JPH0457679B2 - - Google Patents
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Description
本発明は生物学的活性に有用なステロイド類に
関するものである。 ヒオデオキシコール酸は動物の胆汁の主要成分
である。米国特許第4217279号において、本発明
者は、ヒオデオキシコール酸の、3α−及び6α−
位に保護ヒドロキシル官能基を有する24−炭素ス
テロイドアルコールへの変化を開示し、1981年2
月20日出願の米国特許出願第236160号において、
本発明者は、対応するアルデヒド類への変化を開
示した。 本発明者は、ヒオデオキシコール酸からステロ
ールアルデヒドの合成を発見し、米国特許出願第
236160号において、24,25−ジヒドロキシコレス
テロールへの変化を開示した。この中間体ステロ
ール及びこの変化の段階を次の如く記載する。 この合成は、構造式 を有する、3α−及び6α−位に保護したヒドロキ
シル基を有する24−炭素ステロイド−24−アルデ
ヒドで出発する〔但しPは2−テトラヒドロピラ
ニル(2−THP)、β−メトキシエトキシメチル
(β−MEM)、t−ブチル(t−Bu)、トリメチ
ルシリル(Me3Si)またはt−ブチルジメチルシ
リル(t−BuMe2Si)である〕。従つて、Pが2
−テトラヒドロピラニルの場合、3α,6α−ビス
(2−テトラヒドロピラニロキシ)−5β−コラン
−24−アールである。 段階 1 テトラヒドロフラン中トリメチルホスホニウム
ブロマイドの懸濁液とヘキサン中n−ブチルリチ
ウムの溶液とを混合することによつてウイツチヒ
試薬を製造する。このイリド溶液を化合物のテ
トラヒドロフラン溶液と混合し、混合物を撹拌
し、反応が完了して構造式 を有する化合物が得られるまで還流する〔ただ
し、Pは2−THP、β−MEM、t−Bu,
Me3Siまたはt−BuMe2Si〕。Pが2−THPの場
合は、3α,6α−ビス(2−テトラヒドロピラニ
ロキシ)−5β−コレスト−24−エンである。 段階 2 P−保護基を除く。Pが2−THP、t−Bu、
Me3Siまたはt−BuMe2Siの場合は、化合物は
エタノールに溶かし、p−トルエンスルホン酸及
び水を加え、溶液を、3α−及び6α−ヒドロキシ
ル基が復活するまで還流する。P=β−MEMの
時、保護基は化合物を5%までの濃度で1〜6
個の炭素のアルコールを含むメチレンクロライド
に溶かし、該溶液を3α−及び6α−ヒドロキシル
基が復活されるまで臭化亜鉛と共に撹拌すること
によつて除かれる。 得られた化合物は構造式 を有し、3α,6α−ジヒドロキシ−5β−コレスト
−24−エンである。 段階 3 化合物をピリジンに溶かし、溶液をp−トル
エンスルホニルクロライドと混合し、P−トルエ
ンスルホニルエステル(p−TsO)の形成が完
了するまで4℃の程度の温度で冷蔵庫に貯蔵し、
構造式 を有する化合物、3α,6α−ジトシロキシ−5β−
コレスト−24−エンを得る。 段階 4 化合物をメチレンクロライドに溶かし、m−
クロロ過安息香酸の溶液と混合する。得られた溶
液を、反応が完了するまで貯蔵して、構造式 を有する化合物、3α,6α−ジトシロキシ−5β−
コレスト−24−エンオキサイドを得る。24R−及
び24S−立体配位におけるエポキシ環は記号によ
つて示されている。 段階 5 化合物をテトラヒドロフランに溶かし、溶液
を0℃程度の温度において3N−硫酸水溶液と混
合し、約0℃で1時間までの時間、次に室温で30
分までの時間撹拌し構造式 を有する24R−及び24S−立体配位に24−ヒドロ
キシル基をもつた24ξ,25−ジヒドロキシ−3α,
6α−ジトシロキシ−5β−コレスタンを得る。 段階 6 化合物と酢酸カリウムを約10%の水を含むジ
メチルホルムアミドと混合する。得られた溶液を
約4時間100〜110℃まで加熱し、2〜3倍容量の
冷希塩酸と混合する。得られた沈殿を濾過によつ
て除き、水中に懸濁し、メタノール性水酸化カリ
ウムと共に還流して構造式 を有する24R,25−及び24S,25−ジヒドロキシ
コレステロールの混合物を得る。 また、化合物から化合物への変化は5位と
6位との間に二重結合を導入し、得られた化合物
に酢酸カリウムでの処理、酸処理及びケン化を含
む上記のごとき段階5及び6を施すことによつて
達せられる。 実施例 1 3α,6α−ビス(2−テトラヒドロピラニロキ
シ)−5β−コレスト−24−エンの製造 メチルヒオデオキシコレートを、米国特許第
4217279号に記載の方法に従つて、触媒としてp
−トルエンスルホン酸の存在において、ジオキサ
ン溶液中で2,3−ジヒドロピランと反応させ
た。このようにして得られたメチル3α,6α−ビ
ス(2−テトラヒドロピラニロキシ)ヒオデオキ
シコレートをアルカリ性還元剤で24−ヒドロキシ
−3α,6α−ビス(2−テトラヒドロピラニロキ
シ)−5β−コランに還元した。この24−ヒドロキ
シル基は米国特許出願第236160号に記載の方法に
従つて24−アルデヒドに酸化して、3α,6α−ビ
ス(2−テトラヒドロピラニロキシ)−5β−コラ
ン−24−アールを生成した。 ヘキサン中1.5Mのn−ブチルリチウムの溶液
2.1mlを乾燥テトラヒドロフラン20ml中イソプロ
