JPH0399044A

JPH0399044A - ジフルオロトレオニン化合物

Info

Publication number: JPH0399044A
Application number: JP23635889A
Authority: JP
Inventors: Tomoya Kitatsume; 智哉北爪
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1989-09-11
Filing date: 1989-09-11
Publication date: 1991-04-24

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は新規かつ医薬として有用なジフルオロトレオニ
ン、そのエステル、その水酸基および／またはアミノ基
が保護された化合物ならびにその光学異性体またはその
医薬上許容されうる塩に関する。

〔従来の技術・発明が解決しようとする課題〕１９５０
年代頃から天然のアミノ酸に分子修飾を行ない、アミノ
酸拮抗作用による制癌剤の研究開発が試みられてきた。

たとえば、メチオニン拮抗剤であるエチオニン、フェニ
ルアラニン拮抗剤である（３−チェニル）アラニン等が
実験腫瘍に効果を示すことが知られている（Ｌ．Ｆ．Ｌ
ＡＲＩＯＮＯＶ著：　Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅ
ｒａｐｙ，第２３８〜２４０頁、１９６５年（ＰＥＲＧ
ＡＭＯＮ　ＰＲＥＳＳ）　、Ｊ．Ｈ．ＩＯＬＬＡＮＤ著
：　Ｃａｎｃｅｒ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　、第８７６　〜
８７７頁、１９７３年（ＬＥＡ　＆　ＦＥＢＩＧＥＲ）
）。また、フッ素置換アξノ酸の代表的なものとして、
２−，３−または４−フルオログルタ逅ン酸、ジフルオ
ロアラニン、トリフルオロアラニン、ジフルオ口メチル
オルニチン、ジフルオロメチルリジン、４−フルオロト
レオニン、４，４．４−｝リフルオロトレオニン等が公
知の化合物として知られている（Ｊ．Ｔ．ＷＥＬＣＩ＋
著：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，第４３巻、第３１２３頁
、１９８７年）。

しかし、いずれもまだ制癌剤あるいは抗菌剤、免疫抑制
剤として治療には使用されていない。

〔課題を解決するための手段〕

そこで、本発明者は、アξノ酸としてトレオニン誘導体
に着目して鋭意研究を重ねた結果、フッ素原子２個を導
入した新規４．４−ジフルオロトレオニン化合物が強い
免疫抑制活性、制癌活性、抗菌活性を有することを見出
し、本発明を完戒した。

すなわち、本発明は式０Ｈにより表わされるジフルオ口トレオニン、そのエステル
、その水酸基および／またはアミノ基が保護された化合
物ならびにその光学異性体、またはその医薬上許容され
うる塩に関する。

水酸基および／またはアミノ基が保護された化金物とし
ては、炭素数１〜７個の７ルヵノイル、置換基を有して
いてもよいアロイルなどで保護された化合物を示し、エ
ステルとしては炭素数１〜６個の直鎖または分技鎖状ア
ルキル、アリールとのエステルがあげられ、また生体内
で加水分解されうるエステル残基とのエステルも含まれ
る。

本発明において、炭素数ｌ〜７個のアルカノイルとはホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノ
イル、ヘブタノイルなどを、置換基を有していてもよい
アロイルとは置換基としてｌ〜３個のハロゲン、ニトロ
、低級アルキル、４Ｅ．級アルコキシを有していてもよ
いヘンゾイル、ナフトイルなどを、炭素数１〜６個の直
鎖または分枝鎖状アルキルとはメチル、エチル、プロビ
ル、イソプロビル、プチル、イソブチル、第３級ブチル
、ベンチル、イソペンチル、ネオベンチル、第３級ベン
チル、ヘキシル、イソヘキシルなどを、アリールとはフ
エニル、ナフチルなどを示し、生体内で加水分解されう
るエステル残基とは、生体内で容易に分解して遊離のカ
ルボン酸またはその塩としうるものであって、アセトキ
シメチル、ビバロイルオキシメチル、１−アセトキシエ
チル、１−ピバロイルオキシエチルなどのアルカノイル
オキシアルキルエステル、エトキシカルボニルオキシメ
チル、ｌ一エトキシカルボニルオキシエチルなどのアル
コキシカルボニルオキシアルキルエステル、フタリジル
、ジメトキシフタリジルなどのエステル、カルバモイル
メチル、カルバモイルエチル、Ｎ−メチルカルバモイル
メチル、Ｎ．　Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ，
Ｎ−ジェチルエルバモイルメチルなどのカルバモイルア
ルキルエステル、メトヰシメチル、メトヰシエチルなど
のアルコキシアルキルエステルまたは５−メチル−１．
３−ジオキソレン−２−オン−４−イルメチルエステル
をあげることができる。

