JPH04360889A - 新規なスクアレンシンテターゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】高コレステロール血症はアテローム性動脈
硬化症のような心臓血管系疾患の主要な危険因子の１つ
であることが知られている。胆汁酸吸収剤はこの症状を
治療するために用いられており、やや有効のようである
が、大量即ち一時に数グラムを消費せねばならず快適な
ものではない。

【０００２】現在市販されているＭＥＶＡＣＯＲ（商標
）（ロバスタチン）は酵素、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクター
ゼを阻害することによりコレステロール生合成を制限す
ることによって機能する非常に活性な抗高コレステロー
ル血症剤群の１つである。

【０００３】スクアレンシンテターゼは新たなコレステ
ロール生合成経路の最初の前駆段階に関与する酵素であ
る。この酵素は２分子のファルネシルピロリン酸の還元
的二量化を触媒してスクアレンを生成する。この前駆段
階のコレステロールへの阻害はユビキノン、ドリコール
及びイソペンテニルｔ−ＲＮＡへの生合成経路を妨害し
ないでおくべきである。

【０００４】スクアレンシンテターゼを阻害するこれま
での努力はＰ．オルチツ　デ　モンテラノ（Ｏｒｔｉｚ
　ｄｅ　Ｍｏｎｔｅｌｌａｎｏ）等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．第２０巻、第２４３頁（１９７７年）及びＥ．Ｊ
．コーリー（Ｃｏｒｅｙ）及びＲ．ボランテ（Ｖｏｌａ
ｎｔｅ）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第９８巻、第
１２９１頁（１９７６年）に記載されているように、ピ
ロリン酸又はピロリン酸類縁体含有化合物の使用であっ
た。Ｓ．ビラー（Ｂｉｌｌｅｒ）（米国特許第４，８７
１，７２１号）はスクアレンシンテターゼの阻害剤とし
てイソプレノイド（ホスフィニルメチル）ホスホネート
を記載している。

【０００５】本発明はリンを含まないスクアレンシンテ
ターゼ阻害剤を提供する。本発明はスクアレンシンテタ
ーゼ阻害剤である構造式（Ｉ）

【化４】 （式中Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は ａ）　　Ｈ、 ｂ）　　Ｃ１−５アルキル及び ｃ）　ｉ）　フェニル及び ｉｉ）　メチル、メトキシ、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
、Ｆ）又はヒドロキシで置換されたフェニルからなる基
の１種で置換されたＣ１−５アルキルから各々独立して
選択される）で表わされる新規な化合物又は式（Ｉ）の
化合物の医薬的に使用し得る塩に関する。

【０００６】本発明の１実施態様としては２，８−ジオ
キサビシクロ［３．２．１］オクタン環の相対立体化学
配置が以下に示される通りである式（Ｉ）の化合物であ
る。

【化５】 本明細書及び特許請求の範囲を通して立体化学がジオキ
サビシクロ［３．２．１］オクタン環に記載される場合
、示される配置は相対的である。実際の配置は示した通
りであるか又はその鏡像異性体であることができる。

【０００７】更にこの実施態様は３，６及び７位の相対
配置が以下に示される通りである構造式（Ｉ）の化合物
が例示される。

【化６】

【０００８】この実施態様の１種としては４位の相対配
置が以下に示される通りである構造式（Ｉ）の化合物で
ある。

【化７】 この種類の具体例はＺ１、Ｚ２及びＺ３が各々水素であ
る化合物又はその医薬的に使用し得る塩である。Ｚ１、
Ｚ２及びＺ３が各々水素である化合物は以後化合物Ａと
呼ぶ。

【０００９】更にこの種類の例示としてはＺ１、Ｚ２又
はＺ３の１種以上がＣ１−５アルキル又はフェニル又は
置換基がメチル、メトキシ、ハロゲン又はヒドロキシで
ある置換フェニルで置換されたＣ１−５アルキルである
化合物である。特定の具体例としてはＺ１、Ｚ２及びＺ
３が各々メチルである。この化合物は以後化合物Ｂと呼
ぶ。

【００１０】式（Ｉ）の化合物はレプトドンチウム　エ
ラチウス（Ｌｅｐｔｏｄｏｎｔｉｕｍ　ｅｌａｔｉｕｓ
）として同定された新規な真菌培養物、ＭＦ５４６５を
使用する好気的発酵方法で製造される。この微生物の使
用は本明細書で詳細に記載されるが、上述した微生物の
変異種を含むレプトドンチウム属の他の種も本発明の化
合物を産生することができる。

【００１１】培養物ＭＦ５４６５は北カロライナ州のジ
ョイス　　キルマーメモリアル　　フォーレストの木材
から単離された真菌の木に生える藻菌類、レプトドンチ
ウム　　エラチウスの培養物である。この培養物はＡＴ
ＣＣ７４０１１として１２３０１パークラウン　ドライ
ブ、ロックビル、ＭＤ　２０８５２のアメリカン　タイ
プ　カルチュアコレクションに寄託されている。

【００１２】レプトドンチウム　　エラチウスとして同
定された培養物ＭＦ５４６５は次の形態学的特徴を示す
。

【００１３】コロニーはオートミール寒天（ジフコ）上
７日間で１２〜１５ｍｍに達し、気中及び深部両菌糸を
有する。コロニー面は均一から側面に詰まったものまで
あり、微細で滑らかであり、縁に向かって金属光沢で中
心に向かって曇っており、縁は透明であるが、まもなく
薄色グレーから暗色グレーに最後に黒色になり、しばし
ば加齢につれてオリーブ色、パリッドニュートラルグレ
ー、ライトガルグレー、ディープガルグレー、ダークガ
ルグレー、スレイト−グレー、ディープオリーブ−グレ
ー、オリーブグレー（リッジウェイ（Ｒｉｄｇｗａｙ）
．Ｒ．１９１２年、色基準と命名、ワシントンＤ．Ｃ．
からの呈色名を利用する）になり、裏も同様に着色して
おり、拡散性色素又は臭いの滲出はない。

