JPH04235128A - 化学的に誘発される腎障害のメチマゾールによる保護 - Google Patents

化学的に誘発される腎障害のメチマゾールによる保護

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JPH04235128A
JPH04235128A JP2412999A JP41299990A JPH04235128A JP H04235128 A JPH04235128 A JP H04235128A JP 2412999 A JP2412999 A JP 2412999A JP 41299990 A JP41299990 A JP 41299990A JP H04235128 A JPH04235128 A JP H04235128A
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JP
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methimazole
compound
kidney
kit
cisplatin
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JP2412999A
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Adnan A Elfarra
アドナン　エイ．　エルフアラ
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Wisconsin Alumni Research Foundation
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一般的には、腎臓障害
を引き起こす薬剤（ドラッグ）その他の化学薬品に関す
る。より詳細には、本発明は、かかる化学薬品の腎毒性
作用（ｎｅｐｈｒｏｔｏｘｉｃ　ｅｆｆｅｃｔｓ）　を
低減させるためにかかる化学薬品と組合わせたメチマゾ
−ル（ｍｅｔｈｉｍａｚｏｌｅ）　の用途に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】種々
の薬剤およびその他の有用な化学薬品は、腎障害を引き
起こす副作用を有することが知られている。薬剤の場合
、かかる副作用により、使用することができる薬剤の量
および使用頻度が望ましくない制限を受けるとともに、
副作用に耐性がある患者に対してまで薬剤の使用を制限
することになる。短期間の薬剤使用による利益が副作用
による問題よりも勝っており、かつ、患者が副作用に対
して耐性がある場合でも、このような薬剤は患者の長期
間に亘る健康に悪影響を及ぼす。非薬剤化学薬品（例え
ば、作業場の化学薬品、放射線造影剤）の場合には、腎
毒性作用により、同じように、化学薬品に対する暴露が
制限されることになる。
【０００３】化学的に誘起される腎毒性の化学的および
生物学的原因を明らかにするとともに、これらの作用を
防止しあるいは少なくするための手段を開発する種々の
試みが、これまでにもなされてきた。一般的には、バイ
オケミストリ−（Ｂｉｏｃｈｅｍ．）第６０巻、第９６
１−９６５頁（１９７８年）に掲載のジェイ・バ−チェ
ナル（Ｊ．Ｂｕｒｃｈｅｎａｌ）等の論文、サイエンス
（Ｓｃｉｅｎｃｅ）　第２０４巻、第１８１−１８３頁
（１９７９年）に掲載のジェイ・フィリプスキ−（Ｊ．
　Ｆｉｌｉｐｓｋｉ）　等の論文、キャン・トリ−ト・
レプ（Ｃａｎ．　Ｔｒｅａｔ．　Ｒｅｐ）　第６４巻、
第５７−６４頁（１９８０年）に掲載のジェイ・ユ−ハ
ス（Ｊ．　Ｙｕｈａｓ）等の論文、キャンサ−・リサ−
チ（Ｃａｎ．　Ｒｅｓ．）　第４３巻、第１４２６−１
４３１頁（１９８３年）に掲載のエス・ハウエル（Ｓ．
　Ｈｏｗｅｌｌ）　等の論文、トクシコロジ−・アンド
・アプライド・ファ−マコロジ−（Ｔｏｘ．　Ａｐ．　
Ｐｈａｒｍ）第６７巻、第７８−８８頁（１９８３年）
