JPH04502771A - キラルな有機金属複合体およびその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ラルｔ　金　ム　および　の 本発明は、プロキラルなカルボニル含有化合物を非対称水素添加して対応するヒ ドロキシル含有化合物の単一エナンチオマとする新規なキラルな有機金属複合体 に関する。この種のヒドロキシル化合物は、票剤、農業化学物質および他のファ インゲミカルの製造において工業的に使用される。

プロキラルなケトンのキラルなアルコールへの酵素的変換は、ニコチンアミド補 酵素ＮＡＤＨおよびＨＡＤＰＨによって媒介され得る。大半の場合、この変換は 、キラルなアルコールの好適なエナンチオマに対して高度に立体選択的であるの みならず、補酵素について触媒的でもある。その結果、従来技術においては、モ デルアナログを使用することによりこの変換を模倣することに大きな興味が持た れていた０例えば、バイオ・インオーガニック・ケミストリー第１巻の講演ノー ）　（１９８６）スプリンガー・ベルラーグでは、モデルアナログとして種々の キラルな１．４−ジヒドロキシピリジンを使用することが記載されている。しか しながら、この種の方法は、これらは化学量論的にのみ示されているという点で 欠点があり、これらを触媒的にしようとする試みは成功していない。

報告された僅かの反応は非キラルなモデルアナログに限られ、更に非常に遅く不 十分でさえある（例えば、テトラヘドロン・レター１９７８４８１５．　Ｎｏｕ ｖ　Ｊ　Ｃｈｉｎ　１９８４８７１９および１９８５９３８９を参照することが できる）。

キラルな有機金属助剤により修飾されたＮ−置換−１，４−ジヒドロキシピリジ ンに基ずくモデルアナログの新規な一群をこの度突き止めたが、この構成員は、 ケトン、ギ酸アシルまたはアロイルのようなプロキラルなカルボニル含有化合物 の非対称水素添加に有効な試薬である。

本発明によれば、次の一般式（Ｉ）を有する化合物が提供ただし式中、 （ｉ）Ｏｐは弐Ｃｓ　（Ｒ’　）　ｓ　（式中、Ｒ１基は独立に水素、メチルま たはエチルまたはインデニルリガンドである）を有するシクロペンタジェニルリ ガンドであり、（ｉｉ）Ｚは式Ｘ　（Ｒ’　）　２　（Ｙ）　（式中、Ｘはリン 、ヒ素またはアンチモンから選択され、Ｒ４基は独立にアリールまたはアロキシ であり、Ｙは−Ｒ’　、−ＮＨＲ’　および−ＯＲ’（式中、Ｒ５はヒドロカル ビル基である））から選択され、（ｉｉｉ）　Ｒ基は独立に水素、ハロゲンまた はＣＩ〜Ｃ，アルキルであり、 （ｉｖ）Ｒ’は水素、Ｃ０〜Ｃ６アルキル、ベンジルおよび−ＣＯ□Ｒ’　（式 中、Ｒ４は０１〜Ｃ６アルキルである）から選択され、 （ｖ）Ｒ’は水素、ＣＩ”’−Ｃ、ｏアルキル、フェニルおよびベンジルから選 択され、 （ｖｉ）ＢはＲまなはＣＯＹ　（式中、Ｙは−ＮＨＲ）、−ＯＲ’および−ＳＲ ’　（式中、Ｒ７はヒドロカルビル基である）から選択される）である。

式（Ｉ＞の化合物はキラルであり、非対称水素添加の目的のためには、２つの可 能なエナンチオマの１のみを用いるのが好適である。よって、本発明の１つの！ Ｉ！様では、実質的に光学的に純粋な形態の一般式（Ｉ）の化合物の単一エナン チオマが提供される。実質的に光学的に純粋な形態という用語により、与えられ た化合物の２つの可能なエナンチオマの１つが全サンプルの少なくとも９５モル ％を構成することを意図シクロペンタジェニル（ＣｓＨｓ）、ペンタメチルシク ロペンタジェニル（Ｃｓ　（ＣＨｓ　）　ｓ　）　、モノメチルシクロペンタジ ェニル（ＣＩ　Ｈ４（ＣＨ）））ｔ−たはインデニルから選択するのが好適であ る。シクロペンタジェニルはｅｔａ−５に結合し、すなわち鉄原子に対して対面 する。リガンドＺは、適切にはＸがリンであり、Ｒ４基がフェニル、フェノキシ 、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換フエニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキル置換フエノキシか ら選択されるものである。双方のＲ基がフェニルまたは独立にＣ０〜Ｃ４アルキ ル置換フエニルであれば好適である。

Ｚに結合した残余基Ｙは、好ましくは式−Ｒ５および−ＯＲ’　（式中、Ｒ５は ヒドロカルビル基である）を有する。

Ｒ５基の１つの好適な種類は、ＣＩ〜Ｃ２゜アルキルまたはアルコキシ基である 。他の種類は、フェニル、フェノキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキル置換フエニルまたは Ｃ１〜Ｃ，アルキル置換フェノキシ基により与えられる。Ｚの最も好適な例は、 トリフェニルホスフィン、ジフェニルシクロへキシルホスフィン、トリフェニル ホスファイトおよびジフェニルシクロへキシルホスファイトである。

式（１）の化合物の特に好適なサブクラスでは、リガンドＺはそれ自体キシルで ある。この種のリガンドにキシル性を導入する最も適切な方法は、Ｙ基をキシル とするものである。

好適なキシルなＹ基は、Ｒ５がキシル中心を含有するものであり、Ｙが−ｏＲｓ であッテ、−０Ｒ５が式ＨＯＲＳの対応するキシルなアルコールから誘導される ものが特に好適である。−ＯＲ’を誘導し得る好適なキシルなアルコールには、 天然に存在するキシルなアルコール、例えばメントール、ボルネオール等のエナ ンチオマが包含される。

リガンドＺがキシルである場合、式（１）の対応する化合物の合成には２つの可 能なエナンチオマの１のみを使用するのか好適である。

この化合物に結合する他の基については、ヘテロ環部分のＲ基は好適には水素ま たはメチルとする。最も好適には全てのＲ基を水素とする　Ｒ２基は、好ましく は水素、メチル、エチル、フェニルおよびベンジルから選択する。ＲＩは、好ま しくは水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ベンジルおよび−Ｃｏ２Ｒ’　（式中、Ｒ６ は０１〜Ｃ，アルキルまたはフェニルである）から選択する。

基Ｂの一部を形成し得るヒドロカルビル基Ｒ７については、これを原則として全 ゆる基とし得るが、好ましくは１以上のキシル中心を有するものとする。：？！ 切な基には、Ｃ１〜Ｃ３゜アルキルまたはヒドロカルビル基またはアリール基に より置換されその誘導体、例えばフェニル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ 等が包含される　Ｒ７基の好適な種類は、キシル中心がＹ中の窒素、酸素または イオウ原子に隣接するものである。この種のＲ７基の１つの種類は、式−Ｃ（Ｐ ｈ）（Ｒ’　）２　（式中、Ｒ８基は水素、−０Ｈ１−ＣＩ、−Ｂｒ、−ＣＮ、 −ＯＲおよびＣ＋　〜Ｃ４アルキルまたはヒドロキシアルキルであるが、ただし これらは同一ではない）を有する。

この種のＲ７基の他の好適な種類は、ＣＯＹがβ−ヒドロキシ−カルボキシアミ ド基を構成するよう選択するものである。適切なＲ７基の例には、 −（Ｃ（Ｒ’　）ＨＣＨ（Ｒ”）（ＯＨ）（式中、Ｒ９はＣ１〜Ｃ６アルキル、 フェニルまたはＣＯ２Ｒ”　（式中、Ｒ１１は０１〜Ｃ６アルキルである）であ り、Ｒ”は水素、Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたはフェニルである）が包含される。

