JPH04330065A - ジヒドロピリミジン誘導体 - Google Patents

ジヒドロピリミジン誘導体

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JPH04330065A
JPH04330065A JP3267538A JP26753891A JPH04330065A JP H04330065 A JPH04330065 A JP H04330065A JP 3267538 A JP3267538 A JP 3267538A JP 26753891 A JP26753891 A JP 26753891A JP H04330065 A JPH04330065 A JP H04330065A
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butyl
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗高血圧症薬として有
用な新規ジヒドロピリミジン誘導体に関する。
【０００２】
【発明の概要】本発明によれば、たとえば抗高血圧症薬
として有用な新規化合物が開示される。本発明の化合物
は、一般式（Ｉ）：
【化１４】 で示される化合物および一般式（Ｉ’）：
【化１５】
【０００３】（式中、Ｒ１は炭素数が１〜１０のアルキ
ル、炭素数が３〜１０のアルケニルまたはアルキニルま
たはこれら基がＦもしくは−ＣＯ２Ｒ２２で置換された
基；炭素数が３〜８のシクロアルキル、炭素数が４〜１
０のシクロアルキルアルキル、炭素数が５〜１０のシク
ロアルキルアルケニルまたはシクロアルキルアルキニル
；Ｆもしくは−ＣＯ２Ｒ２２で任意に置換された−（Ｃ
Ｈ２）ｓＺ（ＣＨ２）ｍＲ’（式中、Ｒ’はＨ、Ｃ１−
６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルケ
ニルまたはＣ２−４アルキニルである）；ベンジル、ま
たはフェニル環が１個または２個のハロゲン、炭素数が
１〜４のアルコキシ、炭素数が１〜４のアルキル、ハロ
アルキルもしくはニトロで置換された置換ベンジル；−
ＳＲ４、−ＯＲ４（式中、Ｒ４はＨではない）または−
ＮＲ４Ｒ５；
【０００４】Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｒ４
’、−ＣＮ、ハロアルキル、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｃ
ＯＯＲ４、ＣＯＲ４、（Ｒ４’Ｏ）アルキル、（Ｒ４’
Ｓ）アルキル、（置換アミノ）アルキル；Ｒ３はＲ４、
−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−置換アミノ、−Ｃ
ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、式：
【化１６】 で示される基、−ＳＯ２Ｒ（式中、ＲはＲ４、アミノア
ルキルまたは（置換アミノ）アルキル）、（Ｒ４’Ｏ）
アルキル、（Ｒ４’Ｓ）アルキル、（置換アミノ）アル
キル、（Ｒ４’ＯＯＣ）アルキル、（Ｒ４’ＣＯ）アル
キル、（アミノ−ＣＯ）アルキル、（置換アミノ−ＣＯ
）アルキル、（ＲＯＣＯ）アルキル（式中、Ｒは水素以
外のＲ４である）；または
【０００５】Ｒ２とＲ３とは一緒になって式：
【化１７
】 で示される基であり、それらが結合している炭素原子と
ともに５〜７員環を形成する；Ｒ２とＲ３とは、それら
が結合している炭素原子と一緒になってアリールまたは
ヘテロシクロを形成してもよい；Ｒ４、Ｒ４’およびＲ
５は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキ
ル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘ
テロシクロ）アルキルおよびハロアルキルから選ばれた
基；
【０００６】またはＲ４とＲ５とは、それらが結合して
いる炭素原子と一緒になって、任意に他の５〜７員環に
融合した５〜７員炭素環を形成してもよい；またはＲ４
とＲ５とは、それらが結合している炭素原子と一緒にな
って、カルボニルまたはチオカルボニル基を形成しても
よい；Ｒ６は、式：
【化１８】
【化１９】
【化２０】 で示される基；
【０００７】Ｒ７はＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、
炭素数が１〜４のアルキル、炭素数が１〜４のアシルオ
キシ、炭素数が１〜４のアルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ
２Ｒ９、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−
ＣＯＮＨＯＲ１０、−ＳＯ２ＮＨ２、アリール、フリル
または式：
【化２１】 で示される基；Ｒ８はＨ、ハロゲン、炭素数が１〜４の
アルキルまたは炭素数が１〜４のアルコキシ；Ｒ９は水
素または式：
【化２２】 で示される基；
【０００８】Ｒ１０は水素、メチルまたはベンジル；Ｒ
１１は炭素数が１〜６のアルキル、ＮＲ１２Ｒ１３；Ｒ
１２およびＲ１３は、それぞれ独立に水素、ベンジルも
しくは炭素数が１〜６のアルキルであるか、またはそれ
らが結合している窒素原子と一緒になって４〜７員環を
形成する３〜６メチレン基である；Ｒ１４は水素、炭素
数が１〜５のアルキルまたはフェニル；Ｒ１５は式：
【化２３】 で示される基；
【０００９】Ｒ１６はＨ、炭素数が１〜４のアルキル、
−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｒ１７；
Ｒ１７はＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨまたは−ＯＣ
Ｈ３；Ｒ１８は−ＣＮ、−ＮＯ２または−ＣＯ２Ｒ１９
；Ｒ１９はＨ、炭素数が１〜６のアルキル、炭素数が３
〜６のシクロアルキル、フェニルまたはベンジル；Ｒ２
０およびＲ２０’は、それぞれ独立にＨ、炭素数が１〜
５のアルキルまたはフェニル；Ｘは炭素−炭素単結合、
式：
【化２４】 で示される基；
【００１０】Ｒ２１はＨ、炭素数が１〜６のアルキル、
ベンジルまたはアリール；Ｒ２２はＨ、炭素数が１〜８
のアルキルもしくはパーフルオロアルキル、炭素数が３
〜６のシクロアルキル、フェニルまたはベンジル；Ｒ２
３は式：
【化２５】 で示される基；Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ独立に
炭素数が１〜４のアルキルであるかまたは一緒になって
−（ＣＨ２）ｑである；
【００１１】ＺはＯ、ＮＲ１９またはＳ；ｍは１〜５の
整数；ｎは０〜２の整数；ｐは０〜２の整数；ｑは２ま
たは３；ｓは０〜５の整数である）で示されるその異性
体である。
【００１２】本発明は、その最も広い範囲において、上
記式（Ｉ）および式（Ｉ’）で示される化合物および該
化合物を用いた医薬組成物および方法に関する。本明細
書において単独または一層大きな基の一部として使用す
る「アルキル」なる語は、炭素数が１〜１０の基を意味
する。炭素数が１〜４のアルキル基が好ましい。本明細
書において単独または一層大きな基の一部として使用す
る「シクロアルキル」なる語は、炭素数が３〜７の基を
意味する。本明細書において単独または一層大きな基の
一部として使用する「アルコキシ」なる語は、炭素数が
１〜８の基を意味する。炭素数が１〜３のアルコキシ基
が好ましい。
【００１３】本明細書において単独または一層大きな基
の一部として使用する「ハロゲン」なる語は、フッ素、
塩素、臭素およびヨウ素を意味し、フッ素および塩素が
好ましい。本明細書において「アルケニル」および「ア
ルキニル」とは、直鎖基および分枝鎖基の両方を包含す
る。 炭素数が２〜１０の基が好ましい。本明細書において「
ハロアルキル」とは、上記アルキル基における１個また
は２個以上の水素が塩素、臭素またはフッ素基で置換し
たものをいい、たとえばトリフルオロメチル（好ましい
）、ペンタフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエ
チル、クロロメチル、ブロモメチルなどが挙げられる。
【００１４】本明細書において「アリール」とは、フェ
ニル、１−ナフチル、２−ナフチル、モノ置換フェニル
、モノ置換１−ナフチル、モノ置換２−ナフチル（該置
換基は、炭素数が１〜４のアルキル、炭素数が１〜４の
アルキルチオ、炭素数が１〜４のアルコキシ、ハロゲン
、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ−アル
キル（式中、アルキルは炭素数が１〜４のもの）、−Ｎ
（アルキル）２（式中、アルキルは炭素数が１〜４のも
の）、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、式：
【化２６】 で示される基、式：
【化２７】 で示される基、−ＯＣＨ２−シクロアルキルまたは−Ｓ
−ＣＨ２−シクロアルキルである）、ジ置換フェニル、
ジ置換１−ナフチルまたはジ置換２−ナフチル（該置換
基は、メチル、メトキシ、メチルチオ、ハロゲン、ＣＦ
３、ニトロ、アミノおよびＯＣＨＦ２から選ばれた基で
ある）をいう。
【００１５】本明細書において「ヘテロシクロ」とは、
１〜４個のＮ原子、または１個のＯ原子、または１個の
Ｓ原子、または１個のＯ原子と１個もしくは２個のＮ原
子、または１個のＳ原子と１個もしくは２個のＮ原子を
含有する、完全に飽和されたまたは不飽和の５原子また
は６原子からなる環をいう。ヘテロシクロ環は、利用で
きる炭素原子により結合する。好ましい単環ヘテロシク
ロ基としては、２−チエニル、３−チエニル、２−フリ
ル、３−フリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピ
リジル、およびイミダゾリルなどが挙げられる。上記２
−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルはまた、
炭素数が１〜４のアルキル、炭素数が１〜４のアルコキ
シおよび炭素数が１〜４のアルキルチオより選ばれた置
換基を利用できる炭素上に有していてもよい。
【００１６】ヘテロシクロなる語にはまた二環基も含ま
れ、該二環基において、上記で定義したＯ、ＳおよびＮ
原子を含有する５員環または６員環がベンゼン環に融合
しており、該二環基はベンゼン環上の利用できる炭素原
子により結合する。好ましい二環ヘテロシクロ基として
は、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル
、７−インドリル、４−イソインドリル、５−イソイン
ドリル、６−イソインドリル、７−イソインドリル、５
−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニル、８−
キノリニル、５−イソキノリニル、６−イソキノリニル
、７−イソキノリニル、８−イソキノリニル、４−ベン
ゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチア
ゾリル、７−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾキサゾリル
、５−ベンゾキサゾリル、６−ベンゾキサゾリル、７−
ベンゾキサゾリル、４−ベンズイミダゾリル、５−ベン
ズイミダゾリル、６−ベンズイミダゾリル、７−ベンズ
イミダゾリル、４−ベンゾキサジアゾリル、５−ベンゾ
キサジアゾリル、６−ベンゾキサジアゾリル、７−ベン
ゾキサジアゾリル、４−ベンゾフラザニル、５−ベンゾ
フラザニル、６−ベンゾフラザニルおよび７−ベンゾフ
ラザニルなどが挙げられる。
【００１７】本明細書において「置換アミノ」とは、式
：−ＮＺ１Ｚ２（式中、Ｚ１は水素、アルキルまたはア
リール−（ＣＨ２）ｍ−、Ｚ２はアルキルまたはアリー
ル−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは０〜２の整数）、また
はＺ１とＺ２とはそれらが結合している窒素原子と一緒
になって１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ア
ゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、
１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、
４−アリールアルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリ
ールアルキル−１−ピペラジニル、置換１−ピロリジニ
ル、置換１−ピペリジニルまたは置換１−アゼピニル（
置換基はアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲ
ン、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ）を形成する
）で示される基をいう。
【００１８】本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、炭
酸カリウムなどの塩基の存在下、およびジメチルホルム
アミドなどの有機溶媒の存在下、式（ＩＩ）：
【化２８
】 で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化２９】 （式中、Ｌは、たとえばハロゲン、式：
【化３０】 で示される基などの脱離基である）で示される化合物に
カップリングすることにより調製することができる。
【００１９】上記化合物（ＩＩ）を化合物（ＩＩＩ）で
アルキル化して化合物（Ｉ）を得る反応には、しばしば
異性体生成物（Ｉ’）がともなうが、該異性体生成物（
Ｉ’）は通常のクロマトグラフィー法または結晶化法に
より生成物（Ｉ）から分離することができる。Ｒ４とＲ
５とがともにアルキル基（たとえばメチル）であるかま
たは一緒になってスピロ炭素環（ｓｐｉｒｏｃａｒｂｏ
ｃｙｃｌｉｃ　ｒｉｎｇ）を形成する場合は、化合物（
Ｉ’）は上記アルキル化反応の唯一の生成物となる。Ｒ
６〜Ｒ８のいずれかが化合物（ＩＩ）のアルキル化を妨
害する官能基（たとえば、カルボキシ、ヒドロキシ、ア
ミノ基など）を含んでいる場合は、そのような基は反応
の間に保護しておかなければならない。適当な保護基と
しては、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、トリフェ
ニルメチルなどが挙げられる。
【００２０】Ｒ２がハロゲン（たとえば塩素）であり、
Ｒ３が−ＣＯＯＲである式（ＩＩ）の化合物は、まず、
ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、炭酸カリウム
やカリウムｔｅｒ−ブトキシドなどの塩基の存在下、式
（ＩＶ）：
【化３１】 （式中、Ｘはハロゲンである）で示されるアミジンを式
（Ｖ）：
【化３２】 で示されるオレフィンと反応させて、式（ＶＩ）：
【化
３３】 で示されるピリミジン化合物を得ることにより調製する
ことができる。ついで、上記で得た式（ＶＩ）のピリミ
ジン化合物を塩素化剤（たとえば、オキシ塩化リン）の
存在下で加熱することにより、式（ＩＩ）で示される中
間体（式中、Ｒ２は塩素、Ｒ３は−ＣＯＯＲである）を
得ることができる。式（ＩＩ）においてＲ２が塩素以外
のハロゲンである化合物も同様にして調製することがで
きる。
【００２１】式（ＩＩ）においてＲ２がハロゲン以外の
基である中間体を得るには、まず、溶媒（たとえば、ジ
メチルホルムアミド）中、たとえば重炭酸ナトリウムの
存在下、上記式（ＩＶ）で示されるアミジンを式（ＶＩ
Ｉ）：
【化３４】 で示されるオレフィンと反応させることにより、式（Ｖ
ＩＩＩ）：
【化３５】 で示される中間体を得る。ついで、上記中間体（ＶＩＩ
Ｉ）を、たとえば、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸の
存在下、ベンゼンやジメチルホルムアミドなどの有機溶
媒中で加熱することにより環化して、式（ＩＩ）におい
てＲ２がハロゲン以外の基である化合物を得る。
【００２２】式（ＩＩ）においてＲ４とＲ５とがそれら
が結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を
形成している化合物は、重炭酸ナトリウムまたは酢酸ナ
トリウムの存在下、式（ＩＸ）：
【化３６】 で示される化合物を上記式（ＩＶ）で示されるアミジン
と反応させることにより調製することができる。これら
化合物（すなわち、Ｒ４とＲ５とがそれらが結合してい
る炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成している
）はまた、上記式（ＶＩ）で示される化合物を二酸化マ
ンガンやジクロロジシアノキノンなどの酸化剤を用いて
酸化することによっても調製することができる。
【００２３】別法として、式（ＩＩ）においてＲ４およ
