JPH04197436A

JPH04197436A - エンドトキシン吸着フィルター

Info

Publication number: JPH04197436A
Application number: JP2332274A
Authority: JP
Inventors: Masato Onishi; 誠人大西
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1990-11-29
Filing date: 1990-11-29
Publication date: 1992-07-17

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、エンドトキシン吸着フィルターに関するもの
である。詳しく述べると、本発明は、医療分野において
医薬品などからエンドトキシンを選択的に除去するため
に使用されるフィルターに関するものである。

（従来の技術）エンドトキシンは、哺乳動物の血中に入ると発熱性と毒
性を示す物質である。これは、ダラム陰性菌の細胞壁外
膜から由来するリポ多糖体またはリポ多糖体−タンパク
質複合体であって、高圧蒸気滅菌でも分解できない熱安
定な物質である。

した矛゛って、消化管を′経ないで血管等の生体内に直
接・投与する注射液の水、生理食塩水、ブドウ糖やビタ
ミンなどの栄養成分を含む輸液、血液透析用の透析液、
アルブミン等のタンパク質を含む輸液などには、エンド
トキシンが混入してはならない。

他方、中心静脈栄養システムや硬膜外麻酔投与システム
など、体内に留置したカテーテルを用いて長持間持続的
に輸液や麻酔液等の薬液を投与する機会が近年増えてい
る。特に、硬膜外麻酔は、硬膜外に少量のオピオイドな
どの麻酔薬を注入することによる麻酔法であり、手術後
の痛みや慢性の痛みを軽減するため、広く普及している
。また、硬膜外麻酔法は、鎮痛効果が注入されたを雄部
分にのみに限られ、交換神経、知覚神経、運動神経の機
能には影響を与えず、また、全身投与に比べて鎮痛効果
が長く続き、呼吸抑制は表れにくいという特徴を有して
おり、ガン患者等の痛みを軽減する優れた方法である。

しかし、中心静脈栄養システムや硬膜外麻酔投与システ
ムなどを行う上で、副作用として患者の発熱が問題とな
っている。その原因としては、輸液や麻酔液中に混入し
た細菌による感染や細菌由来のエンドトキシンによる副
作用が挙げられている。

このため、体内投与前に簡単にエンドトキシンや細ωを
除去できるシステムが望まれている。

従来、エンドトキシンを除去するために、イオン交換樹
脂を用いる方法が知られているが、この方法は、除去能
力が小さく実用化されるに至っていない。

また、細菌を除去するために、孔径０．２μｍ程度の多
孔質膜による濾過方法が用いられているが、この方法は
、高分子量でかつ分子量分布の広いエンドトキシンの除
去には適さないという問題がある。

また、特開昭６２−１９．１７８号には、芳香核置換基
を有する芳香核ビニル系重合体を用いたエンドトキシン
除去材料が開示されている。この゛材料により、血液お
よび生理食塩水等に含まれるエンドトキシンを選択的に
吸着除去することが期待できる。しかし、この材料は、
エンドトキシンの吸着能力に限界があり、また、形態付
与が比較的困難で、十分な接触効率が得られないといっ
た問題もあった。

（発明が解決しようとする課題）したがって、本発明は、水中や薬液中に含まれるエンド
トキシンを簡便に吸着除去できるフィルターを提供する
ことを目的とするものである。本発明はまた、麻酔薬が
体内に投与される直前にエンドトキシンや細菌を選択的
に除去できるフィルターを提供することを目的とするも
のである。

（課題を解決するための手段）上記諸口的は、芳香族含窒素複素環を分子内に有する単
量体を構成成分としてなる合成高分子が表面に保持され
、厚さ１０μｍ〜５ｍｍ、透水量１　ｍｌ／ｗｉｎ−ｒ
ｒｆ　・ｍｍＨｇ以上、空孔率２０％以上であることを
特徴とするエンドトキシン吸着フィルターによって達成
される。

本発明はまた、ポリオレフィンおよび一部もしくはすべ
ての水素がハロゲン化されたポリオレフィンを主成分と
し、芳香族含窒素複素環を分子内に有する単量体を構成
成分とする合成高分子がプラズマグラフト重合法により
導入されたことを特徴とするエンドトキシン吸着フィル
ターを示すものである。本発明はまた、芳香族含窒素複
素環を分子内に有する単量体を構成成分としてなる合成
高分子以外に、ガラス転移点が３００に以下の親水性高
分子がグラフト鎖として共存していることを特徴とする
エンドトキシン吸着フィルターを示すものである。本発
明はさらに、芳香族含窒素複素環がピリジンであること
を特徴とするエンドトキシン吸着フィルターを示すもの
である。