式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１はＣ３〜Ｃ６アルキルまたはベンジルであり、Ｂ はＲである）は、適切には式（ＩＦ）の対応する化合物（式中、Ｑ−は例えはハ ライドのようなアニオンである）を還元することにより調製する：式（Ｉ［）の 化合物に対する非常に適切な種類の還元剤は、弐Ｍ２　Ｓ　２ｏ　−（式中、Ｍ は好適にはナトリウムまたはカリウムである）のアルカリ金属ジチオナイトであ る。還元は適切には室温以下で行い、例えばアルゴン、窒素等のような不活性雰 囲気とし、水性ジチオナイトとジクロロメタンおよび／またはメタノールのよう な溶剤とを使用する２相系とする。

式（Ｉ）の化合物を調製する他の方法は、次の式：の対応する化合物を電子試薬 により処理することからなる。

典型的な電子試薬には、アルコール、例えばメタノールが包含され、化学種（こ の場合、Ｒ’　＝Ｈ１式ＣＩＣ０２Ｒ’またはＢ　ｒＣＯ２Ｒ’　（Ｒ’　＝Ｃ Ｏ２Ｒ’　）のハロホルメートエステルおよび式（Ｒ’　Ｏ）、ＳＯ□のスルフ ェートまたは式Ｒ’　Ｂ　ｒ　＊たはＲ’　Ｉ　（Ｒ’　＝Ｃ，〜Ｃ，アルキル またはベンジル）のハライド）の生成を図る。この種の反応は、好ましくは適切 な溶剤、例えばＴＨＦ中で、室温以下にて不活性雰囲気中で行う。

式（Ｉｒ）の化合物は、式Ｒ’　Ｑの四級化剤を用いて次の式：の化合物を四級 化することにより適切には調製する。適切な四級化剤には、式Ｒ’Ｑのヨウ化物 または臭化物またはスルホン酸のＲ１エステルが包含される。

Ｒ２が水素以外である式（Ｉ［＞の化合物は、適切には次のの化合物のパラ選択 的アルキル化により調製する。典型的なアルキル化／アリール化試薬は、式Ｒ２ ，８（式中、Ｂは族ＩＡ、Ｉ［ＡまたはＩＡ金金属あり、ｎは特定の使用する金 属の酸化状態に対応する整数である）を有するものである０例には、メチルリチ ウム、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、トリメチルアルミニウム等が包 含される。

式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、アニオンＣｐＦｅ（Ｃｏ）ｚ−の塩から２ 工程で調製することができる。第１工程では、次の式 または のピリジン誘導体により処理する（式中、ＶはＣ１またはＢｒである）０次の式 間圧力水銀アークランプからの紫外線を使用して行うことができる。

また、式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、式ＣｐＦｅ　（ＣＯ）Ｚ−のアニオ ンと式（ＴＶ）または（■）の化合物とを反応させることにより調製することが できる。アニオンＣｐＦｅ　（Ｃｏ）Ｚ−は、対応するカルボニルハライドＣｐ Ｆｅ　（Ｃｏ）Ｈ−およびリガンドＺから調製することができる。

ＢがＣＯＹである一般式（Ｉ）の化合物は、適切には対応する前駆体を光分解す ることにより調製するが。

リガンド２の存在下とする。典型的には、この光分解は、不活性乾燥溶剤中で紫 外線照射により行う、この種の前駆体はそれ自体対応するピリジン前駆体の四級 化および続く還元により調製することができる： 典型的な四級化剤には、式Ｒ’ＩｔたはＲ’Ｂｒのヨウ化物または臭化物誘導体 が包含されるが、四級化した材料の還元は、例えばアルカリ金属ジチオナイトを 用いることにより行うことができる。

ピリジン前駆体（ＸＩＩ）は、適切にはアニオン［ＣｐＦｅ　（Ｃｏ）２　”Ｊ ’″から調製し、（ａ）次の式：の置換ピリジンにより処理して（式中、Ｘ基は 独立にハロゲン（例えばＣＩ、ＢｒまたはＩ）である）次の中間体を生成し、 （ｂ）その後−酸化炭素により中間体（Ｘ　ＩＶ　）をカルボニル化することに より、式Ｒ’ＮＨ２のアミンまたは弐Ｒ７０Ｈのアルコールまたは式Ｒ’ＳＨの チオールの存在下とし、パラジウム触媒の存在下とする０両者の工程は、適切に は乾燥溶剤（例えばＴＨＦ）中で行う、工程（ａ）は適切には室温以下で行うが 、工程（ｂ）は−酸化炭素の過圧下に昇温下で行う。

ＢがＣＯＹである式（Ｉ）の化合物は、式ＣｐＦｅ　（Ｃｏ）Ｚ−のアニオンか ら調製することもでき、一連の類似する反応によるが、この場合は光酸化工程は 必要としない、標準的な技術を使用して対応するハロゲン化物ＣｐＦｅ（Ｃｏ） ＺＨからアニオンを調製することができ、る。

式（Ｉ＞の化合物は、ケトン、アシルまたはアロイルホルメートのようなプロキ シルなカルボニル含有化合物の非対称還元の有効な試薬であることを突き止めた 。

本発明のＢ様によれば、ヒドロキシ基に結合した炭素原子においてキシルである ヒドロキシ含有化合物の単一エナンチオマを調製するに際し、カルボニル基にお いてプロキシルなカルボニル含有化合物を、キシルな鉄化合物が酸化される条件 下で２５℃以下の温度で前記式＜Ｉ）を有するキシルな鉄化合物の単一エナンチ オマにより還元することからなる方法が提供される。

前記特定した方法の第１の態様では、プロキシルなカルボニル含有化合物は、ル イス酸の存在下に単一液相中にてキシルな鉄化合物により処理する。好適なルイ ス酸はマグネシウムまたは亜鉛塩、例えば過塩素酸マグネシウムである。この方 法は適切には、ニトリル溶剤、好ましくはＣ，〜Ｃ６アルキルニトリルまたはベ ンゾニトリル溶剤中で行う、最も好適なのはアセトニトリルである。他の極性溶 剤、例えばジクロロメタン、ＴＨＦ等も使用することができる。

反応は、適切には不活性雰囲気、例えばアルゴン、窒素等の下、２５℃以下の温 度、好ましくは０℃〜２５℃の範囲で行う、使用する全ての化合物が実質的に乾 燥していることが好ましい。

如何なる理論にも拘泥することを望むものではないが、処理工程の際にプロキシ ルなカルボニル含有化合物がキシルな鉄化合物により還元され、これは次に化学 量論的に酸化されて次の一般式： を有するキシルな化合物の単一エナンチオマとなる（式中、Ｑ−はアニオンであ る）と考えられる。

式（ＩＩ）のキラルな化合物は生成物混合物から分離され、アルカリ金属ジチオ ナイト塩、例えばカリウムまたはナトリウム塩のような還元剤を使用する還元に より式（１）の化合物に再変換される。したがって第１の態様の方法は循環的に 操作することができ、容易に調製し得る安価な材料であるルイス酸およびジチオ ナイトのみが消費される。

本発明の第２の態様では、プロキラルなカルボニル含有化合物は、水相と非混和 性の有機相とからなる２相系を使用し、式（Ｉ）のキラルな鉄化合物により処理 する。この系では、プロキラルなカルボニル含有化合物の非対称水素添加は有機 相中で生起し、式（ＩＩ）のキラルな鉄化合物の還元は水相中で生起する。

非温和性有機相については、これは好ましくはハロゲン化有機化合物、例えばジ クロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等、またはアセトニトリルのようなニ トリルとする。

