JPH0443885B2

JPH0443885B2 -

Info

Publication number: JPH0443885B2
Application number: JP3585487A
Authority: JP
Inventors: Jei Borutorariku Jon
Original assignee: Alcon Laboratories Inc
Current assignee: Alcon Vision LLC
Priority date: 1985-10-30
Filing date: 1987-02-20
Publication date: 1992-07-20
Also published as: JPS63203620A

Description

【発明の詳細な説明】

発明の背景 (1) 発明の分野この発明は、眼内圧に逆に影響しないステロイ
ド類の１種で眼科の炎症性の病気を処置すること
に関する。 (2) 関連技術の吟味ハイドロコーチゾン、プレドニソロン、デキサ
メタゾンおよびフルオロメトロンのような抗炎症
性ステロイド類は、広範囲の眼科炎症性の容体を
制御するのにたいそう有用である。しかし、この
症候（indication）は、これらの化合物の長期の
使用にともなつて生ずる副作用の危険なしにでは
ない。この副作用は、ステロイド感応者における
眼内圧（IOP）の上昇によつて明示されるかもし
れない。上記の表明は、一般的にたいていの患者におい
て４週間から６週間まで、またはそれ未満の比較
的短い処置期間にわたつて耐え忍ばれることがで
きる。しかし、これらの化合物によつて惹起され
るIOPの増加は一般的に１ヶ月から12ヶ月まで、
またはそれより長いような長期の処置期間にわた
つて受け入れられない。これらの化合物の短期使
用にともなう眼内圧の増加を、すでに上昇した
IOPに悩む患者（たとえば縁内症患者）のような
若干の患者には受け入れられないかもしれない。
したがつて、IOPの顕著な増大を惹起しない眼科
用の抗炎症性組成物および、眼科炎症性病気のそ
のような化合物を使用する処置の方法に対する需
要が存在する。発明の要約この発明の主要な目的は、IOPの顕著な増大を
もたらさないあるいは事実上IOPを安定化するか
低下させる薬学的組成物および、眼科の炎症病気
の処置におけるそのような組成物を使用する方法
の提供である。その方法は、必要を予示された時
に下記の構造式（）のステロイドの有効量を含
有する前記の組成物を病気に冒された目に炎症の
軽減のために適用することからなる。ただし、上記の構造式において、ＸはＨおよびハロゲンからなる群の１員であ
り、ＹはH₂、Ｈ（OH）、Ｈ（アシル）およびＯから
なる群の１員であり、 R¹はHCH₃およびハロゲンからなる群の１員で
あり、 R²は１個から４個までの炭素原子を持つアル
キル基であり、 R³はＨ、Ｏアシル、Ｏアルキル、およびCH₃
からなる群の１員であり、 R⁴はＨ、１個から４個までの炭素原子を持つ
アルキル基であり、 C₁−C₂およびC₆−C₇は飽和結合および不飽和
結合から選択される。発明の詳細な記述この発明の化合物は、構造式（）で定義され
る。これらの化合物は、米国特許第3947478号明
細書に完全に開示されており、そうしてそれは、
これらの化合物の皮膚病学的用途をも開示してい
る。この特許は、それが構造式（）の化合物を
定義し、かつそれらの製法を定義している限りに
おいてここに完全に協同させられる。これらの化
合物の皮膚病薬としての抗炎症性有用性が知られ
ているけれども、眼科的有用性、すなわち、構造
式（）の化合物が目において抗炎症的活性を有
し、それらの使用がIOPに逆に影響することがな
いことを示す開示は存在しない。この点におい
て、技術は構造式（）のステロイド類の下記の
特徴を満足させるであろうところの１種のステロ
イドまたはステロイド類の級について長期にわた
つて探索された。(1)眼科的抗炎症性活性、(2)局部
的交付の可能性、および(3)IOPを上昇させないこ
と。構造式（）によつて定義される属の中の下記
の種は、特に好適である。構造式（）の化合物は、目に交付するための
眼科的処方の種々の型において混合されることが
できる。たとえば、これらの化合物は水性の無菌
の眼科的懸濁液を形成するために、眼科的に受け
入れられる防腐剤、界面活性剤、増粘剤、緩衝
剤、塩化ナトリウムおよび水と協力させられるこ
とができる。無菌の眼科的軟膏処方物を製造する
ために、活性成分は鉱油、液体ラノリン、または
ホワイトペトロラタムのような適当なベヒクル中
において防腐剤と協力させられることができる。
無菌の眼科的のゲル処方物は、類似の眼科的調合
剤のための刊行された処方に従つて、活性成分
を、カーボポル（Carbopol）−940〔ビー・エフ・
グツドリツチ会社（B.F.Good−rich Company）
から供給されているカルボキシビニル重合体〕
の連合によつて製造される親水性の基剤中で懸濁
させることによつて製造されることができる。防
腐剤および緊張力剤（tonicity agent）が無菌の
眼科的のゲル処方物に連合させられることができ
る。選択された処方の特別の型は、処置される炎症
の型（たとえば内面的か、あるいは表面的か）、
および投薬頻度のような種々の要素に依存するで
あろう。眼科的懸濁液、軟膏及びゲルは、好適な
調剤形態である。有効化合物は通常は0.05重量％
から2.0重量％までの量でこれらの処方物に含有
されるであろう。かくして、局部の表示のために
これらの処方物は、穏当な過剰において目の表面
に臨床医の思慮分別によつて１日につき１回から
３回まで交付されるであろう。防腐剤は通常は多
数回投薬用の容器のために推挙されるけれど、そ
の存在は臨界的ではない。単一用途のために設計
されたこの発明の薬用組成物は、いかなる防腐剤
をも必要としない。内視鏡的な交付もこの発明によつて、たとえば
外科術のあいだに企てられる。典型的には、その
ような内視鏡的な処方物は、0.0001重量％から
0.05重量％までの構造式（）の１種またはそれ
より多くの化合物を水性ベヒクルたとえばヒーロ
ン（HEALON）〔フアーマシマ（Pharmacia）〕
中の分散液中に含むであろう。注射により、また
は外科術のあいだに内視鏡的に交付されるそのよ
うな組成物の使用の詳細は、臨床医の思慮分別に
委ねられ、そうして内面的ブドウ膜地域炎症と戦
うために予示されるであろう。実施例１下記の処方は、この発明で利用されることので
きる調剤形態を説明する。これらの処方におい
て、用語「シテロイド」は、特殊的に構造式（
ａ）の化合物を含む上記の構造式（）の化合物
のどれかを代表する。

