JPH04330012A - 冠血管拡張剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な冠血管拡張剤に
関する。

【０００２】

【従来技術及び発明の背景】狭心症、心筋梗塞などの心
臓発作の治療薬には、動脈または静脈の血管拡張作用を
もつニトログリセリン、ヒドララジン、ニトロプルシド
、プラゾシン、ジピリダモールなどが使用されている。 これらの冠血管拡張剤は、いずれも経口または注射によ
り投与されるが、投薬後には血圧の低下に伴う冠血流の
減少をきたすことがあり、低血圧症者には使用し難いと
いう問題がある（村田和彦・細田瑳一編集：「循環器病
学」、ｐ１４８、医学書院、１９８６年発行）。また、
ニトログリセリンは爆発性を有するほか、犬に静脈内投
与した場合の成績では全身血圧が顕著に下降し、動脈ば
かりでなく静脈も拡張する故に血液は静脈に貯留し易く
なり、血圧の降下に伴い心拍数は反射機構によって増加
するという問題もある（中井健五著：「薬理学」ｐ２８
１〜２８２理工学社１９８４年発行、亀井清光：「日本
薬理学会誌」第７７巻ｐ３７８　　１９８１年）。

【０００３】一方、喫煙によって吸収されたニコチンの
作用により心拍数の増加、血圧の上昇、心仕事量の増加
、末梢血管の収縮などが起こり、冠状動脈の血管抵抗が
減少して血流量の増加をもたらすことが知られている（
厚生省編：「喫煙と健康−喫煙と健康問題に関する報告
書」ｐ６３〜６５（財）健康・体力づくり事業財団昭和
６２年発行、「喫煙の医学的問題−内外の研究と展望」
ｐ３２（財）結核予防会昭和５５年発行）。また、喫煙
は虚血性心疾患の危険因子となり、特に心疾患を有する
者にとっては一般に禁忌とされている。このことから、
近年は低ニコチン低タールたばこが販売されるようにな
ったが、ニコチンレスたばこ煙またはニコチン除去たば
こ煙の冠動脈血流量に及ぼす作用を検討した報告は未だ
見られていない。

【０００４】そこで本発明者らは、人工呼吸器を装着し
た犬にニコチン除去たばこ煙を吸煙させ、心拍数、血圧
及び冠動脈血流量の変化を調べた結果、たばこ煙中には
血圧、心拍数の増減が僅かで、冠動脈血流量を特異的に
増加させる冠血管拡張物質が存在することを見い出し、
この物質はニコチン以外の成分でしかも水可溶性の成分
であることを明らかにした（Ｎａｋａｎｉｓｈｉ　ｅｔ
　ａｌ．：Ｔｈｅ　Ｊａｐａｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ
　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　，４９，３１８，
１９８９、水沼ら：特開平２−７２１１８号）。またそ
の後の検討において、冠血管拡張物質はケンブリッジフ
ィルター（中・高沸点のたばこ煙成分は通過しないので
、主流煙のタール量及びニコチン量を測定するのに使用
するフィルター）を通過することから、低沸点の蒸気−
ガス相成分であると判断した。

【０００５】かかる観点から、本発明者らは、たばこ煙
から冠血管拡張物質を検索・同定することにより、心拍
数、血圧の増減など冠機能にとって望ましくない作用を
伴うことなく冠動脈血流量を増大させるような発作治療
剤を開発することを目的として研究を行った。この目的
達成のため、本発明者らは、たばこ煙中の蒸気相及びガ
ス相から既に見い出されている化合物を生理食塩水に溶
解して犬に投与する方法で冠血管拡張作用を有する物質
を検索したところ、シアン化水素及びアセトニトリルが
冠動脈血流量を増大させる作用のあることを発見したほ
か、シアン化ナトリウム及びシアン化カリウムもシアン
化水素と同様な作用を有することを見い出し、本発明を
完成するに至った。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】したがって本発明の目
的は、心拍数及び血圧の増減など冠機能にとって望まし
くない作用を伴うことなく冠動脈血流量を増大させ、心
臓発作の治療に有効な冠血管拡張剤を提供することであ
る。