使用する水相は、アルカリ金属ジチオネートのような適当な還元剤の溶液とする 。水相は適切には緩衝させて、例えば６〜７（２５℃）の範囲のＰＨとする。

有機相は、必要に応じて前記したようにマグネシウムまたは亜鉛を含有し得る。

しかしながら、これはこの方法に不可欠なものではなく、マグネシウムまたは亜 鉛が存在しなくても有機相中で水素添加が起こり得ることが認められた。

第２の態様の方法は、適切には２５°Ｃ以下、好ましくはＯ℃〜２５°Ｃの温度 で不活性雰囲気中で行う。

本発明の態様の方法は、例えばケトン、アシルまたはアロイルホルメートのよう な全ゆるブロキシルなカルボニル含有化合物に適用することができるが、次の式 ：％式％ （式中、Ｒ］２はＣ１〜Ｃ１゜アルキルまたはフェニルであり、Ｒ”は０１〜Ｃ １０アルキル、フェニルまたは水素である）によるアシルまなはアロイルホルメ ートの還元に特に適切である。この種の方法では、キラル性は印を付けた炭素に おいて生成する。好適なＲ”およびＲ”基は、０１〜Ｃ，アルキルまたはフェニ ルである。

以下の例によりこの発明をここに説明する。

Ｘ鳳 全ての反応および精製は、標準的な真空ラインおよびシュレンクチューブ技術を 使用し、窒素雰囲気下で行った。全ての溶剤の除去は、減圧下で行った。（ＴＨ Ｆ）はナトリウムベンゾフェノンゲチルにより乾燥し蒸留した。ジクロロメタン はカルシウム水和物により蒸留した。ヘキサンは、６７〜７０℃の範囲で沸騰す る両分を意図する。メチルリチウム（１，４Ｍ、ジエチルエーテル中、低ハロゲ ン化物含量）およびｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍ、ヘキサン中）はアルドリッ チにより供給されたものを使用しな、フェニルリチウム（０，３５Ｍ、ジエチル エーテル中）は、標準的な文献的方法によりリチウムワイヤおよびブロモベンゼ ンから調製した。　ｉ、ｒ、スペクトルはジクロロメタン中でベルキンーエルマ ２９７装置により記録した。プロトンｎ、１．ｒ、スペクトルは３００．１３８ Ｈｚでプル力Ｗ　Ｈ３００分光光度計により記録し、残余のプロトン溶媒を参照 し、（ＣＨＩ　）−Ｓ　Ｌからのデルタｐａｎとして記録した化学シフトによっ た。カーボン１３ｎ、　ｎ、　ｒ、スペクトルは、溶媒としてＣＤ　ＣＩ　３お よび内部標準を使用し６２．９０８Ｈｚでプル力Ａ　Ｍ　２５０スペクトロメー タにより記録し、（ＣＨ３）Ａ　Ｓ　ｉからのデルタｐｐＩとして記録した。リ ン３１ｎ、１．ｒ、スペクトルは、溶媒としてＣＤ　Ｃｌ　ｓを使用し１０１． ２６８Ｈ２て゛プル力Ａ　Ｍ　２５０スペクトロメータにより記録し、Ｄ２０中 のトリエチルホスフェートの外部標準からのデルタｐｐＨとして記録した。マス スペクトルは、ＥＩおよびＦＤ技術を使用し、Ｖ、Ｇ、ミクロマスＺＡＢ２Ｆ装 置により記録した。

割土■ユ ［ｆｎ’　−Ｃ２）１　ｓ　）Ｆｅ（ＣＯ）　２　Ｃｏ−３−ピリジン］　（■ ；Ｒ＝Ｈ）の調製 文献的方法により調製し新たに蒸留した塩化ニコチニル（２１，２７ｇ、１５０ ．２１ｌｏｌ）を２０分間かけてＴＨＥ　（５０ｎｌ）中の溶液として一７８゛ ＣでＴＨＦ　（４００１）中のｕｎ！′−Ｃ２Ｈｓ　）Ｆｅ（ＣＯ）　２　］　 −Ｎａ＋の撹拌溶！　（２４，００ｇ、６７．８ｎｎｏｌのシクロペンタジェニ ルジカルボニル鉄二量体から調製）に対して添加した。混合物を一７８℃で２時 間攪拌した後、周囲温度に加温し、−夜攪拌した。溶剤を除去し、ジクロロメタ ン（５００１ｍｌ＞を添加し、得られた溶液をセライトを介してろ過した。粗製 生成物を濃縮し、アルミナ（等級工）によりクロマトグラフを行い、紫／赤色の シクロペンタジェニルジカルボニル鉄二量体が最初に溶出しく１：１ヘキサンジ エチルエーテル）、その後黄色の所望の生成物（酢酸エチル）を得た。溶剤を除 去し、黄色結晶固体として所望の生成物（２４，４７ｇ、７２％）を得た。ジク ロロメタン／シクロヘキサンからの再結晶により分析的に純粋なサンプルを得た （実測：　Ｃ５５，４；　Ｈ３，１；　Ｎ　４．８．ＣＩ３Ｈ＊　ＦｅＮＯｓは Ｃ５５，１６，Ｈ３，２０；　Ｎｏ、　９５％を要する）；２１００ｖｓ　（Ｃ −０）、１９６Ｓｖｓ　（Ｃ−０）、　１６００ｓ　ｃｒｗ−’　（Ｃ−０）； 　’Ｈｎ、ｅ、ｒ、　（Ｃ６Ｄ６）　９D０９ （１）ｉ、ｂｓ、２−Ｈ）、Ｃ４９（ＩＨ，ｂピ、３Ｊ）ｌｌ）ｌ　３．７　） １＝、６−Ｈ）、７．５４　（１Ｈ１ご；。

３：ｙＨ７，９Ｈｚ、４；にＨ２，ＯＨｚ、４−Ｈ）、６．７０　（ＩＨ，ｄ（ ％　７．９．　４．〕Ｈ：、５−Ｈ）、４．０ム　（５Ｈ，ｓ、Ｃ３Ｈ３）；　 １３ＣＣ’Ｈ）　ｎ、ｒｚ、ｒ、　２１３．３０　（ｓ、Ｃ−０）。

１５０．５０　（ｓ、６−Ｃ）、１４７．２９　（ｓ、２−Ｃ）、ｌ＆ｓ、０７ 　（ｓ、３−Ｃ）、１３２４１　（ｓ、４−Ｃ）。

１２３．３１　（ｓ、５−Ｃ）、　６６．２３　（ｓ、　Ｃ３Ｈ３）、工１２８ ３　（Ｈ”）、　２５５　（＋＜−２６）Ｋ族■ユ ［（ｎ’　−Ｃ，ＨＳ　）Ｆｅ（Ｃｏ）（ＰＰｈ　３　）　Ｃ０−３−ピリジン ：Ｉ　（Ｖ；Ｒ＝Ｈ，Ｚ＝ＰＰｈ　、　）の調製 シクロヘキサン（１４０ＩＩ＞中のトリフェニルホスフィン（３，７０ｇ、１４ ．１ｎｎｏｌ）の溶液中の微細に粉砕した実施例１の生成物（２，６６ｇ、９． ４　ｎＩＩｏｌ）の懸濁物を、パフビア１２５−Ｗ中間圧力水銀アークランプを 使用して石英浸漬装置中で内部的に照射した。　ｉｒ　（２１００および１９６ ５ＣＴ！−’におけるカルボニルストレッチの消失）により反応を監視し、７２ 時間後に反応を停止した０反応容器の壁を被覆したオレンジ色の沈殿物である生 成物をろ過により分離し、シクロヘキサンにより洗浄した後、ＣＨ２Ｃｌ□に溶 解し、アルミナ（等級Ｖ）を介してろ過した。溶剤を除去し、残渣をヘキサン／ ＣＨ−Ｃ１２から結晶化してオレンジ色の結晶固体として所望の生成物（３，９ ４ｇ、８１％）を得た（実測：　Ｃ６９，４，Ｈ４，８；　Ｎ　２．７．　Ｐ　 ５．８　。