ピルトリフエニルホスホニウムブロマイド1gの
懸濁液に滴下添加することによつてイリド溶液を
製造した。この混合物を室温においてさらに30分
間撹拌した。テトラヒドロフラン5ml中3α,6α
−ビス(2−テトラヒドロピラニロキシ)−5β−
コラン−24−アール1.42gの溶液を、撹拌しなが
ら、深赤色のイリド溶液に滴下添加した。色が赤
色から淡いオレンヂ色に変つた。室温での撹拌を
2時間つづけ、ついで、溶液を2時間還流した。
冷却後、溶媒を減圧で除き、残渣を90%メタノー
ル−10%水の混合物20mlに溶かした。このメタノ
ール水溶液を石油エーテル20mlづつで2度抽出
し、この石油エーテル抽出物を一緒にしたものを
水性メタノール及び飽和塩化ナトリウム溶液で続
いて洗滌した。この石油エーテル溶液を乾燥し、
溶剤を蒸発し、残渣を減圧で乾燥した。この点に
おいて、残渣1.20gが残留した。このものは
NMRのデーターから3α,6α−ビス(2−テトラ
ヒドロピラニロキシ)−5β−コレスト−24−エン
として確認された。 大規模実験も行われた。その結果は次の表のご
とくであつた。
関するものである。 ヒオデオキシコール酸は動物の胆汁の主要成分
である。米国特許第4217279号において、本発明
者は、ヒオデオキシコール酸の、3α−及び6α−
位に保護ヒドロキシル官能基を有する24−炭素ス
テロイドアルコールへの変化を開示し、1981年2
月20日出願の米国特許出願第236160号において、
本発明者は、対応するアルデヒド類への変化を開
示した。 本発明者は、ヒオデオキシコール酸からステロ
ールアルデヒドの合成を発見し、米国特許出願第
236160号において、24,25−ジヒドロキシコレス
テロールへの変化を開示した。この中間体ステロ
ール及びこの変化の段階を次の如く記載する。 この合成は、構造式 を有する、3α−及び6α−位に保護したヒドロキ
シル基を有する24−炭素ステロイド−24−アルデ
ヒドで出発する〔但しPは2−テトラヒドロピラ
ニル(2−THP)、β−メトキシエトキシメチル
(β−MEM)、t−ブチル(t−Bu)、トリメチ
ルシリル(Me3Si)またはt−ブチルジメチルシ
リル(t−BuMe2Si)である〕。従つて、Pが2
−テトラヒドロピラニルの場合、3α,6α−ビス
(2−テトラヒドロピラニロキシ)−5β−コラン
−24−アールである。 段階 1 テトラヒドロフラン中トリメチルホスホニウム
ブロマイドの懸濁液とヘキサン中n−ブチルリチ
ウムの溶液とを混合することによつてウイツチヒ
試薬を製造する。このイリド溶液を化合物のテ
トラヒドロフラン溶液と混合し、混合物を撹拌
し、反応が完了して構造式 を有する化合物が得られるまで還流する〔ただ
し、Pは2−THP、β−MEM、t−Bu,
Me3Siまたはt−BuMe2Si〕。Pが2−THPの場
合は、3α,6α−ビス(2−テトラヒドロピラニ
ロキシ)−5β−コレスト−24−エンである。 段階 2 P−保護基を除く。Pが2−THP、t−Bu、
Me3Siまたはt−BuMe2Siの場合は、化合物は
エタノールに溶かし、p−トルエンスルホン酸及
び水を加え、溶液を、3α−及び6α−ヒドロキシ
ル基が復活するまで還流する。P=β−MEMの
時、保護基は化合物を5%までの濃度で1〜6
個の炭素のアルコールを含むメチレンクロライド
に溶かし、該溶液を3α−及び6α−ヒドロキシル
基が復活されるまで臭化亜鉛と共に撹拌すること
によつて除かれる。 得られた化合物は構造式 を有し、3α,6α−ジヒドロキシ−5β−コレスト
−24−エンである。 段階 3 化合物をピリジンに溶かし、溶液をp−トル
エンスルホニルクロライドと混合し、P−トルエ
ンスルホニルエステル(p−TsO)の形成が完
了するまで4℃の程度の温度で冷蔵庫に貯蔵し、
構造式 を有する化合物、3α,6α−ジトシロキシ−5β−
コレスト−24−エンを得る。 段階 4 化合物をメチレンクロライドに溶かし、m−
クロロ過安息香酸の溶液と混合する。得られた溶
液を、反応が完了するまで貯蔵して、構造式 を有する化合物、3α,6α−ジトシロキシ−5β−
コレスト−24−エンオキサイドを得る。24R−及
び24S−立体配位におけるエポキシ環は記号によ
つて示されている。 段階 5 化合物をテトラヒドロフランに溶かし、溶液
を0℃程度の温度において3N−硫酸水溶液と混
合し、約0℃で1時間までの時間、次に室温で30
分までの時間撹拌し構造式 を有する24R−及び24S−立体配位に24−ヒドロ
キシル基をもつた24ξ,25−ジヒドロキシ−3α,
6α−ジトシロキシ−5β−コレスタンを得る。 段階 6 化合物と酢酸カリウムを約10%の水を含むジ
メチルホルムアミドと混合する。得られた溶液を
約4時間100〜110℃まで加熱し、2〜3倍容量の
冷希塩酸と混合する。得られた沈殿を濾過によつ
て除き、水中に懸濁し、メタノール性水酸化カリ
ウムと共に還流して構造式 を有する24R,25−及び24S,25−ジヒドロキシ
コレステロールの混合物を得る。 また、化合物から化合物への変化は5位と
6位との間に二重結合を導入し、得られた化合物
に酢酸カリウムでの処理、酸処理及びケン化を含
む上記のごとき段階5及び6を施すことによつて
達せられる。 実施例 1 3α,6α−ビス(2−テトラヒドロピラニロキ