に掲載のシ−・クオ（Ｃ．　Ｋｕｏ）等の論文、バイオ
ケミカル・ファ−マコロジ−（Ｂｉｏｃｈｅｍ．　Ｐｈ
ａｒｍ．）　第３３巻、第３７２９−３７２２頁（１９
８４年）に掲載のエイ・エルファラ（Ａ．Ｅｌｆａｒｒ
ａ）　等の論文、ジャ−ナル・オブ・ファ−マコロジ−
・アンド・イクスペリメンタル・セラピュ−ティクス（
Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｅｘ．　Ｔｈｅｒａｐ．）　第２
３３巻、第５１２−５１６頁（１９８５年）に掲載のエ
イ・エルファラ（Ａ．　Ｅｌｆａｒｒａ）　等の論文、
バイオケミカル・ファ−マコロジ−（Ｂｉｏｃｈｅｍ．
　Ｐｈａｒｍ．）　第３４巻、第３８９５−３９００頁
（１９８５年）に掲載のエル・ラムサミ−（Ｌ．　Ｒａ
ｍｓａｍｍｙ）　等の論文、ジャ−ナル・オブ・ファ−
マコロジ−・アンド・イクスペリメンタル・セラピュ−
ティクス（Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｅｘ．　Ｔｈｅｒａｐ
．）　第２３７巻、第９１９−９２５頁（１９８６年）
に掲載のピ−・ウィリアムズ（Ｐ．　Ｗｉｌｌｉａｍｓ
）　等の論文、バイオケミカル・ファ−マコロジ−（Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍ．）　第３６巻、第１９５
５−１９６４頁（１９８７年）に掲載のピ−・デドン（
Ｐ．　Ｄｅｄｏｎ）等の論文、ジャ−ナル・オブ・クリ
ニカル・インベスティゲイション（Ｊ．　Ｃｌｉｎ．　
Ｉｎｖｅｓｔ．）第８２巻、第４０１−４１２頁（１９
８８年）に掲載のエス・ヘイマン（Ｓ．　Ｈｅｙｍａｎ
）　等の論文、ジャ−ナル・オブ・ザ・ナショナル・キ
ャンサ−・インスティテュ−ト（Ｊ．　Ｎａｔｌ．　Ｃ
ａｎ．　Ｉｎｓ．）第８０巻、第１４８６−１４８８頁
（１９８８年）に掲載のクアジ（Ｑａｚｉ）等の論文、
バイオケミカル・ファ−マコロジ−（Ｂｉｏｃｈｅｍ．
Ｐｈａｒｍ．）　第３８巻、第７９５−８０２頁（１９
８９年）に掲載のチュ−ン（Ｔｕｎｅ）等の論文、ネフ
ロロジ−・フォ−ラム（Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ　Ｆｏｒ
ｕｍ）、キドニ−・インタ−ナショナル（Ｋｉｄｎｅｙ
　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）第３６巻、第７３０−
７４０頁（１９８９年）に掲載のバ−ンズ（Ｂｅｒｎｓ
）　等の論文があげられる。本明細書においては、これ
らの論文およびその他の本明細書に記載の論文の記載を
引用して、明細書中の記載に代える。しかしながら、腎
毒性を低下させる手段は、一般に有効ではなく、著しく
高価なものであり、および／またはそれ自身の副作用を
有する。
【０００４】他方、メチマゾ−ル（１−メチル−２−メ
ルカプトイミダゾ−ル）が、甲状腺に関して１９４０年
代の初期以来使用されている。（一般的には、エンドク
リノロジ−（Ｅｎｄｏ．）　第９１巻、第７４７−７５
６頁（１９７２年）に掲載のマ−チャント（Ｍａｒｃｈ
ａｎｔ）等の論文を参照。）メチマゾ−ルは、プロスタ
グランジンＨシンタ−ゼ依存酸化反応を抑制することも
報告されている。一般的には、ジャ−ナル・オブ・バイ
オロジカル・ケミストリ−（Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅ
ｍ．）第２６２巻、第１４１１２−１４１１８頁（１９
８７年）に掲載のティ−・ペトリ（Ｔ．　Ｐｅｔｒｙ）
等の論文およびジャ−ナル・オブ・ファ−マコロジ−・
アンド・イクスペリメンタル・セラピュ−ティクス（Ｊ
．　Ｐｈａｒｍ．　Ｅｘ．　Ｔｈｅｒａｐ．）　第２２
７巻、第５４５−５５０頁（１９８３年）に掲載のティ
−・ゼンサ−（Ｔ．　Ｚｅｎｓｅｒ）　等の論文を参照
されたい。
【０００５】最近の幾つかのレポ−トには、腎小管また
はホモゲネートを使用した２−ブロモヒドロキノン（「
ＢＨＱ」）に対するメチマゾ−ルの影響が記載されてい
