の適当な塩には化合物（）につ
いて例示したものと同じ塩基との塩が挙げられ
る。 Suitable salts of compound () include salts with the same bases as exemplified for compound ().
ヒドロキシイミノ基上に置換基を導入する反応
に使用される試薬としては一般式
R1−Ｙ （）
（式中、R1は前の定義と同じであり、そして
Ｙは酸残基である）
の化合物、または一般式
R1a＝N2 （）
（式中R1aはR1から水素を除去した基である）
の化合物が含まれる。 Reagents used in the reaction to introduce substituents on the hydroxyimino group have the general formula R 1 -Y (), where R 1 is the same as the previous definition and Y is an acid residue. or a compound of the general formula R 1a = N 2 () (in the formula, R 1a is a group obtained by removing hydrogen from R 1 )
Contains the following compounds.
適当な酸残基としてはハロゲン化水素酸（例え
ば塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、等）、硫酸、
アルキル硫酸（例えばメチル硫酸、エチル硫酸、
等）、スルホン酸（例えばメタンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、等）のごとき酸の残基が
含まれる。 Suitable acid residues include hydrohalic acids (e.g. hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, etc.), sulfuric acid,
Alkyl sulfate (e.g. methyl sulfate, ethyl sulfate,
etc.), sulfonic acids (e.g. methanesulfonic acid, p
-toluenesulfonic acid, etc.).
化合物（）を用いた反応は通常水、アセトニ
トリル、アセトン、エタノール、エーテル、エチ
ルアセテート、ジメチルホルムアミドのごとき溶
媒または反応に悪影響を与えないその他の溶媒中
で実施され、また好ましくは塩基、例えばアルカ
リ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、等）、アルカリ金属炭酸水素塩（例
えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、
等）またはアルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、等）のごとき無機塩基、
アルカリ金属アルコキシド（例えばナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、等）、トリア
ルキルアミン（例えばトリメチルアミン、トリエ
チルアミン、等）、トリエタノールアミン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはピリジン
のごとき有機塩基などの存在下で実施される。 The reaction using compound () is usually carried out in a solvent such as water, acetonitrile, acetone, ethanol, ether, ethyl acetate, dimethylformamide or other solvents that do not adversely affect the reaction, and preferably in a base such as an alkali metal. hydroxides (e.g. sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), alkali metal bicarbonates (e.g. sodium bicarbonate, potassium bicarbonate,
etc.) or inorganic bases such as alkali metal carbonates (e.g. sodium carbonate, potassium carbonate, etc.),
Alkali metal alkoxides (e.g. sodium methoxide, sodium ethoxide, etc.), trialkylamines (e.g. trimethylamine, triethylamine, etc.), triethanolamine, N,
It is carried out in the presence of an organic base such as N-dimethylaniline, N,N-dimethylbenzylamine, N-methylmorpholine or pyridine.
反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却な
いしは加熱下で実施される。 The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under cooling or heating.
化合物（）の好ましい例はジアゾ（低級）ア
ルカン（例えばジアゾメタン、ジアゾエタン、
等）などである。 Preferred examples of compound () are diazo (lower) alkanes (e.g. diazomethane, diazoethane,
etc.) etc.
化合物（）を用いた反応は通常エーテル、テ
トラヒドロフラン等のごとき溶媒中で実施され
る。 The reaction using compound () is usually carried out in a solvent such as ether, tetrahydrofuran, etc.
反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却下
ないしは室温で実施される。 The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under cooling or at room temperature.
方法３
化合物（）またはその塩は化合物（）また
はその塩を脱水反応にかけることにより製造でき
る。Method 3 Compound () or a salt thereof can be produced by subjecting compound () or a salt thereof to a dehydration reaction.
化合物（）の適当な塩としては化合物（）
について例示したものと同じ塩基との塩を挙げる
ことができる。 A suitable salt of compound () is compound ()
Salts with the same bases as those exemplified for can be mentioned.
この脱水反応に使用される脱水剤としては塩化
ホスホリル、塩化チオニル、五酸化リン、五塩化
リン、五臭化リン等が含まれる。 Dehydrating agents used in this dehydration reaction include phosphoryl chloride, thionyl chloride, phosphorus pentoxide, phosphorus pentachloride, phosphorus pentabromide, and the like.
この反応は通常ジオキサン、クロロホルム、メ
チレンクロライド、１，２−ジクロロエタン、テ
トラヒドロフラン、ピリジン、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミドのごとき溶媒、または反応
に悪影響を与えないその他の溶媒中で実施され
る。 This reaction is usually carried out using dioxane, chloroform, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, pyridine, acetonitrile,
It is carried out in a solvent such as dimethylformamide or other solvents that do not adversely affect the reaction.
反応温度は特に限定されず、反応は通常室温、
または加温または加熱下に実施される。 The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out at room temperature,
or carried out under heating or heating.
方法４
化合物（）またはその塩は化合物（）また
はその塩とアンモニアおよび／またはアンモニウ
ム塩とを反応させることにより製造できる。Method 4 Compound () or a salt thereof can be produced by reacting compound () or a salt thereof with ammonia and/or an ammonium salt.
適当なアンモニウム塩には酢酸アンモニウム、
硫酸アンモニウム、ハロゲン化アンモニウム（例
えば塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、等）
などが含まれる。 Suitable ammonium salts include ammonium acetate,
Ammonium sulfate, ammonium halides (e.g. ammonium chloride, ammonium bromide, etc.)
etc. are included.
化合物（）の適当な塩としては化合物（）
について例示したものと同じものが挙げられる。 A suitable salt of compound () is compound ()
The same examples as those exemplified above can be mentioned.
この反応は通常水、アルコール（例えばメタノ
ール、エタノール、等）、アセトン、クロロホル
ム、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、アセトニトリル、テトラヒドロフランのごと
き溶媒、または反応に悪影響を与えないその他の
溶媒中で実施される。 This reaction is usually carried out in a solvent such as water, alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.), acetone, chloroform, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, tetrahydrofuran, or other solvents that do not adversely affect the reaction.
反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却下
または室温で実施される。 The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under cooling or at room temperature.
方法５
化合物（）またはその塩は化合物（）また
はその塩をハロゲン化剤と反応させついで化合物
（）と反応させることにより製造できる。Method 5 Compound () or a salt thereof can be produced by reacting compound () or a salt thereof with a halogenating agent and then reacting with compound ().
この反応に使用される適当なハロゲン化剤とし
ては臭素、塩素、等が含まれる。 Suitable halogenating agents used in this reaction include bromine, chlorine, and the like.
化合物（）の適当な塩としては化合物（）
について例示したものと同一のものが挙げられ
る。 A suitable salt of compound () is compound ()
The same examples as those exemplified above can be mentioned.
Ｍとしての適当なアルカリ金属としてはナトリ
ウム、カリウム等が含まれる。 Suitable alkali metals for M include sodium, potassium, and the like.
この反応は好ましくは無機塩基または有機塩基
のごとき塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩、アル
カリ金属アルコキシド、トリアルキルアミンなど
の存在下で実施される。この反応は通常アルコー
ル（例えばメタノール、エタノール、等）のごと
き溶媒、あるいは反応に悪影響を与えないその他
の溶媒中で実施される。反応温度は特に限定され
ず、反応は通常冷却下ないし室温で実施される。 This reaction is preferably carried out in the presence of a base such as an inorganic or organic base, such as an alkali metal carbonate, an alkali metal alkoxide, a trialkylamine, and the like. This reaction is usually carried out in a solvent such as an alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.) or other solvent that does not adversely affect the reaction. The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out under cooling or at room temperature.