ＣｓｏＨ１ＪｅＮＯｔ　ＰはＣ６９，６５；　Ｈ４，６８，Ｎ　２．７１．　Ｐ 　５．９９％を要する）・　ｖ、　ｒｎａｘ。

ｊ９４０ｖｓ　（Ｃ−０）、ＪＳ８０ｓ　ｅｒｃ−’　（Ｃ−０）；　ｌＨｒ、 、ｚ、ｒ、（ＣＤご！３）　Ｂ、４６．（ＩＨ，ｃｉｄ。

”ｈＡ”７　Ｆ、Ｚ、　Ｊ）！１（１，６Ｈｚ、６−Ｈ）、８．２０　（ＩＦ、 、ｄ、　ＪＨ３１，ｓ　Ｈｚ。

２−Ｈ）、　７．５０−７．２８　（ｌｓＨ，ｍ、　Ｐｈ）、　７．２３　（１ Ｍ、　ｔ−、Ｊ聞７．９　ＦＺ、　ｊＨＨｌ、９）！ｚ、ムー）り、　７．１２ 　（ｌＨ，ｄｄ、　Ｊ＜、４　７．９．　４．８　ｋｉ＝、５−Ｈ）、４．５９ 　（５！’、、と。

３ｊｐＨ１，３Ｈ＠、　Ｃ３Ｈ３）；　１３Ｃ（ｌＨ）　ｒ、、ｃ、ｒ、２２０ ．４３　Ｃｔｉ、　２Ｊｐ（３１，６Ｈ：。

Ｃ″Ｏ）、１４９．４６　（Ｓ、６−Ｃ）、１４７．３０　（ｓ、２−Ｃ）、１ ４６．６１　（Ｓ、Ｃ−３）、ｌＨＳ、ＢＳ　（ピ。

Ｋ臣且ユ ２の生成、　・　−薬および・轡　試案との１．゛、の区旦二盈工土Ｉ アルキルまたはアリールリチウム（Ｑ、９　ｎｎｏｌ、メチルリチウムの場合は ５．８１ｏｌ）を、−７８℃でＴＨＦ（５０１１＞中の実施例２の生成物（３０ ０ｍｇ、０．５８ｎｎｏ　Ｉ　）に添加し深い赤色の溶液を得た。混合物を一７ ８℃で１時間撹拌した（メチルリチウムを使用した場合、混合物を一４０℃に加 温し、更に２時間撹拌した後−７８℃に再冷却した）、メタノール（１１１１） 、クロロホルメート（３，２ａｎａｌ、メチルリチウムを使用した場合は６．４ 　ｗＩＩｏｌ）　、！たはジメチル硫酸（０，２５ｎｌ、２．６４ｎｎｏｌ、メ チルリチウムを使用した場合は０．７５ｉ　１．７．９２ｎ１１ｏ　Ｉ　）をそ の後滴下添加してオレンジ色の溶液を得た。メタノールおよびクロロホルメート 反応物については、混合物を一７８℃で更に０．５時間攪拌し、室温に加温し、 溶剤を除去した。ジメチル硫酸については、混合物を加温して２時間周囲温度と し、１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯｓ　（２０ｎｌ）を添加した。その後得られ た混合物を２時間撹拌し、有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２Ｘ３０ｎ ｌ）により洗浄し、合せた有機物を濃縮した。それぞれの反応物から得られたオ レンジ色の油をジクロロメタン（３ｘｌＯ１）により抽出し、アルミナ（等級Ｖ ）を介してろ過した。　’　Ｈｎ、ｎ、ｒ、　（３００ＭＨｚ　）　スヘクトロ スコビーにより粗製生成物複合体を分析した。生成物複合体をアルミナ（等級Ｖ 、生成物Ｄ−Ｆ）により精製し、１：１ジクロロメタンジエチルエーテルにより 溶出しくジエチルエーテルにより溶出しな（Ｇ−Ｊ）および（に、Ｌ）、ジクロ ロメタンにより溶出した全ゆる未反応複合体）、ジクロロメタン−ヘキサンによ り結晶化した。製造した生成物を表に示す。

３の　応で　遺した サンプル　使用した　民尺羞　Ｌ基量 求核試案／ １隻ヱｘ１ 血塗」Ｌ仁！上　血塗」Ｌ仁り上 Ａ　Ｈｅｔｉ　ｚ＝ｐｐｈ　３．、Ｒ＝Ｈ（Ｙ）につきＦｔ　２　＝ＨｅＢ　Ｐ ｈＬｉ　２＝ＰＰｈ　ｓ　、Ｒ＝Ｈ（Ｙ）ｅつきＲ２＝ＰｈＣｎＢｕＬｉ　ｚ＝ ｐｐｈ　ｓ　、Ｒ＝Ｈ（Ｖ）につきＲ”＝ｎＢｕ化遣Ｊ血塗Ｌ上　血塗ＪＬ仁り よ り　メタノール　生成物Ａ　（夏）につきＲ１＝ＨＥ　メタノール　生成物Ｂ　 （璽）につきＲ’　＝ＨＦ　メタノール　生成物Ｃ（１）につ）Ｒ１＝ＨＧ　Ｃ ｌＣＯ２Ｈｅ　生成物Ａ　（１）につきＲ’　＝ＣＯ２ＨｅＨＣｌＣＯ２Ｈｅ　 生成物Ｂ　ｆｌ）につきＲ”　＝ＣＯ２ＨｅＩ　ＣｌＣＯ２Ｈｅ　生成物Ｃ（１ ）につきＲ’　＝ＣＯ２ＨｅＪ　ＣｌＣ０□ｐｈ　生成物Ａ　＋１）につきＲ１ ＝Ｃ０□ｐｈＫ　（Ｈｅｍ）２ＳＯ２生成物Ａ　（１）につきＲ’＝ＨｅＬ　（ Ｈｅｍ）２ＳＯ□　生成物Ｂ（１）につきＲ’＝Ｈｅ寒ｌ自Ｉユ （Ｒ５）　−［（ｎ’−Ｃ２Ｈｓ　）Ｆｅ（ＣＯ）ＰＰｈ、　）ｃｏ−：３−　 （Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロピリジン）コの調製 ヨウ化メチル（４１）をジクロロメタン（６０ｎｌ）中の実施例２の生成物（１ ，３６８ｇ、２．６５ｉｎｏｌ　）のオレンジ色の溶液に添加した０周囲温度で １８時間攪拌して赤色の溶液が得られた。

溶剤を除去し、オレンジル茶色の無定形固体として（Ｒ３）−［（ｎ’−Ｃ２Ｈ ｓ　）Ｆｅ（ＣＯ）（ＰＰｈ　ｓ　）ＣＯ−３−（！Ｈ，ｓ、２−Ｈ）、ム、７ ４　（５Ｈ，ピ、３Ｊ＋ｏＨ１，０）！：、Ｃ３）ｉ５）、４．４０　（３Ｈ， ｓ、ＣＨＢ）；亡５３２（カチオンのＭ＋）。