【００１４】分生子形成細胞は全芽細胞であり、比較的
未分化な分生子柄の末端細胞として発生し、先細きり状
の頂端を有し、分生子形成位置は極頂端に限定される。 しばしば栄養菌糸上に直接未分化な分生子形成位置があ
る。発育する分生子は４〜１５個までの群で薄い不規則
なものから梯形の軸の分生子柄末端に付着する。分生子
柄は未分化な分岐として直角又はやや鋭角で栄養菌糸か
ら生成し、徐々に伸長し、単純なままか又は通常直角か
らやや鋭角で１〜３分岐点を形成し、上から見た場合小
さなグループに集まっており、１〜３個の中隔があり、
円柱状から先細頂端のある三角錐状まであり、若い場合
は透明であるが加齢につれて上向きに下端からオリーブ
色からオリーブがかったグレーになり、壁は栄養菌糸よ
りわずかに厚い、２０〜６５×３〜５μｍ。分生子は普
通の培地例えばオートミール、麦芽エキス又はコーンミ
ール寒天上で３．５〜５μｍ×１〜２μｍの無隔の平滑
、薄壁、ソーセージ形、ややソーセージ形から短い円柱
又は細い楕円形まで多数形成され、しばしば近位の小さ
な瘢痕又は小突頂を有し、目に見える粘性又はゲル状物
質はない。菌糸は有隔で分岐し、円柱状又はしばしば膨
張しており、直径５μｍである。

【００１５】本発明の化合物は同化炭素源及び窒素源を
含有する水性栄養培地で好適には好気的条件下で上述の
微生物を培養することによって得ることができる。栄養
培地はまた鉱酸塩及び泡止め剤を含有することができる
。

【００１６】栄養培地中の好適な炭素源はグルコース、
グリセリン、デンプン、デキストラン等の炭水化物であ
る。包含される他の炭素源としてはマルトース、マンノ
ース、スクロース等がある。更にオート麦粉、コーンミ
ール、キビ、トウモロコシ等の複合栄養源が利用し得る
炭素源であることができる。培地中で使用される炭素源
の正確な量は培地中の他の成分に幾分依存するが、通常
は０．５〜５重量％の量に見られる。これらの炭素源は
与えられた培地で個々に使用することもできるしいくつ
かの炭素源を同一培地中で混合して使用することができ
る。

【００１７】好適な窒素源はグリシン、メチオニン、プ
ロリン、トレオニン等のアミノ酸並びに酵母エキス（加
水分解物、自己分解物）、乾燥酵母、トマトペースト、
大豆ミール、ペプトン、コーン浸漬液、ジスチラース・
ソリューブルス、麦芽エキス等の複合源である。アンモ
ニウム塩（例えば硝酸アンモニウム、硫酸アンモニウム
、リン酸アンモニウム等）のような無機窒素源も使用す
ることができる。種々の窒素源は単独で又は混合して培
地の０．２〜９０重量％の量で使用することができる。

【００１８】炭素源及び窒素源は一般に混合して使用さ
れるが純粋な形である必要はない。発育因子、ビタミン
及び鉱酸栄養源の微量を含有する純粋でない物質も使用
することができる。炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム
又はカリウム、塩化ナトリウム又はカリウム、マグネシ
ウム塩、銅塩、コバルト塩等（これらに限定されない）
の鉱酸塩も培地に添加することができる。またマンガン
、鉄、モリブデン、亜鉛等の微量金属も包含される。 更に必要な場合特に培地の泡立ちが深刻である場合、ポ
リエチレングリコール又はシリコーンのような泡止め剤
を添加することができる。

【００１９】本発明の化合物の好適な製造方法は産生微
生物の胞子又は菌糸を適当な培地に接種し、次いで好気
的条件下で培養することからなる。発酵方法は一般にま
ず保存培養源を栄養種子培地に接種し、有効化合物の産
生において種子として働く微生物の増殖をしばしば２段
階処理により得るものである。接種後、フラスコを２０
〜３０℃好ましくは２５〜２８℃の温度で攪拌しながら
温置する。攪拌速度は４００ｒｐｍ以下、好ましくは２
００〜２２０ｒｐｍであることができる。種子フラスコ
は２〜１０日間、好ましくは２〜４日間かけて温置する
。増殖が多量であるとき、通常２〜４日間で培養物を生
産培地フラスコに接種するために使用することができる
。特により大きな容器へ進める場合、第２期種子増殖を
使用することができる。これを行なう場合、培養増殖の
一部を同様の条件下で時間は短くして温置される第２種
子フラスコに接種するために使用する。接種後、発酵生
産培地は攪拌しながらあるいは攪拌せずに（液体又は固
形発酵培地を使用するかどうかに依存する）３〜３０日
間、好ましくは４〜１４日間温置する。発酵は２０〜４
０℃の温度で好気的に行なわれる。使用する場合、攪拌
は２００〜４００ｒｐｍの速度であることができる。 最適結果を得るために温度は２２〜２８℃であり、２４
〜２６℃が最も好ましい。有効化合物を生産するのに適
した栄養培地のｐＨは３．５〜８．５であり、５．０〜
７．５が最も好ましい。所望化合物の生産に適当な期間
の後、発酵フラスコを回収し、有効化合物を単離する。

【００２０】アルコール性溶媒は本発明の化合物を固形
発酵培地から抽出するために使用される。固形発酵の抽
出に好ましい溶媒はメタノールである。アルコール性溶
媒と発酵ブイヨンの混合物を激しく攪拌し、濾過し、水
を濾液に加える。次いで水性メタノール抽出液をアニオ
ン交換樹脂に吸着させる。好ましい樹脂はダウエックス
−１（Ｃｌ−）である。有効化合物は高塩溶離液を用い
てダウエックス−１から溶離することができ、好ましい
溶離液は９０％メタノール／水中３％塩化アンモニウム
である。イオン交換樹脂から溶離した後、溶出液を水で
希釈し、ｐＨを２．５に低下させ、有機溶媒に抽出する
ことによって有効化合物を溶出液から回収することがで
き、抽出に好ましい溶媒はジクロロメタンである。次い
で有機抽出液を蒸発させて部分的に精製した有効化合物
を得る。

【００２１】有効化合物は更に逆相クロマトグラフィー
を使用することによって行なうことができるクロマトグ
ラフィー分離によって精製される。このクロマトグラフ
ィーに好ましい吸着剤はＣ８結合相シリカゲルである。 逆相クロマトグラフィーに好ましい溶離液は０．１％リ
ン酸又はトリフルオロ酢酸のような低ｐＨに緩衝したア
セトニトリルと水との混合液である。