びＲ５がカルボニル基である化合物は、エタノールやジ
メチルホルムアミドなどの極性溶媒中、重炭酸ナトリウ
ムや酢酸ナトリウムの存在下、式（Ｘ）：
【化３７】 で示される化合物を上記式（ＩＶ）で示されるアミジン
と反応させることによっても調製することができる。式
（ＩＩ）で示される他のジヒドロピリミジン化合物は、
文献記載の方法、たとえば、アットウオール（Ｋ．Ａｔ
ｗａｌ）らのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．５４、
５８９８頁（１９８９）および該文献中に引用された文
献に記載の方法に従って調製することができる。式（Ｉ
ＩＩ）で示される化合物は、デュポンのヨーロッパ特許
出願第０２５３３１０号明細書に記載された方法により
調製することができる。
【００２４】式（Ｉ）および式（Ｉ’）で示される化合
物は、「＊」で示されるように、ピリミジン環内に不斉
中心を有し得る。また、いずれのＲ基も不斉中心を有し
得る。それゆえ、式（Ｉ）の化合物は、ジアステレオマ
ー体にて、またはそれらの混合物として存在し得る。上
記方法において、出発物質としてラセミ体、エナンシオ
マーまたはジアステレオマーを用いることができる。ジ
アステレオマー生成物が調製される場合は、それらは通
常のクロマトグラフィー法または分別結晶化法により分
離することができる。
【００２５】上記Ｒ基のいずれかがアリールであるかま
たはアリールで終わっているか（該アリールは、１個ま
たは２個以上のヒドロキシ基もしくはアミノ基で置換さ
れたフェニル、１−ナフチル、または２−ナフチルであ
る）、またはヘテロシクロであるかまたはヘテロシクロ
で終わっているか（該ヘテロシクロ環はイミダゾリルの
ようなＮＨを含有している）、またはたとえばヒドロキ
シ、アミノもしくはメルカプトで置換されたアルキルで
あるか該アルキルで終わっている場合は、これらヒドロ
キシ、アミノ、またはメルカプト官能基は反応の間に保
護しておかなければならない。適当な保護基の例として
は、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、ベンジル、ベンズヒドリルなどが挙げられる。保護
基の除去は、反応完了後に水素化、酸処理、または他の
公知手段により行う。
【００２６】本発明の好ましい化合物としては、Ｒ１が
炭素数３〜５のアルキルであり；Ｒ２がＨ、アルキル、
ハロアルキル、塩素またはアリールであり；Ｒ３が−Ｃ
ＯＯＲであり；Ｒ４が水素またはアルキルでありＲ５が
アルキルまたはアリールであるかまたはＲ４およびＲ５
がそれらが結合している炭素原子とともにカルボニル基
を形成しており；Ｒ６が−ＣＯＯＨまたはテトラゾリル
であり；Ｒ７がアルキルまたは水素であり；Ｒ８が水素
である化合物が挙げられる。
【００２７】本発明の最も好ましい化合物としては、Ｒ
１がｎ−ブチルであり；Ｒ２がＨ、−ＣＦ３、塩素、フ
ェニルまたは４−クロロフェニルであり；Ｒ３が−ＣＯ
ＯＣ２Ｈ５であり；Ｒ４が水素またはメチルでありＲ５
がメチルまたはアリールであるかまたはＲ４およびＲ５
がそれらが結合している炭素原子とともにカルボニル基
を形成しており；Ｒ６が２−ＣＯＯＨまたは２−テトラ
ゾリルであり；Ｒ７が水素であり；Ｒ８が水素である化
合物が挙げられる。
【００２８】本発明の式（Ｉ）および（Ｉ’）で示され
る化合物は、ホルモンであるアンギオテンシンＩＩ（Ａ
−ＩＩ）の作用を抑制するため、たとえば抗高血圧症薬
として有用である。酵素レニンが血漿中の偽性グロブリ
ンであるアンギオテンシノーゲンに作用するとアンギオ
テンシンＩが生成される。アンギオテンシンＩは、アン
ギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によりアンギオテンシ
ンＩＩに変換される。アンギオテンシンＩＩは活性な昇
圧物質であり、種々の哺乳動物種、たとえばヒトにおけ
る幾つかの形態の高血圧の原因となると考えられてきた
。本発明の化合物は、標的細胞上のＡ−ＩＩレセプター
においてＡ−ＩＩの作用を抑制するため、このホルモン
−レセプター相互反応により生じる血圧上昇を防ぐこと
ができる。それゆえ、本発明の化合物の１種（またはそ
の組み合わせ）を含有する組成物を投与することにより
、哺乳動物種（たとえば、ヒト）におけるアンギオテン
シン依存性高血圧を緩和することができる。
【００２９】１日に体重１ｋｇ当たり約０．１〜１００
ｍｇ、好ましくは１日に体重１ｋｇ当たり約１〜１５ｍ
ｇにて１回投与または好ましくは２〜４回に分けて投与
するのが、血圧を下げるのに適当である。本発明の化合
物は経口で投与するのが好ましいが、鼻腔内投与、経皮
投与、および非経口（たとえば、皮下、筋肉内、静脈内
または腹腔内など）投与を用いることもできる。本発明
の化合物はまた、鬱血性心不全、心臓肥大、認識機能の
喪失、腎不全の治療／予防に有用であり、また腎移植に
も有用である。
【００３０】本発明の化合物はまた、高血圧または鬱血
性心不全の治療のため、利尿剤ととともに調合すること
もできる。本発明の化合物と利尿剤とからなる組み合わ
せ物は、有効量（１日の全投与量は、本発明の化合物が
約３０〜６００ｍｇ、好ましくは約３０〜３３０ｍｇ、
利尿剤が約１５〜３００ｍｇ、好ましくは約１５〜２０
０ｍｇである）にてそのような治療を必要とする哺乳動
物種に投与することができる。本発明の化合物とともに
用いることのできる利尿剤の例としては、チアジド利尿
剤、たとえば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド
、フルメチアジド、ハイドロフルメチアジド、ベンドロ
フルメチアジド、メチルクロルチアジド、トリクロルメ
チアジド、ポリチアジドまたはベンズチアジド、並びに
エタクリン酸、チクリナフェン、クロルサリドン、フロ
セミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、ア
ミロリドおよびスピロノラクトンおよびそれらの塩など
が挙げられる。
【００３１】本発明の式（Ｉ）および（Ｉ’）で示され
る化合物は、血圧を下げるのに使用するため、経口投与
用の錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤に、非経口ま
たは鼻腔内投与用の滅菌溶液または懸濁液に、または経
皮パッチ剤などの医薬組成物に調合することができる。 約１０〜５００ｍｇの本発明の化合物（Ｉ）を、許容さ
れた製薬実務で要求されるように、生理学的に許容し得
るビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤
、芳香剤などとともに単位投与剤型中で混ぜ合わせる。 このような組成物または調製物中の活性物質の量は、上
記範囲の適当な投与量が得られるようなものにする。
【００３２】
【実施例】つぎに、本発明を実施例に基づいてさらに詳
しく説明するが、本発明はこれらに限られるものではな
い。 実施例１ ２−ブチル−１−［［２’−カルボキシ［１，１’−ビ
フェニル］−４−イル］メチル］−４−クロロ−１，６
−ジヒドロ−６−メチル−１−ピリミジン−５−カルボ
ン酸、エチルエステル： Ａ．ペンタンイミドアミド、モノ塩酸塩：０℃（氷浴）
の無水エタノール（１２５ｍＬ）にアンモニアガスをゆ
っくりと２０分間通した。得られた溶液にペンタンイミ
ド酸（ｐｅｎｔａｎｉｍｉｄｉｃ　ａｃｉｄ）エチルエ
ステル、モノ塩酸塩（２５ｇ、１５１ミリモル）を一度
に加えた。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌して透
明な溶液を得た。この溶液を０℃でさらに３時間放置し
、減圧下で溶媒を蒸発させて標記Ａ化合物を薄黄色の半
固体（２２ｇ）として得、これを精製することなく次の
反応に用いた。
【００３３】Ｂ．（トランス）−２−ブチル−１，４，
５，６−テトラヒドロ−６−メチル−４−オキソ−５−
ピリミジンカルボン酸、エチルエステル：ジメチルホル
ムアミド（１２ｍＬ）中のエチリデンマロン酸ジエチル
（４，６２ｍＬ、２５．３ミリモル）の溶液に、アルゴ
ン下、室温にて標記Ａ化合物（３．４６ｇ、２５．３ミ
リモル）および重炭酸ナトリウム（６．３ｇ、２７５．
０ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温にて１４
時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。不溶性の物質を濾
取し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム、水および食塩水で
洗浄した。
【００３４】無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶
媒を蒸発させ、得られた残渣をイソプロピルエーテルで
トリチュレートしてオフホワイトの固体（２．５４ｇ）
を得た。母液をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィー（１５％アセトン／ジクロロメタン）により精製
して薄黄色の油状物（１．６６ｇ）を得、全部で４．２
ｇの標記Ｂ化合物を得た。 １Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　９．８（ｂｒ　ｓ、１
Ｈ）、４．２４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１
２（ｍ、１Ｈ）、３．２（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ
）、２．３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．６（ｑ
ｎ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７（ｍ、２Ｈ）、
１．４〜１．２（ｍ、５Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．
６Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　１６
８．４、１６８．１、１５３．４、６１．７、５２．８
、５２．７５、３５．０、２８．２、２２．１、２０．
４、１４．０、１３．６ｐｐｍ
【００３５】Ｃ．６−ブチル−４−クロロ−１，２−ジ
ヒドロ−２−メチル−３−ピリミジンカルボン酸、エチ
ルエステル：標記Ｂで得たエステル（１．６６ｇ、６．
９ミリモル）およびオキシ塩化リン（２８ｍＬ）を含有
する反応混合物を、アルゴン下、還流温度（油浴温度：
１２０℃）にて６時間加熱した。過剰のオキシ塩化リン
を減圧下で蒸発させ、残渣をトルエンとともに２回共蒸
発させて標記Ｃ化合物を油状物（１．８ｇ、粗製）とし
て得、これを精製することなく次の反応に用いた。
【００３６】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　４．７０
（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２（ｍ、２Ｈ）、
２．４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７（ｑｎ、
Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４〜１．２（ｍ、５Ｈ）
、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ　Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）　１６４．１、１４４．６、１０３
．６、６０．６、４７．９、３４．２、２９．３、２３
．４、２２．２、１４．１、１３．６ｐｐｍ
【００３７
】Ｄ．６−ブチル−４−クロロ−１−［［２’−［（１
，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］［１，１’−ビ
フェニル］−４−イル］メチル］−１，２−ジヒドロ−
２−メチル−３−ピリミジンカルボン酸、エチルエステ
ル：ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）中の上記標記Ｃ
の化合物（１．９ｇ、粗製）の溶液を、細かく破砕した
炭酸カリウム（３．８７ｇ、２７．４ミリモル）および
４’−（ブロモメチル）［１，１’−ビフェニル］−２
−カルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（２．
５１ｇ、８．３ミリモル；デュポンのＥＰ２５３，３１
０号に従って調製）で処理した。この反応混合物を室温
で一夜撹拌した。若干の未反応出発物質が存在していた
。炭酸カリウム（３．８ｇ）および臭化カリウム（１．
１ｇ）をさらに加え、得られた反応混合物をさらに１５
時間撹拌した。これを酢酸エチルで希釈し、濾過した。 この濾液を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させた。溶媒を蒸発させて黄色の油状物を得、こ
れをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１
５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して標記Ｄの化
合物を黄色の泡（２．５８ｇ、７１％）として得た。
【００３８】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　７．８８
（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６〜７．３（ｍ、
７Ｈ）、４．９２（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４
．６（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、２．５（ｍ
、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５〜１．３（ｍ
、１７Ｈ）、１．０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；１
３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　１６７．７、１６４．２
、１６３．９、１４８．２、１４１．８、１４１．１、
１３４．１、１３２．６、１３０．７、１３０．４、１
２９．７、１２９．３、１２９．２、１２８．６、１２
７．３、１２５．９、１０１．９、８１．２、７７．２
、６０．２、５４．１、５２．３、３４．０、２９．１
、２７．６、２２．５、１８．４、１４．２、１３．７
ｐｐｍ
【００３９】Ｅ．２−ブチル−１−［［２’−カ
ルボキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル
］−４−クロロ−１，６−ジヒドロ−６−メチル−１−
ピリミジン−５−カルボン酸、エチルエステル：ジクロ
ロメタン（２０ｍＬ）中の標記Ｄの化合物（２．５８ｇ
、４．９２ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（８．
０ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温で３時間撹拌し
た。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィー（３％メタノール／ジクロ
ロメタン）により精製してオフホワイトの固体（１．１
４ｇ）を得た。この物質をエーテル（数滴のメタノール
を含有）から再結晶して標記化合物（４５６ｍｇ；融点
９３〜９５℃）を得た。
【００４０】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　７．９４
（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５（ｔ、Ｊ＝７．
７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５〜７．２（ｍ、６Ｈ）、４．８
０（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５（ｍ、２Ｈ
）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、２．４（ｍ、２Ｈ）、１．
６（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｄ
、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ、３Ｈ）、０．９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；
【００４１】１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　１７１．