る。ドラグ・メト・ディスプ（Ｄｒｕｇ　Ｍｅｔ．　Ｄ
ｉｓｐ．）　第１５巻、第８０１−８０７頁（１９８７
年）に掲載のエス・ラウ（Ｓ．　Ｌａｕ）等の論文（Ｂ
ＨＱ腎毒性はプロスタグランジン合成に関係がある可能
性がある）、ジャ−ナル・オブ・ファ−マコロジ−・ア
ンド・イクスペリメンタル・セラピュ−ティクス（Ｊ．
　Ｐｈａｒｍ．　Ｅｘ．　Ｔｈｅｒａｐ．）　第２３７
巻、第４５６、４５９頁（１９８６年）に掲載のア−ル
・シュネルマン（Ｒ．　Ｓｃｈｎｅｌｌｍａｎｎ）等の
論文（ＢＨＱに対し試験管毒性試験では保護を行なわな
い）、トクシコロジ−・アンド・アプライド・ファ−マ
コロジ−（Ｔｏｘ．　Ａｐ９．　Ｐｈａｒｍ）　第９９
巻、第１１、１２頁（１９８９年）の掲載のア−ル・シ
ュネルマン（Ｒ．Ｓｃｈｎｅｌｌｍａｎｎ）等の論文（
ＢＨＱ酸化はプロスタグランジン合成とは多分無関係で
ある。）を参照されたい。
【０００６】メチマゾ−ルを使用した４０年以上に亘る
経験にも拘らず、かつ、腎毒性の副作用を解決しようと
する長年に亘る試みにも拘らず、腎毒性化学薬品に対し
て腎臓を一層良好に保護するための改良された手段の開
発が依然として待望されている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明の一実施例によれ
ば、ほ乳動物に対して処置するための方法が提供されて
いる。患者は、化合物Ａと化合物Ｂとにさらされる。化
合物Ａは、抗生物質（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ）、シスプ
ラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）　およびＳ−（１、２−
ジクロロビニル）−Ｌ−システインよりなる群から選ば
れる。化合物Ｂは、メチマゾ−ルおよびカルビマゾ−ル
（ｃａｒｂｉｍａｚｏｌｅ）　よりなる群から選ばれる
。化合物Ｂの抗生物質の好ましい群は、アミノグリコシ
ド抗生物質（例えば、ゲンタマイシン、トブラマイシン
、アミカシン、ネチルミシン、カナマイシン、ストレプ
トマイシン、シソミシンおよびネオマイシン）である。 化合物Ｂの好ましい抗生物質の別の群は、セファロスポ
リン抗生物質（例えば、セファロリジン、セファロチン
、セファログリシン、セファゾリン、セファピリン、セ
ファレキシン、セフラジン、セファドロキシル、セファ
マンド−ル、セフォキシチン、セファクロ−ル、セフロ
キシム、セフォニシド、セフォラニド、セフォタキシム
、モクサラクタム、セフチゾキシム、セフトリアクソン
、セフォペラゾン）である。他の腎毒性抗生物質は、バ
ンコマイシン、アムフォテリシンＢおよびイミペネムで
ある。
【０００８】メチマゾ−ルはまた、放射線医学研究にお
いて使用されるシクロスポリンおよび／または造影剤か
らの腎毒性に対して腎臓を保護することができる。例え
ば、ナトリウムジアトリゾエ−ト、メグルミンイオタラ
メ−ト、ナトリウムメグルミンジアトリアゾエ−ト、ナ
トリウムイオタラメ−ト、メトリザミド、イオパミド−
ルおよびイオヘクソルのような造影剤は、該造影剤の有
効性を制限する腎毒性作用を有することが知られている
。更に、メチマゾ−ルは、（単なるシスプラチン以外の
）金属、例えば、水銀、鉛、クロムおよびウランを含む
化学薬品による腎毒性作用から腎臓を保護することがで
きる。
【０００９】メチマゾ−ルは、生体内で、腎臓をある種
の化合物にさらす際に保護することがわかった。これは
、かかる化合物が毒性作用を引き起こすのにプロスタグ
ランジンによらない場合にも当てはまる。メチマゾ−ル
処置は、腎細胞膜に一体性を保持することにより、かつ
、腎毒性化学薬品による腎障害を更に悪化させる脂質過
剰酸化を防止することにより、腎障害を防ぐものと考え
られる。
【００１０】幾つかの化学薬品の場合、所望の保護作用
は、メチマゾ−ルの少なくとも幾つかが腎毒性薬剤の後
に提供された場合にのみ達成することができる。この点
について、（シスプラチンのような）ある種の薬剤は、