【００２２】本発明はまた構造式（Ｉ）で表わされる化
合物及びその医薬的に使用される塩の無毒性の治療的に
有効な量を治療を必要としている患者に投与することを
特徴とするコレステロール生合成を阻害する方法に関す
る。詳細には、本発明の化合物は抗高コレステロール血
症剤としてアテローム性動脈硬化症、高脂血症、家族性
高コレステロール血症及びヒトにおける類似疾患の治療
に有用である。これらはカプセル、錠剤、注射用製剤等
として経口的に又は非経口的に投与することができる。 通常、経口経路を使用することが望ましい。投与量は年
齢、重篤度、体重及びヒト患者の他の症状によって異な
ることができるが、成人に対する日用量は約２０〜２０
００ｍｇ（好ましくは２０〜１００ｍｇ）の範囲内であ
り、２〜４回に分けて投与することができる。これより
多い投与量は必要に応じて有利に使用することができる
。

【００２３】本発明の化合物の医薬的に使用し得る塩は
ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リ
チウム、マグネシウム、亜鉛のようなカチオン及びアン
モニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、
リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−
ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエ
タノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチル
アミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロ
キシメチル）アミノメタン及び水酸化テトラメチルアン
モニウムのような塩基から生成されるものを包含する。 本明細書に包含される塩はカルボキシル基の１個、２個
又は３個全てが塩形であるものを含む。

【００２４】本発明の化合物はまた胃腸管で再吸収され
ない形で胆汁酸を結合することができる医薬的に使用し
得る無毒性のカチオン重合体と併用投与することができ
る。このような重合体の具体例としてはコレスチラミン
、コレスチポール及びポリ［メチル−（３−トリメチル
アミノプロピル）イミノ−トリメチレンジハライド］が
ある。本発明の化合物とこれらの重合体の相対量は１：
１００〜１：１５，０００である。

【００２５】本発明の代表的な化合物の固有のスクアレ
ンシンテターゼ阻害活性は以下に記載される試験管内標
準プロトコールによって測定した。

【００２６】ミクロソームの調製 雄のチャールスリバーＣＤラット（１２０〜１５０ｇ）
に　０．１％ロバスタチンを含有する食餌を４日間与え
た。これらのラットからの肝臓を氷冷５０　ｍＭＨＥＰ
ＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン
−エタンスルホン酸）、５ｍＭ　　ＥＤＴＡ（エチレン
ジアミン四酢酸）ｐＨ７．５の５容量（ｍｌ／ｇ）にポ
ッター−エルベム型組織粉砕機でホモジナイズした。ホ
モジネートを２０，０００ｘｇで１５分間４℃において
２回遠心分離し、その都度沈降物を捨てた。次ぎに上清
を１００，０００ｘｇで１時間４℃において遠心分離し
た。得られたミクロソーム沈降物を元のホモジネートの
１／５量に等しい上のホモジナイズ緩衝液量に再浮遊し
た。このミクロソーム調製物はタンパク質濃度約７ｍｇ
／ｍｌを有した。このミクロソーム浮遊液を−７０℃で
部分標本として貯蔵した。これらの部分標本のスクアレ
ンシンテターゼ活性は少なくとも数カ月間安定である。

【００２７】プレニルトランスフェラーゼの部分的精製
プレニルトランスフェラーゼを放射能標識ファルネシル
ピロリン酸の酵素合成に使用するために精製した。プレ
ニルトランスフェラーゼをリリング（Ｒｉｌｌｉｎｇ）
（メソッズ　イン　エンチモロジー第１１０巻、第１２
５〜１２９頁（１９８５年））の方法で検定し、活性単
位を標準検定において３０℃で１分当たり１μモルのフ
ァルネシルピロリン酸を生成する酵素量として定義する
。５％コレスチラミンと０．１％ロバスタチンを与えた
２３匹の４０日間生育した雄のラットの肝臓を０．１ト
リプシン阻害単位のアプロチニン／ｍｌを含有する１０
ｍＭメルカプトエタノール、２ｍＭ　ＥＤＴＡ、２５μ
Ｍ　ロイペプチン、０．００５％フェニルメチルスルホ
ニルフルオリドｐＨ７．０の１リットルにウェーリング
ブレンダーでホモジナイズした。ホモジネートを２０，
０００ｘｇで２０分間遠心分離した。上清を６Ｎ　ＨＯ
Ａｃ　でｐＨ５．５に調整し、１００，０００ｘｇで１
時間遠心分離した。この上清を３Ｎ　ＫＯＨ　でｐＨ７
．０に調整し、３５〜６０％硫酸アンモニウム画分を用
いた。この６０％沈降物を１０ｍＭリン酸カリウム、１
０ｍＭメルカプトエタノール、１ｍＭ　ＥＤＴＡ、　ｐ
Ｈ７．０（緩衝液Ａ）の６０ｍｌに再溶解し、緩衝液Ａ
１リットルを２回変えて透析した。この透析画分を緩衝
液Ａで平衡にしたＤＥＡＥ−セファロース４Ｂの１２．
５×５ｃｍカラムにのせた。カラムを緩衝液Ａ７００ｍ
ｌと緩衝液Ａから１００ｍＭリン酸カリウム、１０ｍＭ
メルカプトエタノール、１ｍＭ　ＥＤＴＡ、　ｐＨ７．
０までの１リットル勾配で洗浄した。０．２０単位／ｍ
ｇ以上の比活性を有する画分を合わせ、固形硫酸アンモ
ニウムを加えて６０％飽和にし、沈降させた。この沈降
物を１０ｍＭトリス、１０ｍＭβ−メルカプトエタノー
ル、ｐＨ７．０（緩衝液Ｂ）の８ｍｌに溶解した。再溶
解した沈降物を緩衝液Ｂ中飽和硫酸アンモニウム１．５
容量を加えることによって硫酸アンモニウムで６０％飽
和にした。この硫酸アンモニウム浮遊液は比活性０．２
３単位／ｍｇを有する３．５単位／ｍｌを含み、イソペ
ンテニルピロリン酸イソメラーゼ活性を含まなかった。 この硫酸アンモニウム浮遊液を［４−１４Ｃ］ファルネ
シルピロリン酸の合成に使用し、その活性は４℃で少な
くとも６ケ月間貯蔵しても安定であった。