また、本明細書において、ハロゲンとは塩素、臭素、フ
ッ素、ヨウ素を、低級アルキルとはメチル、エチル、プ
ロビル、イソブロビル、プチル、イソブチル、第３級ブ
チルなどを、低級アルコキシとはメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロボキシ、プトキシ、イソプトキシ
、第３級ブトキシなどを示す。

本発明化合物の医薬上許容されうる塩としては、塩酸、
臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸などの無機酸との塩、
あるいは酢酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、バラトルエンスルホン
酸、グルタミン酸、アスパラギン酸などの有機酸との塩
があげられ、またカルポン酸塩としてカリウム、ナトリ
ウム、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ金属塩が
あげられる。さらに、その他公知の非毒性塩も包含され
る。

本発明化合物は、たとえば次のような方法によって製造
することができる。

以下余白一一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ４．Ｒｓは同一または異なって水素原子、ニ
トロ、低級アルキルまたは低級アルコキシを、Ｒ’　は
炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖状アルキル、了りー
ルまたは生体内で加水分解されうるエステル残基を示す
。）により表わされる化合物と一般式ＣＨＦ．Ｃ○○Ｒ２　　　　（Ｉ）（式中、Ｒ２は炭素数１〜６個の直鎖または分技鎖状ア
ルキルまたはフェニルを示す。）により表わされる化合
物とを塩基の存在下、各種溶剤中にて縮合反応させ、一
般式一以下余白一（ＴＶ）（式中、各記号は前記と同義である。）の化合物を製造
し、これを単離するか、または単離することなしに還元
剤を用いて処理し、一般式０１１（式中、各記号は前記と同義である。）の化合物に導く
。

用いる塩基としては水酸化アルカリ　（水酸化カリウム
、水酸化ナトリウム、水酸化カリシウムなど）、アルカ
リ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシ
ド、ナトリウムイソブロボキシド、カリウム第３級ブト
キシドなど）またはアルカリ金属ハライド（水素化カリ
ウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウムなど）など
があげられる。？容剤としてはアノレコーノレＲ（メタ
ノール、エタノール、プロパノール、イソブロビルアル
コール、ブタノール、第３級プチルアルコールなど）、
エーテルＭ　（ジエチルエーテル、ジイソブ口ビルエー
テル、テトラヒド口フラン、ジオキサン、エチレングリ
コールジメチルエーテルなど）、エステル類（酢酸メチ
ル、酢酸エチルなど）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、
トルエン、キシレンなど）、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアξド、ジメチルスルホキシド、スルホランなど
が単独で、あるいは混合溶剤として使用することができ
る。反応温度は使用する塩基によっても異なるが、一般
には冷却下から１００℃位の範囲である。

一般式（ＴＶ）の化合物を還元する方法としては触媒（
白金、パラジウム、ニッケルなど）を使用する接触還元
、水素化金属（水素化アルミニウムリチウム、水素化ホ
ウ素ナトリウム、ソジウムビス（２−メトキシエトキシ
）アルミニウムハイドライド、ジイソプチルアルごニウ
ムハイドライド、水素化ホウ素、フェニルジメチル水素
化シラン、ジエトキシメチル水素化シランなと）を使用
する化学的還元などがあげられる。好ましくは水素化ホ
ウ素ナトリウム、フェニルジメチル水素化シラン、ジエ
トキシメチル水素化シランなどを使用することによって
、天然型と同じトレオ型を立体選択的に製造することが
できる。

次に、一般式（Ｖ）の化合物を、好ましくは触媒（特に
パラジウム系触媒）を使用する接触還元によって、脱ベ
ンジル化し、一般式０ＨＮＨ．（式中、Ｒｌ　は前記と同義である。）の化合物を得る
。

反応は、常圧または加圧下にてアルコール類（メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソブロビルアルコー
ル、ブタノール、第３級ブチルアルコールなど〉、エー
テル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、エチレングリコールジメチルエーテルなど）、
エステル類（酢酸メチル、酢酸エチルなど）、酸類（ギ
酸、酢酸、トリフルオ口酢酸、プロピオン酸など）、水
、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシドまたはスルホランなどの溶剤中、室温または
加温下にて進行する。