有意の量が腎臓に到達する時間が、メチマゾ−ルが腎臓
に到達する時間よりも長くかかる。腎臓は、時間をかけ
てメチマゾ−ルを体内から除去する。かくして、シスプ
ラチンがメチマゾ−ルの後だけに投与されると、腎臓は
、シスプラチンが腎臓に到達する前にメチマゾ−ルの殆
んどを使い果たしてしまう可能性がある。本発明の更に
別の観点においては、化合物Ａと化合物Ｂとの双方を含
むキット（ｋｉｔ）　が提供されている。キットは、双
方の化合物を含む一本の注射（または錠剤）の形態とす
ることができ、あるいは化合物を別々に包装したキット
とすることができる。
【００１１】従って、本発明の目的は、（ａ）ある種の
化学薬品にさらすことによる腎臓に対する腎毒性作用を
少なくし、 （ｂ）高濃度のある種の薬剤にさらすことができかつ／
もしくはかかる薬剤に高頻度でさらすことができ、およ
び／または （ｃ）広範囲の人間がある種の薬剤を使用することがで
きる上記した処置方法とキットとを提供することにある
。
【００１２】
【実施例】本発明のこれらのおよび他の目的と利点は、
以下の説明から明らかになるものである。これらの実施
例は、本発明の全範囲を示すものではなく、本発明は、
他の実施例においても使用することができる。従って、
本発明の範囲は、特許請求の範囲の記載によって解釈さ
れるものである。
【００１３】材料 メチマゾ−ルは、エリ・リリ−（Ｅｌｉ　Ｌｉｌｌｙ）
　から市場に出されている抗甲状腺薬剤として入手する
ことができる。これは、一般には、錠剤の形態で人間に
経口投与され、投与量は、錠剤当たり５−５０ｍｇであ
る。これはまた、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）　か
ら化学薬品の形態で入手することができる。カルビマゾ
−ル（ネオメルカゾ−ル）として知られているプロドラ
ッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）　の形態をなすメチマゾ−ルも
また広く入手することができ（例えば、英国）、次式
【００１４】
【化１】 を有している。これは、ほ乳動物の血漿において破壊さ
れてメチマゾ−ルを形成する。
【００１５】実験手順 若い雄のおとなのスプラ−グ・ダウリ−（Ｓｐｒａｇｕ
ｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（２００−３００ｇ）を、尿
と糞便とを分離することができる代謝ケ−ジに別々に収
容した。１２時間の光サイクルを保持し、水と餌を任意
の量与えた。腎毒性を、以下の腎機能試験の１つ以上を
行なうことにより評価した。試験の１つは血液尿素窒素
濃度試験であり、これは腎の糸球体ろ過速度を示すもの
であった。別の試験は尿グルコ−ス排出速度を測定する
ものであり、これは尿細管（ｔｕｂｕｌａｒ）　再吸収
速度を示すものであった。３番目の試験は尿組織の組織
病理学試験であった。第４の試験は、グルタチオン（ｇ
ｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ）　を定量するとともに、脂質過
剰酸化の過程を示すものとしてのグルタチオン比を測定
するものであった。
【００１６】抗生物質 ラットに、アルカリ塩水に溶解した抗生物質セファロリ
ジン（１，０００ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．）を一回投与した
。対照ラットには、アルカリ塩水（ａｌｋａｌｉｎｅ　
ｓａｌｉｎｅ）　だけを与えた。幾つかの非対照ラット
には、塩水に溶解したメチマゾ−ル（２０ｍｇ／ｋｇｉ
．ｐ．）を一回投与することにより前もって３０分間前
処置を施した。ラットは、セファロリジン処置の後２４
時間で殺した。 （メチマゾ−ルではなく）セファロリジンで処置したラ
ットは、期待された腎毒性作用を呈した。メチマゾ−ル
で予め処置した動物は、この抗生物質の腎毒性作用から
有意に保護された。
【００１７】金属 ラットに塩水に溶解したシスプラチン（５ｍｇ／ｋｇｉ