ピリジニウム複合体をメタノール（２０ｎｌ）およびジクロロメタン（８０１） の混合物に溶解し、ナトリウムジチオナイト（８５％、５．（ｌｏｇ、２４．４ １信１０１）および炭酸水素ナトリウム＜３．０Ｈｇ、３５．７１１ｒａｏｌ） の蒸留水中（６０１１１＞の溶液に添加した。得られた２相混合物を暗所で１６ 時間激しく攪拌した。有機層を分離し、水相をジクロロメタン（２Ｘ３０１１＋ ）　Ｃ；より２回洗浄し、合せた有機物を濃縮した。アルミナ（等級Ｖ＞ｔ：よ るクロマトグラフィにより、ジクロロメタンＣ；よる溶出Ｃ；際して、オレンジ 色の固体として所望の生成物（１，２０４ｇ、８５％）が得られた。エタノール −ヘキサンからの結晶化に際して赤色針状物が得られ、これは１等量のエタノー ルを含有していた（実測Ｃ６８，７；　Ｈ５，７５：　Ｎ　２．２；　Ｐ　５． ３゜ＣｓｌＨ２ｓＦｅＮＯｉ　Ｐ　＋ＣＨｓ　ＣＨ２０ＨはＣ６８，４０；　Ｈ ５，９１；　Ｎ　２．４２゜Ｐ　５．３５％を要する）、ジクロロメタン−ｎ− へブタンからの結晶化により、オレンジ色固体として純粋な１．４−ジヒドロピ リジンが得られたく実測Ｃ６９，８４，Ｈ５，５９，Ｎ　２．８１　。

ＣｓｌＨ２ｓＦｅＮＯ□Ｐは、Ｃ６９，８１；　Ｈ５，２９；　Ｈ２，６３Ｘ） 　８２．６３％を要する）。

ｖ　１９ｏｓｖｓ　（Ｃｏ）、＋７４０＋１１３３．４６　（ｄ、　２ｊｔ＋（ ９，３Ｈｚ、　Ｐｈ　Ｃｏｒｚｈ。）＋　１２９．４３　（ｓ、　６−Ｃ）、　 １２９．３９　（ｓ、　oｈ ｒ、、ｃ、：、７２．３８；亡５三３（に−〉Ｋ隻■二 （Ｒ）−（”））−Ｆ（ｎ’　−Ｃｔ　Ｈ，）Ｆｅ（ＣＯ）（ＰＰｈ　２（０− （Ｌ）−メンチル）ＣＯ−３−ヒ！Ｊジン］　（Ｖ　：　Ｒ＝Ｈ，Ｚ＝ＰＰｈ　 ２（０−（Ｌ）−メンｆ−ン））の調製 ジクロロメタン（７０ｎｌ）中の実施例１の生成物（３，６ｇ、１２．７１１０ １）およびジフェニルホスフィン酸（［）−メンチルエステル（６，０ｇ、１６ ｍ１１ｏ　ｌ、文献的方法により調製）の溶液を、ハフビア１２５−Ｗ中間圧力 水銀アークランプを使用して内部的に照射した。ｉ「（実施例２参照）により反 応を監視し、５時間後に照射を停止した０反応混合物をその後濃縮し、アルミナ （等級Ｖ）によりクロマトグラフを行い、未反応ホスフィン酸エステルをヘキサ ンにより溶出した。ジエチルエーテルによる溶出に際して、所望の生成物の（Ｒ ）−および（Ｓ）−ジアステレオ異性体の１＝１混合物が得られた（　４．１２ 　ｇ、５４％）。

実施例１の未反応生成物（１，５８ｇ、４４％）はその後ジクロロメタンにより 溶出した。

ジアステレオ異性体の混合物をジクロロメタン／ヘキサン（重量により約１＝５ ）中に溶解し、（Ｒ）−（”）−ジアステレオＪ１［ヲ−２０℃で結晶化させた （０．８６ｇ、１１％ｄ、ｅ、、３１ｐＮＨＲにより１５０　：　１より良好） 、実測＝［α］　８４４　”＋２０４．５　、［α　コ　ｓｙｓ　””１５４． ９　、［α　］　ｓｓ＊　２７＋１４２．５　（ＣＯ，０７、Ｃ６Ｈ４）、分析 Ｃ６８，４，Ｈ６，５，Ｎ　２．３１．　Ｐ　５．１９　。

罠１■互 （Ｒ）−（＋））−［（ｎ’−Ｃ２Ｈｓ　）Ｆｅ（Ｃｏ）（ＰＰｈ　２　（０− （Ｌ）−メンチｌし）ＣＯ−３−（ヨウ化トメチルピリジニウム］　（ＩＦ：Ｒ ２＝）（、Ｒ＝Ｈ，Ｒ’　＝ＣＨ３、Ｑ＝Ｉ　、およびＺ＝ＰＰｈ　２　（０− （Ｌ）−メンチル））の調製 ０．６３２　ｇ　（０，１０６ｎｎｏｌ）の実施例５の生成物を１５１のジクロ ロメタンに溶解した。ヨードメタン（２１）をその後添加し、混合物を室温で１ ８時間撹拌した。溶剤を除去して乾燥し、所望の生成物（０，７８１ｇ、１００ ％）を得た。実測：［α　］　ｓ−ｂ　”＋３５３．９、［α　］　ｓｔ−”＋ ２５０．９、［α　］　ｓａ、　”÷２３３．０　（Ｃ０，０５アセトン）分析 Ｃ５６，７５，Ｈ５，７１，’Ｎ　１．７７　。

Ｘ１■ユ （Ｒ）−（−）−［（ｎ　’　−Ｃ，Ｈｓ　）Ｆｅ（ＣＯ）（ＰＰｈ　２（０− （Ｌ）−メ：ｙチｔＮ−３−（Ｎ−メチル−１，４−ジヒドロピリジンコ　（ｉ ：Ｒ’＝Ｈ１Ｒ＝Ｈ，Ｒ’　＝ＣＨ，、およびＺ　＝　ＰＰｈ　２　（０−（Ｌ ）−メンチル）の調製 ジクロロメタン（３０ｎｌ）中の実施例６の生成物（０，７２１ｇ、１　、０３ ｒｉｎｏ　＋　）の溶液を０．２５Ｍリン酸緩衝液（３０１、ｐＨ＝７）中のナ トリウムジチオナイト（８５％、２．５ｇ、１２．２ｎｏ＋ｏｌ　）の溶液に添 加した。その後混合物を暗所で３６時間攪拌し、その後有機層を分離した。水層 をジクロロメタン（２ｘ３０１１）により洗浄し、その後有機物を合せて濃縮し た。ジクロロメタン中の粗製生成物の溶液を、等級Ｖアルミナの短い栓を介して ろ過し、所望の生成物（０，４６１ｇ、７３％）を得た。実測［α］　ｓ−６” −１２９，９、［α］　！７１１　”−１０７，３、［α］　５１１９２３−１ ０３．９　（Ｃ０１１２アセトン）。

Ｋ１至上 ａ、１３の生成ノによるエチルベンゾイルホルメートの非吐艷１ｊ 乾燥アセトニトリル（３１）中のエチルベンゾイルホルメート（０，０２８９ｇ 、０．１６２１ｎｏｌ）の溶液に対し実施例３の生成物＜　０．０９０２　ｇ、 ０．１６９　ｎｎｏｌ）を添加後、過塩素酸マグネシウム（ＩＩ　）　（０，０ ３２３ｇ、０．１４５１１１ａｌ）を加え、４大分子篩を行った。窒素下に周囲 温度暗所で溶液を攪拌し、反応物をガスクロマトグラフィに供した。エチルベゾ イルホルメートは最初に溶出し、その後がエチルマンプレートであった。標準サ ンプルとの比較により決定した。２１時間後、エチルマンプレートの収率は４５ ％以上上がらなかった。溶剤を注意深く真空下で除去した。ジエチルエーテル（ ３Ｘ３１１１）により残渣を抽出した。ラジアルクロマトグラフィ（１１１１１ 厚シリカゲルプレート）は未反応エチルベンゾイルホルメート（２０％ジエチル エーテル／ヘキサンによる溶出の際）を与え、次いでエチルマンプレート（４０ ％ジエチルエーテル／ヘキサンによる溶出の際）（８，７１１ｇ、２９％）が得 られ、これはガスクロマトグラフィにより純粋であった。