本発明はさらに、芳香族含窒素複素環を構成成分として
なる合成高分子表面を有する厚さ２０μｍ〜５００μｍ
１透水量１０　ｍｌ　／ｍａｉｎ−ｒｄ　・ｍｍＨｇ以
上、空孔率４０％以上、の多孔質フィルターよりなる麻
酔薬用フィルターによって達成される。

（作用）本発明に係わるエンドトキシン吸着フィルターは、芳香
族含窒素複素環を分子内に有する単量体を構成成分とし
てなる合成高分子が表面に保持され、厚さ１０μｍ〜５
ｍｍ、透水ｊｌ　１　ｍｌ　７ｍ１ｎ−ｒｒｉ’・ｍｍ
Ｈｇ以上、空孔率２０％以上であることを特徴とするも
のであるから、被処理液の組成を著しく変えることなく
、選択的にエンドトキシンを吸着できる。

すなわち、芳香族含窒素複素環は、窒素に起因する余分
な電子対があるため、電子対供与体（塩基）としての性
質を有しているが、この電子対はπ電子雲に入り非局在
化しているため、酸と有効に共有して使用されない。そ
のため、芳香族含窒素複素環は、他のアミン化合物に比
べて弱い塩基性を示すこととなる。これを塩基の解離定
数（Ｋ、）で比較すると、一般的なアミンはに、が１〇
−４以上であるが、芳香族含窒素複素環ではに、が１０
−８以下となる。例えば、ピリジンのに、は２゜３Ｘ１
０−’であるが、ピリジンを接触水素化して脂肪族複素
環式化合物であるピペリジンにすると、Ｋ、は２Ｘ１０
−３となり、塩基性が強くなる。このように、塩基性が
弱い芳香族含窒素複素環は、生理条件下などの中性ｐＨ
領域では４級化したカチオンのように（＋）に帯電して
おらず、イオン交換能力を有していないため、被処理液
の組成等に著しく影響を与えることがなくなり、エンド
トキシンを選択的に吸着することができる。

以下、本発明の詳細な説明する。

本発明において使用されるフィルターを構成する基材と
しては、ポリエチレン、ポリプロピレンなどのポリオレ
フィン、ハロゲン化ポリオレフィン等が挙げられる。特
に、ポリオレフィン、さらにはポリプロピレンを主成分
とした際には、水による膨潤がなくなり、寸法安定性に
優れ、目詰まりやエンドトキシン吸着能力が低下するこ
とがなくなり、好ましい。

また、フィルターの形状としては、特に限定されないが
、具体的には平膜状、中空糸状、不織布状、織布状もし
くはそれらの複合体が考えられる。

また、本発明のフィルターの厚さは、１０μｍから５　
ｍ　ｍ　、好ましくは２０μｍから５００μｍである。

この厚さが１０μｍ未満になると、フィルターの物性が
低下し、取扱い上問題となり、５ｍｍを越えると、厚く
なりすぎて濾過器への組立てが困難となって好ましくな
い。また、本発明の７（ルターの透水量は、１　ｍｌ　
／ｇｉｎ−ｒｒｒ　・ｍｍＨｇ以上、より好ましくは１
０から１０４ｍｌ　／ｗｉｎ−ｒｎ’　・ｍｓＨｇであ
る。透水量が１ｍｌ／’ｍ１ｎ−ゴ・ｍｍＨｇ未満であ
ると、実際の使用に耐えられなくなってしまい好ましく
ない。さらに、本発明のフィルターの空孔率は、２０％
以上、より好ましくは４０〜９０％である。空孔率が２
０％未満であると、フィルターが容易に目詰まりしてし
まい、好ましくない。

本発明において使用される芳香族含窒素複素環としては
、ピロール、イミイダゾール、チアゾール、ピラゾール
、ピリジン、ピリミジン、プリン等が挙げられる。特に
、芳香族含窒素複素環がピリジンであると、ビニルピリ
ジン等の重合性に優れ、安価な単量体を利用でき、経済
性や操作性の点を考慮すると好適である。なお、芳香族
性とは、π電子の環状非局在化により共鳴安定化構造を
示す性質のことであり、窒素は４級化してカチオン化さ
れていないことが好ましい。

さらに、芳香族含窒素複素環を分子内に有する単量体を
構成成分とする合成高分子をフィルター表面に導入する
方法としては、プラズマグラフト重合法、放射線グラフ
ト重合法などの一般的な各種グラフト重合法、プラズマ
重合法、各種結合試薬（リガンド）を用いる方法、コー
ティング法等が挙げられる。特に、プラズマ開始グラフ
ト重合法は、ポリオレフィン表面と芳香族含窒素複素環
を分子内に有する単量体を構成成分としてなる合成高分
子とが強固に結合され容易に剥離しないため、好適に使
用される。なお、プラズマ開始グラフト重合法とは、低
温プラズマを利用して重合開始点を生成させ、その後、
プラズマの不存在下で単量体を接触させて重合体を形成
させる方法である。

