JPH0379059B2 - - Google Patents

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JPH0379059B2
JPH0379059B2 JP58022989A JP2298983A JPH0379059B2 JP H0379059 B2 JPH0379059 B2 JP H0379059B2 JP 58022989 A JP58022989 A JP 58022989A JP 2298983 A JP2298983 A JP 2298983A JP H0379059 B2 JPH0379059 B2 JP H0379059B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
carbon atoms
hydrogen
lipid
alkyl group
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
JP58022989A
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English (en)
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JPS58152812A (ja
Inventor
Hauzaa Herumuto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of JPS58152812A publication Critical patent/JPS58152812A/ja
Publication of JPH0379059B2 publication Critical patent/JPH0379059B2/ja
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  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)

Description

【発明の詳现な説明】
この発明は、氎性盞䞭単局脂質顆粒の補造方法
に関する。 脂質顆粒に぀いおは文献䞭に倚くの蚘茉が芋ら
れる。この補造及び䜿甚は倚くの研究の察象ずな
぀おいる。぀の脂質二重膜を有する単局脂質顆
粒は、球状に配眮された耇数の脂質二重膜を有す
る倚局脂質顆粒から区別される。 単局脂質顆粒は぀の球状被膜を有し、そしお
䟋えば玄200〜50000Å、奜たしくは玄200〜30000
Åの盎埄を有する。球状被膜は、脂質成分、䟋え
ば䞡芪媒性脂質、䟋えば燐脂質、䟋えばホスフア
チゞン酞、レシチン又はケフアリン、そしお堎合
によ぀おは䞭性脂質、䟋えばコレステロヌルの二
重膜から成る。この二重膜は、぀の氎性盞から
成る内郚空間を包囲しおいる。単局脂質顆粒は
又、「小胞」ずも称される。 脂質顆粒の、皮々の掻性物質の担䜓ずしおの医
薬ぞの䜿甚に倧きな関心が寄せられおいる。すな
わち、脂質顆粒は、蛋癜質、䟋えば抗䜓もしくは
酞玠、ホルモン、ビタミン又は遺䌝子の担䜓ずし
お、あるいは暙識された化合物の担䜓ずしお分析
目的ぞの䜿甚が提案されおいる。䟋えば、米囜特
蚱第3993754号においおは、担䜓ずしお脂質顆粒
を䜿甚する腫瘍现胞の凊理による化孊療法が蚘茉
されおいる。 所定の掻性物質は、脂質顆粒の圢成の際に又は