一般式（１−１）の化合物をアルカリ条件下、水酸化ア
ルカリ金属（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カルシウム、水酸化バリウムなど）、アルカリ金属ア
ルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ナト
リウムイソプロボキシド、カリウム第３級ブトキシドな
ど）または炭酸アルカリ金属（炭酸リチウム、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウムなど）などを使
用し、あるいは酸性条件下、無機酸（塩酸、臭化水素酸
、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）、有機酸（
酢酸、プロビオン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタン
スルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、バラトルエンスルホン酸など）などを使用
し、各種溶剤中、冷却下、室温下あるいは加温下に反応
させることによって、式０Ｈの４．４−ジフルオ口トレオニンを得ることができる。

溶剤としては水、アルコール類（メタノール、エタノー
ル、フロバノール、イソプロピルアルコール、ブタノー
ル、第３級ブチルアルコールなど）、エーテルＩ’！（
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
エチレングリコールジメチルエーテルなど）、エステル
類（酢酸メチル、酢酸エチルなど）、酸類（ギ酸、酢酸
、トリフルオロ酢酸、プロビオン酸など）、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
スルホランなどを単独で、あるいは混合溶剤として使用
することができる。

また、一般式（Ｉ−１）の化合物に一般弐Ｒ’　ＣＯＸ
　　　　　（Ｖｌ）（式中、Ｒ３は炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖状ア
ルキルまたは置換基として１〜３個のハロゲン、ニトロ
、低級アルキル、低級アルコキシを有していてもよいア
リールを、Ｘはハロゲンまたは活性エステル残基を示す
。）の化合物を反応させることによって、式（Ｔ）の化合物
のアシル体が得られる。

反応は脱酸剤（炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リ
チウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド
、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウ
ムイソプロポキシド、カリウム第３級ブトキシド、トリ
メチルアミン、トリエチルアミン、ビリジン、１．８−
ジアザビシクロ（５，４．０）ウンデク−７−エンなと
）の存在下、ハロゲン系溶剤（ジクロロメタン、クロロ
ホルム、テトラクロ口メタン、塩化エチレン、１，１，
２．２−テトラクロロエタンなど）、エーテル類（ジエ
チルエーテル、テトラヒド口フラン、ジオキサン、エチ
レングリコールジメヂルエーテルなど）、エステル類〈
酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなど）、芳香族炭
化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミドなどの溶剤中、冷却
下、室温下あるいは加温下にて進行する。

あるいは、一般式（Ｖ）の化合物と一般式（Ｖｌ）の化
合物を上記反応と同様に反応させ、次いで、上記の脱ベ
ンジル化反応に付すことによって、所望とする一般式Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ　ｖｉｒｉｄｅ）由来〕などの
酵素を用いる不斉加水分解法によっても製造することが
できる．以下余白一ＮＨ．（式中、各記号は前記と同義である。）のアシル体を選
択的に製造することができる。さらに、一般式（１−２
）の化合物の窒素原子を必要とするアシル化剤でアシル
化することもできる．本発明の４．４−ジフルオロトレ
オニン化合物は分子中に不斉炭素を有し、光学異性体が
存在するが、本発明はこの光学異性体も包含する。

光学異性体は通常の光学分割法、あるいは化学的不斉合
或法によって製造することができるが、本発明者によっ
て開発された弐（１）のアシル体をリパーゼーＭＹ（ｌ
ｉｐａｓｅ一門Ｙ）　　（カンジダ・シリンドラッセア
エ（Ｃａｎｄｉｄａ　ｃｙｌｉｎｄｒａｃｃｅａ）由来
〕・セルラーゼ（ｃｅｌ’ｌｕｌａｓｅ）　［　｝リコ
デルマ・ビリデ（〔作用および発明の効果〕本発明の４．４−ジフルオ口トレオニン化合物は強い免
疫抑制活性、制癌活性、抗菌活性を有し、免疫抑制剤、
制癌剤あるいは抗菌剤として有用である。

本発明の代表化合物である４．４−ジフルオロトレオニ
ン（ラセ５体）と公知化合物である４，４．４−トリフ
ルオロトレオニンの制癌活性（Ｌ１２１０マウス白血病
細胞増殖抑制活性）を比較検討した。