【００２８】［４−１４Ｃ］ファルネシルピロリン酸の
酵素合成 溶媒（エタノール：０．１５Ｎ　ＮＨ４ＯＨ，１：１）
を５５μＣｉの［４−　　１４Ｃ］イソペンテニルピロ
リン酸（４７．９μＣｉ／μモル）から回転蒸発によっ
て除去した。１００ｍＭトリス、１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２
、４ｍＭジチオトレイトールｐＨ７．５の６００μｌを
加え、この溶液を１．５ｍｌのエッペンドルフ遠心管に
移した。 ゲラニルピロリン酸２０ｍＭ溶液２５０μｌとプレニル
トランスフェラーゼの硫酸アンモニウム懸濁液５０μｌ
を加えて反応を開始した。この温置は容量９００μｌ中
５μモルのゲラニルピロリン酸、１．１５μモルのイソ
ペンテニルピロリン酸、６μモルのＭｇＣｌ２及び０．
１８単位のプレニルトランスフェラーゼを含有した。温
置を３７℃で行なった。温置中新しく生成したファルネ
シルピロリン酸のマグネシウム複合体が溶液から沈殿す
るにつれて混合物が濁った白色に変わった。［４−１４
Ｃ］ファルネシルピロリン酸をエッペンドルフ遠心管で
１４，０００ｒｐｍにおいて３分間遠心分離して集め、
上清を除去し、沈澱物を５０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ
　ＥＤＴＡ、ｐＨ７．５の１．０ｍｌに溶解した。収量
は５０．７μＣｉ（９２％）の［４−１４Ｃ］ファルネ
シルピロリン酸であった。［４−１４Ｃ］ファルネシル
ピロリン酸を−７０℃で部分標本として貯蔵した。

【００２９】スクアレンシンテターゼ検定反応は１６×
１２５ｍｍのねじ蓋試験管で行なった。バッチ検定混合
物を次の溶液から調製した。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１検定当たりのμｌ　　　　
５０検定の容量　　１．　２５０ｍＭ　ヘペス　ｐＨ７
．５　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０　　
　　　　　　　　　　　　　１０００　　２．　ＮａＦ
　１１０ｍＭ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１０　　　　　　　　　　　　　　　　５
００　　３．　ＭｇＣｌ２　　５５ｍＭ　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１０　　　　　　　
　　　　　　　　　５００　　４．　ジチオトレイトー
ル３０ｍＭ　　　　　　　　　　　　　　　　１０　　
　　　　　　　　　　　　　　５００　　５．　ＮＡＤ
ＰＨ　１０ｍＭ　（新しく調製）　　　　　　　　　　
　　１０　　　　　　　　　　　　　　　　５００　　
６．　［４−１４Ｃ］ファルネシルピロリン酸　　　　
　　４７．９μＣｉ／μモル及び　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　３．０　　　　　　　　　　　　　
　　１５０　　　　　　０．０２５μＣｉ／３．０μｌ
　　７．　Ｈ２Ｏ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　２４　　　　　
　　　　　　　　　　１２００ この検定混合物を真空下で脱気し、Ｎ２で満たした。ス
クアレンシンテターゼ阻害剤の溶液をＤＭＳＯ又はＭｅ
ＯＨで調製し、ミクロソームタンパク質の１：１２０の
稀釈液を最初のホモジナイズ緩衝液で調製した。各反応
に対して、検定混合物８７μｌを阻害溶液３μｌ（対照
としてＤＭＳＯ又はＭｅＯＨ）と取り、水浴中で３０℃
に温め次にミクロソームタンパク質の１：１２０稀釈液
（検定中タンパク質合計０．６μｇ）を加えて反応を開
始した。２０分後、４０％ＫＯＨと９５％ＥｔＯＨの１
：１混合液１００μｌを加えて反応を停止した。停止さ
せた混合物を６５℃で３０分間加熱し、冷却し、ヘプタ
ン１０ｍｌを加え混合物を旋回した。次に活性アルミナ
２ｇを加え混合物を再び旋回し、アルミナを沈降させ、
ヘプタン層５ｍｌを除去した。シンチレーション液体１
０ｍｌをヘプタン溶液に加え、放射活性を液体シンチレ
ーション計数によって定量した。 阻害％は式 （１−［試料−ブランク］／［対照−ブランク］）×１
００ によって計算する。ＩＣ５０値は阻害％に対する試験化
合物の濃度の対数をプロットすることによって求めた。 ＩＣ５０はこれらのプロットから求めた５０％阻害を示
す阻害剤の濃度である。本発明の化合物の代表的な固有
のスクアレンシンテターゼ阻害活性は以下で表にするＩ
Ｃ５０データである。 　　　　　　　　　　　　　　　　化合物　　　　　　
　　　　　　　　　　スクアレンシンテターゼ　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　ＩＣ５０　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　化合物Ａ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９ｎＭ

【００３０】本化合物はまたブイヨン及び寒天稀釈法に
よって定量した広範囲なスペクトル抗真菌活性を示す。 これらの化合物はカンジダアルビカンス（ｃａｎｄｉｄ
ａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）及びクリプトコッカス　ネオホ
ルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｎｅｏｆｏｒｍ
ａｎｓ）を含む糸状菌及び酵母に対して特に有効である
。糸状菌及び酵母の感受性はミクロ力価方式の阻害剤稀
釈検定を用いて定量した。化合物をＤＭＳＯに２ｍｇ／
ｍｌで溶解し、ミクロ力価皿中０．１Ｍリン酸緩衝液ｐ
Ｈ７．０で１００〜０．００６μｇ／ｍｌに連続して稀
釈した。糸状菌を試験するために標定した胞子浮遊液は
１ウェル当たり１．５×１０３コロニー形成単位を添加
するように胞子を１．５％寒天を含有する抗生物質培地
＃３に接種して調製した。ミクロ力価ウェルを化合物を
含有する緩衝液５０μｌ及び接種培地５０μｌで満たし
た。