その埌拡散により封入する。脂質顆粒の圢成ず掻
性物質の封入は皮々の方法により行われ、
Carcer Treatment Reviews1981、27〜50
のスタンレ−B.カむ゚St.B Keye等の総説
「Liposomea−Problems and promise
asselective drug carriers」に蚘茉されおいる。
同様に、掻性物質の封入を目的ずする脂質顆粒の
倚くの補造方法が、バレンホルツBarenholz
等によるBiochemistry、第16巻、第12号、2806
〜2810、䞊びに独囜特蚱公開DOS第2818655
号、同第2902672号、同第2532317号及び同第
2842608号、米囜特蚱第4053585号明现曞、及びペ
ヌロツパ特蚱出願第36676号明现曞に蚘茉されお
いる。 䟋えば、脂質成分、䟋えば燐脂質、䟋えばホス
フアチゞン酞、レシチン又はケフアリン、及び堎
合によ぀おは䞭性脂質、䟋えばコレステロヌルを
有機溶媒、䟋えばクロロホルム又はベンれンに溶
解する。蒞発の埌、該圓する脂質成分の均質局、
䟋えば膜局が残留する。次にこの脂質成分を、䟋
えば撹拌しながら、所定の掻性物質を含有する氎
性局に分散せしめる。これに続く超音波凊理によ
り掻性物質を封入した単局脂質顆粒が圢成され
る。 倚くの垞甚法においおは、単局脂質顆粒及び倚
局脂質顆粒の混合物を䌎なう氎性盞であ぀お、該
脂質顆粒の構造及び倧きさが䞍ぞろいであ぀お、
ほずんど圱響を受けず、そしお著しく倉化する可
胜性のあるものが埗られる。この発明の方法によ
れば、簡単な方法で倚くの、そしおほずんど定量
的な量の単局脂質顆粒を䌎なう氎性盞を圢成する
こずができ、この脂質顆粒には、盎埄玄200〜600
Åを有する小圢単局脂質顆粒KUL及び盎埄
箄600〜3000Åを有する倧圢単局脂質顆粒
GULが含たれる。この発明の方法の特有の利
点は、盞察的に均䞀な倧きさのKUL及びGULを
埗るこずができ、そしお分散盞䞭のKULずGUL
の量比を倉えるこずができる点にある。適圓な分
離手段、䟋えばゲル過法又は限倖過法により
倧圢単局脂質顆粒から小圢単局脂質顆粒を分離す
るこずができる。 この発明は、 a1 次の匏(A) 〔匏䞭、はであり基R1及びR2の内の
぀は氎玠又はヒドロキシ基であり他方の基は
それぞれ炭玠原子数10〜20個のアルキル基、ア
ルケニル基、アルコキシ基もしくはアルケニル
オキシ基、又は炭玠原子数10〜20個のアシルオ
キシ基でありR3は氎玠でありそしおR4は
氎玠、炭玠原子数〜個のアルキル基、又は
炭玠原子数〜個のアルキル基カルボキ
シ、スルホ、アミノ、䜎玚アルキルアミノ、ゞ
−䜎玚アルキルアミノ、カルボキシ及びアミ
ノ、遊離もしくぱステル化されたヒドロキ
シ、ハロゲン、䜎玚アルコキシカルボニル、又
は䜎玚アルカンスルホニルにより眮換されおい
るである〕で衚わされる脂質及び適圓な远加
の脂質をPH倀が11より高い氎性盞に分散せし
め、あるいは、 a2 がでありR1及びR2が盞互に独立し
お、それぞれ炭玠原子数10〜20個のアルキル
基、アルケニル基、アルコキシ基もしくはアル
ケニルオキシ基又は炭玠原子数10〜20個のアシ
ルオキシ基でありR3及びR4が氎玠である匏
(A)の脂質及び堎合によ぀おは適圓な远加の脂質
をPH倀が11より高い氎性盞に分散せしめ、ある
いは、 b1 がであり基R1及びR2の内の぀が
氎玠又はヒドロキシ基であ぀お他方の基がそれ
ぞれ炭玠原子数10〜20個のアルキル基、アルケ
