JPH04210636A - 坐剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１１

【産業上の利用分野］本発明はペンタゾシン又はその塩
を薬効成分とじ、基剤中にアルギン酸又はその塩を添加
した、吸収及び持続性に優れた半開に関する。 ［０００２］ 【従来の技術】ペンタゾシンは非麻薬性鎮痛剤として知
られ臨床的には鎮痛注射剤として麻酔前段与薬や麻酔補
助薬として使用されている。また、外国では経口剤が知
られているが吸収が良くないという欠点があり、またそ
の他の剤型については余り知られていない。 ［０００３］

【発明が解決しようとする課題】しかしながら従来のベ
ンタゾシン製剤は注射剤であるため十分な効果を得るに
は３〜４時間毎の頻繁な投与が必要であり、これは患者
にとって苦痛であり医師としても煩わしいものである。 こうして従来のベンタゾシン注射剤は剤型として決して
好ましいものでなくその改善を求められていた。本発明
者らは上記課題を克服するための検討を行った結果、本
発明を完成するに至った。 ［０００４］

【問題を解決するための手段】本発明によって提供され
る半開はペンタゾシン又はその塩にアルギン酸またはそ
の塩を配合したものである。上記ペンタゾシンまたはそ
の塩は結晶形あるいは非晶形のもののいずれでも良いが
非晶形のものが好ましく使用される。この非晶形物の製
法としては、例えば塩酸ペンタゾシンの水溶液を凍結乾
燥する方法が挙げられる。また上記ペンタゾシンの塩と
しては、塩酸、硫酸、硝酸などの無機酸の塩、酢酸、酒
石酸、クエン酸、マレイン酸、トルエンスルホン酸、ナ
プシル酸、メタンスルホン酸などの有機酸の塩が挙げら
れる。なかでも塩酸塩が好ましく用いられる。これらの
ベンタゾシンまたはその塩の半開全体に対する配合量は
通常０．　５〜２０％好ましくは１〜１０％である。こ
の範囲内において薬物の治療の目的に応じて適宜増減さ
れる。 ［０００５］上記アルギン酸の塩としては、カリウム塩
、ナトリウム塩などのアルカリ土類金属の塩、好ましく
はナトリウム塩が使用される。アルギン酸またはその塩
の半開全体に対する配合量としては通常０．　２〜１０
％好ましくは０．３〜５％である。 ［０００６１本発明では上記成分以外に適当な基剤を加
えると良い。このような基剤としては、飽和脂肪酸のエ
ステル殊にライテップゾール（商品名、ダイナマイトノ
ーベル社）などの飽和植物脂肪酸のトリグリセライドが
好ましく用いられる。それらの半開全体に対する配合量
としては５％〜９５％好ましくは３０％〜９０％程度で
ある。 ［０００７］本発明坐剤に使用される他の基剤成分とし
ては、安定化剤、カカオ脂、グリセロゼラチン、マクロ
ゴールなどの通常の半開に使用されるものが挙げられる
。 ［０００８］本発明坐剤は経口剤と比較して胃粘膜に対
する刺激作用及び肝初回通過効果を避けることができ、
また注射剤と比較して患者の苦痛を和らげることができ
るなどの利点がある。従って、内服で悪心、嘔吐を催す
患者や乳幼児に対しては有用な薬剤である。 ［０００９１本発明坐半開薬物の粘膜吸収を著しく向上
させたものである。即ち、放出された薬物は粘膜から効
率良く吸収されるので薬物の生体内利用率が向上し、よ
り少ない投与量の薬物で期待する薬理作用が発揮され、
同時にその薬物の過剰投与を避けることによって副作用
の低減と安全性の向上を図ることができる。

