JPH04275237A

JPH04275237A - 常磁性カチオンと錯体形成用配位子との中性錯体からなる造影剤

Info

Publication number: JPH04275237A
Application number: JP3323454A
Authority: JP
Inventors: Chiu Kwok Wai; クウォック・ワイ・チュー; John R Dr Thornback; ジョン・アール・ソーンバック
Original assignee: Medgenix Group SA
Current assignee: Medgenix Group SA
Priority date: 1990-12-06
Filing date: 1991-12-06
Publication date: 1992-09-30
Also published as: EP0491594A1; FR2670113A1; CA2057189A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は磁気共鳴造影法（ＭＲＩ
）　を用いた医学診断に利用される新規な造影剤　（コ
ントラスト剤）　に関する。

【０００２】核磁気共鳴（ＮＭＲ）　は、臨床での診断
を行うために人間の患者の空間的映像を得る目的で現在
広く利用されている。

【０００３】

【従来の技術】この技術によって、強力な外部磁場内に
患者を置いて器官または組織の映像を生体内で得ること
ができ、またこれらの器官または組織の内部または周辺
に含まれるプロトン、特に水のプロトンの磁気特性にこ
れらの磁場が及ぼす影響を観察することができる。

【０００４】外部エネルギー源を遮断すると、励起状態
にある核はより安定したエネルギー状態に戻る傾向があ
る。この平衡状態への核の復帰は、Ｔ１とＴ２と呼ばれ
る２つの緩和時間によって示すことができる。これら２
つのパラメータは、器官または組織の水の物理的及び化
学的環境に依存するが、試料核の原子核磁場の平衡状態
への復帰を与えた磁場に平行または垂直の方向に向く。このようにしてＴ１はエネルギーの消滅状況、特に局地
的分子環境　（即ち、結晶格子）　に向かうエネルギー
の衰滅状況を示す時間の関数を表す。存在する分子のプ
ロトン、特に水のプロトンの緩和時間を研究することに
よって、対象とする組織の構造の視覚的映像を比較的煩
雑な計算によって作り出すことができる。

【０００５】しかしながら、得られた映像は他の組織の
信号が似ていることもあって、時に精細度と明瞭性に欠
けることがある。この不具合を排除するために、造影剤
が使用される。これらの造影剤はその周辺に存在する各
種の化学物質のＮＭＲ　パラメータ　（緩和時間Ｔ１、
Ｔ２と緩和度）　に影響を及ぼす物質である。

【０００６】造影剤としては、相互間で作用せず、また
結合しない非対イオンを含んでいる常磁性物質がこれま
でに使用されてきた。例えば、溶液状のイオンである。欧州特許公開公報　ＥＰ　０７１，５６４　には、人間
のＭＲＩ　診断用に、ジエチレントリアミン五酢酸（Ｄ
ＴＰＡ）によりＧｄ３＋をキレート化した化合物の使用
が報告されている。こうして形成されたキレート化合物
は、緩和時間Ｔ１を減少させ、これによって像のコント
ラストと精度を高めることができる。Ｇｄ３＋イオンは
それ自体毒性があるため、生体内での使用にはこれをキ
レート化する必要がある。この化合物は血液脳関門の病
理学的変化を証明するために静脈内注射により使用され
たことがある（Ｒ．Ｃ．Ｂｒａｓｃｈ，　Ａｍｅｒｉｃ
ａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｒｏｅｎｔｇｅｎｏｌｏ
ｇｙ，　１４２，　６２５−６３０　頁，１９８４）　
。但し、この製品はその他の診断用途には適応化されて
いない。例えば、肝臓においてこの化合物は正常な細胞
によっても、ガンに侵された細胞によっても同様に吸収
され、従って正常な組織と病的な組織の区別を行うこと
ができない。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明は、既
知の造影剤に比較して組織に対する特異性がより大きな
ＭＲＩ　に使用可能な新規造影剤を提供するものである
。