５、１６４．５、１６４．３、１４７．５、１４２．１
、１４１．５、１３４．０、１３１．６、１３０．８、
１３０．５、１３０．３、１２９．３、１２７．４、１
２６．２、１０２．１、７７．２、６０．４、５４．０
、５２．５、３３．６、２９．２、２２．５、１８．４
、１４．２、１３．６ｐｐｍ元素分析値（Ｃ２６Ｈ２９
ＣｌＮ２Ｏ４・０．２７Ｈ２Ｏとして）計算値（％）：
Ｃ６５．９０、Ｈ６．２８、Ｎ５．９１、Ｃｌ　７．４
８ 実測値（％）：Ｃ６６．３０、Ｈ６．８１、Ｎ５．５１
、Ｃｌ　７．５０
【００４２】実施例２ ２−ブチル−１−［［２’−カルボキシ［１，１’−ビ
フェニル］−４−イル］メチル］−１，６−ジヒドロ−
６−オキソピリミジン−５−カルボン酸、メチルエステ
ル：Ａ．２−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソピ
リミジン−５−カルボン酸、メチルエステル：
【００４３】ジメチルホルムアミド（６．５ｍＬ）中に
ペンタンイミジン、モノ塩酸塩（１．５６ｇ、１１．５
ミリモル）、メトキシメチレンマロン酸ジメチル（２．
０ｇ、１１．５ミリモル、コンビー（Ｌ．Ｃｏｍｂｉｅ
）、ゲームズ（Ｄ．Ｅ．Ｇａｍｅｓ）およびジェームズ
（Ａ．Ｗ．Ｇ．Ｊａｍｅｓ）のＪ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｉ
ｎＩ、１９７９、４６４の記載に従って調製）および重
炭酸ナトリウム（２．９ｇ、３．４５ミリモル）を含有
する反応混合物を、アルゴン下、室温にて５時間撹拌し
た。 これを６０℃にて一夜加熱し、周囲温度に冷却し、酢酸
エチルで希釈した。固体を濾取し、濾液を水、食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸
発させ、得られた油状残渣（１．５４ｇ）をフラッシュ
クロマトグラフィー（５％アセトン／ジクロロメタン）
により精製した。所望の生成物をジクロロメタン／イソ
プロピルエーテルから結晶化させて、標記Ａの化合物を
無色固体（１９５ｍｇ）として得た。
【００４４】融点：１５３〜１５５℃ １Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　８．７５（ｓ、１Ｈ）
、３．９（ｓ、３Ｈ）、２．８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、
２Ｈ）、１．８（ｑｎ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５
（ｑｎ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝
７．０Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　
１６７．８、１６４．１、１６１．７、１６１．１、１
１４．４、５２．１、３５．２、２９．２、２２．１、
１３．５
【００４５】Ｂ．２−ブチル−１−［［２’−［（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル］［１，１’−ビフ
ェニル］−４−イル］メチル］−１，６−ジヒドロ−６
−オキソピリミジン−５−カルボン酸、メチルエステル
：ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中の標記Ａの化
合物（１８０ｍｇ、０．８６ミリモル）の溶液に、アル
ゴン下、細かく破砕した炭酸カリウム（３５６ｍｇ、２
．５８ミリモル）および４’−ブロモメチル−［１，１
’−ビフェニル］−２−カルボン酸、１，１−ジメチル
エチルエステル（３１１ｍｇ、１．０３ミリモル；デュ
ポンのＥＰ２５３，３１０の記載に従って調製）を加え
た。この反応混合物を室温にて一夜撹拌し、酢酸エチル
で希釈した。固体を濾取し、得られた濾液を水、食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を
蒸発させ、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー（２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し
て、標記Ｂの化合物（１９６ｍｇ）を得た。
【００４６】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　８．７（
ｓ、１Ｈ）、７．８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７
．５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４（ｔ、Ｊ＝
７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２（ｍ、５Ｈ）、５．４（ｓ
、２Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝７
．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２（ｑｎ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、
２Ｈ）、１．３８（ｑｎ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１
．２５（ｓ、９Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、
３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　１６７．７、
１６７．４、１５９．０、１５８．１、１４１．８、１
４１．２、１３３．７、１３０．７、１３０．４、１２
９．７、１２９．２、１２７．３、１２６．６、１１４
．４、８１．３、５２．４、４６．３０、３５．４、２
８．７、２７．６、２７．６、２２．３、１３．７ｐｐ
ｍ
【００４７】Ｃ．２−ブチル−１−［［２’−カルボ
キシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−
１，６−ジヒドロ−６−オキソピリミジン−５ーカルボ
ン酸、メチルエステル：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の
標記Ｂの化合物（１８０ｍｇ、０．３８ミリモル）の溶
液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、この反応混合
物を室温にて２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られ
た残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
（３〜１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製
して無色油状物を得、これをエタノール／エーテルから
結晶化して標記化合物を無色固体（５９ｍｇ）として得
た。
【００４８】融点：１６６〜１６８℃ １Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　９．６６（ｂｒ　ｓ、
１Ｈ）、８．７（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｄ、Ｊ＝７．６
Ｈｚ、１Ｈ）、７．５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、
７．４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３〜７．１
（ｍ、５Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、３．９（ｓ、３
Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６
（ｑｎ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６（ｑｎ、Ｊ
＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、０．８４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ
、３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　１７２．０
、１６７．９、１６４．４、１５９．０、１５７．７、
１４２．０、１４１．１、１３３．６、１３１．６、１
３０．９、１３０．４、１３０．１、１２９．１、１２
７．３、１２６．５、１１４．２、７６．５、５２．３
、４６．７、３５．１、２８．８、２２．２、２０．８
、１３．５ｐｐｍ元素分析値（Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ５・
０．２５Ｈ２Ｏとして）計算値（％）：Ｃ６７．８４、
Ｈ５．８１、Ｎ６．５９実測値（％）：Ｃ６７．６１、
Ｈ５．８３、Ｎ６．４６
【００４９】実施例３ ２−ブチル−１−［［２’−カルボキシ［１，１’−ビ
フェニル］−４−イル］メチル］−１，６−ジヒドロ−
５−メチル−６−オキソピリミジン−４−カルボン酸、
エチルエステル、モノナトリウム塩：Ａ．２−ブチル−
１，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソピリミジン
−４−カルボン酸、エチルエステル：
【００５０】ジメチルホルムアミド（６．５ｍＬ）中に
ペンタンイミジン、モノ塩酸塩（２．９５ｇ、２１．６
ミリモル）、オキサルプロピオン酸ジエチル（４．１ｍ
Ｌ、２１．６ミリモル）および重炭酸ナトリウム（２．
９ｇ、３．４５ミリモル）を含有する反応混合物を、ア
ルゴン下、室温にて５時間撹拌した。これを９０℃にて
一夜加熱し、周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈した
。固体を濾取し、得られた濾液を水、食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、
得られた褐色の油状残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー（１５％酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製し
て、標記Ａの化合物を薄黄色の固体（１．６ｇ）として
得た。
【００５１】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　４．４（
ｍ、２Ｈ）、２．７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２
．２（ｓ、３Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｍ
、５Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；１
３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　１６５．９、１６５．７
、１６０．１、１５１．６、１２２．０、６２．０、３
５．０、２９．６、２２．２、１４．１、１３．６、１
１．１ｐｐｍ
【００５２】Ｂ．２−ブチル−１−［［２’−［（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル］［１，１’−ビフ
ェニル］−４−イル］メチル］−１，６−ジヒドロ−５
−メチル−６−オキソピリミジン−５−カルボン酸、メ
チルエステル：ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の
標記Ａの化合物（１．６ｇ、７．１３ミリモル）の溶液
に、アルゴン下、細かく破砕した炭酸カリウム（２．９
５ｇ、２１．４ミリモル）および４’−（ブロモメチル
）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸、１，１
−ジメチルエチルエステル（２．３ｇ、７．１３ミリモ
ル；デュポンのＥＰ２５３，３１０に記載の方法に従っ
て調製）を加えた。この反応混合物を室温にて一夜撹拌
し、酢酸エチルで希釈した。固体を濾取し、得られた濾
液を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させた。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー（１５〜２５％酢酸エチル／ヘキサン
）により精製して標記Ｂの化合物（１．５６ｇ）を無色
油状物として得た。
【００５３】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　７．７８
（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７
．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１
Ｈ）、７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．
６Ｈｚ、２Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｑ
、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝７．０
Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．７２（ｑｎ
、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．０
Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、９Ｈ）、０．９２（ｔ、
Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３
）　１６７．７、１６５．８、１６３．６、１５９．９
、１４８．８、１４１．５、１４１．２、１３４．０、
１３２．７、１３０．６、１３０．４、１２９．６、１
２９．１、１２７．２、１２６．２、１２１．９、８１
．２、７７．２、６１．９、４６．８、３４．９、２９
．０、２７．５、２２．３、１４．１、１３．７、１２
．２ｐｐｍ
【００５４】Ｃ．２−ブチル−１−［［２’
−カルボキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メ
チル］−１，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソピ
リミジン−４−カルボン酸、エチルエステル、モノナト
リウム塩：ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の標記Ｂの化
合物（１．５６ｇ、３．０９ミリモル）の溶液にトリフ
ルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温
にて２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３５％
アセトン／ヘキサン）により精製して無色の泡（１．３
９ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）
中に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウムで処理した。溶媒を
蒸発させ、得られた残渣を１０％水性アセトンとともに
撹拌して標記化合物を無色固体（２２０ｍｇ）として得
た。
【００５５】融点：１３９〜１４１℃（１００℃で軟化
）１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、遊離酸）δ　９．７（ｂ
ｒ　ｓ、１Ｈ）、７．９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）
、７．５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔ
、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝８．０
Ｈｚ、３Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）
、５．３６（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、
２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．３
４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝
７．６Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　
１７２．２、１６５．３、１６３．７、１６０．６、１
４８．２、１４２．５、１４０．９、１３４．０、１３
１．９、１３１．１、１３０．６、１２９．４、１２９
．１、１２７．３、１２６．３、１２２．３、７７．２
、６２．０、４７．１、３４．３、２９．３、２２．３
、１４．０、１３．６、１２．２ｐｐｍ 元素分析値（Ｃ２６Ｈ２７Ｎ２Ｏ５Ｎａ・１Ｈ２Ｏとし
て）計算値（％）：Ｃ６３．９３、Ｈ５．９８、Ｎ５．
７３、Ｎａ４．７１ 実測値（％）：Ｃ６４．２２、Ｈ６．０２、Ｎ５．６１
、Ｎａ４．５４
【００５６】実施例４ ２−ブチル−４−クロロ−１，６−ジヒドロ−６−メチ
ル−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ピリミ
ジン−５−カルボン酸、エチルエステル、モノカリウム
塩：Ａ．２−ブチル−４−クロロ−１，６−ジヒドロ−
６−メチル−１−［［２’−（１−（トリフェニルメチ
ル）テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル
］−４−イル］メチル］ピリミジン−５−カルボン酸、
エチルエステル：
【００５７】ジメチルホルムアミド（
７ｍＬ）中の実施例１工程Ｃの化合物（７８０ｍｇ、３
．０４ミリモル）の溶液を、細かく破砕した炭酸カリウ
ム（１．６６ｇ、１２．０ミリモル）およびＮ−トリフ
ェニルメチル−５−［２−（４’−ブロモメチルビフェ
ニリル）テトラゾール（２．５４ｇ、４．５５ミリモル
；米国特許第４，８７４，８７６号に記載の方法に従っ
て調製）で処理した。この反応混合物を室温にて一夜撹
拌させた。ブロマイド（５００ｍｇ）をさらに加え、反
応混合物を６５℃に８時間加熱した。これを酢酸エチル
で希釈し、濾過した。濾液を水で洗浄すると、無色沈殿
が溶液から析出した。この２相溶液をセライトパッドで
濾過し、有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させると黄色
の泡が得られ、これをシリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィー（１５％アセトン／ヘキサン）により精製
して、標記Ａ化合物（１．２ｇ）を薄黄色の泡として得
た。
【００５８】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　８．０５
（ｄｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚおよび１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７
．７〜６．９（ｍ、２２Ｈ）、４．７３、４．４２（Ａ
Ｂｑ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．５３（ｑ、Ｊ＝
６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、２Ｈ）、２．４（
ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｍ、２Ｈ
）、１．３（ｍ、６Ｈ）、１．０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ
、３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　１６４．０
、１６３．２、１４１．３、１４１．２、１３３．８、
１３０．６、１３０．２、１３０．０、１２８．３、１
２７．７、１２７．６、１２６．２、１２５．７、１０
２．０、８２．０、６０．２、５４．１、５２．２、３
４．０、２９．０、２２．５、１８．４、１４．２、１
３．７ｐｐｍＢ．２−ブチル−４−クロロ−１，６−ジ
ヒドロ−６−メチル−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル
］メチル］ピリミジン−５−カルボン酸、エチルエステ
ル，モノカリウム塩：
【００５９】テトラヒドロフラン
（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の上記工程Ａで得た
化合物（１．０２ｇ、１．３８ミリモル）の溶液にトル
フルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を加え、この反応混合物を
室温で一夜撹拌した。反応液をトルエン（１００ｍＬ）
で希釈し、蒸発させた。得られた残渣をシリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィー（７％メタノール／ジク
ロロメタン）により精製して薄黄色の泡（６８５ｍｇ）
を得た。この物質をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中
に溶解し、１Ｎ水酸化カリウム（１．５ｍＬ）で処理し
た。殆どの溶媒を蒸発させ、残渣をＨＰ−２０カラム中
に通して７０〜９０％メタノール／水で溶出した。所望
の物質を含有しているフラクションをプールし、蒸発さ
せた。水（７．０ｍＬ）中の残渣（透明な溶液が得られ
るまで痕跡量のメタノールを添加）を凍結乾燥して、標
記化合物を薄黄色の固体（４０２ｍｇ）として得た（１
３０〜１３５℃で縮む）。
【００６０】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ　７．４（
ｍ、４Ｈ）、７．２５（ｓ、４Ｈ）、４．７、４．４６
（ＡＢｑ、Ｊ＝１６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４（ｑ、Ｊ＝６
．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、２．２５（
ｍ、２Ｈ）、１．４（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｍ、２Ｈ
）、１．１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０４（
ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８（ｔ、Ｊ＝７．０
Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）　１６６
．６、１６５．５、１６２．２、１４８．６、１４２．
６、１４２．３、１３５．５、１３１．８、１３１．３
、１３０．９、１３０．３、１２８．３、１２７．４、
１０３．１、６１．５、５５．１、５３．４、３４．４
、３０．３、２３．４、１８．４、１４．６、１４．０
ｐｐｍ元素分析値（Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ２Ｋ・０．
５Ｈ２Ｏとして）計算値（％）：Ｃ５７．８３、Ｈ５．
４１、Ｎ１５．５６、Ｃｌ　６．５７ 実測値（％）：Ｃ５７．９０、Ｈ５．７７、Ｎ１５．４
９、Ｃｌ　６．６６
【００６１】実施例５ ２−ブチル−１−［［２’−カルボキシ［１，１’−ビ
フェニル］−４−イル］メチル］−１，６−ジヒドロ−
４，６−ジメチル−５−ピリミジンカルボン酸、エチル
エステル、トリフルオロ酢酸塩： Ａ．エチル−２−（エチリジン）アセトアセテート：ア
セト酢酸エチル（１３．０ｇ、１００ミリモル）とアセ
トアルデヒド（９４．８ｇ、１０９ミリモル）との混合
物に−５℃にてピペリジン（０．３ｇ、３．５ミリモル
）を加え、混合物をこの温度にて４８時間保持した。つ
いで、この反応混合物を１０％硫酸で中和し、エチルエ
ーテルで希釈した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮
して標記Ａ化合物（９．６ｇ）を油状物として得た。 １Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　７．０（ｍ、１Ｈ）、
４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．０
４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８（ｍ、３Ｈ
）
【００６２】Ｂ．２−ブチル−１，６−ジヒドロ−４
，６−ジメチル−５−ピリミジンカルボン酸、エチルエ
ステル：ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の実施例
１工程Ａの化合物（２．８９ｇ、２１．１ミリモル）の
溶液に、アルゴン下、カリウムｔ−ブトキシド（２．２
ｇ、１９．２ミリモル）を加え、この反応混合物を〜１
５分間撹拌した。ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中
の上記工程Ａの化合物（３．０ｇ、１９．２ミリモル）
の溶液を加え、この反応混合物を０℃にて〜１５分間撹
拌し、この反応混合物にｐ−トルエンスルホン酸（７．
３ｇ、３８．４ミリモル）を加えた。この反応混合物を
８０℃で１６時間、１００℃で１．５時間加熱した。こ
れを室温に冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウムで反応停止さ
せ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（３×１５０ｍ
Ｌ）および食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで
乾燥させた後、溶媒を蒸発させ、得られた残渣をシリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０％アセト
ン／ヘキサン）により精製して、標記Ｂ化合物を薄黄色
の油状物（４．０ｇ）として得た。
【００６３】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　７．９（
ｓ、１Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、
４．０７（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．１
２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５（ｐｅｎｔ、
Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４〜１．２（ｍ、５Ｈ）
、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８２（
ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）　１６７．２、１５５．５、１４８．３、１００
．８、５９．３、４８．８、３６．４、３１．４、２２
．５、２２．３、１９．２、１４．４、１３．８ｐｐｍ
Ｃ．２−ブチル−１−［［２’−［（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル］［１，１’−ビフェニル］−４
−イル］メチル］−１，６−ジヒドロ−４，６−ジメチ
ル−５−ピリミジンカルボン酸、エチルエステル：
【００６４】ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）中の上
記工程Ｂの化合物（１．０ｇ、４．２ミリモル）の溶液
を、細かく破砕した炭酸カリウム（２．３ｇ、１６．８
ミリモル）および４’−（ブロモメチル）［１，１’−
ビフェニル］−２−カルボン酸、１，１−ジメチルエチ
ルエステル（１．５２ｇ、５．０ミリモル；デュポンの
ＥＰ２５３，３１０号に記載の方法に従って調製）で処
理した。この反応混合物を室温にて一夜撹拌した。これ
を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×１５０
ｍＬ）で抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて薄黄
色の油状物を得、これをシリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィー（５％メタノール／クロロホルム）によ
り精製して、標記Ｃの化合物を黄色の泡（１．４ｇ）と
して得た。
【００６５】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　７．７６
（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６〜７．２４（
ｍ、７Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）
、４．４７（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３
（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、２Ｈ）
、２．４（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．６
０（ｍ、２Ｈ）、１．５〜１．１（ｍ、１７Ｈ）、０．
９０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）　１６７．７、１６５．２、１６３．９、
１５５．０、１４１．８、１３５．１、１３２．６、１
２９．８、１２９．７、１２８．５、１２８．２、１２
７．３、１２６．２、１２５．９、１０１．９、８１．
２、７７．２、６０．２、５４．１、５２．３、３４．
０、２９．１、２７．６、２２．５、１８．４、１４．
２、１３．７ｐｐｍ
【００６６】Ｄ．２−ブチル−１−
［［２’−カルボキシ［１，１’−ビフェニル］−４−
イル］メチル］−１，６−ジヒドロ−４，６−ジメチル
−５−ピリミジンカルボン酸、エチルエステル、トリフ
ルオロ酢酸塩：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の上記工
程Ｃの化合物（１．０ｇ、２．２ミリモル）の溶液にト
リフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を加え、この反応混合物
を室温にて３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた
残渣をエチルエーテルでトリチュレートして標記化合物
（７００ｍｇ）を得た（融点：１４４〜１４６℃）。
【００６７】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　７．９７
（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７
．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５〜７．２（ｍ、６Ｈ）、４．
９２（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、
Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｑ、Ｊ＝５．９
Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）
、２．９（ｍ、２Ｈ）、２．５（ｓ、３Ｈ）、１．７（
ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、
１．２５（ｍ、６Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ
、３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　１７０．３
、１６４．８、１６４．０、１４４．３、１４２．７、
１４１．４、１３１．５、１３０．９、１３０．７、１
３０．６、１３０．４、１２９．８、１２７．７、１２
６．５、１０５．８、６１．２、５３．２、５２．９、
３０．２、２９．１、２２．３、１８．９、１６．９、
１４．１、１３．４ｐｐｍ 元素分析値（Ｃ２９Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ６として）計算値
（％）：Ｃ６１．９１、Ｈ５．９１、Ｎ４．９９、Ｆ１
０．１３ 実測値（％）：Ｃ６１．８１、Ｈ５．９９、Ｎ４．８９
、Ｆ１０．４３
【００６８】実施例６ ２−ブチル−１−［（２’−カルボキシ［１，１’−ビ
フェニル］−４−イル）メチル］−６−クロロ−１，４
−ジヒドロ−４，４−ジメチル−５−ピリミジンカルボ
ン酸、エチルエステル、モノナトリウム塩： Ａ．２−ブチル−６，６−ジメチル−４−オキソ−１，
４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
、エチルエステル：
【００６９】ジメチルホルムアミド（７．０ｍＬ）中の