シ)−5β−コレスト−24−エンの製造 メチルヒオデオキシコレートを、米国特許第
4217279号に記載の方法に従つて、触媒としてp
−トルエンスルホン酸の存在において、ジオキサ
ン溶液中で2,3−ジヒドロピランと反応させ
た。このようにして得られたメチル3α,6α−ビ
ス(2−テトラヒドロピラニロキシ)ヒオデオキ
シコレートをアルカリ性還元剤で24−ヒドロキシ
−3α,6α−ビス(2−テトラヒドロピラニロキ
シ)−5β−コランに還元した。この24−ヒドロキ
シル基は米国特許出願第236160号に記載の方法に
従つて24−アルデヒドに酸化して、3α,6α−ビ
ス(2−テトラヒドロピラニロキシ)−5β−コラ
ン−24−アールを生成した。 ヘキサン中1.5Mのn−ブチルリチウムの溶液
2.1mlを乾燥テトラヒドロフラン20ml中イソプロ
ピルトリフエニルホスホニウムブロマイド1gの
懸濁液に滴下添加することによつてイリド溶液を
製造した。この混合物を室温においてさらに30分
間撹拌した。テトラヒドロフラン5ml中3α,6α
−ビス(2−テトラヒドロピラニロキシ)−5β−
コラン−24−アール1.42gの溶液を、撹拌しなが
ら、深赤色のイリド溶液に滴下添加した。色が赤
色から淡いオレンヂ色に変つた。室温での撹拌を
2時間つづけ、ついで、溶液を2時間還流した。
冷却後、溶媒を減圧で除き、残渣を90%メタノー
ル−10%水の混合物20mlに溶かした。このメタノ
ール水溶液を石油エーテル20mlづつで2度抽出
し、この石油エーテル抽出物を一緒にしたものを
水性メタノール及び飽和塩化ナトリウム溶液で続
いて洗滌した。この石油エーテル溶液を乾燥し、
溶剤を蒸発し、残渣を減圧で乾燥した。この点に
おいて、残渣1.20gが残留した。このものは
NMRのデーターから3α,6α−ビス(2−テトラ
ヒドロピラニロキシ)−5β−コレスト−24−エン
として確認された。 大規模実験も行われた。その結果は次の表のご
とくであつた。
【表】
実施例 2
3α,6α−ビス(β−メトキシエトキシメトキ
シ)−5β−コレステン−24−エンの製造 3α,6α−ビス(β−メトキシエトキシメトキ
シ)−5β−コラン−24−アール(米国特許出願第
236160号に記載のごとく製造)をテトラヒドロフ
ラン5mlに溶かし、この溶液を深赤色のイリド溶
液(実施例1に記載の通り)に滴下添加し、実施
例1と同様に鎖延長反応を行つた。石油エーテル
の蒸発後に残る残渣は3α,6α−ビス(β−メト
キシエトキシメトキシ)−5β−コレスト−24−エ
ンであつた。 実施例 3 3α,6α−ビス(t−ブチロキシ)−5β−コレス
ト−24−エンの製造 3α,6α−ビス(t−ブチロキシ)−5β−コレン
−24−アール(米国特許出願第236160号に記載の
ごとく製造)の溶液をテトラヒドロフラン5mlに
溶かし、イリド溶液(実施例1に記載)に滴下添
加した。この混合物を2時間撹拌し、ついで、溶
液を2時間還流した。溶媒の蒸発後残渣を90%メ
タノール−10%水の混合物に溶かし、石油エーテ
ルで抽出し、石油エーテル抽出物を蒸発した。残
渣はNMR及びIRデーターによつて、3α, 6α−ビス(t−ブチロキシ)−5β−コレスト−
24−エンとして確認した。 実施例 4 3α,6α−ビス(トリメチルシリロキシ)−5β−
コレスト−24−エンの製造 3α,6α−ビス(トリメチルシリロキシ)−5β−
コレン−24−アール(米国特許出願第236160号に
記載のごとく製造)1.4gをテトラヒドロフラン
5mlに溶かし、実施例1に記載のごときイリド溶
液中に滴下添加した。この反応混合物を実施例1
に記載と同じ様に処理し、石油エーテル溶剤の蒸
発後に残留する生成物はIR及びNMRデーターに
より3α,6α−ビス(トリメチルシリロキシ)−5β
−コレスト−24−エンとして確認された。 実施例 5 3α,6α−ビス(ジメチル−t−ブチルシリロ
キシ)−5β−コレスト−24−エンの製造 3α,6α−ビス(ジメチル−t−ブチルシリロ
キシ)−5β−コレン−24−アール(米国特許出願
第236160号に記載のごとく製造)1.4gをテトラ
ヒドロフラン5mlに溶かし、イリド溶液(実施例
1に記載)に滴下添加した。反応混合物を撹拌
し、還流し、実施例1の方法で処理した。石油エ
ーテル抽出物の蒸発後に残る生成物はIR及び
NMRのデーターによつて3α,6α−ビス(ジメチ
ル−t−ブチルシリロキシ)−5β−コレスト−24
−エンとして確認された。 実施例 6 3α,6α−ビス(2−テトラヒドロピラニロキ
シ)−5β−コレスト−24−エンの加水分解 3α,6α−ビス(2−テトラヒドロキピラニロ
キシ)−5β−コレスト−5−エン27.0gを、エタ
ノール540mlとp−トルエンスルホン酸2.61gを
含む水160mlとの混合物に加えた。2 1/2時間の
還流の後、溶液を冷却し、29%アンモニア約1ml
で中和し、ヘキサン270ml及び水270mlと混合し
た。ヘキサン層の分離後、エタノール−水層を再
びヘキサン270mlづつで2回抽出した。ヘキサン
抽出物を合わせ、塩化ナトリウム溶液500mlで洗
滌し、乾燥し、蒸発乾固した。残留する固体を石
油エーテル200mlと混合し、固体分を濾過によつ
て集め、乾燥した。IR及びNMRデーターによつ