プラズマ開始グラフト重合法によりフィルターの表面゛
に前記合成高分子を導入するには、例えば１０−’　〜
”１０”　Ｔ　ｏ’ｒ　ｒ、好ましくは１０−２〜１０
Ｔ′ｏ′ｒ″ｒの減圧下にアルゴン、窒素、空気、種々
゛の化合物の蒸気、モノマー等の雰囲気下に低温ブラ′
ズマを１〜１０３秒間、好ましくは５〜１０２秒間照射
しｈ後、前記合成高分子を供給してグラフト鎖を育成す
ることにより行われる。

さらに、本発明のエンドトキシン吸着フィルターは、芳
香族含窒素複素環を分子内に有する単量体を構成成分と
してなる合成高分子以外に、ガラス転移点が３００に以
下の親水性高分子がグラフト鎖として共存していること
が好ましい。

そのような親水性高分子としては、メトキシエチルアク
リレート、メトキシブチルアクリレート、エトキシメチ
ルアクリレート、エトキシエチルアクリレートなどのア
ルコキシアルキルアクリレートを単量体としてなる高分
子やヒドロキシアクリレート等が挙げられる。特に、ア
ルコキシアルキルアクリレートは、親水性高分子ではあ
るが水に膨潤してフィルター孔を閉塞させないので、好
適に使用できる。

また、ガラス転移点が３００に以下の親水性高分子がグ
ラフト鎖として共存することにより、多孔質膜に強度（
対脆弱性）と親水性が付与されるため、親水性高分子の
ガラス転移点は、３００に以下、好ましくは１００〜２
９０にである。

さらに、体内注入前に麻酔薬を本発明のフィルターを用
いて濾過することによりエンドトキシンを除去でき、麻
酔薬中に含まれているエンドトキシンに起因した副作用
を低減することができることより、本発明のエンドトキ
シン吸着フィルターは麻酔薬用フィルターとして好適に
使用される。

なお、麻酔薬用フィルターとは、麻酔薬を含む溶液を濾
過するために使用されるフィルターであり、一般的には
体内に留置したカテーテルより麻酔薬を投与するときに
本発明のフィルターを用いて作製された濾過器をカテー
テルに結合させて使用するものである。麻酔薬としては
、アヘンアルカロイド（オピオイド）や（塩酸）コカイ
ン、（塩酸）リドカイン、（塩酸）ブピカイン、塩酸ク
ロロブロカイン、（塩酸）メピバカインなどの分子内に
電子供与性窒素を有するアミン局所麻酔薬が、分子内に
電子供与性窒素を有して塩基性を示し、弱いながらも塩
基性表面である含窒素複素環構造を有する本発明のフィ
ルター表面へは静電反発作用により吸着されにくくなり
、その結果安定した濃度で麻酔薬を体内に投与できるこ
ととなるため、好適に使用される。

また、麻酔薬用フィルターとして使用する場合における
本発明のフィルターは、厚さ２０μｍ〜５００μｍ、好
ましくは３０μｍ〜３００μｍ、透水量１０ｍ１／ｗｉ
ｎ−ゴ・■■）１ｇ以上、好ましくは２０ｍ１／ｓｉｎ
　＊　ｒｒｒ　　・　ｍｍＨｇ　〜１　０３　ｍｌ／ｍ
ｉｎ＠　ｎず・　ｍｍＨｇ。

空孔率４０％以上、好ましくは５０％〜９０％である多
孔質膜を用いることが好ましい。

（実施例）以下、本発明の実施例および比較例によりさらに具体的
に説明する。

実施例１メルトフローインデックスが３０及び０．３のポリプロ
ピレン混合物（混合重量比１００：４０）１００重量部
当り、４００重量部の流動パラフィン（数平均分子量３
２４）及び０．３重量部の結晶核形成剤としての１，３
．２，４−ビス（ｐ　−エチルベンジリデン）ソルビト
ールを二輪型押出機により融解混練し、ペレット化した
。このようにして得られたペレットを、上記押出機を用
いて１５０〜２００℃で融解し、スリット０．６ｍｍの
Ｔダイスより空気中に押し出し、Ｔダイス直下に置かれ
た冷却液相のガイドローラーの回転によってポリエチレ
ングリコール（分子量４００）よりなる冷却固化液中に
導き、冷却固化させ、１゜１．２−トリクロロ−１，２
，２−）リフルオロエタンを用いて流動パラフィンの抽
出を行い、次いで１３５℃の空気中で２分間熱処理を行
い、最大孔径０．４５μｍ１膜厚１４０μｍのポリプロ
ピレン製多孔質フィルターを得た。