【０００８】本発明は、特定の組織のＮＭＲ　による映
像にコントラスト効果を与えるための、非経口投与、例
えば静脈内注射により投与可能な水溶液　（例、生理食
塩水）　に可溶な錯体型の常磁性造影剤を提案すること
にある。

【０００９】さらに詳しくは、本発明の一つの目的は、
少量の用量を投与した後、他の器官に影響を及ぼしたり
、副作用を与えることなく、或る特定の器官中の水のプ
ロトンのみについて、特異的に緩和を増大させる造影剤
を提供することにある。

【００１０】他のもう一つの目的は、一方で高い安定性
と低い毒性、即ち、生理学的に許容され、他方では良好
なコントラスト映像を付与するのに十分な緩和特性と浸
透圧をもつ造影剤を提案することである。

【００１１】

【課題を解決するための手段】予想外にも、下記展開式
で示される化合物ＬＨ３　が、ＭＲＩ　に造影剤として
使用したときに組織に対して増大した特異性を与える、
３価の常磁性金属イオンとの中性錯体を形成することが
できることが確認された。

【００１２】

【化１】

【００１３】上記目的の達成のために、本発明は、下記
一般式（Ｉ）　で示される、配位子と金属カチオンとの
中性配位錯体またはこの錯体の水和物から成る、ＮＭＲ
　による造影用の造影剤（ｃｏｎｔｒａｓｔ　ａｇｅｎ
ｔ）を提供する。

【００１４】　　　　　　　　　　　　　　　　ＭＬ・ｍＨ２Ｏ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　（Ｉ）式中、Ｍは３価の常磁性金属カチオンであり、ｍは０か
ら５の整数であり、Ｌは下記一般式（ＩＩ）で示される
配位子であり、Ａ−［Ｃ（Ｒ１，Ｒ２）−（Ｃ（Ｒｉ８，Ｒｉ９）ｎ）
−Ｃ（Ｒ３，Ｒ４）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ
（Ｒ７）−Ｏ−］３　　　　（ＩＩ）（これは次式で示される配位子ＬＨ３　の脱プロトン形
態に相当し、　　Ａ−［Ｃ（Ｒ１，Ｒ２）−（Ｃ（Ｒｉ８，Ｒｉ９）
ｎ）−Ｃ（Ｒ３，Ｒ４）−ＮＨ−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ６
）−Ｃ（Ｒ７）＝Ｏ］３　　（ＩＩＩ）ＡはＮまたはＣ−Ｒ１０　を示す）　、Ｒ１〜Ｒ１０　
は、同一でも異なっていてもよく、それぞれＨ、ヒドロ
キシル、ハロゲン、ならびに場合によりハロゲン、ヒド
ロキシル、アルキル、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、
アミンおよびヒドロキシアルキルから選ばれた１もしく
は２以上の置換基で置換されていてもよいアルキル、ア
ルコキシ、アリール、アルケニルおよびシクロアルキル
基から選ばれ、ｎは０〜３の整数、ｉは１からｎまでの
整数である。

【００１５】この化合物について得られたＩＲスペクト
ルを考慮すると、下記のように示すことができる二重結
合の非局在化と錯体化の配位があり、このことが化合物
の安定性の原因であると思われる。

【００１６】

【化２】

【００１７】上に示した配位子と常磁性カチオンとの錯
体化合物は中性である。この化合物は生理的ｐＨの水　
（生理食塩水）　に極めて容易に溶解する。

【００１８】本発明においてアルキルまたはアルコキシ
基とはＣ１〜Ｃ７、できればＣ１〜Ｃ３の基を意味し、
アリール基とは場合により置換されていてもよいフェニ
ル基を意味する。アルケニル基はＣ２〜Ｃ７の基、シク
ロアルキルはここではＣ５〜Ｃ７の基を意味する。