実施例１工程Ａの化合物（３．５３ｇ、２５．８７ミリ
モル）の溶液に、アルゴン下、０℃にてカリウムｔｅｒ
−ブトキシド（２．５７ｇ、２２．８５ミリモル）を加
えた。冷浴を除き、得られた懸濁液を室温にて３０分間
撹拌した。この反応混合物にジメチルホルムアミド（５
ｍＬ）中のイソプロピリデンマロン酸ジエチル（４．０
ｇ、１９．９ミリモル）を加えた。これを室温にて一夜
撹拌し、ついで７０℃にて２時間加熱した。この反応混
合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物
をコンバインして水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて標記Ａ化合物を
薄黄色の油状物（４．９７ｇ）として得た。
【００７０】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　９．６（
ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、４．２（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｓ
、１Ｈ）、２．３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．
６（ｑｎ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、２
Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２
６（ｓ、６Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ
）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　１６８．２、１６
７．３、１５２．３、６１．１３、５６．１８、５５．
９５、３４．９５、２８．２７、２７．８、２５．０５
、２１．９、１３．８５、１３．５ｐｐｍＢ．６−ブチ
ル−４−クロロ−１，２−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−５−ピリミジンカルボン酸、エチルエステル：
【００７１】オキシ塩化リン（１０ｍＬ）中に上記工程
Ａで得た化合物（３．０ｇ、１１．９ミリモル）を含有
する反応混合物を１２０℃で５時間加熱した。この反応
混合物を層クロマトグラフィーにかけたところ、いくら
かの出発物質が存在することが示された。加熱をさらに
５時間続けた。この反応混合物を室温に冷却し、殆どの
オキシ塩化リンを真空下で留去した。得られた褐色の残
渣を酢酸エチル中に入れ、１０％炭酸ナトリウム、食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸
発させ、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、０．０１％トリエチ
ルアミンを含有）により精製して、標記Ｂ化合物を薄黄
色の油状物（１．０３ｇ）として得た（このものは、放
置すると固化した）。
【００７２】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　４．３０
（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４（ｔ、Ｊ＝７
．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５５（
ｓ、６Ｈ）、１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｔ、Ｊ＝
７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、
３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　１６５．６６
、１６１．９５、１０９．１、６０．６、５５．１、３
５．６５、３０．２、２９．２、２２．３、１４．０５
、１３．７ｐｐｍＣ．２−ブチル−１−［［２’−［（
１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］［１，１’−
ビフェニル］−４−イル］メチル］−６−クロロ−１，
４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−５−ピリミジンカル
ボン酸、エチルエステル：
【００７３】ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の上記
工程Ｂの化合物（４００ｍｇ、１．４７ミリモル）の溶
液に、アルゴン下、室温にて炭酸セシウム（１．４３ｇ
、４．４１ミリモル）および４’−（ブロモメチル）［
１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸、１，１−ジ
メチルエチルエステル（６６２ｍｇ、１．９ミリモル；
デュポンのＥＰ２５３，３１０号に記載の方法に従って
調製）を加えた。この反応混合物を室温にて５時間撹拌
し、エーテルで希釈した。固体を濾去し、濾液を水、食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶
媒を蒸発させ、得られた残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して
、標記Ｃ化合物を無色油状物（７２０ｍｇ）として得た
（このものは、冷室中に放置すると固化した）。
【００７４】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　７．８６
（ｄｄ、Ｊ＝１．２および７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３
〜７．６（ｍ、７Ｈ）、５．０（ｓ、２Ｈ）、４．３２
（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｔ、Ｊ＝７
．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７（ｍ、２Ｈ）、１．３５〜１
．５（ｍ、５Ｈ）、１．４（ｓ、６Ｈ）、１．３２（ｓ
、９Ｈ）、１．０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；１３
Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　１６７．８、１６５．９、
１５２．６、１４１．４、１４１．２、１３６．３、１
３２．８、１３０．６、１３０．５、１３０．４、１２
９．６、１２９．０、１２７．２、１２６．３、１１２
．４、８１．２、６０．８、５５．４、４８．７、３４
．０、３０．２、２９．５、２７．５、２２．３２、１
４．０、１３．８ｐｐｍ
【００７５】Ｄ．２−ブチル−１−［（２’−カルボキ
シ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−６
−クロロ−１，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−５−
ピリミジンカルボン酸、エチルエステル、モノナトリウ
ム塩：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の上記工程Ｃで得た
化合物（７８５ｍｇ、１．４６ミリモル）の溶液にトリ
フルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温
にて一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をト
ルエンとともに共蒸発させた。得られた油状生成物をメ
タノール（２ｍＬ）中に入れ、１Ｎ水酸化ナトリウムで
処理してそのナトリウム塩に変えた。殆どのメタノール
を蒸発させ、残渣をＨＰ−２０カラム中に通し、３０％
水性メタノールで溶出した。得られた生成物を一夜凍結
乾燥させて標記化合物を無色固体（５１０ｍｇ）として
得た。
【００７６】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ　７．７１
（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６（ｍ、１Ｈ）、
７．４（ｍ、５Ｈ）、５．１（ｓ、２Ｈ）、４．３７（
ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、１
．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４５
（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、６Ｈ）
、１．０８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ　Ｎ
ＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）　１７８．２、１６７．１、１５７
．１、１４２．９、１３９．１、１３７．２、１３０．
７、１３０．２、１２８．９、１２８．２、１２７．９
、１２７．６、１１４．１、６２．２、５６．６、３４
．５、３０．８、３０．３、２３．２８、１４．４、１
４．１ｐｐｍ元素分析値（Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＮ２Ｏ４Ｎ
ａ・０．７５Ｈ２Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ６２．５５、Ｈ６．１２、Ｎ５．４０
、Ｃｌ　６．８４ 実測値（％）：Ｃ６２．３５、Ｈ６．０３、Ｎ５．２１
、Ｃｌ　７．１５
【００７７】実施例７ ２−ブチル−１−［（２’−カルボキシ［１，１’−ビ
フェニル］−４−イル）メチル］−４−クロロ−１，６
−ジヒドロ−６−フェニル−５−ピリミジンカルボン酸
、エチルエステル、モノナトリウム塩： Ａ．（トランス）−２−ブチル−１，４，５，６−テト
ラヒドロ−４−オキソ−６−フェニル−５−ピリミジン
カルボン酸、エチルエステル：
【００７８】ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）中の
実施例１工程Ａで得た化合物（１．９８ｇ、１４．５ミ
リモル）の溶液に、アルゴン下、０℃にてカリウムｔｅ
ｒｔ−ブトキシド（１．６ｇ、１４．０ミリモル）を加
えた。冷浴を除き、得られた懸濁液を室温にて３０分間
撹拌した。この反応混合物にジメチルホルムアミド（５
ｍＬ）中のベンザルマロン酸ジエチル（３．０ｇ、１２
．０８ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温にて
一夜撹拌した。これを水で希釈し、酢酸エチルで抽出し
た。有機抽出物をコンバインして水、食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、
得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精
製して標記Ａ化合物を無色油状物（２．６ｇ）として得
た。
【００７９】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　９．４（
ｓ、１Ｈ）、７．４（ｍ、５Ｈ）、５．１４（ｄ、Ｊ＝
１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ
、２Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、
２．４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７（ｍ、２
Ｈ）、１．５（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．１
Ｈｚ、３Ｈ）、１．０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）；
１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　１６７．９、１６７．
７、１５４．６、１４０．１、１２８．７、１２８．３
、１２７．８、１２７．５、１２６．９、６１．６、６
１．２、６１．１、５３．７、５３．０、２８．２、２
８．０、２２．１、１３．９、１３．７、１３．５ｐｐ
ｍ
【００８０】Ｂ．６−ブチル−４−クロロ−１，２−
ジヒドロ−２−フェニル−３−ピリミジンカルボン酸、
エチルエステル：オキシ塩化リン（５ｍＬ）中に上記工
程Ａの化合物（６８４ｍｇ、２．３１ミリモル）を含有
する反応混合物を、アルゴン下、還流温度（油浴温度：
１２０℃）にて６時間加熱した。殆どのオキシ塩化リン
を減圧下で留去し、得られた褐色の残渣を酢酸エチル中
に入れ、１０％炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄した
。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を蒸発さ
せて標記Ｂ化合物を黄色の油状物（６２７ｍｇ）として
得、これを精製することなく次の工程に用いた。
【００８１】Ｃ．２−ブチル−１−［（２’−［（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル］［１，１’−ビフ
ェニル］−４−イル）メチル］−４−クロロ−１，６−
ジヒドロ−６−フェニル−５−ピリミジンカルボン酸、
エチルエステル：ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に
上記工程Ｂの化合物（６２７ｍｇ、１．９５ミリモル）
を含有する溶液を、炭酸セシウム（１．２７ｇ、３．９
ミリモル）および４’−（ブロモメチル）［１，１’−
ビフェニル］−２−カルボン酸、１，１−ジメチルエチ
ルエステル（８１４ｍｇ、２．３４ミリモル；デュポン
のＥＰ２５３，３１０に記載の方法に従って調製）で処
理した。この反応混合物を室温で一夜撹拌し、エーテル
で希釈した。固体を濾去し、濾液を水、食塩水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ
、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより
精製して、標記Ｃ化合物を薄黄色の泡（６２４ｍｇ）と
して得た。
【００８２】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　７．８５
（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３〜７．６（ｍ、
１２Ｈ）、５．４（ｓ、１Ｈ）、４．７８、４．２９（
ＡＢｑ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１（ｍ、２Ｈ
）、２．６（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．
４（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）、１．１７（ｔ
、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．７
Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　１６８
．６、１６５．１、１６４．８、１４３．１、１４２．
１、１３３．９、１３３．６、１３１．７、１３１．４
、１３０．７、１３０．５、１２９．８、１２９．０、
１２８．５、１２８．３、１２７．１、１０３．５、８
２．２、６２．４、６１．３、５２．４、３５．０、２
９．７、２８．６、２３．５、１４．９、１４．６ｐｐ
ｍ
【００８３】Ｄ．２−ブチル−１−［（２’−カルボ
キシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−
４−クロロ−１，６−ジヒドロ−６−フェニル−５−ピ
リミジンカルボン酸、エチルエステル、モノナトリウム
塩：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の上記工程Ｃで得た化
合物（６００ｍｇ、１．０２ミリモル）の溶液にトリフ
ルオロ酢酸（４．０ｍＬ）を加え、この反応混合物を室
温にて一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣（
６０５ｍｇ）をメタノール中に入れ、１Ｎ水酸化ナトリ
ウムで処理してそのナトリウム塩に変えた。殆どのメタ
ノールを蒸発させ、残渣をＨＰ−２０カラム（３５％水
性メタノール）中に通し、一夜凍結乾燥させて標記化合
物を無色固体（３４０ｍｇ）として得た。