方法６
化合物（）またはその塩は化合物（XII）また
はその塩を、ヒドロキシイミノ基上に置換基を導
入する反応に従わせることにより製造できる。Method 6 Compound () or a salt thereof can be produced by subjecting compound (XII) or a salt thereof to a reaction for introducing a substituent onto the hydroxyimino group.
化合物（XII）の適当な塩としてはアルカリ金属
塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩）などが含
まれる。 Suitable salts of compound (XII) include alkali metal salts (eg, sodium salts, potassium salts), and the like.
このヒドロキシイミノ基上に置換基を導入する
反応に使用できる試薬については方法２において
例示したものを参照することができる。 For reagents that can be used in the reaction for introducing a substituent onto the hydroxyimino group, those exemplified in Method 2 can be referred to.
このヒドロキシイミノ基への置換基導入反応は
上述の方法２と同様な方法で実施できる。 This reaction of introducing a substituent into the hydroxyimino group can be carried out in the same manner as Method 2 above.
化合物（）またはその塩の製造方法を下記に
詳細に述べる。 The method for producing the compound () or its salt will be described in detail below.
方法Ａ
化合物（）またはその塩は化合物（）また
はその塩を加水分解することにより製造できる。
この加水分解は好ましくは塩基または酸の存在で
実施される。適当な塩基としてはアルカリ金属
（例えばナトリウム、カリウム、等）アルカリ土
類金属（例えばマグネシウム、カルシウム、等）、
それらの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、トリ
アルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、等）、ピコリン、１，５−ジア
ザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン、１，
４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、
１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ
ン−７、等のごとき無機塩基または有機塩基が含
まれる。適当な酸には有機酸（例えば、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、等）およ
び無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、等）
が含まれる。Method A Compound () or a salt thereof can be produced by hydrolyzing compound () or a salt thereof.
This hydrolysis is preferably carried out in the presence of a base or an acid. Suitable bases include alkali metals (e.g. sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (e.g. magnesium, calcium, etc.),
their hydroxides, carbonates or bicarbonates, trialkylamines (e.g. trimethylamine, triethylamine, etc.), picoline, 1,5-diazabicyclo[4,3,0]non-5-ene, 1,
4-diazabicyclo[2,2,2]octane,
Included are inorganic or organic bases such as 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undecene-7, and the like. Suitable acids include organic acids (e.g., formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, etc.) and inorganic acids (e.g., hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.)
is included.
反応は通常水、アルコール（例えばメタノー
ル、エタノール、等）、それらの混合物のごとき
溶媒、または反応に悪影響を与えないその他の溶
媒中で実施される。液状の塩基または酸を溶媒と
して使用することもできる。反応温度は特に限定
されず、反応は通常加温または加熱下に実施され
る。 The reaction is usually carried out in a solvent such as water, alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.), mixtures thereof, or other solvents that do not adversely affect the reaction. It is also possible to use liquid bases or acids as solvents. The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out at or under heating.
本発明の方法においては、化合物（）、（）、
（）、（）および（）は単離することなくそ
れらの次の工程に使用することができる。 In the method of the present invention, compounds (), (),
(), () and () can be used in their next step without isolation.
化合物（）およびその塩は、優れた抗菌活性
を有する７−［２−置換ヒドロキシイミノ−２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）アセトアミド］セフアロスポリン化合物
を製造するための重要な中間体として有用であ
り、これらのセフアロスポリン化合物は７−アミ
ノセフアロスポリン化合物と、アシル化剤として
化合物（）、その反応性誘導体またはその塩と
を反応させることにより製造できる。 Compound () and its salts are 7-[2-substituted hydroxyimino-2-
(5-amino-1,2,4-thiadiazole-3
-yl)acetamido]cephalosporin compounds, and these cephalosporin compounds are combined with 7-aminocephalosporin compounds and compound (), its reactive derivatives or salts thereof as acylating agents. It can be produced by reacting with.
化合物（）またはその塩は１−アルコキシカ
ルボニルホルムアミジンを出発化合物として用い
て製造できることが知られている。従つて、本発
明の目的は、前述のごとく、化合物（）または
その塩の製造のための中間体である新規な化合物
（）またはその塩を提供することである。 It is known that compound () or a salt thereof can be produced using 1-alkoxycarbonylformamidine as a starting compound. Therefore, an object of the present invention, as mentioned above, is to provide a novel compound () or a salt thereof, which is an intermediate for the production of the compound () or a salt thereof.
本発明は、化合物（）またはその塩の製造に
おいて、本願化合物（）を経由する方法が次の
点において公知の方法よりも優れていることを見
出したことに基づくものである。 The present invention is based on the discovery that, in the production of compound () or a salt thereof, a method via the present compound () is superior to known methods in the following respects.
即ち、
(1) 公知の方法は、商業的に入手できる化合物か
ら出発化合物、即ち、１−アルコキシカルボニ
ルホルムアミジンを製造するのに数工程を必要
とするが、本願化合物（）を経由する方法の
出発化合物はそれ自体商業的に入手できる化合
物であり、このことは公知の方法が本願化合物
（）を経由する方法よりも長い工程を必要と
することを意味する。 That is, (1) the known method requires several steps to produce the starting compound, i.e., 1-alkoxycarbonylformamidine, from a commercially available compound; however, the method using the present compound () The starting compounds are themselves commercially available compounds, which means that the known process requires longer steps than the process via the instant compound ().
(2) 公知の方法は高価かつ危険な試薬を反応に必
要とするが、本願化合物（）を経由する方法
ではこのような高価かつ危険な試薬を必要とし
ないため工業的に使用するには公知の方法より
もはるかに好ましくまた安全である。(2) The known methods require expensive and dangerous reagents for the reaction, but the method via the present compound () does not require such expensive and dangerous reagents, so it is not suitable for industrial use. It is much more preferable and safer than the above method.
下記の製造例、実施例及び参考例は本発明を例
示する目的で示したものである。 The following production examples, examples, and reference examples are provided for the purpose of illustrating the present invention.
製造例 １
水（268ml）中の２−シアノアセトアミド
（67.0ｇ）および亜硝酸ナトリウム（66.1ｇ）の
混合物に氷浴中で冷却しかつ撹拌しながら10ない
し15℃で酢酸（95.8ｇ）を滴下し、撹拌を同温度
で３時間続けた。２−シアノ−２−ヒドロキシイ
ミノアセトアミドを含有する混合物を4N水酸化
ナトリウム水溶液（350ml）でPH8.5に調節し、ジ
エチル硫酸（147.5ｇ）を加えた。混合物を45な
いし50℃で1.5時間撹拌し、この加熱中は4N水酸
化ナトリウム水溶液を加えてPH8.5に保つた。混
合物を氷浴中で冷却し、沈殿物を集め、冷水で洗
浄し、乾燥して２−シアノ−２−エトキシイミノ
アセトアミド（70.0ｇ）を得た。融点125−127
℃。Preparation Example 1 Acetic acid (95.8 g) is added dropwise to a mixture of 2-cyanoacetamide (67.0 g) and sodium nitrite (66.1 g) in water (268 ml) at 10-15° C. while cooling in an ice bath and stirring. and stirring was continued for 3 hours at the same temperature. The mixture containing 2-cyano-2-hydroxyiminoacetamide was adjusted to pH 8.5 with 4N aqueous sodium hydroxide solution (350 ml), and diethyl sulfate (147.5 g) was added. The mixture was stirred at 45-50° C. for 1.5 hours, and during this heating the pH was maintained at 8.5 by addition of 4N aqueous sodium hydroxide solution. The mixture was cooled in an ice bath and the precipitate was collected, washed with cold water and dried to give 2-cyano-2-ethoxyiminoacetamide (70.0 g). Melting point 125−127
℃.