【００３１】酵母の感受性は１％デキストロースを含有
する酵母窒素塩基（ＹＮＢ／Ｇ）を３５℃に於て酵母形
態（ＹＭ）培地で増殖した一夜酵母培養物のアリコート
に接種し、ＹＮＢ／Ｇで稀釈して　最終濃度１．５〜７
．５×１０３コロニー形成単位／ウェルを得ることによ
って定量した。酵母の感受性を試験するために、化合物
を１０％水性ＤＭＳＯに２．５６ｍｇ／ｍｌで可溶化し
た。化合物をＹＮＢ／Ｇで１２８〜０．０６μｇ／ｍｌ
に連続して稀釈し、更にＹＮＢ／Ｇで１：１０に稀釈し
た。ウェルを、薬剤を含有する培地１５０μｌで満たし
た。最小阻止濃度（ＭＩＣ）は糸状菌に対しては２８℃
で４２時間、酵母に対しては３５℃で２４〜４８時間温
置した後、増殖を阻止する最低濃度として定義する。代
表的な抗真菌活性は以下に示される最小阻止濃度データ
である。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　最小
阻止濃度（ｍｃｇ／ｍｌ）　　　　　　　　　　　　　
　微生物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　化合物Ａ　　　　　　　　
　　　　　　　　　糸状菌　　　　　　　アスペルギル
ス　　フラブスＭＦ３８３　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１．５　　　　（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　
ｆｌａｖｕｓ）　　　　Ａ．ニジュランス（ｎｉｄｕｌ
ａｎｓ）Ｒ２１　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１．５　　　　　　　　　　　　　　酵　　母　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　化合物Ａ　　　　　　　カンジダアル
ビカンスＭＹ１０５５　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１６　　　　Ｃ．トロピカリス（ｔｒｏｐｉ
ｃａｌｉｓ）ＭＹ１０１２　　　　　　　　　　　　　
　　８　　　　Ｃ．パラプシロシス（ｐａｒａｐｓｉｌ
ｏｓｉｓ）ＭＹ１０１０　　　　　　　　　　　８　　
　　Ｃｒｙｐｔ．ネオフォルマンスＭＹ１０５１　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１従って本発明は構
造式（Ｉ）で表わされる化合物及びその医薬的に使用し
得る塩の無毒性の治療的に有効な量を治療を必要として
いる生物体に投与することを特徴とする真菌感染症の治
療方法にも関する。上記ＭＩＣデータに基づいて一般に
約２〜２０ｍｇ／ｋｇを抗真菌治療に単位投薬量として
使用すべきであることが決定される。

【００３２】本発明の化合物は抗真菌組成物の種々の適
用に利用されるのに適応できる。このような使用におい
て化合物は生物学的に不活性な担体と一般に界面活性分
散剤の助剤と共に混和することができ、その種類は用途
が人間のような哺乳類又は鳥類又は爬虫類に感染する病
原体の制御のためであるかあるいは土壌又は植物関係の
ような農業における真菌の制御のためであるかあるいは
無生物における真菌の制御のためであるかに依存して異
なる。

【００３３】治療用組成物としては、化合物は医薬的に
使用し得る担体と混和することができ、その種類は組成
物が局所、非経口又は経口用であるかに依存して異なる
。

【００３４】該適用が局所用である場合、薬剤は白色ワ
セリン、無水ラノリン、セチルアルコール、コールドク
リーム、一ステアリン酸グリセリン、ローズ水等の通常
のクリーム剤及び軟膏として処方することができる。非
経口用の場合、化合物は水中０．８５％塩化ナトリウム
又は５％デキストロースのような通常の非経口溶液又は
他の医薬的に使用し得る組成物中に処方することができ
る。経口投与用組成物は、成分薬剤を液体製剤の場合、
水、グリコール、オイル、アルコール等の液体担体及び
カプセル剤および錠剤のような固形製剤の場合、デンプ
ン、砂糖、カオリン、エチルセルロース、界面活性分散
剤のような固形担体を含む任意の通常の医薬媒質と一般
にステアリン酸カルシウムのような滑沢剤と結合剤、崩
壊剤等と密に混合して調製することができる。

【００３５】次いでこれらの組成物は所望の抗真菌作用
を十分得る量で投与される。治療用の場合、方法は式Ｉ
の化合物の治療的に有効な抗真菌量を治療を必要として
いる患者に投与することを包含する。適当な投与量は年
齢、重篤度、体重及び他の症状に依存して異なる。局所
用の場合、組成物は制御が所望される面に直接適用され
る。内科的投与の場合、組成物は注射によって適用する
か、経口的に投与することができる。

【００３６】非医療用の場合、本発明の生成物は単独で
又は混合物として微細乾燥又は液状希釈剤、増量剤、充
填剤、コンディショナー及び賦形剤例えば種々のクレー
、ケイソウ土、タルク等、又は水及び低級アルカノール
例えばエタノール及びイソプロパノール又はケロセン、
ベンゼン、トルエン及び他の石油留分又はその混合物の
ような種々の有機液体を包含する不活性担体中の組成物
として使用することができる。

【００３７】これらの組成物は保護される媒体の表面に
適用するか又は混入して使用することができる。米のい
もち病、トマトの末期焼枯れ、トマトの早期焼枯れ、小
麦の葉さび病、豆のうどんこ病及びトマトのフサリウム
（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）しおれの制御の場合、組成物は局
所用として植物に直接適用するか、浸透適用として土壌
に投与することができる。方法は式Ｉの化合物の抗真菌
的に有効な量を保護される被害植物、土壌又は媒体に投
与することを包含する。