【００８４】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ　７．７１
（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６（ｍ、１Ｈ）、
７．４５（ｍ、１０Ｈ）、５．５（ｓ、１Ｈ）、５．０
、４．４２（ＡＢｑ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．
１（ｍ、２Ｈ）、２．７（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、
２Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．５（ｍ、２Ｈ）、１
．２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０（ｔ、Ｊ＝
７．０Ｈｚ、３Ｈ）：１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）　
１６８．０、１６６．５、１６５．１、１６２．０、１
４３．３、１４２．６、１３９．０、１３４．５、１３
０．７、１３０．１、１３０．０、１２８．９、１２８
．５、１２８．２、１２８．０。１２７．７、１０３．
６、６２．５、６１．５、５３．０、３４．７７、３０
．２、２３．５、１４．４、１４．０ｐｐｍ 元素分析値（Ｃ３１Ｈ３０ＣｌＮ２Ｏ４Ｎａ・１．４Ｈ
２Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ６４．３５、Ｈ５．７２、Ｎ４．８４
、Ｃｌ　６．１３ 実測値（％）：Ｃ６４．４０、Ｈ５．５５、Ｎ４．７９
、Ｃｌ　５．９８
【００８５】実施例８ ２−ブチル−１−［（２’−カルボキシ［１，１’−ビ
フェニル］−４−イル）メチル］−１，６−ジヒドロ−
６−メチル−４−フェニル−５−ピリミジンカルボン酸
、エチルエステル、トリフルオロ酢酸（１：１）塩：Ａ
．エチル−２−（エチリジン）ベンゾイルアセテート：
ベンゾイル酢酸エチル（２１．３ｇ、１００ミリモル）
とアセトアルデヒド（４．８ｇ、１０９ミリモル）との
混合物に−５℃にてピペリジン（０．３ｇ、３．５ミリ
モル）を加え、この混合物を同温度にて４８時間保持し
た。ついで、この混合物を１０％硫酸で中和し、酢酸エ
チルで希釈した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し
て標記Ａ化合物を油状物（２１．０ｇ）として得た。
【００８６】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　７．８６
（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４（ｍ、３Ｈ）、
７．２２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｑ
、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７４（ｄ、Ｊ＝７．１
Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）
；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　１９４．１、１６５
．１、１４３．１、１３３．４、１２８．７、１２８．
５、６０．７、１５．１、１３．７ｐｐｍＢ．２−ブチ
ル−１，６−ジヒドロ−６−メチル−４−フェニル−５
−ピペリジンカルボン酸、エチルエステル：
【００８７】ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の実
施例１工程Ａの化合物（２．８９ｇ、２１．１ミリモル
）の溶液に、アルゴン下、カリウムｔ−ブトキシド（２
．２ｇ、１９．２ミリモル）を加え、この反応混合物を
〜１５分間撹拌した。ジメチルホルムアミド（９１０ｍ
Ｌ）中の上記工程Ａの化合物（３．０ｇ、１９．２ミリ
モル）の溶液を加え、この反応混合物を〜１５分間撹拌
し、ついで、この反応混合物にｐ−トルエンスルホン酸
（７．３ｇ、３８．４ミリモル）を０℃にて加えた。こ
の反応混合物を８０℃にて１６時間、１００℃にて２時
間加熱した。ついで、この反応混合物を冷却し、５０％
水酸化ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチル（３×２０
０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×１５０ｍＬ）お
よび食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せた後、溶媒を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィー（１０％ヘキサン／酢
酸エチル）により精製して、標記Ｂ化合物を薄黄色の油
状物（３．５ｇ）として得た。
【００８８】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　７．８３
（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、５Ｈ）、４．５０（ｑ、
Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．
８０（ｍ、２Ｈ）、２，１０（ｍ、２Ｈ）、１．５４（
ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ
＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ
、３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　１６７．２
、１５５．５、１４８．３、１００．８、５９．３、４
８．８、３６．４、３１．４、２２．５、２２．３、１
９．２、１４．４、１３．８ｐｐｍ Ｃ．２−ブチル−１−［［２’−［（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル］［１，１−ビフェニル］−４−
イル］メチル］−１，６−ジヒドロ−６−メチル−４−
フェニル−５−ピリミジンカルボン酸、エチルエステル
：
【００８９】ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）中の
上記工程Ｂの化合物（１．０ｇ、４．２ミリモル）の溶
液を、細かく破砕した炭酸カリウム（２．３ｇ、１６．
８ミリモル）および４’−（ブロモメチル）［１，１’
−ビフェニル］−２−カルボン酸、１，１−ジメチルエ
チルエステル（１．５２ｇ、５．０ミリモル；デュポン
のＥＰ２５３，３１０号に記載の方法に従って調製）で
処理した。この反応混合物を室温にて一夜撹拌した。こ
れを水（１００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×１５
０ｍＬ）で抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて黄
色の油状物を得、これをシリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィー（５％メタノール／クロロホルム）によ
り精製して、標記Ｃの化合物を黄色の泡（１．４ｇ）と
して得た。
【００９０】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　７．７６
（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６〜７．２４（
ｍ、７Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）
、４．４７（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３
（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、２Ｈ）
、２．４（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．６
０（ｍ、２Ｈ）、１．５〜１．１（ｍ、１７Ｈ）、０．
９０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）　１６７．７、１６５．２、１６３．９、
１５５．０、１４１．８、１３５．１、１３２．６、１
２９．８、１２９．７、１２８．５、１２８．２、１２
７．３、１２６．２、１２５．９、１０１．９、８１．
２、７７．２、６０．２、５４．１、５２．３、３４．
０、２９．１、２７．６、２２．５、１８．４、１４．
２、１３．７ｐｐｍ
【００９１】Ｄ．２−ブチル−１−
［（２’−カルボキシ［１，１’−ビフェニル］−４−
イル）メチル］−１，６−ジヒドロ−６−メチル−４−
フェニル−５−ピリミジンカルボン酸、エチルエステル
、トリフルオロ酢酸（１：１）塩：ジクロロメタン（１
５ｍＬ）中の上記工程Ｃの化合物（１．２ｇ、２．１ミ
リモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を加
え、この反応混合物を室温にて３時間撹拌した。溶媒を
蒸発させ、得られた残渣をエチルエーテルでトリチュレ
ートして標記化合物（７５０ｍｇ）を得た。
【００９２】融点：１５３〜１５５℃ １Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　７．９１（ｄ、Ｊ＝６
．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ
）、７．５〜７．２（ｍ、１１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ
＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝１９．３、
１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）
、３．０（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．４３
（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６
．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３
Ｈ）、０．８２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ
　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　１７０．５、１６５．５、１
６４．３、１４５．１、１４３．１、１４１．７、１３
１．７、１３１．０、１３０．７、１３０．２、１２９
．３、１２８．２、１２７．９、１２７．１、１０５．
９、６１．４、５３．６、５３．４、３０．７、２９．
５、２２．７、１９．２、１３．８、１３．６ｐｐｍ
【００９３】元素分析値（Ｃ３４Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ６と
して）計算値（％）：Ｃ６５．３８、Ｈ５．６５、Ｎ４
．４８、Ｆ９．１２ 実測値（％）：Ｃ６５．２３、Ｈ５．５９、Ｎ４．４７
、Ｆ９．１５実施例９ ２−ブチル−１−［（２’−カルボキシ［１，１’−ビ
フェニル］−４−イル）メチル］−１，６−ジヒドロ−
６−オキソ−４−フェニル−５−ピリミジンカルボン酸
、エチルエステル、モノナトリウム塩： Ａ．２−ブチル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−４−
フェニル−５−ピリミジンカルボン酸、エチルエステル
：
【００９４】ベンゼン（５ｍＬ）中の実施例７工程Ａで
得た化合物（４４０ｍｇ、１．４８ミリモル）の溶液に
二酸化マンガン（３８８ｍｇ、４．４６ミリモル）を加
え、この反応液を室温にて一夜撹拌した。これを７０℃
（油浴温度）にて８時間加熱した。二酸化マンガン（４
８８ｍｇ）をさらに加え、加熱をさらに一夜続けた。こ
の反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン−メタノ
ール（１０：１）で希釈した。このものをシリカゲルお
よびセライトのパッドで２回濾過した。濾液を蒸発させ
、得られた残渣をイソプロピルエーテルから結晶化させ
て標記Ａ化合物を無色固体（１２０ｍｇ）として得た。 母液を濃縮し、分取クロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン／５０：５０）により精製してさらに物質（４
１ｍｇ）を得、全部で１７８ｍｇを得た。
【００９５】融点：１４３〜１４５℃ １Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　７．６（ｄ、Ｊ＝７．
０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４（ｍ、３Ｈ）、４．１５（ｑ、
Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ
、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｍ、２Ｈ）
、１．０５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、０．９（ｔ
、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）元素分析値（Ｃ１７Ｈ２０Ｎ
２Ｏ３として）計算値（％）：Ｃ６７．９８、Ｈ６．７
１、Ｎ９．３３実測値（％）：Ｃ６７．６１、Ｈ６．７
０、Ｎ９．２８Ｂ．２−ブチル−１−［［２’−［（１
，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］［１，１’−ビ
フェニル］−４−イル］メチル］−１，６−ジヒドロ−
６−オキソ−４−フェニルピリミジン−５−カルボン酸
、エチルエステル
【００９６】ジメチルホルムアミド（
３ｍＬ）中の上記工程Ａで得た化合物（１７２ｍｇ、０
．５８ミリモル）の溶液を炭酸セシウム（３７８ｍｇ、
１．１６ミリモル）および４’−（ブロモメチル）［１
，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸、１，１−ジメ
チルエチルエステル（２４４ｍｇ、０．７０ミリモル；
デュポンのＥＰ２５３，３１０号に記載の方法に従って
調製）で処理した。この反応混合物を室温にて２時間撹
拌し、酢酸エチルで希釈した。固体を濾去し、濾液を水
、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた
。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をフラッシュクロマト
グラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製
して、標記Ｂ化合物（１７５ｍｇ）を無色油状物として
得た。
【００９７】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　７．９（
ｍ、１Ｈ）、７．８（ｍ、２Ｈ）、７．３〜７．６（ｍ
、２　　１０Ｈ）、５．５（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｑ
、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．５（ｍ、２Ｈ
）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．６
Ｈｚ、３Ｈ）、１．０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；
１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　１６７．６５、１６５
．９、１６２．３、１６０．３、１５８．９、１４１．
６、１４１．２、１３６．９、１３３．９、１３２．７
、１３０．６、１３０．４、１３０．２、１２９．６、
１２９．１、１２８．３、１２８．２、１２７．２、１
２６．５、１１６．３、８１．２、６１．６、４６．３
、３４．８、２８．６、２７．５、２２．２、１３．７
ｐｐｍ
【００９８】Ｏ−アルキル化物質である２−ブチ
ル−４−［（２−カルボキシ［１，１’−ビフェニル］
−４−イル）メチル］−６−フェニル−５−ピリミジン
カルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステルをカラム
から単離することもできた。Ｃ．２−ブチル−１−［（
２’−カルボキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル
）メチル］−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−４−フェ
ニル−５−ピリミジンカルボン酸、エチルエステル、モ
ノナトリウム塩：
【００９９】ジクロロメタン（２ｍＬ
）中の上記工程Ｂで得た化合物（１７５ｍｇ、０．３１
ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を
加え、この反応混合物を室温にて一夜撹拌した。溶媒を
蒸発させ、得られた残渣をメタノール中に入れ、１Ｎ水
酸化ナトリウムで処理することによりそのナトリウム塩
に変えた。メタノールの殆どを蒸発させ、残渣をＨＰ−
２０カラムに通して３５％水性メタノールで溶出した。 得られた生成物を一夜凍結乾燥させて標記Ｃ化合物を無
色固体（１１０ｍｇ）として得た。
【０１００】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　７．８４
（ｍ、２Ｈ）、７．６〜７．７５（ｍ、６Ｈ）、７．３
５〜７．５（ｍ、５Ｈ）、５．６（ｓ、２Ｈ）、４．３
４（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝
７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、１．５５（
ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、
１．０６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３、遊離酸）１７２．７、１６５．６、１
６３．４、１６０．５、１５９．１、１４２．６、１４
１．０、１３６．０、１３３．８、１３２．１、１３１
．１、１３０．７、１３０．５、１２９．１、１２８．
９、１２８．３、１２８．２、１２８．１、１２７．４
、１２６．６、１２５．２、１１６．４、６１．９、４
６．９、３４．５、２８．９、２２．２、２１．４、１
３．６ｐｐｍ元素分析値（Ｃ３１Ｈ２９Ｎ２Ｏ５Ｎａ・
１．５Ｈ２Ｏとして）計算値（％）：Ｃ６６．５７、Ｈ
５．７６、Ｎ５．０１実測値（％）：Ｃ６６．６７、Ｈ
５．３９、Ｎ４．９１
【０１０１】実施例１０ ２−ブチル−１−［（２’−カルボキシ［１，１’−ビ
フェニル］−４−イル）メチル］−１，６−ジヒドロ−
４−メチル−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸、
エチルエステル、モノナトリウム塩： Ａ．２−ブチル−１，６−ジヒドロ−４−メチル−６−
オキソ−５−ピリミジンカルボン酸、エチルエステル：
【０１０２】ベンゼン（１０ｍＬ）中の実施例１工程Ｂ
で得た化合物（１．０ｇ、４．１６ミリモル）の溶液に
二酸化マンガン（３．６２ｍｇ、４１．６ミリモル）を
加え、この反応液を室温にて一夜撹拌した。これを７０
℃（油浴温度）にて２４時間加熱した。この反応混合物
を室温に冷却し、ジクロロメタン−メタノール（１０：
１）で希釈した。これをシリカゲルおよびセライトを含
有するパッドで濾過した（２×）。濾液を蒸発させて黄
色の油状物（６１０ｍｇ）を得、これをフラッシュクロ
マトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／２：１）によ
り精製して標記Ａ化合物を無色固体（３１０ｍｇ）とし
て得た（少量の未反応出発物質を含有）。１Ｈ　ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）δ　４．３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ
）、２．５８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１
（ｓ、３Ｈ）、１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、
Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（ｍ、２Ｈ）、０．
８５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）　１６５．４、１６２．８、１６２．３、
１６２．０、１１６．５、６１．３、３５．０、２９．
４、２２．６、２２．０、１３．９、１３．４
【０１０３】Ｂ．２−ブチル−１−［（２’−［（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル］［１，１’−ビフ
ェニル］−４−イル）メチル］−１，６−ジヒドロ−４
−メチル−６−オキソピリミジン−５−カルボン酸、エ
チルエステル：ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に上
記工程Ａで得た化合物（３００ｍｇ、１．２６ミリモル
）を含有する溶液に炭酸セシウム（８１５ｍｇ、２．５
ミリモル）および４’−（ブロモメチル）［１，１’−
ビフェニル］−２−カルボン酸、１，１−ジメチルエチ
ルエステル（５２４ｍｇ、１．５ミリモル；デュポンの
ＥＰ２５３，３１０号に記載の方法に従って調製）を加
えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌し、酢酸エチ
ルで希釈した。固体を濾去し、濾液を水、食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発さ
せ、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２
５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標記Ｂ化
合物（２２１ｍｇ）を無色油状物として得た。
【０１０４】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　７．７７
（ｄｄ、Ｊ＝７．０および１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３
〜７．５（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、５Ｈ）、５．３
４（ｓ、２Ｈ）、４．４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）
、２．７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４（ｓ、
３Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｔ、Ｊ＝７．６
Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｓ、９Ｈ）、０．９（ｔ、Ｊ
＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
　１６７．６、１６５．７、１６２．４、１６１．７、
１５９．６、１４１．５、１４１．１、１３４．０、１
３２．７、１３０．６、１３０．３、１２９．５、１２
９．０、１２７．１、１２６．３、１１６．７、８１．
１、６１．４、４６．２、３４．８、２８．９、２７．
５、２２．４、１４．１、１３．６ｐｐｍ
【０１０５】Ｏ−アルキル化物質である２−ブチル−４
−［（２−カルボキシ［１，１’−ビフェニル］−４−
イル）メチル］−６−メチル−５−ピリミジンカルボン
酸、１，１−ジメチルエチルエステルをカラムから単離
することもできた。Ｃ．２−ブチル−１−［（２’−カ
ルボキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル
］−１，６−ジヒドロ−４−メチル−６−オキソ−５−
ピリミジンカルボン酸、エチルエステル、モノナトリウ
ム塩：
【０１０６】ジクロロメタン（４ｍＬ）中の上記
工程Ｂで得た化合物（２２０ｍｇ、０．４４ミリモル）
の溶液にトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を加え、この
反応混合物を室温にて一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、
得られた残渣をメタノール中に入れ、１Ｎ水酸化ナトリ
ウムで処理することによりそのナトリウム塩に変えた。 メタノールの殆どを蒸発させ、残渣をＨＰ−２０カラム
に通して３０％水性メタノールで溶出した。得られた生
成物を一夜凍結乾燥させて標記Ｃ化合物を無色固体（１
６６ｍｇ）として得た。
【０１０７】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ　７．６４
（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）
、７．４（ｍ、３　　Ｈ　　Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝
８．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．５（ｓ、２Ｈ）、４．４５（
ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７．
６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｍ
、２Ｈ）、１．５（ｍ、５Ｈ）、１．０（ｔ、Ｊ＝７．
０Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、遊離酸
）　１７２．１、１６５．２、１６４．１、１５８．９
、１５８．４、１４２．２、１４１．２、１３２．９、
１３２．０、１３０．７、１２９．４、１２８．９、１
２８．１、１２７．５、１２６．４、１２５．２、１１
６．９、６２．１、４７．２、３３．６、２９．６、２
２．３、２０．１、１３．９、１３．３ｐｐｍ 元素分析値（Ｃ２６Ｈ２７Ｎ２Ｏ５Ｎａ・０．６Ｈ２Ｏ
として）計算値（％）：Ｃ６４．８８、Ｈ５．９０、Ｎ
５．８２実測値（％）：Ｃ６４．７１、Ｈ５．７９、Ｎ
５．６４
【０１０８】実施例１１ ２−ブチル−１−［（２’−カルボキシ［１，１’−ビ
フェニル］−４−イル）メチル］−４−［（４−クロロ
フェニル）］−１，６−ジヒドロ−６−メチル−５−ピ
リミジンカルボン酸、エチルエステル、トリフルオロ酢
酸（１：１）塩：Ａ．エチル−２−（エチリジン）４−
クロロベンゾイルアセテート：ｐ−クロロベンゾイル酢
酸エチル（２．０ｇ、８．８ミリモル）とアセトアルデ
ヒド（０．４３ｇ、９．７ミリモル）との混合物に−５
℃にてピペリジン（２滴）を加え、この混合物を同温度
にて４８時間保持した。ついで、この反応混合物を１０
％硫酸で中性にし、エチルエーテルで希釈した。有機層
を分離し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、真空濃縮して標記Ａ化合物（２．０
ｇ）を油状物として得た。
【０１０９】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　７．９５
（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８
．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、３Ｈ）、４．４０（
ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝７．
０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ
）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　１９３．４、１６
４．１、１４３．９、１３０．６、１３０．３、１２８
．７、１２８．５、６０．９、２６．４、１５．７、１
３．８ｐｐｍＢ．２−ブチル−４−クロロフェニル−１
，６−ジヒドロ−６−メチル−５−ピリミジンカルボン
酸、エチルエステル：
【０１１０】ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の実
施例１工程Ａで得た化合物（１．２９ｇ、８．７ミリモ
ル）の溶液に、アルゴン下、０℃にてカリウムｔ−ブト
キシド（０．９ｇ、７．９ミリモル）を加え、この反応
混合物を〜１５分間撹拌した。ジメチルホルムアミド（
１０ｍＬ）中の上記工程Ａで得た化合物（２．０ｇ、７
．９ミリモル）の溶液を加え、この反応混合物を０℃に
て〜１５分間撹拌し、ついで反応混合物にｐ−トルエン
スルホン酸（３．０ｇ、１５．８ミリモル）を加えた。 この反応混合物を８０℃で１６時間、１００℃で２時間
加熱した。これを室温に冷却し、５０％水酸化ナトリウ
ム溶液中に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出
した。有機層を水（３×１５０ｍＬ）および食塩水で洗
浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を
蒸発させ、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー（３０％ヘキサン／酢酸エチル）により精製して薄黄
色の油状物（１．０ｇ）を得た。
【０１１１】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　７．３０
（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８
．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１
Ｈ）、４．０７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９
０（ｑ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ
）、１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｑ、Ｊ＝７．０
Ｈｚ、２Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）
、０．９４（２ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）；１３Ｃ　
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　１６６．３、１３４．３、１３
０．０、１２９．５、１２８．８、１２８．５、１２７
．８、１０２．９、５９．５、４７．９、３４．９、２
９．０２、２２．５、２２．１、１１３．６ｐｐｍＣ．
６−ブチル−１−［（２’−［（１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニル］［１，１’−ビフェニル］−４−イ
ル）メチル］−４−クロロフェニル−１，６−ジヒドロ
−６−メチル−３−ピリミジンカルボン酸、エチルエス
テル：
【０１１２】ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中
の上記工程Ｂで得た化合物（０．５ｇ、１．５ミリモル
）の溶液を炭酸セシウム（０．９７ｇ、３．０ミリモル
）および４’−（ブロモメチル）［１，１’−ビフェニ
ル］−２−カルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステ
ル（０．５４ｇ、１．８ミリモル、デュポンのＥＰ２５
３，３１０号に記載の方法に従って調製）で処理した。 この反応混合物を室温にて一夜撹拌した。これを水（１
００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で
抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて黄色の油状物
を得、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、
標記Ｃ化合物（０．４５ｇ）を黄色の泡として得た。
【０１１３】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　７．７０
（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６〜７．２２（
ｍ、１１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ
）、４．４７（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３
５（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、２Ｈ
）、２．４（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．