IR（ヌジヨール）：3400，3300，3180，1705，
1600，1560，1160，1045cm-1
NMR（DMSO−d6，δ）：1.37（3H，ｔ，Ｊ＝８
Hz），4.53（2H，ｑ，Ｊ＝８Hz），7.93（2H，
ｓ）
製造例 ２
１，２−ジクロロエタン（283ml）中の２−シ
アノ−２−エトキシイミノアセトアミド（65.0
ｇ）および塩化ホスホリル（141.5ｇ）の混合物
を撹拌下で９時間還流させた。この混合物を冷却
し、冷水（１）中に注入した。有機層を分離
し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮して油状の生成物（74.7ｇ）を得た。こ
の油状の生成物を減圧蒸溜で精製して２−エトキ
シイミノプロパンジニトリル（57.8ｇ）の無色の
油状物を得た。沸点：13mmHgにおいて65−67℃。IR (Nujiyor): 3400, 3300, 3180, 1705,
1600, 1560, 1160, 1045 cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.37 (3H, t, J = 8
Hz), 4.53 (2H, q, J=8Hz), 7.93 (2H,
s) Preparation Example 2 2-Cyano-2-ethoxyiminoacetamide (65.0ml) in 1,2-dichloroethane (283ml)
A mixture of g) and phosphoryl chloride (141.5 g) was refluxed under stirring for 9 hours. The mixture was cooled and poured into cold water (1). The organic layer was separated, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give an oily product (74.7 g). This oily product was purified by vacuum distillation to give 2-ethoxyiminopropanedinitrile (57.8g) as a colorless oil. Boiling point: 65-67°C at 13mmHg.
IR（フイルム）：3000，2250，1520，1390，
1250，1170，1060，785cm-1
NMR（CDCl3，δ）：1.43（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），4.67（2H，ｑ，７Hz）
製造 ３
製造例１および２と同様な方法で下記の化合物
が得られた。 IR (Film): 3000, 2250, 1520, 1390,
1250, 1170, 1060, 785 cm -1 NMR (CDCl 3 , δ): 1.43 (3H, t, J = 7
Hz), 4.67 (2H, q, 7Hz) Production 3 The following compound was obtained in the same manner as Production Examples 1 and 2.
(1) ２−シアノメトキシイミノプロパンジニトリ
ル、沸点：５mmHgにおいて90−105℃。(1) 2-cyanomethoxyiminopropanedinitrile, boiling point: 90-105°C at 5 mmHg.
IR（フイルム）：3050，2950，2250，1550，
1430，1250，1060cm-1
(2) ２−メトキシイミノプロパンジニトリル、沸
点：12mmHgにおいて47−48℃。 IR (Film): 3050, 2950, 2250, 1550,
1430, 1250, 1060 cm -1 (2) 2-Methoxyiminopropanedinitrile, boiling point: 47-48°C at 12 mmHg.
IR（フイルム）：3030，2980，2260，1528，
1455，1395cm-1
(3) ２−（２−プロピニルオキシイミノ）プロパ
ンジニトリル
IR（フイルム）：3320，2960，2250，2150，
1532，1438cm-1
(4) ２−アリルオキシイミノプロパンジニトリル
IR（フイルム）：2220，1520，1420，1350，
1242，1050cm-1
(5) ２−メトキシカルボニルメトキシイミノプロ
パンジニトリル、沸点：5.5mmHgにおいて90−
99℃。 IR (Film): 3030, 2980, 2260, 1528,
1455, 1395cm -1 (3) 2-(2-propynyloxyimino)propanedinitrile IR (film): 3320, 2960, 2250, 2150,
1532, 1438cm -1 (4) 2-allyloxyiminopropanedinitrile IR (film): 2220, 1520, 1420, 1350,
1242, 1050 cm -1 (5) 2-methoxycarbonylmethoxyiminopropanedinitrile, boiling point: 90- at 5.5 mmHg
99℃.
IR（フイルム）：3050，3000，2250，1765cm-1
製造例 ４
アセトニトリル（225ml）に入れた２−ヒドロ
キシイミノプロパンジニトリルのナトリウム塩
（45ｇ）、クロロ酢酸メチルエステル（41.8ｇ）お
よびヨウ化ナトリウム（5.8ｇ）の混合物を50℃
で３時間撹拌し、室温で１夜放置した。この反応
混合物を蒸発させ、残渣をジイソプロピルエーテ
ルと水の混合物に溶かした。有機層を分離し、水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ
れば２−メトキシカルボニルメトキシイミノプロ
パンジニトリルの粗製の油状物（45.0ｇ）が得ら
れ、これを蒸溜して精製した。沸点：5.5mmHgに
おいて90−99℃。 IR (Film): 3050, 3000, 2250, 1765 cm -1 Production Example 4 Sodium salt of 2-hydroxyiminopropanedinitrile (45 g), chloroacetic acid methyl ester (41.8 g) and sodium iodide in acetonitrile (225 ml) (5.8g) mixture at 50℃
The mixture was stirred for 3 hours and left at room temperature overnight. The reaction mixture was evaporated and the residue was dissolved in a mixture of diisopropyl ether and water. The organic layer was separated, washed with water, dried over magnesium sulfate, and evaporated to give a crude oil of 2-methoxycarbonylmethoxyiminopropanedinitrile (45.0 g), which was purified by distillation. . Boiling point: 90-99°C at 5.5mmHg.
IR（フイルム）：3050，3000，2250，1765cm-1
製造例 ５
(1) 製造例４と同様な方法に従つて２−ヒドロキ
シイミノプロパンジニトリルのナトリウム塩と
クロロアセトニトリルとを反応させて次の化合
物を得た。IR (Film): 3050, 3000, 2250, 1765 cm -1 Production Example 5 (1) Following the same method as Production Example 4, the sodium salt of 2-hydroxyiminopropanedinitrile and chloroacetonitrile were reacted to produce the following. The compound was obtained.
２−シアノメトキシイミノプロパンジニトリ
ル、沸点：５mmHgにおいて90−105℃。 2-cyanomethoxyiminopropanedinitrile, boiling point: 90-105°C at 5 mmHg.
IR（フイルム）：30050，2950，2250，1550，
1430，1250，1060cm-1
(2) 製造例４と同様な方法に従つて２−ヒドロキ
シイミノプロパンジニトリルのナトリウム塩と
ジメチル硫酸とを反応させて次の化合物を得
た。 IR (Film): 30050, 2950, 2250, 1550,
1430, 1250, 1060 cm -1 (2) The following compound was obtained by reacting the sodium salt of 2-hydroxyiminopropanedinitrile with dimethyl sulfate in the same manner as in Production Example 4.
２−メトキシイミノプロパンジニトリル、沸
点：12mmHgにおいて47−48℃。 2-Methoxyiminopropanedinitrile, boiling point: 47-48°C at 12 mmHg.