【００１０］次に、本発明半割のより具体的な実施例並
びに試験例を述べることによって更に詳細に本発明を説
明する。 ［００１１］ 【実施例１】塩酸ペンタゾシシ半開の製法。 ［００１２］塩酸ペンタゾシン０．４５ｇおよびアルギ
ン酸ナトリウム［２ｗ／ｗ％水溶液の粘度１６８０Ｃｐ
（３７℃、Ｂ型粘度計）］０．１ｇを水に溶かし凍結乾
燥した。　（この場合塩酸ペンタゾシンは非晶化されて
いる。）得られた粉末を粉砕し２００メツシユふるいに
よりし過した後、ライテップゾール　Ｈ−１５６，５ｇ
を加えて４５〜５０℃に加温溶融し超音波処理により均
等に分散させ、次いで串刺型に注入し１個約１．４ｇの
半開を得た。本半開は室温で固化させた後冷蔵庫内でさ
らに固化させた。 ［００１３］

【実施例２】実施例１の場合と同様に、塩酸ペンタゾシ
ン０．４５ｇ、アルギン酸ナトリウム０．１４ｇ及びラ
イテップゾールＨ−１５６，５ｇを用いて半開を製造し
た。 ［００１４］

【実施例３】実施例１の場合と同様に、塩酸ペンタゾシ
ン０．４５ｇ、アルギン酸ナトリウム０．２ｇ及びライ
テップゾールＨ−１５６，５ｇを用いて半開を製造した
。 ［００１５］

【実施例４】塩酸ペンタゾシン（結晶形）半開の製法。 ［００１６］塩酸ペンタゾシン（結晶形を有するもの）
０．４５ｇと、アルギン酸ナトリウム０．１ｇを粉砕し
２００メツシユふるいによりし過した後、ライテップゾ
ールＨ−１５６，５ｇを加えて実施例１の場合と同様に
処理し１個約１．４ｇの半開を得た。 ［Ｏｏ　１７］

【実施例５】実施例４の場合と同様に、塩酸ペンタゾシ
ン０．４５ｇ、アルギン酸ナトリウム０．１４ｇ及びラ
イテップゾールＨ−１５６，５ｇを用いて半開を製造し
た。 ［００１８］

【実施例６】実施例４の場合と同様に塩酸ペンタゾシン
０、　４５ｇ、アルギン酸ナトリウム０．２ｇ及びライ
テップゾールＨ−１５６，５ｇを用いて半開を製造した
。 ［００１９］

【参考例１】アルギン酸ナトリウムを含まないで、塩酸
ペンタゾシン０．４５ｇ及びライテップゾール６．５ｇ
を用いて実施例１の場合と同様に処理し半開を製造した
。 ［００２０１

【参考例２］アルギン酸ナトリウムを含まないで、塩酸
ペンタゾシン０．４５ｇ及びライテップゾール６．５ｇ
を用いて実施例４の場合と同様に処理し半開を製造した
。 ［００２１１ 【試験例１］安定性試験。 ［００２２］本発明坐剤は下記第１表に示すようにアル
ギン酸ナトリウムを添加しない場合と同様に安定性に優
れたものである。 ［００２３］ 【第１表】 坐荊中のペンタゾシンの安定性。 ペンタゾシ／ ・含有量（％） 被験薬剤 温度（’Ｃ） １月 ２月 参考例１ （１に＃シｗｌｔ）リウ轟不倉） 実施例２ ＜ｒａギシ酸ナトリウ轟含有） ［００２４］

【試験例２】各種ペンタゾシン半開の溶出試験。 ［００２５］上記実施例、参考例で得られたものについ
て溶出試験（ｐＨ７，０）を行った結果を第１図に示し
た。 ［００２６］