’Ｈｎ、ｒｎ、ｒ、　７．４７−７．３０　（ＳＨ，ｒ＝、！’ｈ）、５．ｉフ （ＩＨ，ｓ、Ｃ二ＯＨ）、４．３２−４．１２　（２Ｈ，ｍ、ＱＣ）１２ｃＨ３ ，３，６３（ＩＨ，ｂｓ、ＣＯＯ旦）、１．２３同様の反応において、過塩素酸 マグネシウム（ＩＦ）に代えて１等量の臭化亜鉛＜Ｉ［＞の存在下で行い、ガス クロマトグラフィにより決定したエチルマンプレートの収率は３５％であジクロ ロメタン（２１）中のエチルベンゾイルホルメート（０，１１０６ｇ、０．６２ １　ｎｒｏｏｌ）および実施例３の生成物（０，０１２３ｇ　、　０．０１９　 ＋１１’１Ｏｌ）の溶液に、０．２５Ｍ水性リン酸緩衝液（ｐＨ７，２，５ｉｔ ）中のナトリウムジチオナイト（８５％、０．４３０　ｇ、２．１０ｎｉｏｌ） の水溶液を添加した。窒素下に暗所で周囲温度にて混合物を激しく攪拌した。２ ０時間後、（ガスクロマトグラフィにより決定した）エチルマンプレートの収率 は７５％であり、これは２５の触媒サイクルに対応した。

水層を除去した後０゜２５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，２，５ｉｔ）中のナトリウ ムジチオナイト（８５％、０．４５０　ｇ、２．２０１１１１０　ｌ　）の新鮮 な溶液を添加すると、２３時間後にエチルマンプレートの収率が９０％に増加し た。　０．２５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，２，５１）中のナトリウムジチオナイ ト（８５％、０．３９７　ｇ、１．９４ｎｌｏｌ）の新鮮な溶液により水層の２ 回目の置換を行い、エチルベンゾイルホルメート（０，０８４３ｇ、０．４７４ 　ｎｎｏｌ）を添加した。更に２４時間後、エチルマンプレートの収率は８５％ となり、これは６３の触媒サイクルに対応した。

反双週 ナトリウムジ　オナイトによるエチルベンゾホルメート還−の試み ジクロロメタン（３１１＞中のエチルベンゾホルメート（０，０６２７ｇ、０． ３５２　ｎｎｏｌ）の溶液に、０．２５Ｍ水性リン酸緩衝液（ｐＨ７，２１）中 のナトリウムジチオナイト（０，３４６ｇ、１．６９ｎｎｏｌ）の水溶液を添加 した。窒素下で周囲温度にて混合物を激しく攪拌した。ガスクロマトグラフィに よる反応の監視は、エチルベンゾホルメートのエチルマンプレートへの極めて遅 い還元を示した。９６時間後、エチルマンプレートの収率は２５％であった。

エチルベンゾイルホルメートの１対称還元寒遣１ｆｆｌＪ９ユニ」。

０．７１の乾燥アセトニトリル中のエチルベンゾホルメート＜０．２　ｎｎｏｌ ）の溶液に、式（Ｉ＞の適切な化合物（０，２０５ｎｎｏｌ）および過塩素酸マ グネシウム（０゜２ｎ＋ｎｏｌ）を添加した。

窒素下で暗所で２０°Ｃで１．５〜２４時間混合物を撹拌した。その後反応混合 物を水滴により冷却し、真空下に溶剤を除去しな。

粗製固体をジクロロメタン中に取り、シリカゲルカラムに供した。１０％ＥｔＯ ＾Ｃ／ヘキサン混合物による溶出により純粋なエチルマンプレートが得られた。

ナトリウムジチオネートによる残渣の処理により、式（１）の適切な化合物が得 られ（９０％）、これは再結晶またはカラムクロマトグラフィにより精製し得た 。エチルマンプレートの収率と共に式（Ｉ）の化合物を表１に示す。

嚢」２ 実施例　式（Ｉ）　時間　生成した　化学　光学の化合物　（時間）　エチルマ ンプレート　収率　収率２の構造　（％）　（％ ９　ＲＲ−（Ｉａ）　２４　Ｒ６８９０１０５Ｒ−（Ｉａ）　２４　Ｓ　７５　 ７８１１　ＲＲ３−（Ｉｂ）　１．５　Ｒ７５７８２、Ｗｄ粋ナエチルマンテレ ーーｇ）九子朕尤灰ルエＴ　Ｊ　７／Ｉ　（ｋ対する［α］　ｏ　”＝−１０４ °　（ｃ＝０．５　、エタノール）、Ｓエナンチオマに対する［αコｏ”＝＋９ ４°　（ｃ＝０．５　、エタノール）および対応するモシャーエステル誘導体の ＮＭＲ解析に基すく。

裏１叢上ｌ二上１ 下記に示す式（Ｉ）の適切な化合物を使用して実施例１〜３の生成物につき繰り 返した。以下の結果が得られた。

表２ 実施例　式（Ｉ）　時間　生成した　化学　光学の化合物　（時間）　エチルマ ンプレート　収率　収率の構造　（％）（％） （前記２ ＄１１上 １２　（ＲＲ）−（−）−（Ｉｃ）　２１　Ｒ８５１５（１６）１３　（ＳＳ） −（十）−（Ｊｃ）　８　ｓ　６４　１６（１８）１４　（ＳＲ）−（＋）４ｒ ｄ）　１２　Ｓ　８４　９７（９９）１５　（ＲＳ）−（−）−（Ｉｄ）　８　 Ｒ８２９７，５ｉ６（ＲＲＳ）ｌ−）−（Ｉｅ）　１．５　Ｒ７５９７，８１７ 　（ＳＳＲ）−（−）−（Ｉｅ）　３　Ｓ　７８　９７（９８）［（ｎ’　Ｃ２ Ｈｓ　）Ｆｅ（Ｃｏ）　２　］−］５−ブｏモ＝コチ／４のＮ製 式＜Ｉ）の化合物を調製する際の中間体であるこの化合物は、メチル−３−ブロ モニコチン酸から３工程で調製した。

ａ、３−ブロモニコチン酸の調製 メタノール（３００１）および水（３００ｎｌ）の混合物中のメチル−３−ブロ モニコチン酸（１６５ｇ、０．７６４モル）の激しく温で１２時間攪拌し、濃塩 酸により酸性として約２〜３のｐＨとし白色沈殿を得た。その後スラリーをろ過 し、水で洗浄した後にエタノールを使用し、真空ポンプにより一夜乾燥し、白色 固体として対応する酸（１４０，６ｇ、９１．５％）を得た。酢酸からの結晶化 により白色固体として分析的に純粋な生成物が得られた；詣、ｐ、１７４〜１７ ５℃。

のスラリーにトリエチルアミン（１４０ｎｌ、１．００モル）を添加し、得られ た混合物を室温で１時間攪拌した。その後ビボロイルクロリド（１００ｎｌ、４ ．７５モル）を不均一溶液に添加し、１６時間攪拌した。その後得られたスラリ ーを真空下にろ過し、ろ逸物をベンゼン（７５１、Ｘ４）により洗浄し、合せた 有機−物を濃縮して灰色−白色固体として所望の生成物（１９１ｇ、９５％）を 得た。ジクロロメタン／ヘキサン＜１：４）の混合物からの結晶化により白色固 体として分析的に純粋な生成物が得られた；ｎ、ｐ、１７２〜１７３℃。