【００１９】特に、上の式（ＩＩ）において、ＡがＮで
あり、Ｒ１〜Ｒ９がＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３のアルコ
キシ基、または場合によりハロゲン、ヒドロキシル、も
しくはＣ１〜Ｃ２のアルコキシ基により置換されていて
もよいＣ１〜Ｃ３のアルキル基である配位子を含む造影
剤を挙げることができる。上記一般式（ＩＩ）　または
（ＩＩＩ）　において、ｎ　＝０が特に好ましい態様で
ある。

【００２０】本発明による造影剤は、常磁性金属が遷移
金属または常磁性ランタノイドの２価または３価のイオ
ンから選択された場合に特に効果が大きい。特に下記の
イオンを、好ましい常磁性金属として挙げることができ
る。Ｍｎ３＋、Ｃｒ３＋、Ｆｅ３＋、Ｇｄ３＋、Ｄｙ３＋、
Ｈｏ３＋　（特にＧｄ３＋）。

【００２１】また、具体的には下記の化学式の造影剤を
挙げることができる。Ｇｄ（３＋）［Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）−
ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−Ｏ−）３］　。

【００２２】本発明はまた、一般式ＭＸ３　で示される
塩　（式中、Ｘは酸ＨＸから生じる１価アニオン）を、
下記一般式　　Ａ−［Ｃ（Ｒ１，Ｒ２）−（Ｃ（Ｒｉ８，Ｒｉ９）
ｎ）−Ｃ（Ｒ３，Ｒ４）−ＮＨ−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ６
）−Ｃ（Ｒ７）＝Ｏ］３　　　（ＩＩＩ）で示される配位子と反応させることを特徴とする、当業
者には周知の反応条件で実施される本発明の造影剤の製
造方法にも関する。

【００２３】この方法の反応条件については、例えば、
Ｎ．Ｋ．　Ｄｕｔｔ　ａｎｄ　Ｐ．　Ｂａｎｄｙｏｐａ
ｄｈｙａｙ，Ｐ．　Ｓｃｉ．　Ｃｕｌｔ．，　１９６１
，　２７，　４０１およびＪ．Ｒ．　Ｔｈｏｒｎｂａｃ
ｋ　ａｎｄ　Ｇ．　Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ，　Ｊ．　Ｓｏ
ｃ．　Ｄａｌｔｏｎ　Ｔｒａｎｓ．，　１９７８，　１
１０　を参照できる。

【００２４】１価アニオンＸ−　としては、ハロゲンイ
オン、ならびにそれぞれカルボン酸および硝酸から得ら
れるカルボン酸イオン　（ＲＣＯＯ−）　および硝酸イ
オン（ＮＯ３−）　を挙げることができる。

【００２５】本発明はまた、下記一般式で示されること
を特徴とする、３価の金属カチオンと配位錯体を形成す
ることのできる配位子にも関する。　　Ａ−［Ｃ（Ｒ１，Ｒ２）−（Ｃ（Ｒｉ８，Ｒｉ９）
ｎ）−Ｃ（Ｒ３，Ｒ４）−ＮＨ−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ６
）−Ｃ（Ｒ７）＝Ｏ］３　　　（ＩＩＩ）式中、Ａ、Ｒ１〜Ｒ１０　、ｎは前記と同じ意味を有す
る。

【００２６】この配位子はまた、造影剤以外の用途のた
めに、常磁性を持たない他の３価カチオン金属との錯体
形成に使用することができる。

【００２７】この配位子は当業者に既知の方法で調製す
ることができる。例えば、下記一般式（ＩＩＩ）ｂの化
合物を、下記一般式（ＩＶ）ｂ　のジオン３モルと、当
業者に既知の反応条件において反応させることにより実
施できる。