IR（フイルム）：3030，2980，2260，1528，
1455，1395cm-1
(3) 製造例４と同様な方法に従つて２−ヒドロキ
シイミノプロパンジニトリルのナトリウム塩と
２プロピニルブロマイドとを反応させることに
より次の化合物を得た。 IR (Film): 3030, 2980, 2260, 1528,
1455, 1395 cm -1 (3) The following compound was obtained by reacting the sodium salt of 2-hydroxyiminopropanedinitrile with 2-propynyl bromide in the same manner as in Production Example 4.
２−（２−プロピニルオキシイミノ）プロパ
ンジニトリル
IR（フイルム）：3320，2960，2250，2150，
1532，1438cm-1
NMR（CDCl3，δ）：2.72（1H，ｔ，Ｊ＝３
Hz），5.10（2H，ｄ，Ｊ＝３Hz）
(4) 製造例４と同様な方法に従つて２−ヒドロキ
シイミノプロパンジニトリルのナトリウム塩と
臭化アリルとを反応させることにより次の化合
物を得た。 2-(2-propynyloxyimino)propanedinitrile IR (film): 3320, 2960, 2250, 2150,
1532, 1438 cm -1 NMR (CDCl 3 , δ): 2.72 (1H, t, J = 3
Hz), 5.10 (2H, d, J = 3Hz) (4) The following compound was prepared by reacting the sodium salt of 2-hydroxyiminopropanedinitrile with allyl bromide in the same manner as in Production Example 4. Obtained.
２−アリルオキシイミノプロパンジニトリル
IR（フイルム）：2250，1520，1420，1350，
1242，1050cm-1
NMR（CCl4，δ）：4.97（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz），
5.3−5.6（2H，ｍ），5.6−6.3（1H，ｍ）
(5) 製造例４と同様な方法に従つて次の化合物を
得た。 2-allyloxyiminopropanedinitrile IR (film): 2250, 1520, 1420, 1350,
1242, 1050cm -1 NMR (CCl 4 , δ): 4.97 (2H, d, J = 6Hz),
5.3-5.6 (2H, m), 5.6-6.3 (1H, m) (5) Following a method similar to Production Example 4, the following compounds were obtained.
２−エトキシイミノプロパンジニトリル、沸
点：13mmHgにおいて65−67℃。 2-Ethoxyiminopropanedinitrile, boiling point: 65-67°C at 13 mmHg.
IR（フイルム）：3000，2250，1520，1390，
1250，1170，1060，785cm-1
製造例 ６
(1) エタノール（20ml）中の塩化アンモニウム
（3.2ｇ）および濃水酸化アンモニウム水溶液
（20ml）の溶液に２−エトキシイミノプロパン
ジニトリル（3.7ｇ）を撹拌下で−５ないし０
℃で加え、撹拌を同温度で1.5時間続けた。混
合物を水（40ml）とメチレンクロライド（40
ml）の混合物で希釈した。有機層を分離し、水
層をメチレンクロライド（20ml）で２回抽出し
た。これらの有機層を合わせ、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣を石油エ
ーテルで粉末化して、２−シアノ−２−エトキ
シイミノアセトアミジン（2.4ｇ）を得た。融
点110−111℃。 IR (Film): 3000, 2250, 1520, 1390,
1250, 1170, 1060, 785 cm -1 Production Example 6 (1) 2-ethoxyiminopropanedinitrile (3.7 g) in a solution of ammonium chloride (3.2 g) and concentrated aqueous ammonium hydroxide solution (20 ml) in ethanol (20 ml). -5 to 0 under stirring
C. and stirring continued at the same temperature for 1.5 hours. Mixture with water (40ml) and methylene chloride (40ml)
ml) mixture. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted twice with methylene chloride (20ml). The organic layers were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated to dryness. The residue was triturated with petroleum ether to give 2-cyano-2-ethoxyiminoacetamidine (2.4 g). Melting point 110-111℃.
IR（ヌジヨール）：3450，3280，2250，1655，
1620，1600，1220，1045cm-1
NMR（CD3OD，δ）：1.40（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），4.50（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）
(2) 塩化アンモニウム（159ｇ）、濃水酸化アンモ
ニウム水溶液（２）およびエタノール（900
ml）の混合物にエタノール（600ml）に入れた
２−メトキシイミノプロパンジニトリル（325
ｇ）の溶液を−15ないし−10℃において撹拌下
に1.5時間の間に加え、添加後撹拌を30分間続
けた。この反応混合物をメチレンクロライド
（２）と水（２）の混合物に注入した。有
機層を分離し、水層を塩析し、メチレンクロラ
イドで抽出した。有機層と抽出液とを合せ、硫
酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残留す
る油状物をエチルアセテート（７）に溶か
し、氷酢酸（77.6ｇ）を撹拌下に滴下した。得
られた沈殿を濾取し、エチルアセテートで洗浄
し、乾燥して２−シアノ−２−メトキシイミノ
アセトアミジン酢酸塩（160.77ｇ）を得た。融
点150−155℃（分解）。 IR (Nujiyor): 3450, 3280, 2250, 1655,
1620, 1600, 1220, 1045cm -1 NMR (CD 3 OD, δ): 1.40 (3H, t, J = 7
Hz), 4.50 (2H, q, J = 7Hz) (2) Ammonium chloride (159g), concentrated ammonium hydroxide aqueous solution (2) and ethanol (900g)
2-methoxyiminopropanedinitrile (325 ml) in ethanol (600 ml)
The solution of g) was added at −15 to −10° C. under stirring during 1.5 hours, and stirring was continued for 30 minutes after addition. This reaction mixture was poured into a mixture of methylene chloride (2) and water (2). The organic layer was separated and the aqueous layer was salted out and extracted with methylene chloride. The organic layer and extract were combined, dried over magnesium sulphate and evaporated. The remaining oil was dissolved in ethyl acetate (7) and glacial acetic acid (77.6 g) was added dropwise with stirring. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with ethyl acetate, and dried to obtain 2-cyano-2-methoxyiminoacetamidine acetate (160.77 g). Melting point 150-155℃ (decomposition).
IR（ヌジヨール）：3250，2700，2350，2250，
1675，1580，1548，1530，1495cm-1
NMR（DMSO−d6，δ）：1.90（3H，ｓ），4.17
（3H，ｓ），7.65（4H，ｓ）
(3) メタノール（10ml）に入れた酢酸アンモニウ
ム（4.62ｇ）の溶液に撹拌下で２−メトキシカ
ルボニルメトキシイミノプロパンジニトリル
（3.34ｇ）を加え、撹拌を室温で２時間継続し、
次いで混合物を１夜放置した。この反応混合物
にイソプロピルアルコール（15ml）を加え、15
分間撹拌した。得られた沈殿を濾取し、イソプ
ロピルアルコールで洗浄し、乾燥して２−シア
ノ−２−メトキシカルボニルメトキシイミノア
セトアミジン酢酸塩（3.4ｇ）を得た。これを
メタノールから再結晶した。融点157−158℃
（分解）。 IR (Nujiyor): 3250, 2700, 2350, 2250,
1675, 1580, 1548, 1530, 1495 cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.90 (3H, s), 4.17
(3H,s), 7.65 (4H,s) (3) To a solution of ammonium acetate (4.62g) in methanol (10ml) was added 2-methoxycarbonylmethoxyiminopropanedinitrile (3.34g) under stirring, Stirring was continued for 2 hours at room temperature,
The mixture was then left overnight. Add isopropyl alcohol (15 ml) to this reaction mixture and
Stir for a minute. The obtained precipitate was collected by filtration, washed with isopropyl alcohol, and dried to obtain 2-cyano-2-methoxycarbonylmethoxyiminoacetamidine acetate (3.4 g). This was recrystallized from methanol. Melting point 157-158℃
(Disassembly).