て確認された3α,6α−ジヒトロキシ−5β−コレ
スト−24−エン9.75gが得られた。収率は51%で
あつた。 実施例 7 3α,6α−ビス(t−ブチロキシ)−5β−コレス
ト−24−エンの加水分解 3α,6α−ビス(t−ブチロキシ)−5β−コレス
ト−24−エン27gをエタノール540ml及びp−ト
ルエンスルホン酸2.61gを含む水160mlと混合し
た。実施例6におけるごとく、この溶液を還流
し、アンモニアで中和し、水で薄め、ヘキサンで
抽出した。ヘキサン抽出物を洗滌し、乾燥し、蒸
発乾固した。残留はIR及びNMRデーターによつ
て3α,6α−ジヒドロキシ−5β−コレスト−24−
エンであることが示され、実施例6で得られた化
合物と同じであつた。 実施例 8 3α,6α−ビス(トリメチルシリロキシ)−5β−
コレスト−24−エンの加水分解 3α,6α−ビス(トリメチルシリロキシ)−5β−
コレスト−24−エン27gを、エタノール250ml及
びp−トルエンスルホン酸2.61gを含む水160ml
と混合した。実施例6におけるごとく、この溶液
を還流し、アンモニアで中和し、水で薄め、ヘキ
サンで抽出した。ヘキサン抽出物を洗浄し、乾燥
し、蒸発乾固した。残渣は3α,6α−ジヒドロキ
シ−5β−コレスト−24−エンであつた。IR及び
NMRデーターによつて示されるごとく、実施例
6で得られた化合物と一致した。 実施例 9 3α,6α−ビス(ジメチル−t−ブチルシリロ
キシ)−5β−コレスト−24−エンの加水分解 3α,6α−ビス(ジメチル−t−ブチルシリロ
キシ)−5β−コレスト−24−エン27gをエタノー
ル540ml及びp−トルエンスルホン酸2.61gを含
む水160mlと混合した。実施例6におけるごとく、
この溶液を還流し、アンモニアで中和し、水で薄
め、ヘキサンで抽出した。ヘキサン抽出物を洗滌
し、乾燥し、蒸発乾固した。残渣は3α,6α−ジ
ヒドロキシ−5β−コレスト−24−エンであつた。
IR及びNMRデーターによつて実施例6で得られ
た化合物と一致することが示された。 実施例 10 3α,6α−ジヒドロキシ−5β−コレスト−24−
エンの製造 実施例2に依つて製造した3α,6α−ビス(β
−メトキシエトキシメトキシ)−5β−コレスト−
24−エン2.0gを、メチレンクロライド20mlとメ
タノール0.30mlの混合物に溶かし、溶液を臭化亜
鉛5gと18時間撹拌した。次に、エーテルを加
え、混合物を水洗し、有機層を乾燥し、溶媒を蒸
発し残渣を石油エーテルで洗い乾燥した。NMR
及びIRデーターから、残渣は3α,6α−ジヒドロ
キシ−5β−コレスト−24−エンとして確認され
た。実施例6〜9において、2−THP,t−
Bu,Me3Si及びMe2t−BuSiエーテルの酸加水分
解によつて得られたものと同じ生成物であつた。 実施例 11 3α,6α−ジトシロキシ−5β−コレスト−24−
エンの製造 3α,6α−ジヒドロキシ−5β−コレスト−24−
エン3.5g及びp−トルエンスルホニルクロライ
ド10.2gを乾燥ピリジン90mlに溶かし、次に冷蔵
庫中に48時間保持した。この混合物を氷水300ml
中に注ぎ、gを濃塩酸を加えて3に調整した。30
分間撹拌後、沈殿物を濾過によつて除き、100ml
づつの水で4回洗い、クロロホルム300mlに溶か
した。クロロホルム溶液を5%重炭酸ソーダ溶液
30mlで洗い、50mlの水溶液で4回洗い、乾燥し
た。溶媒を蒸発し、残渣を乾燥した。収率は白色
固体5.1g(83%)で、IR及びNMRデーターか
ら3α,6α−ジトシロキシ−5β−コレスト−24−
エンとして確認された。 実施例 12 3α,6α−ジトシロキシ−5β−コレスト−24−
エンオキサイドの製造 メチレンクロライド15ml中3α,6α−ジトシロ
キシ−5β−コレスト−24−エン1gの溶液に、
メチレンクロライド7.5mlの溶解したm−クロロ
過安息香酸0.35gを窒素のブランケツト下で0℃
において加えた。反応混合物を0℃で1時間、つ
いで室温で16時間撹拌した。メチレンクロライド
190mlで薄めた後、溶液を4%次亜硫酸ソーダ溶
液50ml、水50ml、5%重炭酸ソーダ溶液50ml、最
後に飽和塩化ナトリウム溶液50mlで洗滌した。有
機層を乾燥し、溶媒を減圧で除き、残渣を乾燥し
た。3α,6α−ジトロキシ−5β−コレスト−24−
エンオキサイドが秤量0.61gの淡黄色の固体とし
て得られた。 この方法を大量で繰返し次の結果が得られた:
シ)−5β−コレステン−24−エンの製造 3α,6α−ビス(β−メトキシエトキシメトキ
シ)−5β−コラン−24−アール(米国特許出願第
236160号に記載のごとく製造)をテトラヒドロフ
ラン5mlに溶かし、この溶液を深赤色のイリド溶
液(実施例1に記載の通り)に滴下添加し、実施
例1と同様に鎖延長反応を行つた。石油エーテル
の蒸発後に残る残渣は3α,6α−ビス(β−メト
キシエトキシメトキシ)−5β−コレスト−24−エ
ンであつた。 実施例 3 3α,6α−ビス(t−ブチロキシ)−5β−コレス
ト−24−エンの製造 3α,6α−ビス(t−ブチロキシ)−5β−コレン
−24−アール(米国特許出願第236160号に記載の
ごとく製造)の溶液をテトラヒドロフラン5mlに
溶かし、イリド溶液(実施例1に記載)に滴下添