【００３８】次の実施例は式（Ｉ）の化合物の製造及び
医薬組成物への混合を具体的に説明するが、このままで
本明細書に添えられている特許請求の範囲に示される発
明を限定するものとして解釈されるべきではない。次の
実施例で使用される培地の組成を以下に挙げる。 ＫＦ種子培地　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　微量元素ミックス＃２　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１リット
ル当り　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　ｇ／Ｌ　　　コーン浸漬液　　　　　
　　　　　　５ｇ　　　　　　　　　　　　　ＦｅＳＯ
４・７Ｈ２Ｏ　　　　　　　　　　　　　１．０　　ト
マトペースト　　　　　　　　４０ｇ　　　　　　　　
　　　　　ＭｎＳＯ４・４Ｈ２Ｏ　　　　　　　　　　
　　　１．０　　オート麦粉　　　　　　　　　　　　
１０ｇ　　　　　　　　　　　　　ＣｕＣｌ２・２Ｈ２
Ｏ　　　　　　　　　　　　　０．０２５　　セレロー
ス　　　　　　　　　　　　１０ｇ　　　　　　　　　
　　　　ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ　　　　　　　　　　　
　　０．１　　微量元素　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　Ｈ３ＢＯ３　　　　
　　　　　　　　　　　　　　０．０５６　　　　ミッ
クス＃２　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｌ　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（ＮＨ４
）６Ｍｏ７Ｏ２４・４Ｈ２Ｏ　　　　　　　　　　　　
　　０．０１９　　蒸留水　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　１０００ｍｌ　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＺｎＳＯ４
・７Ｈ２Ｏ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　０．２　　ｐＨ６．８に調整（滅菌前）　
　　　　　　　　　０．６Ｎ　ＨＣｌ１リットルに溶解
する ５０ｍｌ／バッフル付きでない ２５０ｍｌ三角フラスコ ２０分オートクレーブにかける （１２１℃、１５ｐｓｉ） 生産培地 　　　　Ｆ１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　ＢＲＦ　　　　ひき割りトウ
モロコシ　　１０．０　ｇ／フラスコ　　　　　　玄　
　米　　　　　　　　　　５．０　ｇ／フラスコ　　基
礎液体＃３　　　　１０．０　ｍｌ／フラスコ　　　　
　　基礎液体＃２　　２０．０　ｍｌ／フラスコ　　　
基礎液体＃３　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　基礎液体＃２　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　ｇ／Ｌ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　ｇ／Ｌ　　アルダミンＰ
Ｈ　　　　　　　　　０．２　　　　　　　　　　　　
酵母エキス　　　　　　　　　　　　　　１．０　　Ｋ
Ｈ２ＰＯ４　　　　　　　　　　　　　０．１　　　　
　　　　　　　　酒石酸ナトリウム　　　　　　　　０
．５　　ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ　　　　　　０．１　　
　　　　　　　　　　ＫＨ２ＰＯ４　　　　　　　　　
　　　　　０．５　　酒石酸ナトリウム　　　　　　　
０．１　　　　　　　　　　　　蒸　留　水　　　　　
　　　　　　　　１０００．０　ｍｌ　　ＦｅＳＯ４・
７Ｈ２Ｏ　　　　　　０．０１　　ＺｎＳＯ４・７Ｈ２
Ｏ　　　　　　０．０１　　　　　　　　　　　　（ｐ
Ｈ調整なし）　　蒸留水　　　　　　　　　　　　　　
１０００．０　ｍｌ　　　（ｐＨ調整なし）　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１５分オートクレー
ブにかける　　１５分オートクレーブにかける　　　　
　　　　　　（１２１℃、１５ｐｓｉ）。 　　（１２１℃、１５ｐｓｉ）。　　　　　　　　　　
　　　　　蒸留水１５．０ｍｌ／フラスコを加える。 　　蒸留水１５．０ｍｌ／フラスコを加える。　　　　
　　　２０分オートクレーブにかける　　２０分オート
クレーブにかける　　　　　　　　　　（１２１℃、１
５ｐｓｉ）。 　　（１２１℃、１５ｐｓｉ）。

【００３９】

【実施例１】 化合物Ａの製造 Ａ．ＭＦ５４６５の培養 ガラスへら１さじの土壌を用いて土壌管から接種した培
養物ＭＦ５４６５を３個のＫＦ種子培地で２５℃、２２
０ｒｐｍ、湿度８５％において７４時間生育させた。次
にフラスコをプールし、滅菌グリセリンを加えて最終濃
度１０％を得た。内容物を混合し、２．０ｍｌアリコー
トを滅菌凍結管に無菌的に調合した。バイアルを凍結し
−８０℃に維持した。凍結栄養菌糸を含有する３個のバ
イアルを解凍し、３個のＫＦ種子培地フラスコの各々に
移植した。これらの種子フラスコを２５℃、２２０ｒｐ
ｍ、湿度８５％で７１時間温置した。温置の完了時に３
個のＫＦフラスコをプールし、種子を用いて５６個のＦ
１産生培地フラスコに接種した。固形生産培地中種子生
育を手で分配させることに注意した。生産フラスコを２
５℃で２１日間静止して温置した。フラスコを次の通り
回収した。７５％メタノール４５ｍｌを各生産フラスコ
に加え、増殖をガラスピペットを用いて小片に手で別々
に分け、フラスコに再び栓をし回転振盪機に入れ、抽出
を進行させながら２２０ｒｐｍで３０分間攪伴した。振
盪後個々のフラスコの内容物を菌糸に覆われたトウモロ
コシからの溶媒抽出液を２リットルの三角フラスコに注
ぎ入れてプールした。次に各フラスコの内容物を別の７
５％メタノール４５ｍｌで第２抽出にかけた。上述の通
り抽出を進め、得られた抽出液を２リットルの第２三角
フラスコにプールした。

【００４０】Ｂ．化合物Ａの単離 上で得た抽出液（４８００ｍｌ）をダウエックス−１カ
ラム（５００ｍｌ樹脂）に速度２０ｍｌ／分で充填した
。次にカラムを５０％メタノール／水（３００ｍｌ）と
９０％メタノール／水（５００ｍｌ）で洗浄した後、９
０％メタノール／水中３％塩化アンモニウムで溶離した
。６画分（５００ｍｌ）を集めた。最初の３画分を合わ
せ、水（１リットル）で希釈し、濃塩酸でｐＨ２．５に
調整した。酸性にした溶出液をジクロロメタン（５００
ｍｌずつ２回）で抽出した。ジクロロメタン抽出液を蒸
発させて油状残留物を得た（４０２ｍｇ）。残留物をメ
タノール（１．２ｍｌ）に溶解し、分取用ＨＰＬＣカラ
ム（ダイナマックス６０Ａ、８ｕｍＣ８、２４．６×２
５０ｍｍ保護カラム）に充填した。カラムを７２％アセ
トニトリル／２８％（水中０．１％リン酸）で流速１０
ｍｌ／分で溶離した。５ｍｌ画分を集め、所望の化合物
を画分２９〜３４で溶離した。画分２９〜３４を合わせ
、酢酸エチル（３０ｍｌ）を加えた。水洗（１０ｍｌ）
した後、有機層を蒸発させて化合物Ａを油状物として得
た。