IR（ヌジヨール）：2800〜2200，1750，1680，
1550cm-1
NMR（DMSO−d6，δ）：1.90（3H，ｓ），3.73
（3H，ｓ），5.10（2H，ｓ），7.0−7.5（4H，ブ
ロードｓ）
製造例 ７
製造例６と同様な方法に従つて次の化合物を得
た。 IR (Nujiyor): 2800-2200, 1750, 1680,
1550cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.90 (3H, s), 3.73
(3H, s), 5.10 (2H, s), 7.0-7.5 (4H, broad s) Production Example 7 The following compound was obtained in the same manner as Production Example 6.
(1) ２−シアノ−２−アリルオキシイミノアセト
アミジン、融点78℃。(1) 2-cyano-2-allyloxyiminoacetamidine, melting point 78°C.
IR（ヌジヨール）：3450，3330，3220，3110，
2220，1650，1645，1635cm-1
NMR（CDCl3＋D2O，δ）：4.90（2H，ｄ，Ｊ＝
5.5Hz），5.2−5.7（2H，ｍ），5.7−6.3（1H，
ｍ）
(2) ２−シアノ−２−（２−プロピニルオキシイ
ミノ）アセトアミジン、融点105−108℃（分
解）。 IR (Nujiyor): 3450, 3330, 3220, 3110,
2220, 1650, 1645, 1635 cm -1 NMR (CDCl 3 + D 2 O, δ): 4.90 (2H, d, J =
5.5Hz), 5.2-5.7 (2H, m), 5.7-6.3 (1H,
m) (2) 2-cyano-2-(2-propynyloxyimino)acetamidine, m.p. 105-108°C (decomposition).
IR（ヌジヨール）：3450，3270，3150，2210，
2100，1630，1560，1420cm-1
NMR（CDCl3，δ）：2.63（1H，ｔ，Ｊ＝３
Hz），4.95（2H，ｄ，Ｊ＝３Hz），5.83（3H，
ブロードｓ）
(3) ２−シアノ−２−シアノメトキシイミノアセ
トアミジン、融点60−65℃。 IR (Nujiyor): 3450, 3270, 3150, 2210,
2100, 1630, 1560, 1420 cm -1 NMR (CDCl 3 , δ): 2.63 (1H, t, J = 3
Hz), 4.95 (2H, d, J = 3Hz), 5.83 (3H,
(3) 2-cyano-2-cyanomethoxyiminoacetamidine, melting point 60-65°C.
IR（ヌジヨール）：3450，3300，3150，1640，
1600，1570cm-1
実施例 １
(1) メタノール（120ml）に入れた２−シアノ−
２−エトキシイミノアセトアミジン（8.0ｇ）
およびトリエチルアミン（11.5ｇ）の溶液に撹
拌下で−10℃において臭素（9.1ｇ）を滴下し、
撹拌を−10ないし−５℃で数分間続けた。この
反応混合物にメタノール（55ml）に入れたチオ
シアン酸カリウム（5.5ｇ）の溶液を撹拌下で
−10ないし−５℃で滴下し、撹拌を０ないし５
℃で２時間続けた。得られた沈殿物を濾取し、
メタノールと水で洗浄し、乾燥すれば２−エト
キシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−
チアジアゾール−３−イル）アセトニトリル
（シン異性体）の褐色の粉末（10.15ｇ）が得ら
れた。融点270−273℃（分解）。 IR (Nujiyor): 3450, 3300, 3150, 1640,
1600, 1570cm -1 Example 1 (1) 2-cyano- in methanol (120ml)
2-Ethoxyiminoacetamidine (8.0g)
Bromine (9.1 g) was added dropwise to a solution of triethylamine (11.5 g) and triethylamine (11.5 g) at -10°C under stirring,
Stirring was continued for several minutes at -10 to -5°C. A solution of potassium thiocyanate (5.5 g) in methanol (55 ml) was added dropwise to the reaction mixture at -10 to -5°C under stirring, and the stirring was increased from 0 to 5°C.
Continued at ℃ for 2 hours. The obtained precipitate was collected by filtration,
Washing with methanol and water and drying yields 2-ethoxyimino-2-(5-amino-1,2,4-
A brown powder (10.15 g) of thiadiazol-3-yl)acetonitrile (syn isomer) was obtained. Melting point 270-273°C (decomposition).
IR（ヌジヨール）：3400，3260，3150，2250，
1620，1540，1190，1050，1040cm-1
NMR（DMSO−d6，δ）：1.37（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），4.50（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），8.37（2H，
ｓ）
(2) メタノール（4.95）に入れた２−シアノ−
２−メトキシカルボニルメトキシイミノアセト
アミジン酢酸塩（495ｇ）の懸濁液に撹拌およ
び冷却下−10℃においてトリエチルアミン
（512.6ｇ）を滴下し、さらに同温度で上記混合
物に臭素（357.3ｇ）を加えた。反応混合物を
15分間撹拌した後、メタノール（2.16）に入
れたチオシアン酸カリウムの溶液を撹拌下で−
10ないし−５℃において滴下し、撹拌を０ない
し５℃で30分間続けた。得られた沈殿を濾過で
集め、水（５）で洗浄し、乾燥して２−メト
キシカルボニルメトキシイミノ−２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）アセトニトリル（シン異性体）（430ｇ）が
得られた。これを水性メタノールから再結晶し
た。融点225−227℃（分解）。 IR (Nujiyor): 3400, 3260, 3150, 2250,
1620, 1540, 1190, 1050, 1040 cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.37 (3H, t, J=
7Hz), 4.50 (2H, q, J = 7Hz), 8.37 (2H,
s) (2) 2-cyano- in methanol (4.95)
Triethylamine (512.6 g) was added dropwise to a suspension of 2-methoxycarbonylmethoxyiminoacetamidine acetate (495 g) at -10°C under stirring and cooling, and bromine (357.3 g) was added to the above mixture at the same temperature. . reaction mixture
After stirring for 15 minutes, a solution of potassium thiocyanate in methanol (2.16) was added under stirring to -
It was added dropwise at 10 to -5°C and stirring was continued for 30 minutes at 0 to 5°C. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with water (5), and dried to give 2-methoxycarbonylmethoxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetonitrile (synisomer body) (430 g) was obtained. This was recrystallized from aqueous methanol. Melting point 225-227°C (decomposition).
IR（ヌジヨール）：3400，3250，3100，1740，
1630，1550cm-1
NMR（DMSO−d6，δ）：3.77（3H，ｓ），5.17
（2H，ｓ），8.33（2H，ｓ）
実施例 ２
実施例１と同様な方法に従つて次の化合物を得
た。 IR (Nujiyor): 3400, 3250, 3100, 1740,
1630, 1550cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 3.77 (3H, s), 5.17
(2H, s), 8.33 (2H, s) Example 2 The following compound was obtained in the same manner as in Example 1.
(1) ２−メトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトニ
トリル（シン異性体）、融点210−215℃（分
解）。(1) 2-methoxyimino-2-(5-amino-1,
2,4-thiadiazol-3-yl)acetonitrile (syn isomer), mp 210-215°C (decomposed).