実験方法：ｉｎ　ｖｉｔｒｏでの色素法による増殖活性の測定はＭ
ｏｓｍａｎｎの方法（Ｊ．　Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ
ｏｄｓ．第６５巻、第５５〜６３頁、１９８３年）に準
じた。

Ｌ１２１０マウス白血病細胞と検体とを９６ウエルマイ
クロプレート　（ＦＡＬＣＯＮ製、Ｉｌｈ３０７２）に
て３７℃、５％炭酸ガス下で７２時間培養した。培養後
、ＭＴＴ　［３−　（４．５−ジメチルチアゾール−２
−イル）−２．５−ジフエニルテトラゾリウムブロマイ
ド、５■／　ｍ　ｌ　）を１０μＥずつ各ウエルに加え
、３７℃、５％炭酸ガス下で４時間反応させた。反応後
、１０％ドデシル硫酸ナトリウム−０．０１規定塩酸溶
液を１００μεずつ各ウエルに加え、形成されたｆｏｒ
ｍａｚａｎの結晶を溶かし、マイクロプレート分光計（
ＮＪ−２０００　　イムノリーダー、日本インターメノ
ド製）で、５７０ｎｍ／７００ｎｍの吸光度（Ｏ　［）
　５７６−ＴＯＯ）を測定し、これを増殖の指標とした
。増殖の抑制は以下の弐により増殖抑制率（％抑制率）
で算出し、５０％抑制を与える濃度をｒｃｓ。（μｇ／
ｍｌ）とした。

結果：第ｌ表に示す。

一以下余白第 ■ 表本発明化合物を医薬として使用する場合、好ましくは製
薬上許容しうる担体、賦形剤、希釈剤等と混合して、散
剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、シロソプ剤、坐剤、外
用剤、注射剤、点滴用剤等の形態で患者に安全に投与さ
れうる。投与量は経口投与の場合、通常或人１日当たり
１〜５００■程度であり、これらを一回または数回に分
けて投与される。

〔実施例〕

以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発
明はこれらに限定されるもではない。

実施例１三口フラスコにテトラヒド口フラン８０ｍｌと水素化ナ
トリウム３．　４　６　ｇを入れ、内部を窒素置換した
。ジヘンジルアミノ酢酸エチル１　６．　９　８　ｇの
テトラヒド口フラン溶液１０ｍｌをゆっくりと滴下した
のち、溶液を０℃に保ち、ジフルオロ酢酸エチルｌｌ．
１６ｇ−ｔ−滴下した。反応混合物を４時間還流したの
ち、酢酸９．１ｍｌを加え反応を停止させた。この溶液
に水素化ホウ素ナトリウム２．　２　７　ｇを加え、室
温にて３時間反応させたのち、■規定塩酸で反応を停止
させ、有機層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食
塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
した。残査をシリカゲル力ラムクロマトグラフを用い、
酢酸エチルヘキサン（１　：　５）の混合液を用いて処
理すると、（±）−２−ジベンジルアミノ−３−ヒドロ
キジ−４，４−ジフルオロブタン酸エチル１２．６３ｇ
を得た。

次に、フラスコ内に１０％パラジウム炭素５００■とエ
タノール５０ＩＩｌｌを入れ、水素で内部を置換した。

この溶液に（±〉−２−ジベンジルアごノ？３−ヒドロ
キシ−４，４−ジフルオ口ブタン酸エチル１２．０６ｇ
のエタノール溶液１００ｍｌを加え、再度、水素置換し
たのち、超音波照射下で２日間還元を行なった。不溶物
を濾過したのち、溶媒を留去し、残査をシリカゲル力ラ
ムクロマトグラフを用い、ヘキサンを溶媒として精製す
ると、目的の（±）−２−アミノー３−ヒドロキシ−４
．４−ジフルオ口ブタン酸エチル５．　０　６　ｇを得
た。