このようにして得られたポリプロピレン多孔質フィルタ
ーをプラズマグラフト重合装置に設置し、Ｑ、１Ｔｏｒ
ｒ、１０秒間、１００Ｗでプラズマ照射して重合開始点
を作製した後、メトキシエチルアクリレートをガス状で
供給し、０　、　８　Ｔ　ｏ　ｒｒで３分間グラフト重
合した。続いて、未反応のメトキシエチルアクリレート
を減圧除去し、４−ビニルピリジンを供給して１，０Ｔ
ｏｒｒ、５分間表面グラフト重合した後、塩化メチレン
／メタノール混合溶媒にて洗浄し、含窒素複素環を分子
内に有する単量体よりなる高分子：ポリビニルビリジン
とガラス転移点が３００に以下の親水性高分子：ポリメ
トキシエチルアクリレートをグラフト鎖として共存する
フィルターを得た。得られたフィルターは、厚さが１２
０μｍ１透水量が３８０　ｍｌ　／１ｔｉｎ−ｒｄ・ｍ
ｔｔｔＨｇ、空孔率が６２％である親水性膜であった。

エンドトキシン吸着テストは、フィルターを直径２９ｍ
ｍのフィルターホルダーにセットし、５ＥＵ／ｍｌに調
製したエンドトキシン溶液を約２０ｍ１／ｍｉｎの濾過
速度で濾過し、得られた濾液をエンドトキシン定量試薬
トキシカラーテスト（生化学工業■）を用いて定量する
ことで行った。

本発明のフィルターを用いて、１００　ｍ　ｌ、３００
ｍ１濾過時に得られた濾液からは、エンドトキシンは検
出されず、はど１００％の除去率であった。

比較例１酢酸セルロースよりなる孔径０．４５μｍのフィルター
（アトパンチツク■製）を用いて、実施例１と同様にエ
ンドトキシン吸着テストを行ったところ、除去率は１０
％以下であった。

比較例２実施例１と同様にして、ポリプロピレン多孔質フィルタ
ーにメトキシエチルアクリレートをプラズマ開始グラフ
ト重合したフィルターについてエンドトキシン吸着テス
トを行ったところ、除去率は１０％以下であった。

（発明の効果）以上述べたように、本発明は、芳香族含窒素複素環を分
子内に有する単量体を構成成分としてなる合成高分子が
表面に保持され、厚さ１０μｍ〜５ｍｍ、透水ｆｆｉ　
１　ｍｌ　／ｗｉｎ−ｒｒｆ”　・ｗｍＨｇ以上、空孔
率２０％以上であることを特徴とするエンドトキシン吸
着フィルターであるから、芳香族含窒素複素環の窒素由
来の非共有電子対がπ電子雲に入り非局在化しており、
他のアミン化合物に比べて塩基性が非常に弱いため、被
処理液の組成を著しく変えることなく選択的にエンドト
キシンを吸着でき、これより、本発明のフィルターは透
析液や薬用液などの医療用の無毒で安全性の高い（ｐｙ
ｒｏｇｅｎ　　ｆｒｅｅ）な水を得るのに有用である。

さらに、本発明のエンドトキシン吸着フィルターを麻酔
薬用フィルターとして使用した場合、オピオイドやアミ
ン局所麻酔薬などの麻酔薬も分子内に電子供与性窒素を
有して塩基性を示すことから、オピオイドやアミン局所
麻酔薬などの麻酔薬は静電反発作用によりフィルター表
面に吸着されにく（なり、エンドトキシンのみを選択的
に吸着し、有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）芳香族含窒素複素環を分子内に有する単量体を構
成成分としてなる合成高分子が表面に保持され、厚さ１
０μｍ〜５ｍｍ、透水量１ｍｌ／ｍｉｎ・ｍ＾２・ｍｍ
Ｈｇ以上、空孔率２０％以上であることを特徴とするエ
ンドトキシン吸着フィルター。
（２）ポリオレフィンおよび一部もしくはすべての水素
がハロゲン化されたポリオレフィンを主成分とし、芳香
族含窒素複素環を分子内に有する単量体を構成成分とす
る合成高分子がプラズマグラフト重合法により導入され
たことを特徴とする請求項１記載のエンドトキシン吸着
フィルター。
（３）芳香族含窒素複素環を分子内に有する単量体を構
成成分としてなる合成高分子以外に、ガラス転移点が３
００Ｋ以下の親水性高分子がグラフト鎖として共存して
いることを特徴とする請求項２記載のエンドトキシン吸
着フィルター。
（４）芳香族含窒素複素環がピリジンであることを特徴
とする請求項１〜３のいずれかに記載のエンドトキシン
吸着フィルター。
（５）芳香族含窒素複素環を構成成分としてなる合成高
分子表面を有する厚さ２０μｍ〜５００μｍ、透水量１
０ｍｌ／ｍｉｎ・ｍ＾２・ｍｍＨｇ以上、空孔率４０％
以上の多孔質フィルターよりなる麻酔薬用フィルター。