IR（ヌジヨール）：3460，3270，3140，2260，
1632，1540cm-1
NMR（DMSO−d6，δ）：4.24（3H，ｓ），8.32
（2H，ｓ）
(2) ２−（２−プロピニルオキシイミノ）−２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）アセトニトリル（シン異性体）、
融点193−195℃（分解）。 IR (Nujiyor): 3460, 3270, 3140, 2260,
1632, 1540 cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 4.24 (3H, s), 8.32
(2H,s) (2) 2-(2-propynyloxyimino)-2-
(5-amino-1,2,4-thiadiazole-
3-yl) acetonitrile (syn isomer), mp 193-195°C (decomposition).
IR（ヌジヨール）：3460，3270，3180，3160，
2690，2150，1625，1560，1538cm-1
NMR（DMSO−d6，δ）：3.70（1H，ｔ，Ｊ＝
３Hz），5.12（2H，ｄ，Ｊ＝３Hz），8.35（2H，
ブロードｓ）
(3) ２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトニトリル（シン異性体）、融点180−184℃
（分解）。 IR (Nujiyor): 3460, 3270, 3180, 3160,
2690, 2150, 1625, 1560, 1538 cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 3.70 (1H, t, J=
3Hz), 5.12 (2H, d, J = 3Hz), 8.35 (2H,
(3) 2-allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetonitrile (syn isomer), melting point 180-184°C
(Disassembly).
IR（ヌジヨール）：3430，3260，3140，2220，
1625，1540cm-1
NMR（DMSO−d6，δ）：4.90（2H，ｄ，Ｊ＝
６Hz），5.1−5.6（2H，ｍ），5.7−6.4（1H，
ｍ），8.27（2H，ｓ）
(4) ２−シアノメトキシイミノ−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
アセトニトリル（シン異性体）、融点190−195
℃（分解）。 IR (Nujiyor): 3430, 3260, 3140, 2220,
1625, 1540 cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 4.90 (2H, d, J=
6Hz), 5.1-5.6 (2H, m), 5.7-6.4 (1H,
m), 8.27 (2H, s) (4) 2-cyanomethoxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)
Acetonitrile (syn isomer), melting point 190-195
°C (decomposition).
IR（ヌジヨール）：3450，3300，3150，1630，
1540cm-1
参考例 １
(1) 水（142ml）に入れた２−エトキシイミノ−
２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）アセトニトリル（シン異性体）
（10.1ｇ）および水酸化ナトリウム（22.8ｇ）
の混合物を50−55℃で５時間撹拌した。反応混
合物を冷却し、6N塩酸でPH１に調節し、エチ
ルアセテート（50ml）で３回抽出した。抽出物
を合せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発
乾固させた。残渣をエチルアセテートから結晶
させて融点187℃（分解）の２−エトキシイミ
ノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）酢酸（シン異性体）の無色
微細針状晶（8.2ｇ）が得られた。 IR (Nujiyor): 3450, 3300, 3150, 1630,
1540cm -1 Reference example 1 (1) 2-ethoxyimino in water (142ml)
2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetonitrile (syn isomer)
(10.1g) and sodium hydroxide (22.8g)
The mixture was stirred at 50-55°C for 5 hours. The reaction mixture was cooled, adjusted to PH1 with 6N hydrochloric acid, and extracted three times with ethyl acetate (50ml). The extracts were combined, dried over anhydrous magnesium sulphate and evaporated to dryness. The residue was crystallized from ethyl acetate to give colorless fine needles of 2-ethoxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetic acid (syn isomer) with a melting point of 187°C (decomposition). Crystals (8.2 g) were obtained.
IR（ヌジヨール）：3450，3250，3150，1720，
1620，1535，1040，1010cm-1
NMR（DMSO−d6，δ）：1.23（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），4.22（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），8.17（2H，
ｓ）
(2) 水（8.36）に入れた水酸化ナトリウム
（334.5ｇ）の溶液に２−メトキシカルボニルメ
トキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）アセトニトリル
（シン異性体）（550ｇ）を室温で加え、混合物
を60−65℃で５時間撹拌した。反応混合物を氷
浴中で冷却し、50％水性硫酸でPH3.0に調節し、
エチルアセテートで洗浄した。水溶液を塩析
し、50％硫酸水溶液でPH1.0に調節し、アセト
ニトリル（2.5×６）で抽出した。（抽出液
Ａ）。 IR (Nujiyor): 3450, 3250, 3150, 1720,
1620, 1535, 1040, 1010 cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.23 (3H, t, J=
7Hz), 4.22 (2H, q, J = 7Hz), 8.17 (2H,
s) (2) A solution of 2-methoxycarbonylmethoxyimino-2-(5-amino-1,2,4) in sodium hydroxide (334.5 g) in water (8.36)
-thiadiazol-3-yl)acetonitrile (syn isomer) (550g) was added at room temperature and the mixture was stirred at 60-65°C for 5 hours. The reaction mixture was cooled in an ice bath, adjusted to PH 3.0 with 50% aqueous sulfuric acid,
Washed with ethyl acetate. The aqueous solution was salted out, adjusted to pH 1.0 with a 50% aqueous sulfuric acid solution, and extracted with acetonitrile (2.5 x 6). (Extract A).
合せた抽出液Ａを硫酸マグネシウム（10Kg）
で乾燥し、濾過した。濾液にメタノール（1.2
）に入れた酢酸ナトリウム（109ｇ）の溶液
を撹拌下に加え、撹拌を15分間続けた。得られ
た沈殿を濾取し、アセトニトリルとジイソプロ
ピルエーテルで洗浄し、乾燥すれば融点155−
160℃（分解）の２−カルボキシメトキシイミ
ノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）酢酸ナトリウム（シン異性
体）（342.8ｇ）が得られた。 Combined extract A with magnesium sulfate (10Kg)
and filtered. Methanol (1.2
A solution of sodium acetate (109 g) in ) was added under stirring and stirring continued for 15 minutes. The resulting precipitate is collected by filtration, washed with acetonitrile and diisopropyl ether, and dried to give a melting point of 155-
Sodium 2-carboxymethoxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetate (syn isomer) (342.8 g) was obtained at 160°C (decomposed).
IR（ヌジヨール）：3320，3180，1720，1630，
1530cm-1
NMR（DMSO−d6，δ）：4.48（2H，ｓ），8.08
（2H，ブロードｓ）
上記で得られた抽出物Ａを蒸発乾固した。 IR (Nujiyor): 3320, 3180, 1720, 1630,
1530cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 4.48 (2H, s), 8.08
(2H, Broad s) Extract A obtained above was evaporated to dryness.
残渣をメタノールから再結晶すれば融点193−
194℃（分解）の２−カルボキシメトキシイミノ
−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）酢酸（シン異性体）が得られた。 If the residue is recrystallized from methanol, the melting point is 193−.
2-carboxymethoxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetic acid (syn isomer) was obtained at 194°C (decomposed).
IR（ヌジヨール）：3400，3250，3100，2800−
2200，1730，1630，1540cm-1
NMR（DMSO−d6，δ）：4.65（2H，ｓ），8.15
（2H，ｓ）
元素分析値
C6H6N4O5Sに対する計算値：
C29.27；H2.46，N22.76
実測値：
C29.18；H2.58，N22.09
上記と同じ目的化合物は、出発化合物として２
−メトキシカルボニルメトキシイミノ−２−（５
−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）アセトニトリル（シン異性体）の代りに２−
シアノメトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトニト
リル（シン異性体）を用いて上記と同様な方法に
従つて得られた。 IR (Nujiyor): 3400, 3250, 3100, 2800−
2200, 1730, 1630, 1540 cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 4.65 (2H, s), 8.15
(2H, s) Elemental analysis value Calculated value for C 6 H 6 N 4 O 5 S: C29.27; H2.46, N22.76 Actual value: C29.18; H2.58, N22.09 Same purpose as above The compound is 2 as a starting compound.