ＩＲ　（ＫＢｒ）　：　ｖ　３６５０　〜３６７０（Ｎ
ｌｌｚ，ＯＨ），　１７２５（　Ｃ＝０）ｃｍ−’ ”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ５１．６（ｄ，ｄ，
ｄ．　ＪＦ−Ｆ＝２８１，Ｊ　Ｐ−１１ｖｉｃ＝５４．
５　，　Ｊ　Ｐ−１１５ａｍ■１０Ｈｚ　），　５３．
４（ｄ，ｄ，ｄ，　Ｊ　Ｐ−｝１ｖ１−■５４．５，　
Ｊ　Ｐ−Ｈ，．ｆｉ＝１２．２　Ｈｚ　）’Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｈ）　　：δ１．３１（ＣＨｚ１ｔ，　Ｊ　Ｃ
Ｈ３−ＣＨｚ＝７．２Ｈｚ　）＋　２．３０（３Ｈ），
３．８２　（　Ｃｌｌ，ｄ，ＪＨ−ｃＨ＝２．２ＦＩｚ
　）４．１２（ＣＩＩＯＩＩ，ｄ，ｄ，ｄ．ｄ，　Ｊ　
１１−ＣＩＩＦ２＝１２．２８２　），　４．２６（Ｃ
Ｈ３ＣＨ２，ｑ），５．８５（ＣＨＰ２，　ｄ，ｄ，ｄ
　）実施例２実施例１で得た（±）−２−ア旦ノー３−ヒドロキシー
４．４−ジフルオ口ブタン酸エチル０．　７　０　８　
ｇに１．２規定塩酸８ｍｌを加え、７時間還流した。反
応液を減圧濃縮し、残査を酢酸エチルーエタノールの混
合溶媒から精製すると、（±）２−アミノ〜３〜ヒドロ
キシ−４，４−ジフルオ口ブタン酸・塩酸塩（４，４−
ジフルオロトレオニン塩酸塩）の粉末状結晶を得た。

９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　：δ５１．２（ｄ，ｄ，
ｄ，　ＪＦ−Ｆ・２８０，Ｊ　Ｐ−｝１，．．＝５．４
０，　Ｊ　Ｐ−Ｈ，ｉ，＝１１．６Ｈ２　）．　５３．
８（ｄ，ｄ，ｄ，　Ｊ　Ｐ−８９，．ｌ１＝５３．５，
　Ｊ　Ｐ−Ｈｖ，ｃ＝１０．８１＋．　）Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）　　：δ４．２１（ＣＨＯＩ｛，ｍ），　
４．９２　（ＣＨＮＨｚ，ｍ），　５．６０（ＯＨ）．
　５．８２　（　ＣＨＦｚ，ｄ，ｄ，ｄ，ｄ，Ｊ　Ｃ｝
１−｝１，ｉ，＝５．４１１　２　），　６．８６〜６
．９０（Ｎｌ−１２）１０．６（ＣＯ２１１）実施例３フラスコ内に（±）−２−ア尖ノー３−ヒドロキシ−４
．４−ジフルオロブタン酸エチル４．５７ｇ、塩化メチ
レン４０ｍｌおよびビリジン４．４５ｍｌを入れ、窒素
で置換した。この溶液に塩化アセチ？３．９１ｍｌを加
え、さらに４−ジメチルア５ノピリジンを触媒量加えた
。室温で３時間攪拌したのち、１規定塩酸で反応を停止
させ、有機物を塩化メチレンで抽出した。抽出層を炭酸
水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄したのち、溶媒を留
去した。

残査をシリカゲルカラムクロマトグラフでヘキサンを用
いて精製すると、（±）−２−アセチルアミノー３−ア
セトキシー４．４−ジフルオロブタン酸エチル６．　５
　８　ｇを得た。

ＩＲ　（ＫＢｒ）　：　Ｉ’　１７２５（Ｃ＝０）ｅｒ
ａ”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　：δ４５．８（ｄ，ｄ
，ｄ，　ＪＦ−Ｆ・２８２，Ｊ　Ｐ−｝１ｖ４ｅ＝５５
．５　，　Ｊ　Ｐ−Ｈ，．ｌＩ・８．６｝１ｚ　），　
５３．２（ｄ，ｄ，ｄ，　Ｊ　Ｐ−Ｈｖｉ，＝５４．１
．　Ｊ　Ｆ−Ｈ，．．＝１０．８ＨＺ）Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＩ３）　　：δ１．３０（ＣＨ３，ｔ，　Ｊ　ＣＨ
ｆｆ−ＣＩ＋■・７．２｝１ｚ　），　２．１０（ＣＬ
，ｓ），　２．１３（ＣＨ３，Ｓ）．　４．２２（ＣＨ
：＋Ｃｔｂ，ｑ）．　５．０８ＣＣＨ，ｄ，ｄ），　５
．５３（ＣＨＯＨ，ｄ，ｄ，ｄ，ｄ，　Ｊ．−ｃｏ＝２
．１０，Ｊ　Ｈ−ＣＩｌＦ２＝　５．２５＋＋ｚ　），
　５．８５（ＣＨＰ２，　ｄ，ｄ，ｄ　），　６．２７
（Ｎｌｌ，ｄ，　ＪＨＨ−ｃｏ・９Ｈｚ）実施例４（１）　（±）−２−アセチルアミノー３−アセトキシ
ー４．４−ジフルオロブタン酸エチル５．３４ｇとリパ
ーゼーＭＹ　（名糖産業製）５．３ｇを水７５ｍｌに入
れ、４０℃で２．５日間加水分解したのち、有機物を酢
酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し，硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残査をシリ
カゲル力ラムクロマトグラフを用い、ヘキサンを溶媒と
して分離精製すると、（２Ｒ，．３Ｒ）−２−アセチル
アごノー３一ヒドロキシ−４．４−ジフルオ口ブタン酸
エチル０．　６　２　ｇおよび（±）−２−アセチルア
ミノー３アセトキシー４，４−ジフルオ口ブタン９２．
５０ｇを得た。