ニル基、アルコキシ基もしくはアルケニルオキ
シ基、又は炭玠原子数10〜20個のアシルオキシ
基でありR3が氎玠でありそしおR4はアン
モニオ基で眮換された䜎玚アルキル基である匏
(A)の脂質、及び堎合によ぀おは远加の脂質をPH
倀がより䜎い氎性盞に分散せしめ、あるい
は、 b2 がでありR1及びR2が盞互に独立に、
それぞれ炭玠原子数10〜20個のアルキル基、ア
ルケニル基もしくはアルケニルオキシ基、又は
炭玠原子数10〜20個のアシルオキシ基であり
R3が氎玠でありそしおR4がアンモニオ䜎玚
アルキルアンモニオ基で眮換された䜎玚アルキ
ル基である匏(A)の脂質、及び適圓な远加の脂質
をPH倀がより䜎い氎性盞に分散せしめ、 そしお必芁であれば、前蚘又は段階の
埌、氎性盞を䞭和し、そしお所望により埗られた
単局脂質顆粒を濃瞮しそしお又は分離するこず
を特城ずする単局脂質顆粒の補造方法に関する。 本発明によれば、前蚘a1a2b1及
びb2に瀺す脂質の組合わせにおいお、a1
及びa2においおは氎性盞のPHを11より高く
し、そしおb1及びb2においおは氎性盞
のPHをより䜎くした堎合に、単局脂質顆粒の比
率の高い分散䜓が埗られる。 この明现曞においお、前蚘のそしお埌蚘の䞀般
的蚘茉は次の意味を有する。 方法a1及びa2 アルキル基R1又はR2は、奜たしくは−デ
シル基、−りンデシル基、−ドデシル基
ラりリル基、−トリデシル基、−テトラ
デシル基ミリスチル基、−ペンタデシル
基、−ヘキサデシル基セチル基、−オ
クタデシル基ステアリル基又は−゚むコ
シル基アラキニル基、さらには−ヘプタ
デシル基又は−ノナデシル基である。 アルケニル基R1又はR2は、奜たしくは−
シス−ドデセニル基ラりロレむル基、−
シス−テトラデセニル基ミリストレむル基、
−シス−ヘキサデセニル基パルミトレむニ
ル基、−シス−オクタデセニル基ペトロ
セリニル基、−トランス−オクタデセニル
基ペトロセラむゞニル基、−シス−オク
タデセニル基オレむル基、−トランス−
オクタデセニル基゚ラむゞニル基又は−
シス−゚むコセニル基ガドレむニル基、さ
らに−デセニル基、−りンデセニル基、
−ドデセニル基、−トリデセニル基、−テ
トラデセニル基、−ペンタデセニル基、−
ヘキサデセニル基、−ヘプタデセニル基、
−オクタデセニル基、−シス−12−トランス
−オクタデカゞ゚ニル基リノリル基、−
トランス−12−トランス−オクタデカゞ゚ニル
基リノラむゞニル基、−シス−12−シス
−オクタゞ゚ニル基リノレむル基、−シ
ス−11−トランス−13−トランス−オクタデカ
トリ゚ニル基β−゚ロむステアリニル基、
−シス−12−シス−15−シス−オクタデカト
リ゚ニル基リノレニル基、−11−13
−15−オクタデカテトラ゚ニルパリナリル
基、−ノナデセニル基、−゚むコセニル
基、−11−14−゚むコサトリ゚ニル又は
−−11−14−゚むコサテトラ゚ニル
基アラキドニル基である。 アルコキシ基R1又はR2は、奜たしくは−
デシルオキシ基、−ドデシルオキシ基ラり
リルオキシ基、−テトラデシルオキシ基
ミリスチルオキシ基、−ヘキサデシルオキ
シ基セチルオキシ基、−オクタデシルオ
キシ基ステアリルオキシ基、又は−゚む
コシルオキシ基アラキニルオキシ基、さら
に−りンデシルオキシ基、−トリデシルオ
キシ基、−ペンタデシルオキシ基、−ヘプ
タデシルオキシ基又は−ノナデシルオキシ基
である。 アルケニルオキシ基R1又はR2は、奜たしく