【表】

【表】（眼内圧の試験）本発明の範囲内にある化合物について、それが
眼内圧に及ぼす影響を試験したから、その試験方
法および結果を下記の述べる。（供試化合物）下記の構造式を有する化合物（『ALO2178』
という記号を与える。）を試験した。（供試動物）ニユージーランド白色ウサギ６匹をひとつの群
とし、４群を試験に供した。ただし、群Ｖだけは
５匹で構成した。（試験方法）実験操作は、２相、すなわち、増強相（眼内圧
上昇）および治療相［眼内圧の対照レベル（基準
レベル）への復帰百分率を追跡］に分けて実行し
た。眼内圧は、眼内圧上昇から公知となつている薬
剤の局所投与によつて上昇させ、そして、治療投
与前から試験中ずつと測定された。増強相（第１日−第２日）において、群（治
療群となるように設定）には、リン酸塩緩衝生理
食塩水（PBSと略記する。）中に0.1％（ｗ／ｖ）
５−β−ジヒドロコルチゾールおよび0.06％
（ｗ／ｖ）デキサメタゾンを含有する眼内圧増強
懸濁液25マイクロリツトルを両眼にQID（１日４
回）で投与し、一方、対照群たる群、群およ
び群には、それぞれ、前記の眼内圧増強懸濁
液、PBS担体またはデキサメタゾンの0.1％
（ｗ／ｖ）PBS懸濁液を25マイクロリツトル投与
した。眼内圧が最大値にまで上昇し、かつ、安定化し
た後、治療相（第14−第19日）を開始した。群の各ウサギにおいて、左眼には、前記の眼
内圧増強懸濁液25マイクロリツトルを投与し、右
眼には、前記の眼内圧増強懸濁液および本発明の
被験薬剤（すなわち上記構造の化合物類）を１
％（ｗ／ｖ）含有する懸濁液の50／50混合物25マ
イクロリツトルを投与した。被験薬剤を停止し、前記の眼内圧増強懸濁液25
マイクロリツトル投与復帰後において、増強後の
基準レベルへの復帰を試験するため、眼内圧も同
様に第21日に測定した。（試験の結果）試験の結果を、添付した表に要約した。これら
の結果は、ALO2178を含むステロイド性抗炎症
剤類が、前記の眼内圧増強懸濁液による治療によ
つて確立された眼内圧レベルを上昇させることも
なければまたは維持することもないことを明確に
示している。これらの結果をヒトの事例に翻訳す
ることによつて、上記の構造（）のステロイド
が眼内圧を上昇させる内因性能力を欠如している
ことが示される。別の表現で述べると、これらの
化合物類をヒト被験者における眼組織炎症に局所
的に適用することによつて炎症が軽減され、デキ
サメタゾンおよび他のこれまで利用されてきたコ
ルチコステロイド類に関連した眼内圧上昇性の副
作用が生じない。