（２Ｒ，３Ｒ）−２−アセチルアミノー３−ヒドロキシ
−４，４−ジフルオ口ブタン酸エチルの恒数：〔α）ｔ５’＝　４　１　４．３　０’　　（ｃ　１．
１００；メタノ一ル）、融点１３４〜１３５℃ ＩＲ　　（ＫＢｒ）　　：　　ｖ３３３５．　　１７４
０ｃｍ一五？９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　　δ　４
６．２（ｄ，ｄ，ｄ，　　ＪＦイ　・２８１，Ｊ　Ｆ−
Ｈ９−−＝５４．２　，　　Ｊ　Ｆ−ＩＩｖＩＣ■７．
２Ｈｚ　）．５３．３（ｄ，ｄ，ｄ，　　Ｊ　Ｐ−Ｌ−
ｌｌ１＝５５．７，　　Ｊ　Ｐ−Ｈｖｔ−＝１０．５Ｈ
ｚ）’１１−ＮＭＲ（（：ＤＣｈ）　　：δ１．３０（
ＣＩＩｚ．ｔ，　Ｊ　ＣＨ．−ＣＩ｛ｚ＝７．ＩＨ■）
，　　２．０８（ＣＯＣＨａ，ｓ）．　　４．２８（Ｃ
Ｈ２ＣＨ１．Ｑ）．　　４．３２（Ｃ｝１０８，ｍ），
　　４．９５（ＣＨＮＨ，ｄ，ｄ，　　Ｊ＝９．１２，
　　２．４０１１ｚ）５．５０（０｝１），５．７９（
ＣＨＦｚ，ｄ．ｄ，ｄ，ｄ，　　Ｊ　ＣＨ−Ｈｖｉｃ■
５．６ＨＺ）＋６．９７（ＮＨ　　ｄ）（２）上記（１１で分離した（±）−２−アセチルアミ
ノー３−アセトキシー４，４−ジフルオ口ブタン酸エチ
ル２．　５　０　ｇとセルラーゼＴ（天野製薬製）２．
４ｇを水３５ｍｌに入れ、４０゜Ｃで４．５時間攪拌し
たのち、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶
媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフ
を用いて精製すると、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アセチルア
ミノー３−ヒドロキシ４．４−ジフルオロブタン酸エチ
ル０．　５　６　ｇおよび未分解の（±）−２−アセチ
ルアミノー３−ア？トキシー４，４−ジフルオ口ブタン
酸エチル１．０ｇを得た。加水分解率は４０％であった
。

（２Ｓ．３Ｓ）−２−アセチルア旦ノー３−ヒドロキシ
−４．４−ジフルオロブタン酸エチルの恒数：〔α）”＝−２０．８８゜　（Ｃ　Ｏ．８８４；メタノ
ーＤル）実施例５実施例４で得た（２Ｒ，３Ｒ）−２−アセチルアミノー
３−ヒドロキシ−４．４−ジフルオロブタン酸エチル１
．３ｇを１．２規定塩酸１５ｍｌ中、８０℃で７時間加
熱したのち、減圧下で溶媒を留去すると、（２Ｒ．３Ｒ
）−２−アミノー３−ヒドロキシ−４．４−ジフルオロ
ブタン酸・塩酸塩を油状吻として得た。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ により表わされるジフルオロトレオニン、そのエステル
、その水酸基および／またはアミノ基が保護された化合
物ならびにその光学異性体、またはその医薬上許容され
うる塩。