Ｃ−’　［（ｎ’　Ｃ２Ｈｓ　）Ｆｅ（Ｃｏ）　２コー５−ブロモニコチノイル の調製 一７８℃のテトラヒドロフラン（１２００＋１１）中のシクロペンタジェニル鉄 ジカルボニルアニオン（２２６ｎｎｏｌ）の撹拌溶液に、１５分かけてテトラヒ ドロフラン（５００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチリック−３−ブロモニコチン酸（ ６０，０ｇ、２１０　ｎｎｏｌ）の溶液を添加した０反応混合物を一７８℃で３ 時間攪拌し、室温に加温して一夜攪拌した。得られたスラリーを真空下にセライ トによりろ過し、ジクロロメタン（１００１ｘ　４　）により洗浄し、合せた有 機物を濃縮して茶色の固体を得て、ジクロロメタン／酢酸エチル（１：１）の混 合物から一２０℃でこれを結晶化し、これにより黄色針状物（６８ｇ、８９％） として所望の生成物を得た。

艮東叢１盈 ［（ｎ’　−ｃｔ　Ｈｓ　）Ｆｅ（ＣＯ）　（ＰＰｈｚ）］−］１−メチルー５ −　（Ｎ−αメチルベンジルカルバモイル）−１，４−ジヒドロニコチノイル（ 前記化合物Ｉ（ａ））の（ＲＲ）−（−）−および５Ｒ−（＋）−ジアステレオ マの調製 実施例１０の生成物から３工程でこれらの生成物を調製した。

ａ、（Ｒ）−［（ｎ’　−Ｃｘ　Ｈｓ　）Ｆｅ（ＣＯ）　２］　−５−（Ｎ−α −メチルベンジルカルバモイル）ニコチノイルの調製テトラビトロフラン（１８ ｉｌ）中に実施例１０の生成物（５，０ｇ、１３．８ｎｎｏｌ）　、塩化パラジ ウム（Ｉ）（９８１１０，０，０４１１ＩＩＯ１）、トリフェニルホスフィン（ ２８９１にｌ、Ｏ，０１ｌｌｎｎｏ　Ｉ　）および（Ｒ）−（−）−α−メチル ベンジルアミンの混合物を含有するフィッシャーボータボトルを５気圧ＣＯの下 にシールし、１００℃で７．５時間攪拌した．黒色の溶液を：Ｉａ縮した後、シ リカゲルによりジクロロメタン中で残渣のカラムクロマトグラフィを行い（酢酸 エチル／ヘキサン、１：１による溶出）、回収した出発材料（３００ｍｇ、６％ ）を得て、更に酢酸エチルにより溶出し、黄色無定形固体として所望の生成物（ ５．１３２　ｇ、８６．５％）を得た。

ｂ．（Ｒ）−［（ｎ’　ＣｉＨｓ）Ｆｅ（ＣＯ）２］−１−メチル−５−　（Ｎ −（Ｚ−メチルベンジルカルバモイル）−１．４−ジヒドロニコチノイルの調製 ジクロロメタン（５０１）中の前記調製した生成物（１．６５ｇ、３、８４ｎｎ ｏｌ）の溶液にヨードメタン（　１０ｉｌ　）を添加し、溶液を２０時時間中か に還流した．溶剤を除去して乾燥し、黄色無定形固体として対応するピリジニウ ム塩（２．１９ｇ、１００％）を得た．ピリジニウム塩（２．１９ｇ、３．８４ ｎＩｌｏｌ　）をメタノール＜２０ｉｌ）およびジクロロメタン（　８０ｎ　ｌ 　）の混合物に溶解し、蒸留水（　６０ｎ　ｌ　）中のナトリウムジチオナイト （８５％、５ｇ、２８、７４　ｎｎｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（３．０　 ｇ、３５．　７ｍｎｏｌ　）の溶液に添加し、暗所で６時間激しく撹拌した．有 機層を分離し、水層をジクロロメタン（２ｘ３０ｎｌ）により洗浄し、硫酸マグ ネシウム上で乾燥し、合せた有機物を：ａ縮して黄色同体として所望の生成物（ １．６４ｇ、９４％）を得た。

ｃ．（ＲＲ）−（−）−　［（ｎ’−Ｃ２Ｈｓ　）Ｆｅ（ＣＯ）　（ＰＰｈ３） コー１ーメチル−５−　（Ｎ−α−メチルベンジルカルバモイル）−１．４−ジ ヒドロニコチノイルおよび（ＳＲ）−（＋）　［　（ｎ’　Ｃ　２　Ｈ　ｓ　） Ｆｅ（Ｃｏ）（ＰＰｈ３）］−］１ーメチルー５−トα−メチルベンジルカルバ モイル）−１．４−ジヒドロニコチノイルの調製シクロヘキサン（２２０ｎｌ） およびテトラヒドロフラン（１５０１）の混合物中の前記調製した生成物（　３ ．　７０　ｇ、８．２９ｎＩｌｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．２５ ｇ、１２．４３　＋ｉｎｏｌ）の溶液を、ハフビア１２５−Ｗ中間圧力水銀アー クラングを使用し石英浸漬装置中で内部的に照射した．　”　Ｈｎ．ｎ．ｒ．ス ペクトロスコピー（　４．　４２ＤＤＩｌのＣ　ｓ　Ｈ　ｓシグナルの存在）に より反応を監視し、４時間後に照射を停止した．溶剤を濃縮した後アルミナ（等 級Ｖ）により粗製油のカラムクロマトグラフィを行い（ジエチルエーテル／メタ ノール４％により溶出）、ジアステレオマの１：１混合物（３．６　ｇ、６３％ ）を得た．更にアルミナ（等級Ｖ）により注意深くカラムクロマトグラフィを行 い（ジエチルエーテル／メタノール４％により溶出）、赤色結晶固体としてＲＲ 　（８００　ｕ、１５％）、ＳＲ形態（６００ｍｇ、１１％）および両者の混合 物（６００１１Ｑ、１１％）を得た。

泣笠豊ヱニｌ ＲＲジアステレオマ　［α］。”＝　−５４７（ｃ　Ｏ．０５５ＣＨ２　ＣＬ　 ）ＳＲジアステレオマ　［α］。”＝＋１４Ｈｃ　０．０５４ＣＨ２ＣＩ□）Ｋ 族凰ｌユ ［（ｎ’　−Ｃ．　Ｈｓ　）Ｆｅ（Ｃｏ）　（ＰＰｈ３）コー１ーメチル−５− 　（１−ヒドロキシメチルイソプロピルカルボニル）−１．４−ジヒドロニコチ ノイｌしの（ＲＳ）−（−）−およびＳＳ−（”）−ジアステレオマの調製実施 例１８の生成物から３工程でこれらの生成物を調製した。

ａ．（Ｓ）−　［ｆｎ’　−Ｃ２　Ｈｓ　）Ｆｅ（Ｃｏ）　２　コー５−（１− ヒドロキシメチルイソ１０ピルカルバモイル）ニコチノイルの調製テトラヒドロ フラン（１３ｎｌ）中に実施例１０の生成物（ｓ．ｏ　ｇ、１３．８ｎｎｏｌ） 　、塩化パラジウム（ＩＩ）（１２２ｎｇ、０、０５１１ｎｏｌ）　、トリフェ ニルホスフィン＜３０２　１１（Ｊ、０．１０ｎｎｏｌ）およびＬ−バリノール （１．ＳＯｇ、１４．５６ｎｎｏｌ　）を含有するフィッシャーボータボトルを ５気圧ＣＯの下にシールし、１００℃で２時間撹拌した．黒色の溶液を濃縮した 後、シリカゲルによりジクロロメタン中で残渣のカラムクロマトグラフィを行い （ジエチルエーテルによる溶出）、回収した出発材料（１，５ｇ、３０％）を得 て、更にジエチルエーテル／メタノール（１０％）により溶出し、黄色無定形固 体として所望の生成物（３，４ｇ、６０％）を得た。