加した。この混合物を2時間撹拌し、ついで、溶
液を2時間還流した。溶媒の蒸発後残渣を90%メ
タノール−10%水の混合物に溶かし、石油エーテ
ルで抽出し、石油エーテル抽出物を蒸発した。残
渣はNMR及びIRデーターによつて、3α, 6α−ビス(t−ブチロキシ)−5β−コレスト−
24−エンとして確認した。 実施例 4 3α,6α−ビス(トリメチルシリロキシ)−5β−
コレスト−24−エンの製造 3α,6α−ビス(トリメチルシリロキシ)−5β−
コレン−24−アール(米国特許出願第236160号に
記載のごとく製造)1.4gをテトラヒドロフラン
5mlに溶かし、実施例1に記載のごときイリド溶
液中に滴下添加した。この反応混合物を実施例1
に記載と同じ様に処理し、石油エーテル溶剤の蒸
発後に残留する生成物はIR及びNMRデーターに
より3α,6α−ビス(トリメチルシリロキシ)−5β
−コレスト−24−エンとして確認された。 実施例 5 3α,6α−ビス(ジメチル−t−ブチルシリロ
キシ)−5β−コレスト−24−エンの製造 3α,6α−ビス(ジメチル−t−ブチルシリロ
キシ)−5β−コレン−24−アール(米国特許出願
第236160号に記載のごとく製造)1.4gをテトラ
ヒドロフラン5mlに溶かし、イリド溶液(実施例
1に記載)に滴下添加した。反応混合物を撹拌
し、還流し、実施例1の方法で処理した。石油エ
ーテル抽出物の蒸発後に残る生成物はIR及び
NMRのデーターによつて3α,6α−ビス(ジメチ
ル−t−ブチルシリロキシ)−5β−コレスト−24
−エンとして確認された。 実施例 6 3α,6α−ビス(2−テトラヒドロピラニロキ
シ)−5β−コレスト−24−エンの加水分解 3α,6α−ビス(2−テトラヒドロキピラニロ
キシ)−5β−コレスト−5−エン27.0gを、エタ
ノール540mlとp−トルエンスルホン酸2.61gを
含む水160mlとの混合物に加えた。2 1/2時間の
還流の後、溶液を冷却し、29%アンモニア約1ml
で中和し、ヘキサン270ml及び水270mlと混合し
た。ヘキサン層の分離後、エタノール−水層を再
びヘキサン270mlづつで2回抽出した。ヘキサン
抽出物を合わせ、塩化ナトリウム溶液500mlで洗
滌し、乾燥し、蒸発乾固した。残留する固体を石
油エーテル200mlと混合し、固体分を濾過によつ
て集め、乾燥した。IR及びNMRデーターによつ
て確認された3α,6α−ジヒトロキシ−5β−コレ
スト−24−エン9.75gが得られた。収率は51%で
あつた。 実施例 7 3α,6α−ビス(t−ブチロキシ)−5β−コレス
ト−24−エンの加水分解 3α,6α−ビス(t−ブチロキシ)−5β−コレス
ト−24−エン27gをエタノール540ml及びp−ト
ルエンスルホン酸2.61gを含む水160mlと混合し
た。実施例6におけるごとく、この溶液を還流
し、アンモニアで中和し、水で薄め、ヘキサンで
抽出した。ヘキサン抽出物を洗滌し、乾燥し、蒸
発乾固した。残留はIR及びNMRデーターによつ
て3α,6α−ジヒドロキシ−5β−コレスト−24−
エンであることが示され、実施例6で得られた化
合物と同じであつた。 実施例 8 3α,6α−ビス(トリメチルシリロキシ)−5β−
コレスト−24−エンの加水分解 3α,6α−ビス(トリメチルシリロキシ)−5β−
コレスト−24−エン27gを、エタノール250ml及
びp−トルエンスルホン酸2.61gを含む水160ml
と混合した。実施例6におけるごとく、この溶液
を還流し、アンモニアで中和し、水で薄め、ヘキ
サンで抽出した。ヘキサン抽出物を洗浄し、乾燥
し、蒸発乾固した。残渣は3α,6α−ジヒドロキ
シ−5β−コレスト−24−エンであつた。IR及び
NMRデーターによつて示されるごとく、実施例
6で得られた化合物と一致した。 実施例 9 3α,6α−ビス(ジメチル−t−ブチルシリロ
キシ)−5β−コレスト−24−エンの加水分解 3α,6α−ビス(ジメチル−t−ブチルシリロ
キシ)−5β−コレスト−24−エン27gをエタノー
ル540ml及びp−トルエンスルホン酸2.61gを含
む水160mlと混合した。実施例6におけるごとく、
この溶液を還流し、アンモニアで中和し、水で薄
め、ヘキサンで抽出した。ヘキサン抽出物を洗滌
し、乾燥し、蒸発乾固した。残渣は3α,6α−ジ
ヒドロキシ−5β−コレスト−24−エンであつた。
IR及びNMRデーターによつて実施例6で得られ
た化合物と一致することが示された。 実施例 10 3α,6α−ジヒドロキシ−5β−コレスト−24−
エンの製造 実施例2に依つて製造した3α,6α−ビス(β
−メトキシエトキシメトキシ)−5β−コレスト−
24−エン2.0gを、メチレンクロライド20mlとメ
タノール0.30mlの混合物に溶かし、溶液を臭化亜
鉛5gと18時間撹拌した。次に、エーテルを加
え、混合物を水洗し、有機層を乾燥し、溶媒を蒸
発し残渣を石油エーテルで洗い乾燥した。NMR
及びIRデーターから、残渣は3α,6α−ジヒドロ
キシ−5β−コレスト−24−エンとして確認され
た。実施例6〜9において、2−THP,t−
Bu,Me3Si及びMe2t−BuSiエーテルの酸加水分
解によつて得られたものと同じ生成物であつた。 実施例 11 3α,6α−ジトシロキシ−5β−コレスト−24−