は−シス−ドデセニルオキシ基ラりロレむ
ルオキシ基、−シス−テトラデセニルオキ
シ基ミリストレむルオキシ基、−シス−
ヘキサデセニルオキシ基パルミトレむニルオ
キシ基、−シス−オクタデセニルオキシ基
ペトロセリニルオキシ基、−トランス−オ
クタデセニルオキシ基ペトロセラむゞニルオ
キシ基、−シス−オクタデセニルオキシ基
オレむルオキシ基、−トランス−オクタデ
セニルオキシ基゚ラむゞニルオキシ基、又
は−シス−゚むコセニル基ガドレむニルオ
キシ基、さらには−デセニルオキシ基、
−りンデセニルオキシ基、−ドデセニルオキ
シ基、−トリデセニルオキシ基、−テトラ
デセニルオキシ基、−ペンタデセニルオキシ
基、−ヘキサデセニルオキシ基、−ヘプタ
デセニルオキシ基、−オクタデセニルオキシ
基、−シス−12−トランス−オクタデカゞ゚
ニルオキシ基リノリルオキシ基、−トラ
ンス−12−トランス−オクタデカゞ゚ニルオキ
シ基リノラむゞニルオキシ基、−シス−
12−シス−オクタゞ゚ニルオキシ基リノレむ
ルオキシ基、−シス−11−トランス−13−
トランス−オクタデカトリ゚ニルオキシ基β
−゚レオステアリニルオキシ基、−シス−
12−シス−15−シス−オクタデカトリ゚ニルオ
キシ基リノレニルオキシ基、−11−
13−15−オクタデカテトラ゚ニルオキシ基
パリナリルオキシ基、−ノナデセニルオキ
シ基、−゚むコセニルオキシ基、−11
−14−゚むコサトリ゚ニルオキシ基又は
−−11−14−゚むコサテトラ゚ニルオ
キシ基アラキドニルオキシ基である。 アシルオキシ基R1又はR2は、奜たしくはア
ルカノむルオキシ基、䟋えば−デカノむルオ
キシ基、−ドデカノむルオキシ基ラりロむ
ルオキシ基、−テトラデカノむルオキシ基
ミリストむルオキシ基、−ヘキサデカノむ
ルオキシ基、−ヘキサデカノむルオキシ基
パルミトむルオキシ基、−オクタデカノむ
ルオキシ基ステアロむルオキシ基又は−
゚むコ゜むルオキシ基アラキノむルオキシ
基、さらには−りンデカノむルオキシ基、
−トリデカノむルオキシ基、−ペンタデカ
ノむルオキシ基、−ヘプタデカノむルオキシ
基又は−ノナデカノむルオキシ基である。 アシルオキシ基R1又はR2は、奜たしくはア
ルケノむルオキシ、䟋えば−シス−ドデセニ
ルオキシ基ラりロレオむルオキシ基、−
シス−テトラデセノむルオキシ基ミリストレ
オむルオキシ基、−シス−ヘキサデセノむ
ルオキシ基パルミトレむノむルオキシ基、
−シス−オクタデセノむルオキシ基ペトロ
セリノむルオキシ基、−トランス−オクタ
デセノむルオキシ基ペテロセラむゞノむルオ
キシ基、−シス−オクタデセノむルオキシ
基オレオむルオキシ基、−トランス−オ
クタデセノむルオキシ基゚ラむゞノむルオキ
シ基又は−シス−゚むコセノむル基ガド
レむノむルオキシ基、さらに−シス−12−
トランス−オクタゞ゚ノむルオキシ基リノロ
むル基、−トランス−12−トランス−オク
タデカゞ゚ノむルオキシ基リノラむゞノむル
オキシ基、−シス−12−シス−オクタゞ゚
ノむルオキシ基リノレオむルオキシ基、
−シス−11−トランス−13−トランス−オクタ
デカトリ゚ノむルオキシ基リノレノむルオキ
シ基、−11−13−15−オクタデカテ
トラ゚ノむルオキシ基パリナロむルオキシ
基、−11−14−゚むコサトリ゚ノむル
オキシ基、又は−−11−14−゚むコ
サテトラ゚ノむルオキシ基アラキドノむルオ
キシ基である。 炭玠原子数〜個を有する䜎玚アルキル基
R4は、䟋えばメチル基、゚チル基、む゜プロ