ｂ、（Ｓ）−［（ｎ’　−Ｃ，Ｈｌ）Ｆｅ（ＣＯ）　２　］−］１−メチルー５ −１−ヒドロキシメチルイソプロピルカルバモイル）−１，４−ジヒドロニコチ ノイルの調製 ジクロロメタン（１００１）中の前記調製した生成物（５，６２ｇ、１３．６１ １ｎｏｌ）の溶液にヨードメタン（２０１＋＞を添加し、溶液を２４時時間中か に還流した。溶剤を除去して乾燥し、黄色無定形固体として対応するピリジニウ ム塩（７，５４ｇ、１００％）を得た。

ピリジニウム塩（７，５４ｇ、１３．６ｎ１１ｏｌ）をメタノール（２０ｎ　Ｉ 　）およびジクロロメタン（１００ｎｌ）の混合物に溶解し、蒸留水＜　８０ｎ 　Ｉ　）中のナトリウムジチオナイト（８５％、７．５ｇ、４３．１０１１ｍｏ ｆ）および炭酸水素ナトリウム（５，０ｇ、５９．５０■０１）の溶液に添加し 、暗所で２時間激しく攪拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２ｘ ３０１１）により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、合せた有機物を濃縮し た。

真空下で乾燥し、黄色無定形固体として所望の生成物（５，４ｇ、９４％〉を得 た。

ｃ、（Ｒ３）−（−）−［（ｎ’−Ｃ２Ｈ，）Ｆｅ（Ｃｏ）　（ＰＰｈ３）］− ］１−ｙｔチルー５−１−ヒドロキシメチルイソプロピルカルバモイル）　−１ ，４−ジヒドｏ　二〇チノイルおよび°５Ｓ−（＋）−［（ｎ’　−Ｃ２Ｒ５） Ｆｅ（ＣＯ）　［ＰＰｈ３）］−］１−メチルー５−１−ヒドロキシメチルイソ プロピルカルバモイル）−１，４−ジヒドロニコチノイルの調製シクロヘキサン （２７０ｎｌ）およびテトラヒドロフラン（２５０ｎｌ）の混合物中の前記調製 した生成物（５，４ｇ、１２．６２１ｎｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（ ４，９５ｇ、１６．９２　ｎｎｏｌ）の溶液を、パノと７１２５−　Ｗ中間圧力 水銀アークランプを使用し石英浸漬装置中で内部的に照射した。１Ｈｎ、　ｉ、 　ｒ、スペクトロスコピー（４，４２ｎｇｎのＣ５Ｈｓシグナルの存在）により 反応を監視し、７．５時間後に照射を停止した。

溶剤を濃縮した後アルミナ（等級Ｖ）により粗製油のカラムクロマトグラフィを 行い（ジエチルエーテル／メタノール４％により溶出）、所望のジアステレオマ のｌ：ｌ混合物（４，１ｇ、４９％）を得た。更にアルミナ（等級Ｖ）により注 意深くカラムクロマトグラフィを行い（ジエチルエーテル／メタノール４％によ り溶出）、Ｒ３形態（１，４ｇ、１７％）、ＳＳ形態（１，１ｇ、１３％）およ び両者の混合物（１，５ｇ、１８ＲＳジアステレオマ：　［α］。”＝−３９４ ｆｃ　０．０６９ＣＨ，ＣＩ□）ＳＲジアステレオマ：　［ａ　］　ｏ　２２＝ ＋３９４（ｃ　０．０５５ＣＨ２ＣＩ２　）国際調査報告 一剛拳憶側噂ｌｌｌ−＾静−シ組−Ｎ−ＰＣＴ／ＧＢ　９０１０１６７４

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．次の一般式（Ｉ）を有する化合物：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ ）ただし式中、 （ｉ）Ｃｐは式Ｃ５（Ｒ３）５（式中、Ｒ３基は独立に水素、メチルまたはエチ ルまたはインデニルリガンドである）を有するシクロペンタジエニルリガンドで あり、（ｉｉ）Ｚは式Ｘ（Ｒ４）２（Ｙ）（式中、Ｘはリン、ヒ素またはアンチ モンから選択され、Ｒ４基は独立にアリールまたはアロキシであり、Ｙは−Ｒ５ 、−ＮＨＲ５および−ＯＲ５（式中、Ｒ５はヒドロカルビル基である）から選択 される）を有するリガンドであり、 （ｉｉｉ）Ｒ基は独立に水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、 （ｉｖ）Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジルおよび−ＣＯ２Ｒ６（式中 、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキルである）から選択され、 （ｖ）Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フエニルおよびベンジルから選択さ れ、 （ｖｉ）ＢはＲまたはＣＯＹ（式中、Ｙは−ＮＨＲ７、−ＯＲ７および−ＳＲ７ （式中、Ｒ７はヒドロカルビル基である）から選択される）である。
2. ２．Ｚが式Ｐ（Ｒ４）２Ｙのホスフィンである請求項１記載の化合物。
3. ３．Ｙがキラルな−ＯＲ５基である請求項２記載の化合物。
4. ４．Ｒが水素であり、Ｒ２が水素、メチル、エチル、フェニルおよびベンジルか ら選択される請求項１記載の化合物。
5. ５．Ｒ１が水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ベンジルおよび−Ｃ０２Ｒ６（式中、Ｒ ６はＣ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルである）から選択される請求項４記載の 化合物。
6. ６．ＢがＣＯＹであり、Ｒ７がキラルである請求項１記載の化合物。
7. ７．Ｒ７が、基Ｙ中で窒素、酸素またはイオウ原子に隣接するキラル中心を有す る請求項６記載の化合物。
8. ８．Ｒ７が式−Ｃ（Ｐｈ）（Ｒ８）２（式中Ｐｈはフェニルであり、Ｒ８基は水 素、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＲおよびＣ１〜Ｃ６アルキルまたは ヒドロキシアルキル（ただしこれらは同一ではない））を有する基である請求項 ７記載の化合物。
9. ９．Ｒ７が式−（Ｃ（Ｒ９）ＨＣＨ（Ｒ１０）（ＯＨ）（式中、Ｒ９はＣ１〜Ｃ ６アルキル、フェニルまたはＣＯ２Ｒ１１（式中、Ｒ１１はＣ１〜Ｃ６アルキル である）であり、Ｒ１０は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルである）を 有する基である請求項６記載の化合物。
10. １０．実質的に光学的に純粋な形態の請求項１記載の一般式（Ｉ）を有する化合 物の単一エナンチオマ。
11. １１．ヒドロキシル基に結合した炭素原子においてキラルなヒドロキシル含有化 合物の単一エナンチオマを調製するに際し、カルボニル基においてプロキラルな カルボニル含有化合物を請求項１記載の一般式（Ｉ）を有する化合物の単一エナ ンチオマによって還元することからなり、一般式（Ｉ）の化合物が酸化される条 件下で２５℃以下の温度とする単一エナンチオマの詞製方法。
12. １２．請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物が、ＢがＣＯＹでありＲ７がキラル であるものである請求項１１記載の方法。
13. １３．カルボニル化合物が式Ｒ１２ＣＯＣＯ２Ｒ１３のアシルまたはアロイルホ ルメート（式中、Ｒ１２はＣＩ〜Ｃ１０アルキルまたはフェニルであり、Ｒ１３ はＣ１〜Ｃ１０アルキルである）である請求項１１記載の方法。
14. １４．次の一般式を有するピリジン誘導体：▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩ）（式中、Ｒ、Ｒ２およびＢは請求項１記載の通りである）。
15. １５．次の一般式を有する四級化したピリジン誘導体：▲数式、化学式、表等が あります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＢは請求項１記載の通りで あり、Ｑ−はアニオンである）。