【００２８】　　　　　　Ａ−［Ｃ（Ｒ１，Ｒ２）−（Ｃ（Ｒｉ８，
Ｒｉ９）ｎ）−Ｃ（Ｒ３，Ｒ４）−ＮＨ２］３　　　　
　　　（ＩＩＩ）ｂ　　　　　　Ｏ＝（Ｒ５）Ｃ−ＣＨ
（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ７）＝Ｏ　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　（ＩＶ）ｂこの反応は、例えば、Ｔ．Ａ．　Ｂｏｔｔｏｍｈｅａｄ
　ａｎｄ　Ｄ．Ｊ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，　Ａｕｓｔ．　
Ｊ．　Ｃｈｅｍ．，１９６８，　２１，　１３６５　お
よびＮ．Ａ．　Ｂａｉｌｅｙ，　Ｄ．Ｆ．　Ｃｏｏｋ，
　Ｄ．　Ｃｕｍｍｉｎｓ　ａｎｄ　Ｅ．Ｄ．　ＭｃＫｅ
ｎｚｉｅ，　Ｉｎｏｒｇ．　Ｎｕｃｌ．　Ｃｈｅｍ．　
Ｌｅｔｔ．，　１９７５，　１１，　５１に説明されて
いる。

【００２９】本発明の他の特徴および利点は下記の実施
例からよく理解されよう。すべての実施例において、緩
和時間Ｔ１は３７℃、２０ＭＨｚ　でＭｉｎｉｓｐｅｃ
　Ｂｒｕｃｋｅｒにより測定した。特に指定のない限り
、すべての試薬は市販の薬品を特別に精製することなく
そのまま使用した。赤外スペクトルはＰＥ　２９７装置
で測定した。ＮＭＲスペクトルはＪｅｏｌ　６×２７０
（２７０ＭＨｚ）装置で測定した。質量スペクトルはア
ルゴンＦａｂ　質量分析器を用いてＫｒａｔｏｓＭＳ　
８０装置に記録した。

【００３０】図１および図２は、それぞれ配位子　　Ｎ
［ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３
）＝Ｏ］３　と、そのＧｄ３＋との錯体である　　Ｇｄ
［Ｎ［ＣＨ２ＣＨ２ＮＣ（ＣＨ３）ＣＨＣ（ＣＨ３）Ｏ
］３］の赤外スペクトルを示す。

【００３１】実施例１　　　　配位子　　Ｎ［ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｏ］３
　の調製アセトニトリル（２０　ｍｌ）　中にトリス（２−アミ
ノエチル）　アミン（１．４６　ｇ，　１．４９ｍｌ，
　１０　ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、　２，４−ペン
タンジオン（３．６　ｍｌ，　３６　ｍｍｏｌ）　を加
える。直ちに橙色の溶液ができる。反応混合物を２０℃
で７２時間攪拌する。真空装置を使用して揮発分を除去
すると橙色の油状物が残る。水を加え、得られた水溶液
をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を蒸発さ
せると、橙色の油状物が得られる。目的化合物を、最初
にＥｔＯＡＣ：ＭｅＯＨ：ＮＥｔ２Ｈ　（９７．５：２
：０．５）の混合溶媒、次にＥｔＯＡＣ：ＭｅＯＨ：Ｎ
Ｅｔ２Ｈ　（９６：３：０．５）　の混合溶媒を溶離剤
とするフラッシュ・カラムクロマトグラフィー　（シリ
カ・ゲル６０、メルク社製）　により精製する。合計収
率は７６％である（３．０ｇ）　。