エンの製造 3α,6α−ジヒドロキシ−5β−コレスト−24−
エン3.5g及びp−トルエンスルホニルクロライ
ド10.2gを乾燥ピリジン90mlに溶かし、次に冷蔵
庫中に48時間保持した。この混合物を氷水300ml
中に注ぎ、gを濃塩酸を加えて3に調整した。30
分間撹拌後、沈殿物を濾過によつて除き、100ml
づつの水で4回洗い、クロロホルム300mlに溶か
した。クロロホルム溶液を5%重炭酸ソーダ溶液
30mlで洗い、50mlの水溶液で4回洗い、乾燥し
た。溶媒を蒸発し、残渣を乾燥した。収率は白色
固体5.1g(83%)で、IR及びNMRデーターか
ら3α,6α−ジトシロキシ−5β−コレスト−24−
エンとして確認された。 実施例 12 3α,6α−ジトシロキシ−5β−コレスト−24−
エンオキサイドの製造 メチレンクロライド15ml中3α,6α−ジトシロ
キシ−5β−コレスト−24−エン1gの溶液に、
メチレンクロライド7.5mlの溶解したm−クロロ
過安息香酸0.35gを窒素のブランケツト下で0℃
において加えた。反応混合物を0℃で1時間、つ
いで室温で16時間撹拌した。メチレンクロライド
190mlで薄めた後、溶液を4%次亜硫酸ソーダ溶
液50ml、水50ml、5%重炭酸ソーダ溶液50ml、最
後に飽和塩化ナトリウム溶液50mlで洗滌した。有
機層を乾燥し、溶媒を減圧で除き、残渣を乾燥し
た。3α,6α−ジトロキシ−5β−コレスト−24−
エンオキサイドが秤量0.61gの淡黄色の固体とし
て得られた。 この方法を大量で繰返し次の結果が得られた:
【表】
実施例 13
24ξ,25−ジヒドロキシ−3α,6α−ジトシロキ
シ−5β−コレスタンの製造 テトラヒドロフラン150ml中3α,6α−ジトシロ
キシ−5β−コレスト−24−エンオキサイド7.95g
の溶液に、0℃において3N−硫酸50mlを加えた。
混合物を0℃で1時間、ついで室温で30分間撹拌
した。氷と水の混合物を加え、次にメチレンクロ
ライドを加えた。有機層を分別し、水洗し、重炭
酸ナトリウム水溶液で洗い、飽和塩化ナトリウム
溶液で洗つた。乾燥後、溶媒を蒸発し、残渣を乾
燥した。24ξ,25−ジヒドロキシ−3α,6α−ジト
シロキシ−5β−コレスタンの収率は6.75g、83%
であつた。24ξの表示はこの化合物が、IR及び
NMRデーターから示されるごとく、24R及び
24S−エピマーの混合物であることを意味する。 実施例 14 24ξ,25−ジヒドロキシコレステロールの製造 ジメチルホルムアミド30mlと水3mlの混合物
に、24ξ,25−ジヒドロキシ−3α,6α−ジトシロ
キシ−5β−コレスタン1.84g及び酢酸カリウム
2.43gを加えた。混合物を撹拌し、109℃に加熱
し、この温度に4時間保持し、冷却し、ついで冷
却した5%の塩酸70ml中に注いだ。成した沈殿を
濾紙上に集め、水洗し、ついで4%メタノール性
水酸化カリウム溶液30ml中に懸濁した。2時間還
流の後、溶液を冷却し、アルカリを稀塩酸で中和
した。混合物を蒸発乾固し、残渣をメチレンクロ
ライドで抽出し、溶媒を蒸発した。残渣は、
NMR及びIRデーターから示されるごとく、
24R,25−及び24S,25−ジヒドロキシコレステ
ロールの混合物であつた。収率は0.77mg(75%)。
NMR(CDCl3)、プロトンの位置に括弧に示され
る:85.32(brd.C−6)、3.5(m,C−3)、3.31
(brt,C−24)、1.21(s,C−27)、1.16(s,C
−24)、1.01(s,C−19)、0.93(d,C−21)、
0.68(s,C−18)。 実施例 15 3α,6α−ジトシロキシ−5β−コレスト−24−
エツオキサイドから24ξ,25−ジヒドロキシコ
レステロールの製造 ジメチルホルムアミド30mlと水33mlの混合物
に、3α,6α−ジトシロキシ−5β−コレスト−24
−エンオキサイド1.84g及び酢酸カリウム2.43g
を加えた。混合物を撹拌し、109℃に加熱し、こ
の温度に保持し、冷却し、ついで氷冷した5%硫
酸70ml中に注いだ。得られた混合物をメチレンク
ロライドで抽出し、有機層を水洗し、重炭酸ソー
ダ水溶液で洗い、飽和NaCl溶液で洗い、溶媒を
減圧下で蒸発した。残渣をテトラヒドロフラン35
mlに溶かし、0℃において3N硫酸12mlを加えた。
混合物を室温で3時間撹拌し、氷冷した水で薄め
た。混合物を蒸発した。残渣は24R,25−及び
24S,25−ジヒドロキシコレステロール エピマ
ーの混合物で、実施例14で得られたものと同じ混
合物であつた。 以上、本発明の若干の具体例についてのみ詳細
に記載したが、その他多くの具体例が実施可能で
あり、本発明の範囲内にあることは明らかであ
る。
シ−5β−コレスタンの製造 テトラヒドロフラン150ml中3α,6α−ジトシロ
キシ−5β−コレスト−24−エンオキサイド7.95g
の溶液に、0℃において3N−硫酸50mlを加えた。
混合物を0℃で1時間、ついで室温で30分間撹拌
した。氷と水の混合物を加え、次にメチレンクロ
ライドを加えた。有機層を分別し、水洗し、重炭
酸ナトリウム水溶液で洗い、飽和塩化ナトリウム
溶液で洗つた。乾燥後、溶媒を蒸発し、残渣を乾
燥した。24ξ,25−ジヒドロキシ−3α,6α−ジト
シロキシ−5β−コレスタンの収率は6.75g、83%