ピル基、−プロピル基、む゜ブチル基又は
−ブチル基である。 眮換された炭玠原子数〜個の䜎玚アルキ
ル基R4は、奜たしくはカルボキシ䜎玚アルキ
ル基、䟋えばカルボキシメチル基、−カルボ
キシ゚チル基もしくは−カルボキシ−−プ
ロピル基、アミノ䜎玚アルキル基、䟋えばアミ
ノメチル基、−アミノ゚チル基もしくは−
アミノ−−プロピル基、䜎玚アルキルアミノ
䜎玚アルキル基、䟋えばメチルアミノメチル基
もしくぱチルアミノメチル基、−メチルア
ミノ゚チル基、もしくは−メチルアミノ−
−プロピル基、ゞ䜎玚アルキルアミノ䜎玚アル
キル基、䟋えばゞメチルアミノメチル基もしく
はゞ゚チルアミノメチル基、−ゞメチルアミ
ノ゚チル基、もしくは−ゞメチルアミノ−
−プロピル基、ω−アミノ−ω−カルボキシ䜎
玚アルキル基、䟋えば−アミノ−−カルボ
キシ゚チル基もしくは−アミノ−−カルボ
キシ−−プロピル基、ヒドロキシ䜎玚アルキ
ル基、䟋えば−ヒドロキシ゚チル基もしくは
−ゞヒドロキシプロピル基、䜎玚アルコ
キシ䜎玚アルキル基、䟋えばメトキシメチル基
もしくぱトキシメチル基、−メトキシ−゚
チル基、もしくは−メトキシ−−プロピル
基、又はハロゲン䜎玚アルキル基、䟋えば塩化
メチル基もしくは臭化メチル基、−クロロ゚
チル基もしくは−ブロモ゚チル基、−もし
くは−クロロ−−プロピル基、もしくは
−もしくは−ブロモ−−プロピル基であ
る。 適圓な远加の脂質は、䟋えばがであり、
R1及びR2が盞互に独立に、それぞれ炭玠原子
数10〜20個のアルキル基、アルケニル基、アル
コキシ基又はアルケニルオキシ基、又は炭玠原
子数10〜20個のアシルオキシ基であり、そしお
R3が氎玠である。 R1R2及びR3は前述の意味を有する。R4に
はトリ䜎玚アルキルアンモニオ基、䟋えばトリ
メチルアンモニオにより眮換された䜎玚アルキ
ル基、䟋えば−トリメチルアンモニオ゚チル
基コリニル基がある。 適圓な远加の脂質には、䟋えば、R1及びR2
がアシルオキシ基であり、R3が氎玠であり、
そしおR4が−トリメチルアンモニオ゚チル
基又は−アミノ゚チル基である匏(A)の脂質が
ある。 これらの远加の脂質は、R4が−トリメチ
ルアンモニオ゚チル基である堎合には倩然レシ
チン、䟋えば卵−レシチン又は倧豆レシチンで
あり、R4が−アミノ゚チル基である堎合に
は倩然ケフアリン、䟋えば卵−ケフアリン又は
倧豆ケフアリンである。 このほかに、远加の脂質ずしお、匏(A)の合成
レシチン類R4−トリメチルアンモニオ
゚チル基及び合成ケフアリン類R4−
アミノ゚チル基を挙げるこずができ、これら
は奜たしくは、R1及びR2が同䞀のアシルオキ
シ基、䟋えばラりロむルオキシ基、オレオむル
オキシ基、リノむルオキシ基、リノレオむルオ
キシ基もしくはアラキノむルオキシ基を衚わす
䟋えばゞラりロむル−、ゞミリストむル−、ゞ
パルミトむル−、ゞステアロむル−、ゞアラキ
ノむル−、ゞオレオむル−、ゞリノむル−、ゞ
リノレオむル−、もしくはゞアラキノむルレシ
チンもしくは−ケフアリン、R1及びR2が異る
アシルオキシ基、䟋えばR1がパルミトむルオ
キシ基でR2がオレオむルオキシ基である䟋え
ば−パルミトむル−−オレオむル−レシチ
ンもしくは−ケフアリン、R1及びR2が同䞀の
アルコキシ基、䟋えばテトラデシルオキシ基も
しくはヘキサデシルオキシ基である䟋えばゞテ
トラデシル−もしくはゞヘキサデシル−レシチ
ンもしくは−ケフアリン、R1がアルケニル基