【００３２】得られた製品の分析結果は次の通りである
。 −質量分析　　ＥＩ／７０　ｃｖ　Ｍ＋　ｍ／ｚ　＝　
３９３−Ｉ．Ｒ．／ｃｍ−１　＝　３４３０（ｂｒｍ）
，　３０４６　（ｗ），　１６３０　（ｖｓ），　１５
５８　（ｖｓ），　１５１０　（ｓ），１４４０　（ｍ
），　１３７０　（ｍ），　１３００　（ｓ），　１０
８０（ｗ），　１０１０　（ｗ），　９７０　（ｗ），
　８８９　（ｗ），７２０　（ｍ），　６３０　（ｗ）
，　（図１のスペクトル） −１Ｈ　ＮＭＲ，ｄ６　ＤＭ５０　／δ　ｐｐｍ：１，
９２，　２．０４　ｓｉｎｇｌｅｔ，　　１８Ｈ，ＣＨ
３　２．６７，　３．４６　ｔｒｉｐｌｅｔ，　　１２
Ｈ，　ＣＨ２　　　　３ＪＨＨ＝６．５　Ｈｚ４．９４
　　　　　　　ｓｉｎｇｌｅｔ　　　３Ｈ，ＣＨ１０．
８　　　　　　　（ｂｒ）ｓｉｎｇｌｅｔ　　　３Ｈ，
ＮＨ実施例２　　錯体　Ｇｄ［Ｎ［ＣＨ２ＣＨ２ＮＣ（
ＣＨ３）ＣＨＣ（ＣＨ３）Ｏ］３］　の調製無水エタノール　（１０ｃｍ３）にＧｄＣｌ３　（０．
４ｇ，　１　ｍｍｏｌ）　を溶解した溶液に、配位子Ｎ
［ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ
３）＝０］３　（０．８４ｇ，　２．１４　ｍｍｏｌ；
エタノール５ｍｌ中の溶液状）　を加える。この混合物
を２０分間、次に１．５　時間還流する。生成した濁っ
た溶液を冷蔵庫に約６６時間保存する。少量の白色の固形物を濾別し、得られた黄橙色の濾液を
蒸発乾燥して油状物を得、これを無水エタノールに溶解
する。ジエチルエーテルを添加すると淡橙色の固体が析
出する。これを濾取し、ジエチルエーテルで洗浄する　
（５×５ｃｍ３）。最後に、真空下で２時間乾燥する。０．３３８　ｇの生成物が得られる。その全収率は５５
％である。

【００３３】下記の分析結果が得られた。

【００３４】元素分析：　　計算値　：　Ｃ　４０．７
６；　　Ｈ　６．８７；　　Ｎ　９．０５％実測値　：　Ｃ　４０．１８；　　Ｈ　７．４１；　　
Ｎ　９．９６％質量スペクトル　　Ｍ／Ｚ　＝　５４８
　（Ｍ−Ｈ）＋　Ｉ．Ｒ．＝　３３９９．９，　１６０
６．４，　１５４２．８，　１４３７．７，　１３６３
．１，　１２９９．４，　１２１１．４，１０９５．２
，　１０１８．６，　９５０．２，　７５９．２，　６
５５．１の１２個のピーク、（図２のＩＲスペクトル）
実施例３　　　　試験結果緩和時間Ｔ１とＴ２および緩和度Ｒ１とＲ２を、下記化
学式の実施例２の錯体について測定した。

【００３５】Ｇｄ［Ｎ［ＣＨ２ＣＨ２ＮＣ（ＣＨ３）Ｃ
ＨＣ（ＣＨ３）Ｏ］３］・４Ｈ２Ｏ緩和時間Ｔ１とＴ２
は３７℃、２０ＭＨｚ　でＭｉｎｉｓｐｅｃ　Ｂｒｕｃ
ｋｅｒを用いて測定した。緩和度は、ｍｉｎｉｓｐｅｃ
　２０　ＭＨｚ　で測定した。測定は水中で１ｍｍｏｌ
の濃度で実施した。測定結果は次の通りである。

【００３６】Ｔ１　＝　１８６　ｍ．ｓｅｃＲ１　＝　
５．３７　（ｍＭ．ｓｅｃ）−１Ｔ２　＝　１３７　ｍ
．ｓｅｃＲ２　＝　７．２９　（ｍＭ．ｓｅｃ）−１

【図面の簡単な説明】

【図１】配位子　　Ｎ［ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３
）＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｏ］３　の赤外スペクトルで
ある。