であつた。24ξの表示はこの化合物が、IR及び
NMRデーターから示されるごとく、24R及び
24S−エピマーの混合物であることを意味する。 実施例 14 24ξ,25−ジヒドロキシコレステロールの製造 ジメチルホルムアミド30mlと水3mlの混合物
に、24ξ,25−ジヒドロキシ−3α,6α−ジトシロ
キシ−5β−コレスタン1.84g及び酢酸カリウム
2.43gを加えた。混合物を撹拌し、109℃に加熱
し、この温度に4時間保持し、冷却し、ついで冷
却した5%の塩酸70ml中に注いだ。成した沈殿を
濾紙上に集め、水洗し、ついで4%メタノール性
水酸化カリウム溶液30ml中に懸濁した。2時間還
流の後、溶液を冷却し、アルカリを稀塩酸で中和
した。混合物を蒸発乾固し、残渣をメチレンクロ
ライドで抽出し、溶媒を蒸発した。残渣は、
NMR及びIRデーターから示されるごとく、
24R,25−及び24S,25−ジヒドロキシコレステ
ロールの混合物であつた。収率は0.77mg(75%)。
NMR(CDCl3)、プロトンの位置に括弧に示され
る:85.32(brd.C−6)、3.5(m,C−3)、3.31
(brt,C−24)、1.21(s,C−27)、1.16(s,C
−24)、1.01(s,C−19)、0.93(d,C−21)、
0.68(s,C−18)。 実施例 15 3α,6α−ジトシロキシ−5β−コレスト−24−
エツオキサイドから24ξ,25−ジヒドロキシコ
レステロールの製造 ジメチルホルムアミド30mlと水33mlの混合物
に、3α,6α−ジトシロキシ−5β−コレスト−24
−エンオキサイド1.84g及び酢酸カリウム2.43g
を加えた。混合物を撹拌し、109℃に加熱し、こ
の温度に保持し、冷却し、ついで氷冷した5%硫
酸70ml中に注いだ。得られた混合物をメチレンク
ロライドで抽出し、有機層を水洗し、重炭酸ソー
ダ水溶液で洗い、飽和NaCl溶液で洗い、溶媒を
減圧下で蒸発した。残渣をテトラヒドロフラン35
mlに溶かし、0℃において3N硫酸12mlを加えた。
混合物を室温で3時間撹拌し、氷冷した水で薄め
た。混合物を蒸発した。残渣は24R,25−及び
24S,25−ジヒドロキシコレステロール エピマ
ーの混合物で、実施例14で得られたものと同じ混
合物であつた。 以上、本発明の若干の具体例についてのみ詳細
に記載したが、その他多くの具体例が実施可能で
あり、本発明の範囲内にあることは明らかであ
る。
1 低純度の胎盤性性腺刺戟ホルモンを低級アル
コールとそれに可溶性の塩を含有するPH7−8.5
の水溶液で抽出し、抽出液に低級アルコールを加
えて生成する沈澱を採取することを特徴とする高
純度の胎盤性性腺刺戟ホルモンの製造法。
コールとそれに可溶性の塩を含有するPH7−8.5
の水溶液で抽出し、抽出液に低級アルコールを加
えて生成する沈澱を採取することを特徴とする高
純度の胎盤性性腺刺戟ホルモンの製造法。
Claims (1)
- 【式】を示す)で表わされるステロ イド誘導体。 2 次の構造式 (式中のPは2−テトラヒドロピラニルを示
す)で表わされる特許請求の範囲第1項記載のス
テロイド誘導体。 3 次の構造式 で表わされる特許請求の範囲第1項記載のステロ
イド誘導体。 4 次の構造式 (式中のp−Tsはp−トルエンスルホニルを
示す)で表わされる特許請求の範囲第1項記載の
ステロイド誘導体。 5 次の構造式 (式中のp−Tsはp−トルエンスルホニルを
示す)で表わされる特許請求の範囲第1項記載の
ステロイド誘導体。 6 次の構造式 (式中のp−Tsはp−トルエンスルホニルを
示す)で表わされる特許請求の範囲第1項記載の
ステロイド誘導体。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/278,838 US4351767A (en) | 1981-06-29 | 1981-06-29 | Synthesis of 24,25-dihydroxycholesterol |
US278838 | 1994-07-22 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57002337A Division JPS588099A (ja) | 1981-06-29 | 1982-01-12 | 24,25−ジヒドロキシコレステロ−ルの合成 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0372495A JPH0372495A (ja) | 1991-03-27 |
JPH0457679B2 true JPH0457679B2 (ja) | 1992-09-14 |
Family
ID=23066593
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57002337A Granted JPS588099A (ja) | 1981-06-29 | 1982-01-12 | 24,25−ジヒドロキシコレステロ−ルの合成 |