【００４１】

【実施例２】 アンモニウム塩の製造 式（Ｉ）の化合物の遊離酸０．１ミリモル試料を酢酸エ
チル１０ｍｌに溶解する。得られた溶液を気体のアンモ
ニアで飽和したときにアンモニウム塩が溶液から沈殿す
る。

【００４２】

【実施例３】 カリウム塩の製造 メタノール１０ｍｌ中、式（Ｉ）の化合物の遊離酸０．
１ミリモルの溶液を水酸化カリウム０．３ミリモルを含
有する水性又はメタノール性溶液で処理する。溶媒を蒸
発させて三カリウム塩を得る。水酸化カリウム０．１〜
０．３ミリモルを添加すると一カリウム、二カリウム及
び三カリウム塩の類縁混合物を得、この組成は添加する
水酸化カリウムの正確な量に依存する。同様の方法でナ
トリウム及びリチウム塩を生成することができる。

【００４３】

【実施例４】 カルシウム塩の製造 ６：４メタノール／水２０ｍｌ中、式（Ｉ）の化合物の
遊離酸０．１ミリモルの溶液を水酸化カルシウム０．１
ミリモルの水性溶液で処理する。溶媒を蒸発させて対応
するカルシウム塩を得る。

【００４４】

【実施例５】 エチレンジアミン塩の製造 メタノール１０ｍｌ中、式（Ｉ）の化合物の遊離酸０．
１ミリモルの溶液をエチレンジアミン０．１ミリモルで
処理する。溶媒を蒸発させてエチレンジアミン塩を得る
。この方法はＮ，Ｎ″−ジベンジルエチレンジアミン塩
の製造にも用いることができる。

【００４５】

【実施例６】 トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩の製造メタ
ノール１０ｍｌ中、式（Ｉ）の化合物の遊離酸０．１ミ
リモルの溶液にメタノール１０ｍｌに溶解したトリス（
ヒドロキシメチル）アミノメタン０．１〜０．３ミリモ
ルを加える。溶媒を蒸発させると対応する塩形を得、そ
の正確な組成は添加するアミンのモル比によって決定す
る。同様にＬ−オルニチン、Ｌ−リシン及びＮ−メチル
グルカミンの塩が製造される。

【００４６】

【実施例７】 Ｌ−アルギニン塩の製造 ６：４メタノール／水２０ｍｌ中、式（Ｉ）の化合物の
遊離酸０．１ミリモルの溶液をＬ−アルギニン０．１〜
０．３ミリモルの水性溶液で処理する。溶媒を蒸発させ
ると標記塩を得、この正確な組成は式（Ｉ）の遊離酸に
対して使用するアミノ酸のモル比によって決定される。 同様にＬ−オルニチン、Ｌ−リシン及びＮ−メチルグル
カミンの塩が製造される。

【００４７】

【実施例８】 化合物Ｂの製造（方法１） メタノール（５ｍｌ）中Ｌ−６９７，３５０　　５ｍｇ
にエーテル中新しく蒸留したジアゾメタン（２．０５Ｍ
）２ｍｌを加えた。５分後溶媒を除去してトリメチルエ
ステル（化合物Ｂ）を油状物として得た。

【００４８】

【実施例９】 化合物Ｂの製造（方法２） アセトニトリル０．５ｍｌ中、化合物Ａ２ｍｇの溶液を
１０当量のＤＢＵと１０当量のＭｅＩで室温において処
理する。２時間後、反応物をジクロロメタン１０ｍｌで
希釈し、０．１Ｍリン酸１０ｍｌ、水１０ｍｌ、飽和重
炭酸ナトリウム１０ｍｌと水１０ｍｌで連続して洗浄し
た。硫酸ナトリウムで乾燥した後、有機層を濃縮し、残
留物をヘキサンと酢酸エチルの混合液を用いてシリカゲ
ルによりクロマトグラフィー処理して化合物Ｂを得る。 実施例９の方法もまた、１）エチル及び他の低級アルキ
ルエステル、及び２）ベンジル及び置換ベンジルエステ
ルのような他のエステル誘導体の製造に適している。

【００４９】質量スペクトルデータ 質量スペクトルをフィンニガン−ＭＡＴ　モデル　ＭＡ
Ｔ２１２（電子衝撃ＥＩ９０ｅＶ）ＭＡＴ９０（高速原
子衝撃ＦＡＢ）とＴＳＱ７０Ｂ（ＦＡＢ、ＥＩ）質量分
析計で記録した。正確な質量測定は内部標準としてパー
フルオロケロセン（ＰＥＫ）又はパーフルオロポリプロ
ピレンオキシド（ウルトラマークＵ１６００Ｆ）を用い
て高分解能（ＨＲ−ＥＩ）で行なった。トリメチルシリ
ル誘導体はＢＳＴＦＡ−ピリジンの１：１混合液により
室温において調製した。

【００５０】１３Ｃ　ＮＭＲデータ １３Ｃ　ＮＭＲスペクトルはバリアンＸＬ−３００分光
計によりＣＤ３ＯＤ中７５ＭＨｚにおいて記録した。ケ
ミカルシフトは内部標準として４９．０ｐｐｍ（ＣＤ３
ＯＤ）の溶媒ピークを用いて０ｐｐｍのＴＭＳに相対す
るｐｐｍとして示す。 １Ｈ　ＮＭＲスペクトル １ＨＮＭＲスペクトルはバリアンＸＬ−３００分光計に
より３００ＭＨｚにおいて記録した。ケミカルシフトは
内部標準として３．３０ｐｐｍ（ＣＤ３ＯＤ）の溶媒ピ
ークを用いて０ｐｐｍのＴＭＳに相対するｐｐｍとして
示す。

【００５１】構造Ｉの化合物の物理的性質化合物Ａ−構
造（Ｉ）（Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は各々水素である）の化
合物 質量スペクトルデータ この化合物は分子量７５４を有する。分子式Ｃ４０Ｈ５
０Ｏ１４はペンタトリメチルシリル誘導体のＨＲ−ＭＳ
測定によって定量した（Ｃ４０Ｈ５０Ｏ１４の計算値７
５４．３１９８、実測値７５４．３１５４）。