．ｐ．）を一回投与した（対照ラットには塩水だけを与
えた）。幾つかのラットには、シスプラチン処置に先立
ち３０分間メチマゾ−ル（２０ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．）を
一回投与し、その他のラットにはメチマゾ−ルは与えな
かった。全てのラットを、シスプラチン処置後５日で殺
した。腎毒性の評価を行なった。この実験により、シス
プラチンの前にメチマゾ−ルの投与しても保護は得られ
なかったが、シスプラチンの後３０分でメチマゾ−ルを
投与すると有意の保護が得られることがわかった。従っ
て、シスプラチンに関しては、メチマゾ−ルへの暴露を
遅らせおよび／または繰返さなければならないものと考
えられる。
【００１８】Ｓ−（１、２ジクロロビニル）−Ｌ−シス
テイン（「ＤＣＶＣ」）ラットに、アルカリ塩水に溶解
したＤＣＶＣを一回投与した（１００ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ
．）。ＤＣＶＣは、トリクロロエチレンの腎毒性代謝産
物であり、幾つかの作業場所と幾つかの飲料水供給所に
存在する環境毒である。この場合にも、対照には塩水だ
けを与えた。幾つかのラットにはメチマゾ−ル（２０ｍ
ｇ／ｋｇｉ．ｐ．）を一回投与して前処置を施し、ＤＣ
ＶＣ処置後２４時間で殺した。２０ｍｇ／ｋｇよりも低
い投与量で別の試験を行なった。２０ｍｇ／ｋｇよりも
低い投与量ではラットをＤＣＶＣから有意に保護しなか
ったが、これよりも高い投与量では保護が行なわれた。
【００１９】繰返し暴露 繰返し暴露の影響を研究した。特に、腎毒性アミノグリ
コシド抗生物質であるゲンタマイシンに対する保護の研
究を行なった。ラットに、ゲンタマイシン（２００ｍｇ
／ｋｇｉ．ｐ．）の注射を毎日５日間行なうとともに、
ゲンタマイシンの投与後３０分にメチマゾ−ルを毎日注
射した（２０ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．）。繰返し暴露にも拘
らず腎毒性作用が低下することが期待される。
【００２０】一般的な評価 人間その他の動物がさらされるべき特定の腎毒性化学薬
品は、メチマゾ−ルとカルビマゾ−ルの投与量を有する
とともに、上記した技術に類似する技術により確立され
た好ましい暴露パタ−ンを有することができる。ラット
および／またはさるの実験を行なった後に、人間に対す
る使用に関して既に証明されているレベルまで人間に種
々の投与量をもって投与することができる。
【００２１】
【発明の効果】本発明の処理方法とキットによれば、（
ａ）ある種の化学薬品にさらすことによる腎臓に対する
腎毒性作用を少なくし、 （ｂ）高濃度のある種の薬剤にさらすことができかつ／
もしくはかかる薬剤に高頻度でさらすことができ、およ
び／または （ｃ）広範囲の人間がある種の薬剤を使用することがで
きる。

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　ほ乳動物に投与される所定量の化合物
    Ａの腎毒性を低減させる方法において、ほ乳動物に所定
    量の化合物Ａとともに化合物Ａの腎毒性を低減するのに
    十分な量の化合物Ｂを投与することを有し、化合物Ａが
    抗生物質、シスプラチンおよびＳ−（１、２−ジクロロ
    ビニル）−Ｌ−システインよりなる群から選ばれ、化合
    物Ｂがメチマゾールおよびカルミマゾールよりなる群か
    ら選ばれることを特徴とする腎毒性低減方法。
  2. 【請求項２】　　化合物Ｂがメチマゾールであり、化合
    物Ｂの投与の少なくとも幾つかは化合物Ａの投与の後に
    行なわれることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】　　化合物Ａがシスプラチンであることを
    特徴とする請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】　　化合物Ｂがメチマゾールであることを