JP2194678A Granted JPH0372495A (ja) | 1981-06-29 | 1990-07-23 | ステロイド誘導体 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57002337A Granted JPS588099A (ja) | 1981-06-29 | 1982-01-12 | 24,25−ジヒドロキシコレステロ−ルの合成 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4351767A (ja) |
JP (2) | JPS588099A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0776905A2 (en) | 1995-11-27 | 1997-06-04 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for the preparation of (24R)-24,25-dihydroxysteroid compounds |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4511167A (en) * | 1983-03-25 | 1985-04-16 | Taiyo Sanso Kabushiki Kaisha | Detachable holder for containers |
EP1189922A4 (en) * | 1999-04-30 | 2002-08-14 | Arch Dev Corp | STEROID DERIVATIVES |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5064264A (ja) * | 1973-10-17 | 1975-05-31 | ||
JPS53144564A (en) * | 1977-05-23 | 1978-12-15 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Preparation of steroid derivatives |
JPS549258A (en) * | 1977-06-24 | 1979-01-24 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Epidesmosterol derivatives |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5371056A (en) * | 1976-12-08 | 1978-06-24 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Steroid derivs. |
US4183852A (en) * | 1977-07-18 | 1980-01-15 | Kaiser Emil T | Process for preparing 25-hydroxycholesterol |
-
1981
- 1981-06-29 US US06/278,838 patent/US4351767A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-01-12 JP JP57002337A patent/JPS588099A/ja active Granted
-
1990
- 1990-07-23 JP JP2194678A patent/JPH0372495A/ja active Granted
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5064264A (ja) * | 1973-10-17 | 1975-05-31 | ||
JPS53144564A (en) * | 1977-05-23 | 1978-12-15 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Preparation of steroid derivatives |
JPS549258A (en) * | 1977-06-24 | 1979-01-24 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Epidesmosterol derivatives |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0776905A2 (en) | 1995-11-27 | 1997-06-04 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for the preparation of (24R)-24,25-dihydroxysteroid compounds |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0372495A (ja) | 1991-03-27 |
JPS588099A (ja) | 1983-01-18 |
US4351767A (en) | 1982-09-28 |
JPH0357117B2 (ja) | 1991-08-30 |
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