【００５２】１Ｈ　ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）
（ＣＤ３ＯＤ、２２℃）：７．２２（ｍ，４Ｈ），７．
１３（ｍ，６Ｈ），６．２３（ｄ，１．８），５．３６
（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｓ），４．８８（ｑ，３．９
），４．０３（ｄ，１．８），２．７３（ｄｄ，１３．
３，５．６Ｈｚ），２．５４（ｔ，７．６，２Ｈ），２
．３（ｍ，５Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０４（
ｍ，２Ｈ），１．８９（ｂｒ　ｔ，７．０，２Ｈ），１
．６（ｍ，５Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ），　０．９３
（ｄ，６．８，３Ｈ），０．８６（ｄ，６．８，３Ｈ）
，ｐｐｍ。 １３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１７３．０６，１７３
．０４，１７２．４３，１７０．１４，１６８．４６，
１４３．８４，１４１．８８，１３８．７８，１３０．
１５（２ｘ），１２９．３６（２ｘ），１２９．２４（
４ｘ），１２７．５３，１２６．８９，１２６．６１，
１０７．１７，９０．９４，８２．１５，８１．１１，
７８．１０，７６．５７，７５．５６，４０．４６，３
９．６２，３７．７７，３７．５６，３６．８７，３６
．２１，３５．３４，３２．４３，３０．４４，２８．
７５，２１．２５，２１．１３，２０．０８，１４．３
２　　ｐｐｍ。 ＩＲ（遊離酸として膜／ＺｎＳｅ）３２００ｂｒ，２９
３６，１７３３，１４９６，１４５４，１４３７，１３
７５，１２５０，１１８０，１１４８，１０２６，９７
２，８９８，８３１，７４６，７００　ｃｍ−１。

【００５３】化合物Ｂ−化合物Ａのトリメチルエステル
即ち構造（Ｉ）（Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は各々メチルであ
る）の化合物 質量スペクトルデータ この化合物はＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ　９２９で［Ｍ＋Ｃ
ｓ］＋が見られる）により分子量７９６を有する。 １Ｈ　ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）（ＣＤ３ＯＤ
６、２２℃）：７．２２（ｍ，６Ｈ），７．１５（ｍ，
４Ｈ），６．１６（ｄ，１．９），５．３２（ｍ，２Ｈ
），５．２４（ｓ），４．９（ｍ），４．００（ｄ，１
．９），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）
，３．６８（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｄｄ，１３．３，
５．７Ｈｚ），２．５６（ｄｔ，２．５，７．６，２Ｈ
），２．３５（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２
．０８（ｍ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｍ）
，１．８８（ｂｒ　ｔ，７．４，２Ｈ），１．６８（ｍ
，２Ｈ），１．５６（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ
），０．９４（ｄ，６．８，３Ｈ），０．８６（ｄ，６
．８，３Ｈ）ｐｐｍ。

【００５４】１３Ｃ　ＮＭＲケミカルシフト１３Ｃ　Ｎ
ＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１７３．０４，１７２．８５，１
７１．１６，１６８．７５，１６７．３９，１４３．９
４，１４１．９８，１３８．９６，１３０．２１（２ｘ
），１２９．４３（２ｘ），１２９．３０（４ｘ），１
２７．４９，１２６．９６，１２６．６６，１０７．４
９，９１．１２，８１．８９，８１．１７，７８．０４
，７６．８３，７６．２０，５３．６２，５３．０３，
５２．７７，４０．５２，３９．７５，３７．８７，３
７．６１，３６．９３，３６．０９，３５．１９，３２
．４６，３０．５３，２８．７８，２１．２７，２１．
１３，２０．１３，１４．３５　　ｐｐｍ。 ＩＲ（膜／ＺｎＳｅ）３２００ｂｒ，２９１７，２８４
８，１７３８，１６０３，１４４１，１３７１，１２４
６，１１４９，１１２４，１０３０，９６８，７４８，
７０２　ｃｍ−１。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　構造式（Ｉ） 【化１】 （式中Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は ａ）　　Ｈ、 ｂ）　　Ｃ１−５アルキル及び ｃ）　ｉ）　フェニル及び ｉｉ）　メチル、メトキシ、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
   、Ｆ）又はヒドロキシで置換されたフェニルからなる基
   の１種で置換されたＣ１−５アルキルからなる基から各
   々独立して選択される）で表わされる化合物又は式（Ｉ
   ）の化合物の医薬的に使用し得る塩。
2. 【請求項２】　　構造式（Ｉ）の相対配置が【化２】 （式中Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は各々−ＣＨ３であるか又は
   Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は各々−Ｈである）であり又はその
   医薬的に使用し得る塩である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】　　構造式（Ｉ）の絶対配置が【化３】 （式中Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は各々−ＣＨ３であるか又は
   Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は各々−Ｈである）であり又はその
   医薬的に使用し得る塩である請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】　　請求項１記載の化合物の無毒性の治療
   的に有効な量及び医薬的に使用し得る担体を包含してい
   る医薬組成物。
5. 【請求項５】　　治療を必要としている患者において高
   コレステロール血症の治療に有用な薬剤の製造のための
   請求項１記載の化合物の用途。
6. 【請求項６】　　治療を必要としている患者においてス
   クアレンシンテターゼを阻害するのに有用な薬剤の製造
   のための請求項１記載の化合物の用途。
7. 【請求項７】　　請求項１記載の化合物の抗真菌的に有
   効な量を増殖を抑制すべき領域に適用することによって
   真菌の増殖を抑制するための請求項１記載の化合物の用
   途。
8. 【請求項８】　　請求項１記載の化合物を回収可能な量
   で産生することができるＭＦ５４６５、ＡＴＣＣ７０４
   １１又はその有効な変異種の生物学的に純粋な培養物。
9. 【請求項９】　　請求項１記載の化合物を回収可能な量
   で産生することができるＭＦ５４６５、ＡＴＣＣ７０４
   １１又はその有効な変異種の培養物。
10. 【請求項１０】　　ＭＦ５４６５、ＡＴＣＣ７０４１１
    又はその有効な変異種を請求項１記載の化合物の生成に
    適した条件下で培養し、化合物を回収することを特徴と
    する請求項１記載の化合物の製造方法。