【０００７】

【課題を解決するための手段】

本発明の目的は、　　一般式〔Ｉ〕 Ｒ−ＣＮ─〔Ｉ〕 （式中Ｒは、Ｈ、Ｎａ、Ｋ又はメチル基を示す）で表わ
されるシアン化合物を有効成分とする冠血管拡張剤、す
なわち、シアン化水素、シアン化ナトリウム、シアン化
カリウム又はアセトニトリルを有効成分とする冠血管拡
張剤により達成される。

【０００８】本発明品の投与に当たっては経口的、非経
口的いずれの投与形態もとることができ、液状、粉末状
のほか、錠剤、丸剤、顆粒剤のごとき経口用製剤として
もよいし、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ
糖水溶液を用いて非経口用の注射剤としてもよい。投与
量は体重１ｋｇ当たり０．００５〜０．５ｍｇが望まし
く、投与１分間後には冠動脈血流量の増加が期待できる
。

【０００９】本発明の有効成分であるシアン化水素、シ
アン化ナトリウム及びシアン化カリウムは、いずれも猛
毒の物質であり、シアン化水素の致死量は５０〜６０ｍ
ｇ、シアン化ナトリウム及びシアン化カリウムの急性毒
性（ＬＤ５０）は、それぞれ１５ｍｇ／ｋｇ（経口、ラ
ット）、１０ｍｇ／ｋｇ（経口、ラット）である。また
、アセトニトリルの急性毒性（ＬＤ５０）は３８００ｍ
ｇ／ｋｇ（経口、ラット）である。従って、これらの物
質の投与量は致死量又は急性毒性値を充分に下回るもの
とする必要があることはいうまでもない。

【００１０】また本発明の有効成分の１種であるシアン
化水素は、葉たばこ中の蛋白質、アミノ酸の熱分解によ
って生成し、シガレット１本の主流煙中には０．１４４
〜０．３５１ｍｇ含まれていることが知られているので
（Ｖｉｃｋｒｏｙ　Ｄ．Ｇ．　＆　Ｇａｕｎｔ　Ｇ．Ｌ
．：　Ｔｏｂａｃｃｏ　Ｓｃｉｅｎｃｅ，　Ｖｏｌ．１
６，　ｐ．２２，　１９７２）、前述のように喫煙によ
っても冠動脈血流量の増加効果が期待できる。

【００１１】有効成分のシアン化水素、シアン化ナトリ
ウム、シアン化カリウム及びアセトニトリルは、いずれ
も水に溶解し易く安定性が良いため、製剤を調製する際
に特殊な溶剤又は乳化剤を用いなくてもよく、非経口用
製剤の注射液の場合は生理食塩水に溶解するだけでよい
。シアン化水素を有効成分とする製剤（注射液）は、生
理食塩水１ｍｌ中に予め水酸化ナトリウムなどのアルカ
リ性物質１ｍｇを添加しておき、製造後は５℃以下の冷
暗所に保管することが望ましい。また経口用製剤、例え
ば錠剤の場合は、賦形剤となる蔗糖、ブドウ糖、乳糖、
ソルビトール等の糖類の１種又は２種以上を組み合わせ
て添加することができる。

【００１２】体重５０〜６０ｋｇの大人に１日１回投与
する代表的な剤型における配合量は、注射液の場合は生
理食塩水１ｍｌ中有効成分０．５〜１．２ｍｇ、錠剤の
場合は賦形剤１ｇ中有効成分０．５〜１．２ｍｇであり
、体重が２５〜３０ｋｇの小人においては有効成分の配
合量を大人の半量にすることが望ましい。