【試験例３】家兎を用いた各種ペンタゾシン製剤に関す
る試験。 ［００２７］　　（１）実験動物及び投与量、投与方法
。 ［００２８］■実験動物：雄性家兎（休風２．５〜３゜
５ｋｇ）を２４時間絶食後、実験に供した。 ［ｏ　ｏ　２９］■投与方法 ［００３０］Ａ、静脈内投与：　０．５ｍｇ／ｋｇ相当
の塩酸ペンタゾシン水溶液を耳静脈より急速注入した。 ［００３１３Ｂ、経口投与：２０ｍｇ／ｋｇ相当の塩酸
ペンタゾシンを胃ゾンデを介して胃内へ投与した。 ［００３２］Ｃ，直腸投与：上記実施例、参考例で得ら
れた結晶形及び非晶形容々の塩酸ペンタゾシン半開を直
腸内へ投与した。 ［００３３］　　（２）、血中濃度の測定。 ［００３４］投与後、一定時間毎に耳静脈より採血し直
ちに遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０ｍ１ｎ）Ｌ／、得
られた血漿０．　５〜１ｍｌを定量に供した。 ［００３５］定量：０．２Ｎ　　ＮａＯＨ１ｍ１，４０
ｗ／Ｗ％に２８ＰＯ４２，Ｏｍｌ及び塩化メチレン１０
ｍ１を用いて２回抽出後分離した有機層を減圧下で除去
した。これに塩化メチレン２ｍｌを加えＩＮ　　ＨＣＩ
　　１０ｍ１で逆抽出し、ＨＣＩ層５ｍｌを分取し、こ
れを凍結乾燥した。この試料を移動相に溶解しＨＰＬＣ
（高速液体クロマトグラフィー）により以下の測定条件
のもとてペンタゾシンを定量した。 ［００３６］カラム：ＴＳＫｇｅｌ　　ＯＤＳ　　８０
ＴＭ（４Ｘ１５０ｍｍ）。 ［００３７］移動層：ｐＨ３，５リン酸緩衝液とＭｅＯ
Ｈの比が１：１゜ ［００３８］流速：　１．Ｏｍｌ／ｍｉｎ。 ［００３９］検出：励起波長２８０　ｎｍ、蛍光波長３
１５ｎｍを用いた。 ［００４０３上記定量の結果を第２図及び第２表、第３
表に示した。 ［００４１１

【第２表］ 生物学的利用率パラメーター 投与量 ｔｆＣ ＲＴ Ａ 投与経路 （ａｔ／に寥） （ｈ１１／ｍ１） （ｈ） ｃ％） 静脈内授与 ０．５ 経口投与 ４．３５ １．１ 参考例２（結晶形） ８．１ 参考例１（非晶形） ２．１９ １１．１ ［００４２］ 【第３表】 生物学的利用率パラメーター（を腸投与）ＡＵＣ ＭＲＴ ＢＡ 被験薬物 （ｂ−ｎｇ／ｍ１） （ｋ） （ｚ） 実施例１（非晶形） ２．８４ ２２．５ 実施例２（１＃晶形） ３．２４ １４．４ 実施ｇ４３（非晶形） ５．２５ 一実施例４（結晶形） ■ ３．６ １．４４ ［００４３］　ＡＵＣ：血中濃度 ＭＲＴ：平均滞留時間 ＢＡ：生物学的利用率 ［００４４１

【試験例４］ 試験。 アルギン酸添加によるペンタゾシンの溶鋼時間上面積 ［００４５］アルギン酸の無添加及び添加時におけるペ
ンタゾシンの溶解度を経時的に測定し、第４表に示す結
果を得た。 ［００４６１ 【第４表］ ３７℃におけるペンタゾシンの溶解度の経時変化（ｍｇ
／ｍｌ＞アルギン酸。 時 間（時 ）ｇｌｆ８゜ Ｏｏ 濃度（１） ′０ １．４ １．９ ２．１ １．４ ２．０ ２．１ ０．５゜ ３．３ ３．５ ３．４ １゜６ １．７ ［００４７］第４表から明らかなように本発明半開にお
けるペンタゾシンの吸収促進効果は、アルギン酸の添加
によってペンタゾジンの溶解度が高濃度に維持されるこ
とによるものと説明できる。 ［００４８］ 【発明の効果】これらの結果から明らかなように本発明
半開は、アルギン酸ナトリウムの添加により、経口剤、
注射剤と比較して優れた直腸吸収を示し、かつ長時間に
わたって高い血中濃度を示す（生物学的利用率が高い）
ことにより持続性に優れた半胴であることが判明した。 このような作用効果は特に非晶形ペンタゾシンを用いた
場合に、より優れたものであった。 （００４９］

【図面の簡単な説明】

【第１図】第１図は上記試験例２における経時的な放出
度の推移を示したものである。

【第２図】第２図は上記試験例３における経時的な血中
濃度の推移を示したものである。

【第１図】

【第２図】

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ペンタゾシン又は、その塩にアルギン酸又
   はその塩を配合することを特徴とする坐剤。