【表】＊＊最終治療日
この発明の処置方法は、炎症の軽減を予示され
た時に構造式（）の化合物の抗炎症的有効量を
冒された目の組織に適用することからなる。利用
される投薬量摂生は、炎症の激しさおよび利用さ
れる個別の処方の作用の持続期間のような種々の
要素によるであろう。一般的に、上述の処方物は
たとえば、上部眼球に滴として、または目の下部
の結膜嚢に軟膏またはゲルの0.5−１cmの細長い
一片として局部的に適用されることができる。懸
濁液は、一般的に毎日２回から４回まで適用され
るであろうけれど、軟膏またはゲルは一般的に毎
日１回または２回適用されるであろう。支持され
た放出処方物（たとえば重合体基材ゲル）の適用
は、若干の状態においては睡眠時間に毎日１回が
好適であるであろう。上述の処方物は、実質的に如何なる型の眼科の
炎症の処置にも有用である。これらの処方物は、
ありきたりのステロイド化合物によつて処置され
た時に上昇した眼内圧を経験しやすい患者の眼科
的炎症の処置に特別に有用である。この種の患者
は、総人口の約５％を構成すると見積もられてい
て、「ステロイド感応者」として参照されている。
この発明の処方物は、また、開角（open−
angle）縁内障に悩む患者の約92％が長期にわた
る（すなわち６週間から８週間までの）ステロイ
ド療法の後に眼内圧のいちじるしい上昇を経験す
るから、これらの患者の眼科的炎症の処置に特別
の価値をもつている。最後に、この発明の処方物
は、開角（open−angle）縁内障または目の高血
圧にかかりやすい患者の炎症を起こされた目の組
織の処置に特別の有用性をもつている。この発明は、若干の好ましい実施例に関連して
上述された。しかし、その上の自明の変形は、技
術に熟達した人びとに明白になるであろうし、こ
の発明はそれに限定されると考えられるべきでは
ない。この発明は、特許請求の範囲によつてのみ
制限されるものである。要約抗炎症性化合物およびこれらの化合物を利用し
て炎症を起こしている眼科的組織を処置する方法
が記述されている。そこにおいてステロイド活性
は有利な特徴があり、長期にわたる使用期間中に
眼内圧を顕著に上昇させることはない。

Claims

【特許請求の範囲】１下記の構造式（ただし、式中のＸはＨおよびハロゲンからなる群の１員であ
り、ＹはH₂、Ｈ（OH）、Ｈ（アシル）およびＯから
なる群の１員であり、 R¹はＨ、CH₃およびハロゲンからなる群の１
員であり、 R²は１個から４個までの炭素原子を持つアル
キル基であり、 R³はＨ、Ｏアシル、Ｏアルキル、およびCH₃
からなる群の１員であり、 R⁴はＨ、１個から４個までの炭素原子を持つ
アルキル基であり、 C₁−C₂およびC₆−C₇は飽和結合および不飽和
結合から選択される。）で表わされる化合物の治療的に有効な量と、その
ための薬学的担体からなり、眼内圧を増加させる
ことのない眼科的炎症を処置するための薬学的組
成物。２下記の構造式で表わされる化合物の治療的に有効な量と、その
ための薬学的担体からなる眼科的炎症を処置する
ための特許請求の範囲１の薬学的組成物。３ R⁴がCH₃である特許請求の範囲１の薬学的
組成物。４ C₁−C₂の位置とC₆−C₇の位置に飽和結合が
存在する特許請求の範囲１ないし３のいずれかの
薬学的組成物。