３０（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｓ、９Ｈ）、０．８２（
ｍ、６Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　１６７．
６、１６６．０、１６２．５、１５５．０、１４１．５
、１４１．１、１３９．０、１３４．８、１３３．７、
１３２．６、１３０．５、１３０．３、１３０．０、１
２９．５、１２９．１、１２７．４、１２７．１、１２
５．９、１０３．３、８１．０、５９．５、５４．１、
５２．５、５２．４、３４．１、２９．２、２７．４、
２２．４、１８．３、１３．６、１３．５ｐｐｍ
【０１１４】Ｄ．２−ブチル−１−［（２’−カルボキ
シ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−４
−［（４−クロロフェニル）］−１，６−ジヒドロ−６
−メチル−５−ピリミジンカルボン酸、エチルエステル
、トリフルオロ酢酸（１：１）塩：ジクロロメタン（１
０ｍＬ）中の上記工程Ｃで得た化合物（０．４５ｇ、０
．７５ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（５．０ｍ
Ｌ）を加え、この反応混合物を室温にて３時間撹拌した
。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をエチルエーテルでト
リチュレートして標記化合物（３７０ｍｇ）を得た（融
点：１３１〜１３２℃）。
【０１１５】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　７．９１
（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝６
．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５〜７．２（ｍ、１０Ｈ）、４
．８８（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄ
、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、
３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．０（ｍ、２Ｈ）、１．７（
ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、
１．３９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｔ
、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．６
Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　１７０
．５、１６５．３、１６３．６、１４３．７、１４２．
８、１４１．３、１３６．６、１３１．４、１３１．１
、１３０．６、１３０．４、１２９．９、１２９．６、
１２８．２、１２７．７、１２６．９、１０６．０、６
１．２、５３．３、５３．１、３０．４、２９．２、２
２．４、１８．９、１３．８、１３．４ｐｐｍ
【０１１６】元素分析値（Ｃ３４Ｈ３４Ｆ３ＣｌＮ２Ｏ
６として） 計算値（％）：Ｃ６１．９５、Ｈ５．２０、Ｎ４．２５
、Ｃｌ　５．３８、Ｆ８．６５ 実測値（％）：Ｃ６１．９９、Ｈ５．２２、Ｎ４．２５
、Ｃｌ　５．５８、Ｆ８．６４ 実施例１２〜２１ 実施例１〜５に記載の方法および本明細書に引用した文
献に記載の方法に従って、下記化合物をさらに調製した
。
【０１１７】実施例１２
【化３８】 実施例１３
【化３９】 実施例１４
【化４０】 実施例１５
【化４１】 実施例１６
【化４２】 実施例１７
【化４３】 実施例１８
【化４４】 実施例１９
【化４５】 実施例２０
【化４６】 実施例２１
【化４７】

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　式（Ｉ）： 【化１】 で示される化合物および式（Ｉ’）： 【化２】 （式中、Ｒ１は炭素数が１〜１０のアルキル、炭素数が
    ３〜１０のアルケニルまたはアルキニルまたはこれら基
    がＦもしくは−ＣＯ２Ｒ２２で置換された基；炭素数が
    ３〜８のシクロアルキル、炭素数が４〜１０のシクロア
    ルキルアルキル、炭素数が５〜１０のシクロアルキルア
    ルケニルまたはシクロアルキルアルキニル；Ｆもしくは
    −ＣＯ２Ｒ２２で任意に置換された−（ＣＨ２）ｓＺ（
    ＣＨ２）ｍＲ’（式中、Ｒ’はＨ、Ｃ１−６アルキル、
    Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ
    ２−４アルキニルである）；ベンジル、またはフェニル
    環が１個または２個のハロゲン、炭素数が１〜４のアル
    コキシ、炭素数が１〜４のアルキル、ハロアルキルもし
    くはニトロで置換された置換ベンジル；−ＳＲ４、−Ｏ
    Ｒ４（式中、Ｒ４はＨではない）または−ＮＲ４Ｒ５；
    Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｒ４’、−ＣＮ、ハロアルキル
    、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、ＣＯＲ４、（Ｒ
    ４’Ｏ）アルキル、（Ｒ４’Ｓ）アルキル、（置換アミ
    ノ）アルキル；Ｒ３はＲ４、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＨ２
    、−ＣＯ−置換アミノ、−ＣＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、
    式： 【化３】 で示される基、−ＳＯ２Ｒ（式中、ＲはＲ４、アミノア
    ルキルまたは（置換アミノ）アルキル）、（Ｒ４’Ｏ）
    アルキル、（Ｒ４’Ｓ）アルキル、（置換アミノ）アル
    キル、（Ｒ４’ＯＯＣ）アルキル、（Ｒ４’ＣＯ）アル
    キル、（アミノ−ＣＯ）アルキル、（置換アミノ−ＣＯ
    ）アルキル、（ＲＯＣＯ）アルキル（式中、Ｒは水素以
    外のＲ４である）；またはＲ２とＲ３とは一緒になって
    式： 【化４】 で示される基であり、それらが結合している炭素原子と
    ともに５〜７員環を形成する；Ｒ２とＲ３とは、それら
    が結合している炭素原子と一緒になってアリールまたは
    ヘテロシクロを形成してもよい；Ｒ４、Ｒ４’およびＲ
    ５は、それぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、ア
    ルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキ
    ル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロ、（ヘ
    テロシクロ）アルキルおよびハロアルキルから選ばれた
    基；またはＲ４とＲ５とは、それらが結合している炭素
    原子と一緒になって、任意に他の５〜７員環に融合した
    ５〜７員炭素環を形成してもよい；またはＲ４とＲ５と
    は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カ
    ルボニルまたはチオカルボニル基を形成してもよい；Ｒ
    ６は、式： 【化５】 【化６】 【化７】 で示される基；Ｒ７はＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ
    、炭素数が１〜４のアルキル、炭素数が１〜４のアシル
    オキシ、炭素数が１〜４のアルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ
    Ｏ２Ｒ９、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、
    −ＣＯＮＨＯＲ１０、−ＳＯ２ＮＨ２、アリール、フリ
    ルまたは式：【化８】 で示される基；Ｒ８はＨ、ハロゲン、炭素数が１〜４の
    アルキルまたは炭素数が１〜４のアルコキシ；Ｒ９は水
    素または式： 【化９】 で示される基；Ｒ１０は水素、メチルまたはベンジル；
    Ｒ１１は炭素数が１〜６のアルキル、ＮＲ１２Ｒ１３；
    Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に水素、ベンジル
    もしくは炭素数が１〜６のアルキルであるか、またはそ
    れらが結合している窒素原子と一緒になって４〜７員環
    を形成する３〜６メチレン基である；Ｒ１４は水素、炭
    素数が１〜５のアルキルまたはフェニル；Ｒ１５は式：
    【化１０】 【化１１】 で示される基；Ｒ１６はＨ、炭素数が１〜４のアルキル
    、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｒ１７
    ；Ｒ１７はＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨまたは−Ｏ
    ＣＨ３；Ｒ１８は−ＣＮ、−ＮＯ２または−ＣＯ２Ｒ１
    ９；Ｒ１９はＨ、炭素数が１〜６のアルキル、炭素数が
    ３〜６のシクロアルキル、フェニルまたはベンジル；Ｒ
    ２０およびＲ２０’は、それぞれ独立にＨ、炭素数が１
    〜５のアルキルまたはフェニル；Ｘは炭素−炭素単結合
    、式： 【化１２】 で示される基；Ｒ２１はＨ、炭素数が１〜６のアルキル
    、ベンジルまたはアリール；Ｒ２２はＨ、炭素数が１〜
    ８のアルキルもしくはパーフルオロアルキル、炭素数が
    ３〜６のシクロアルキル、フェニルまたはベンジル；Ｒ
    ２３は式： 【化１３】 で示される基；Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ独立に
    炭素数が１〜４のアルキルであるかまたは一緒になって
    −（ＣＨ２）ｑである；ＺはＯ、ＮＲ１９またはＳ；ｍ
    は１〜５の整数；ｎは０〜２の整数；ｐは０〜２の整数
    ；ｑは２または３；ｓは０〜５の整数である）で示され
    るその異性体およびその薬理学的に許容し得る塩。
  2. 【請求項２】　　Ｒ１が炭素数３〜５のアルキルであり
    ；Ｒ２がＨ、アルキル、ハロアルキル、塩素またはアリ
    ールであり；Ｒ３が−ＣＯＯＲであり；Ｒ４が水素また
    はメチルであり、Ｒ５がアルキルまたはアリールである
    かまたはＲ４とＲ５とがそれらが結合している炭素原子
    と一緒になってカルボニル基を形成しており；Ｒ６が−
    ＣＯＯＨまたはテトラゾールであり；Ｒ７がアルキルま
    たは水素であり；Ｒ８が水素である、請求項１に記載の
    化合物。
  3. 【請求項３】　　Ｒ１がｎ−ブチルであり；Ｒ２がＨ、
    −ＣＦ３、塩素、フェニルまたは４−クロロフェニルで
    あり；Ｒ３が−ＣＯＯＣ２Ｈ５であり；Ｒ４が水素また
    はメチルであり、Ｒ５がメチルまたはアリールであるか
    またはＲ４とＲ５とがそれらが結合している炭素原子と
    一緒になってカルボニル基を形成しており；Ｒ６が２−
    ＣＯＯＨまたは２−テトラゾールであり；Ｒ７が水素で
    あり；Ｒ８が水素である、請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】　　２−ブチル−１−［［２’−カルボキ
    シ［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−４
    −クロロ−１，６−ジヒドロ−６−メチル−１−ピリミ
    ジン−５−カルボン酸エチルエステルである、請求項１
    に記載の化合物。
  5. 【請求項５】　　２−ブチル−１−［［２’−カルボキ
    シ［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１
    ，６−ジヒドロ−６−オキソ−ピリミジン−５−カルボ
    ン酸メチルエステルである、請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】　　２−ブチル−１−［［２’−カルボキ
    シ［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１
    ，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−ピリミジン
    −４−カルボン酸エチルエステル、モノナトリウム塩で
    ある、請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】　　２−ブチル−４−クロロ−１，６−ジ
    ヒドロ−６−メチル−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾ
    ール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル
    ］メチル］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
    、モノカリウム塩である、請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】　　２−ブチル−１−［［２’−カルボキ
    シ［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１
    ，６−ジヒドロ−４，６−ジメチル−５−ピリミジンカ
    ルボン酸エチルエステル、トリフルオロ酢酸塩である、
    請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】　　２−ブチル−１−［（２’−カルボキ
    シ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−６
    −クロロ−１，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−５−
    ピリミジンカルボン酸エチルエステル、モノナトリウム
    塩である、請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】　　２−ブチル−１−［（２’−カルボ
    キシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−
    ４−クロロ−１，６−ジヒドロ−６−フェニル−５−ピ
    リミジンカルボン酸エチルエステル、モノナトリウム塩
    である、請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】　　２−ブチル−１−［（２’−カルボ
    キシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−
    １，６−ジヒドロ−６−メチル−４−フェニル−５−ピ
    リミジンカルボン酸エチルエステル、トリフルオロ酢酸
    （１：１）塩である、請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】　　２−ブチル−１−［（２’−カルボ
    キシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−
    １，６−ジヒドロ−６−オキソ−４−フェニル−５−ピ
    リミジンカルボン酸エチルエステル、モノナトリウム塩
    である、請求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】　　２−ブチル−１−［（２’−カルボ
    キシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−
    １，６−ジヒドロ−４−メチル−６−オキソ−５−ピリ
    ミジンカルボン酸エチルエステル、モノナトリウム塩で
    ある、請求項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】　　２−ブチル−１−［（２’−カルボ
    キシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル］−
    ４−［（４−クロロフェニル）］−１，６−ジヒドロ−
    ６−メチル−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル
    、トリフルオロ酢酸（１：１）塩である、請求項１に記
    載の化合物。
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