-methoxycarbonylmethoxyimino-2-(5
-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetonitrile (syn isomer) instead of 2-
Cyanomethoxyimino-2-(5-amino-1,
Obtained according to the same method as above using 2,4-thiadiazol-3-yl)acetonitrile (syn isomer).
参考例 ２
製造例１、２、６、実施例１および参考例１、
あるいは製造例４、６、実施例１および参考例１
と同様な方法に従つて下記の化合物が得られた。Reference Example 2 Production Examples 1, 2, 6, Example 1 and Reference Example 1,
Or Production Examples 4 and 6, Example 1 and Reference Example 1
The following compound was obtained in a similar manner.
(1) ２−メシルメトキシイミノ−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
酢酸（シン異性体）
IR（ヌジヨール）：3450，3400，3270，2600，
2460，1735，1640，1620，1530cm-1
NMR（DMSO−d6，δ）：3.00（3H，ｓ），5.38
（2H，ｓ），8.22（2H，ブロドｓ）
(2) ２−アリルオキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）酢
酸（シン異性体）、融点93−95℃（分解）。(1) 2-Mesylmethoxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)
Acetic acid (syn isomer) IR (Nudiyol): 3450, 3400, 3270, 2600,
2460, 1735, 1640, 1620, 1530cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 3.00 (3H, s), 5.38
(2H, s), 8.22 (2H, Brodo s) (2) 2-allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetic acid (syn isomer), melting point 93 -95℃ (decomposition).
IR（ヌジヨール）：3430，3100，1710，1615，
1525cm-1
NMR（d6−DMSO，δ）：4.72（2H，ｄ，Ｊ＝
６Hz），5.1−5.5（2H，ｍ），5.7−6.3（1H，ｍ），
8.17（1H，ブロードｓ）
(3) ２−ベンジルオキシイミノ−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
酢酸（シン異性体）、融点158−160℃（分解）。 IR (Nujiyor): 3430, 3100, 1710, 1615,
1525cm -1 NMR (d 6 −DMSO, δ): 4.72 (2H, d, J=
6Hz), 5.1-5.5 (2H, m), 5.7-6.3 (1H, m),
8.17 (1H, broad s) (3) 2-benzyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)
Acetic acid (syn isomer), melting point 158-160°C (decomposed).
IR（ヌジヨール）：340，3380，3260，1730，
1640，1610，1535cm-1
NMR（DMSO−d6，δ）：5.22（2H，ｓ），7.33
（5H，ｓ），8.17（2H，ブロードｓ）
(4) ２−（２−プロピニルオキシイミノ）−２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）酢酸（シン異性体）、融点155−157
℃（分解）。 IR (Nujiyor): 340, 3380, 3260, 1730,
1640, 1610, 1535 cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 5.22 (2H, s), 7.33
(5H, s), 8.17 (2H, broad s) (4) 2-(2-propynyloxyimino)-2-
(5-amino-1,2,4-thiadiazole-
3-yl)acetic acid (syn isomer), melting point 155-157
°C (decomposition).
IR（ヌジヨール）：3500，3310，3160，2600，
2480，1745，1610，1535cm-1
NMR（DMSO−d6，δ）：3.53（1H，ｔ，Ｊ＝
２Hz），4.87（2H，ｄ，Ｊ＝２Hz），8.23（2H，
ブロードｓ）
(5) ２−（２−フエノキシエトキシイミノ）−２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）酢酸（シン異性体）、融点150−153
℃（分解）。 IR (Nujiyor): 3500, 3310, 3160, 2600,
2480, 1745, 1610, 1535 cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 3.53 (1H, t, J=
2Hz), 4.87 (2H, d, J = 2Hz), 8.23 (2H,
Broad s) (5) 2-(2-phenoxyethoxyimino)-2-
(5-amino-1,2,4-thiadiazole-
3-yl)acetic acid (syn isomer), melting point 150-153
°C (decomposition).
IR（ヌジヨール）：3470，3300，3150，2550，
1750，1620，1600，1540，1500cm-1
NMR（DMSO−d6，δ）：4.0−4.7（4H，ｍ），
6.7−7.5（5H，ｍ），8.20（2H，ブロードｓ）
(6) ２−（２，２，２−トリフルオロエトキシイ
ミノ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）酢酸（シン異性体）、融
点140−143℃（分解）。 IR (Nujiyor): 3470, 3300, 3150, 2550,
1750, 1620, 1600, 1540, 1500cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 4.0-4.7 (4H, m),
6.7-7.5 (5H, m), 8.20 (2H, broad s) (6) 2-(2,2,2-trifluoroethoxyimino)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazole-3 -yl) acetic acid (syn isomer), melting point 140-143°C (decomposed).
IR（ヌジヨール）：3450，3350，3260，1745，
1670，1645，1615，1515cm-1
NMR（DMSO−d6，δ）：4.72および4.95（2H，
ABq，Ｊ＝９Hz），8.25（2H，ブロードｓ）
(7) ２−メチルチオメトキシイミノ−２−（５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）酢酸（シン異性体）、融点140−143℃（分
解）。 IR (Nujiyor): 3450, 3350, 3260, 1745,
1670, 1645, 1615, 1515 cm -1 NMR (DMSO−d 6 , δ): 4.72 and 4.95 (2H,
ABq, J = 9Hz), 8.25 (2H, broads) (7) 2-methylthiomethoxyimino-2-(5-
Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetic acid (syn isomer), mp 140-143°C (decomposed).
IR（ヌジヨール）：3500，3300，3150，2670，
2580，1740，1615，1605，1530cm-1
NMR（DMSO−d6，δ）：2.22（3H，ｓ），5.33
（2H，ｓ），8.20（2H，ブロードｓ）
(8) ２−（２−メチルチオエトキシイミノ）−２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）酢酸（シン異性体）、融点140−143
℃（分解）。 IR (Nujiyor): 3500, 3300, 3150, 2670,
2580, 1740, 1615, 1605, 1530cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 2.22 (3H, s), 5.33
(2H, s), 8.20 (2H, broad s) (8) 2-(2-methylthioethoxyimino)-2-
(5-amino-1,2,4-thiadiazole-
3-yl)acetic acid (syn isomer), melting point 140-143
°C (decomposition).
IR（ヌジヨール）：3430，3340，3230，2650，
2450，1720，1610，1520cm-1
NMR（DMSO−d6，δ）：2.08（3H，ｓ），2.72
（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），4.28（2H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），8.17（2H，ブロードｓ）
(9) ２−［２−（２−ヘキシルオキシエトキシ）エ
トキシイミノ］−２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）酢酸（シン異性
体）。 IR (Nujiyor): 3430, 3340, 3230, 2650,
2450, 1720, 1610, 1520cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 2.08 (3H, s), 2.72
(2H, t, J=7Hz), 4.28 (2H, t, J=
7 Hz), 8.17 (2H, broad s) (9) 2-[2-(2-hexyloxyethoxy)ethoxyimino]-2-(5-amino-1,2,4
-thiadiazol-3-yl)acetic acid (syn isomer).