    特徴とする請求項３に記載の方法。
  5. 【請求項５】　　化合物Ａが抗生物質であることを特徴
    とする請求項１に記載の方法。
  6. 【請求項６】　　化合物Ａがセファロスポリン抗生物質
    であることを特徴とする請求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】　　化合物Ａがセファロリジンであること
    を特徴とする請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】　　化合物Ｂがメチマゾールであることを
    特徴とする請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】　　化合物Ａがアミノグリコシド抗生物質
    であることを特徴とする請求項５に記載の方法。
  10. 【請求項１０】　　化合物Ｂがメチマゾールであること
    を特徴とする請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】　　化合物ＡがＳ−（１、２ジクロロビ
    ニル）−Ｌ−システインであることを特徴とする請求項
    １に記載の方法。
  12. 【請求項１２】　　ほ乳動物に投与されるべき化合物Ａ
    の腎毒性を低減させるキットにおいて、化合物Ａと化合
    物Ｂを有し、化合物Ｂはメチマゾールとカルビマゾール
    とよりなる群から選ばれ、化合物Ａは抗生物質、シスプ
    ラチンおよびＳ−（１、２ジクロロビニル）−Ｌ−シス
    テインよりなる群から選ばれることを特徴とする腎毒性
    低減キット。
  13. 【請求項１３】　　化合物Ｂがメチマゾールであること
    を特徴とする請求項１２に記載のキット。
  14. 【請求項１４】　　化合物Ａがシスプラチンであること
    を特徴とする請求項１２に記載のキット。
  15. 【請求項１５】　　化合物Ｂがメチマゾールであること
    を特徴とする請求項１４に記載のキット。
  16. 【請求項１６】　　化合物Ａが抗生物質であることを特
    徴とする請求項１２に記載のキット。
  17. 【請求項１７】　　化合物Ａがセファロスポリン抗生物
    質であることを特徴とする請求項１６に記載のキット。
  18. 【請求項１８】　　化合物Ａがセファロリジンであるこ
    とを特徴とする請求項１７に記載のキット。
  19. 【請求項１９】　　化合物Ｂがメチマゾールであること
    を特徴とする請求項１８に記載のキット。
  20. 【請求項２０】　　化合物Ａがアミノグリコシド抗生物
    質であることを特徴とする請求項１６に記載のキット。
  21. 【請求項２１】　　化合物Ｂがメチマゾールであること
    を特徴とする請求項２０に記載のキット。
  22. 【請求項２２】　　化合物ＡがＳ−（１、２ジクロロビ
    ニル）−Ｌ−システインであることを特徴とする請求項
    １２に記載のキット。
JP2412999A 1989-12-22 1990-12-25 化学的に誘発される腎障害のメチマゾールによる保護 Pending JPH04235128A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/454,884 US5010092A (en) 1989-12-22 1989-12-22 Protection against chemically-induced kidney damage by methimazole
US454884 1989-12-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH04235128A true JPH04235128A (ja) 1992-08-24

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