【図２】錯体　　Ｇｄ［Ｎ［ＣＨ２ＣＨ２ＮＣ（ＣＨ３
）ＣＨＣ（ＣＨ３）Ｏ］３］の赤外スペクトルである。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　一般式　　　　　　　　　　　　　　　　ＭＬ・ｍＨ２Ｏ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　（Ｉ）で示される、配位子と金属カチオンとの中性配位錯体ま
たはこの錯体の水和物からなる、ＮＭＲ　造影用の造影
剤。上記式中、Ｍは３価の常磁性金属カチオンであり、ｍは
０から５の整数であり、Ｌは下記一般式（ＩＩ）で示さ
れる配位子であり、Ａ−［Ｃ（Ｒ１，Ｒ２）−（Ｃ（Ｒｉ８，Ｒｉ９）ｎ）
−Ｃ（Ｒ３，Ｒ４）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ
（Ｒ７）−Ｏ−］３　　　　（ＩＩ）ここで、ＡはＮまたはＣ−Ｒ１０　を示し、Ｒ１〜Ｒ１
０　は、同一でも異なっていてもよく、それぞれＨ、ヒ
ドロキシル、ハロゲン、ならびに場合によりハロゲン、
ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ニトリル、ニト
ロ、アミンおよびヒドロキシアルキルから選ばれた１も
しくは２以上の置換基で置換されていてもよいアルキル
、アルコキシ、アリール、アルケニルおよびシクロアル
キル基から選ばれ、ｎは０〜３の整数、ｉは１からｎま
での整数である。
【請求項２】　　Ｍが遷移金属またはランタニドの３価
カチオンから選ばれ、特にＣｒ３＋、Ｆｅ３＋、Ｍｎ３
＋、Ｄｙ３＋またはＨｏ３＋、中でもＧｄ３＋であるこ
とを特徴とする、請求項１記載の造影剤。
【請求項３】　　ＡがＮを意味し、Ｒ１〜Ｒ９がＨ、ハ
ロゲン、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、または場合により
ハロゲン、ヒドロキシルもしくはＣ１〜Ｃ２のアルコキ
シ基により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３のアルキル
基であることを特徴とする、請求項１または２記載の造
影剤。
【請求項４】　　前記一般式（ＩＩ）において、ｎ＝０
であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記
載の造影剤。
【請求項５】　　下記の式で示される錯体であることを
特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の造影剤。Ｇｄ（３＋）［Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）−
ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−Ｏ−）３］
【請求項６】　　下記
一般式で示される、３価金属カチオンと配位錯体を形成
する配位子。　　Ａ−［Ｃ（Ｒ１，Ｒ２）−（Ｃ（Ｒｉ８，Ｒｉ９）
ｎ）−Ｃ（Ｒ３，Ｒ４）−ＮＨ−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ６
）−Ｃ（Ｒ７）＝Ｏ］３　　　（ＩＩＩ）上記式中、Ａ、ｎ、Ｒ１〜Ｒ１０　は請求項１に記載し
たのと同じ意味である。
【請求項７】　　一般式ＭＸ３　で示される塩　（式中
、Ｘは酸ＨＸから生じる１価アニオン、Ｍは請求項１に
記載したのと同じ意味）　を、下記一般式　　Ａ−［Ｃ（Ｒ１，Ｒ２）−（Ｃ（Ｒｉ８，Ｒｉ９）
ｎ）−Ｃ（Ｒ３，Ｒ４）−ＮＨ−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ６
）−Ｃ（Ｒ７）＝Ｏ］３　　　（ＩＩＩ）（式中、Ａ、ｎ、Ｒ１〜Ｒ１０　は請求項１に記載した
のと同じ意味）　で示される配位子と反応させることを
特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の造影剤の
製造方法。
【請求項８】　　Ｘがハロゲンアニオン、または硝酸も
しくはカルボン酸から生ずるアニオンであることを特徴
とする、請求項７記載の方法。
【請求項９】　　ＭＸ３　が　ＧｄＣｌ３であることを
特徴とする、請求項７または８記載の方法。