【００１３】

【実施例】本発明による効果をさらに明らかにするため
、以下実施例及び試験例により説明する。 実施例−１ シアン化ナトリウム、シアン化カリウム又はアセトニト
リル１００ｍｇを生理食塩水１００ｍｌに溶解し注射液
を調製した。 実施例−２ シアン化ナトリウム、シアン化カリウム又はアセトニト
リル１００ｍｇを蔗糖１００ｇと混合し、１００個の錠
剤を調製した。 試験例 ペントバルビタール麻酔後に開胸した体重１０ｋｇの雑
種犬の左伏在静脈に本発明品の生理食塩水溶液２ｍｌを
投与（０．０２ｍｇ／ｋｇ）し、心拍数、血圧及び冠動
脈血流量を測定した。なお、本発明品の効果と比較する
ため、対照群には生理食塩水のみを投与し、参考品には
心臓発作時の治療薬として使用するニトログリセリンを
用いた。

【００１４】心拍数及び血圧の測定値は、ポリグラフを
用いて第ＩＩ誘導心電図の記録及び右総頸動脈圧の記録
から得た。また冠動脈血流量は、冠動脈前下行枝に血流
測定用プローブを装着して電磁血流計を用いて測定し、
冠動脈血管抵抗は、計算で求めた。成績は表１に示す通
り、本発明品により冠動脈血管抵抗は僅かに減じて冠動
脈血流量が顕著に増加し、冠動脈血流量は投与量の増加
により増大した。また、心拍数、血圧及び冠動脈血管抵
抗の増減は、参考品のニトログリセリンより小さいもの
であった。

【００１５】

【表１】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
━━━━━━━━━━━　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　冠　　動　　脈　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　━━━━━━━━━━━
━━━化合物名　　　　　　　　　　投与量　　　　心
拍数　　　　血圧　　　　血流量　　　　　　血管抵抗
　　　　　　　　　　　　　　　　　（ｍｇ／ｋｇ）　
　（回／分）　（ｍｍＨｇ）　　（ｍｌ／分）　　（ｍ
ｍＨｇ×分／ｍｌ）　━━━━━━━━━━━━━━━
━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━生理食塩
水（対照）　　−　　　　　　１５８．０　　　　　１
０８．０　　　　１３．８　　　　　　　　　７．８　
　　　　━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
━━━━━━━━━━━━━━━シアン　化水素　　　
　　　　　　０．０１１　　　　１２１．７　　　　　
１１８．５　　　　３０．９　　　　　　　　　３．８
　　　　　シアン　化水素　　　　　　　　　０．０２
２　　　　１００．１　　　　　１２９．０　　　　３
７．０　　　　　　　　　３．５　　　　　　　シアン
　化ナトリウム　　　　　　　　０．０２　　　　　１
２１．５　　　　　１１８．５　　　　３１．０　　　
　　　　　　３．８　　　　　シアン　化ナトリウム　
　　　　　　　０．０４　　　　　１０１．５　　　　
　１２９．４　　　　３７．２　　　　　　　　　３．
５　　　　　　　シアン　化カリウム　　　　　　　　
　０．０２　　　　　１２６．０　　　　　１１５．５
　　　　３１．５　　　　　　　　　３．７　　　　　
アセトニトリル　　　　　　　　　　　　０．０５　　
　　　１５７．５　　　　　１１７．８　　　　１５．
８　　　　　　　　　７．４　　　　　━━━━━━━
━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
━━━━ニトロク゛リセリン（参考品）　０．０３　　
　　　１７６．６　　　　　　７５．８　　　　２８．
０　　　　　　　　　２．７　　　　　━━━━━━━
━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
━━━━（注）測定値は、５回の平均値を示す。

【００１６】

【発明の効果】本発明品は、心臓の負担となる心拍数及
び血圧の増減が少なく、冠動脈血管抵抗が僅かに減じて
冠動脈血流量を著しく増加させる冠血管拡張作用を有す
る。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式〔Ｉ〕 Ｒ−ＣＮ─〔Ｉ〕 （式中Ｒは、Ｈ、Ｎａ、Ｋ又はメチル基を示す）で表わ
   されるシアン化合物を有効成分とする冠血管拡張剤。