IR（CHCl3）：3350，3230，2600，2500，1730，
1620，1520，1460cm-1
NMR（DMSO−d6，δ）：0.87（3H，ｔ，Ｊ＝
５Hz），0.87−1.73（8H，ｍ），3.20−3.90
（8H，ｍ），4.13−4.47（2H，ｍ），8.17（2H，
ブロードｓ）
(10) ２−トリチルオキシイミノ−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
酢酸（シン異性体）、融点173−174℃（分解）。 IR ( CHCl3 ): 3350, 3230, 2600, 2500, 1730,
1620, 1520, 1460 cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 0.87 (3H, t, J=
5Hz), 0.87-1.73 (8H, m), 3.20-3.90
(8H, m), 4.13-4.47 (2H, m), 8.17 (2H,
(10) 2-trityloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)
Acetic acid (syn isomer), melting point 173-174°C (decomposed).
IR（ヌジヨール）：3450，1735，1620，1540cm
-1
NMR（DMSO−d6，δ）：7.35（15H，ｓ），
8.22（2H，ｓ）
(11) ２−（１−カルボキシ−３−ヒドロキシプロ
ポキシイミノ）−２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）酢酸（シン異性
体）、融点186−188℃（分解）。 IR (Nujiyor): 3450, 1735, 1620, 1540cm
-1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 7.35 (15H, s),
8.22(2H,s) (11) 2-(1-carboxy-3-hydroxypropoxyimino)-2-(5-amino-1,2,4
-thiadiazol-3-yl)acetic acid (syn isomer), m.p. 186-188°C (decomposed).
IR（ヌジヨール）：3400，3250，3100，1710，
1620，1540cm-1
NMR（DMSO−d6，δ）：1.73−2.10（2H，
ｍ），3.50（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），4.73（1H，
ｔ，Ｊ＝６Hz），8.13（2H，ｓ）
(12) ２−メトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）酢酸（シ
ン異性体）、融点180−182℃（分解）。 IR (Nujiyor): 3400, 3250, 3100, 1710,
1620, 1540cm -1 NMR (DMSO−d 6 , δ): 1.73−2.10 (2H,
m), 3.50 (2H, t, J=6Hz), 4.73 (1H,
t, J = 6 Hz), 8.13 (2H, s) (12) 2-methoxyimino-2-(5-amino-1,
2,4-thiadiazol-3-yl)acetic acid (syn isomer), mp 180-182°C (decomposed).
IR（ヌジヨール）：3450，3250，3100，1715，
1610，1530cm-1
NMR（DMSO−d6，δ）：3.90（3H，ｓ），8.10
（3H，ブロードｓ）
(13) ２−プロポキシイミノ−２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）酢酸
（シン異性体）、融点100−103℃（分解）。 IR (Nujiyor): 3450, 3250, 3100, 1715,
1610, 1530cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 3.90 (3H, s), 8.10
(3H, broad s) (13) 2-propoxyimino-2-(5-amino-
1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetic acid (syn isomer), mp 100-103°C (decomposition).
IR（ヌジヨール）：3620，3520，3350，3120，
2600，2500，1720，1620，1550cm-1
NMR（DMSO−d6，δ）：1.00（3H，ｔ，Ｊ＝
６Hz），1.3−2.0（2H，ｍ），4.13（2H，ｔ，
Ｊ＝６Hz），8.17（2H，ブロードｓ）
(14) ２−イソプロポキシイミノ−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
酢酸（シン異性体）、融点152−155℃（分解）
IR（ヌジヨール）：3450，3300，3200，1730，
1620，1530cm-1
NMR（DMSO−d6，δ）：1.22（6H，ｄ，Ｊ＝
６Hz），4.1−4.6（1H，ｍ），8.20（2H，ブロ
ードｓ）
(15) ２−（１−フエニルエトキシイミノ）−２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）酢酸（シン異性体）、融点103−107
℃（分解）。 IR (Nujiyor): 3620, 3520, 3350, 3120,
2600, 2500, 1720, 1620, 1550 cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.00 (3H, t, J=
6Hz), 1.3-2.0 (2H, m), 4.13 (2H, t,
J = 6 Hz), 8.17 (2H, broad s) (14) 2-isopropoxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)
Acetic acid (syn isomer), melting point 152-155℃ (decomposed) IR (Nudyol): 3450, 3300, 3200, 1730,
1620, 1530 cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.22 (6H, d, J=
6Hz), 4.1−4.6 (1H, m), 8.20 (2H, broad s) (15) 2-(1-phenylethoxyimino)-2-
(5-amino-1,2,4-thiadiazole-
3-yl)acetic acid (syn isomer), melting point 103-107
°C (decomposition).
IR（ヌジヨール）：3250，3150，1710，1610，
1520cm-1
NMR（DMSO−d6，δ）：1.57（3H，ｄ，Ｊ＝
６Hz），5.42（1H，ｑ，Ｊ＝６Hz），7.40（5H，
ｍ），8.20（2H，ｍ）
(16) ２−（４−フルオロベンジルオキシイミノ−
２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）酢酸（シン異性体）。 IR (Nujiyor): 3250, 3150, 1710, 1610,
1520cm -1 NMR (DMSO-d 6 , δ): 1.57 (3H, d, J=
6Hz), 5.42 (1H, q, J = 6Hz), 7.40 (5H,
m), 8.20 (2H, m) (16) 2-(4-fluorobenzyloxyimino-
2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetic acid (syn isomer).
NMR（DMSO−d6，δ）：8.10（2H，ブロード
ｓ），7.63−6.98（4H，ｍ），5.20（2H，ｓ）
(17) ２−ヘキシルオキシイミノ−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
酢酸（シン異性体）、融点158−161℃。 NMR (DMSO-d 6 , δ): 8.10 (2H, broad s), 7.63-6.98 (4H, m), 5.20 (2H, s) (17) 2-hexyloxyimino-2-(5-amino-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl)
Acetic acid (syn isomer), melting point 158-161°C.
NMR（DMSO−d6，δ）：0.67−2.00（11H，
ｍ），4.20−4.38（2H，ｍ） NMR (DMSO−d 6 , δ): 0.67−2.00 (11H,
m), 4.20−4.38 (2H, m)
Claims (1)
もよい低級アルキル、低級アルケニル、または低
級アルキニルを意味する］ で示される化合物およびその塩類。 ２ R1が低級アルキルである特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 ３ 一般式 ［式中、R1は適当な置換基で置換されていて
もよい低級アルキル、低級アルケニル、または低
級アルキニルを意味する］ で示される化合物またはその塩をアンモニアおよ
び／またはアンモニウム塩と反応させて、一般式 ［式中、R1は前記定義の通り］ で示される化合物またはその塩を得、さらにこの
化合物またはその塩をハロゲン化剤と反応させつ
いで一般式 MSCN ［式中、Ｍはアルカリ金属を意味する］ で示される化合物と反応させることを特徴とす
る、 一般式 ［式中、R1は前記定義のとおり］ で示される化合物またはその塩の製造法。[Claims] 1. General formula [In the formula, R 1 means lower alkyl, lower alkenyl, or lower alkynyl which may be substituted with an appropriate substituent] and salts thereof. 2. The compound according to claim 1, wherein R 1 is lower alkyl. 3 General formula [In the formula, R 1 means lower alkyl, lower alkenyl, or lower alkynyl which may be substituted with an appropriate substituent] A compound represented by the following or a salt thereof is reacted with ammonia and/or an ammonium salt, general formula [wherein R 1 is as defined above] A compound or a salt thereof is obtained, and this compound or a salt thereof is further reacted with a halogenating agent to obtain the general formula MSCN [wherein M means an alkali metal] ] A general formula characterized by reacting with a compound represented by [In the formula, R 1 is as defined above] A method for producing a compound or a salt thereof.
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