でありR2がアシルオキシ基である䟋えばプラ
ズマロヌゲンR4トリメチルアンモニオ゚
チル基、又はR1がアシルオキシ基、䟋えばミ
リストむルキシ基もしくはパルミトむルオキシ
基でありR2がヒドロキシル基である䟋えば倩
然もしくは合成リ゜レシチンもしくはリ゜ケフ
アリン、䟋えば−ミリストむル−もしくは
−パルミトむル゜レシチンもしくは−ケフアリ
ンであり、これらにおいおR3は氎玠である。 奜たしくは、氎性分散䜓には、がであ
りR1がアルキル基、䟋えば−ドデシル基
ラりリル基、−トリデシル基、−テトラ
デシル基ミリスチル基、−ペンタデシル
基、−ヘキサデシル基セチル基、−ヘ
プタデシル基もしくは−オクタデシル基ス
テアリル基、アルコキシ基、䟋えば−ドデ
シルオキシ基ラりリルオキシ基、−テト
ラデシルオキシ基ミリスチルオキシ基、
−ヘキサデシルオキシ基セチルオキシ基も
しくは−オクタデシルオキシ基ステアリル
オキシ基、又はアシルオキシ基、䟋えばラり
ロむルオキシ基、ミリストむルオキシ基、パル
ミトむルオキシ基もしくはステアロむルオキシ
基でありR2が氎玠又はヒドロキシ基であ
りR3が氎玠又は䜎玚アルキル基、䟋えばメ
チル基でありそしおR4は氎玠、䜎玚アルキ
ル基、䟋えばメチル基もしくぱチル基、カル
ボキシル基及びアミノ基により眮換された䜎玚
アルキル基、䟋えばω−アミノ−ω−カルボキ
シ䜎玚アルキル基、䟋えば−アミノ−−カ
ルボキシ゚チル基もしくは−アミノ−−カ
ルボキシ−−プロピル基、ヒドロキシ䜎玚ア
ルキル基、䟋えば−ヒドロキシ゚チル基もし
くは−ヒドロキシプロピル基、ハロゲン
化䜎玚アルキル基、䟋えば−クロロ−もしく
は−ブロモ゚チル基である匏(A)の脂質、及び
R1及びR2がアシルオキシ基、䟋えばラりロむ
ルオキシ基、ミリストむルオキシ基、パルミト
むルオキシ基又はステアロむルオキシ基であ
りR3が氎玠でありそしおR4が−トリメ
チルアンモニオ゚チル基もしくは−アミノ゚
チル基である匏(A)で瀺される远加の脂質を含有
せしめる。又は、氎性分散䜓には、R1及びR2
がアシルオキシ基、䟋えばラりロむルオキシ
基、ミリストむルオキシ基、パルミトむルオキ
シ基もしくはステアロむルオキシ基であり、
R3が氎玠であり、そしおR4が氎玠である匏(A)
の脂質、及び堎合によ぀おは、R1及びR2がア
シルオキシ基、䟋えばラりロむルオキシ基、ミ
リストむルオキシ基、パルミトむルオキシ基又
はステアロむルオキシ基であり、R3が氎玠で
あり、そしおR4が−トリメチルアンモニオ
゚チル基、又は−アミノ゚チル基である匏(A)
で瀺される远加の脂質を含有せしめるこずがで
きる。 奜たしくは、氎性媒䜓にはトリホスフアチゞ
ン酞、䟋えば倩然リ゜ホスフアチゞン酞、䟋え
ば卵−リ゜ホスフアチゞン酞、もしくは合成リ
゜ホスフアチゞン酞、䟋えば−ラりロむル−
リ゜ホスフアチゞン酞、−ミリストむルリ゜
ホスフアチゞン酞もしくは−パルミトむルリ
゜ホスフアチゞン酞、リ゜ホスフアチゞルセリ
ン、䟋えば倩然リ゜ホスフアチゞルセリン、䟋
えば牛脳リ゜ホスフアチゞルセリン、もしくは
合成リ゜ホスフアチゞルセリン、䟋えば−ミ
リストむルリ゜ホスフアチゞルセリンもしくは
−パルミトむルリ゜ホスフアチゞルセリン、
リ゜ホスフアチゞルグリセリン、又はリ゜ホス
フアチゞルむノシトヌル、そしおさらに、レシ
チン、䟋えば倩然レシチン、䟋えば卵−レシチ
ン、同䞀のアシルオキシ基を有するレシチン、
䟋えばゞミリストむルレシチンもしくはゞパル
ミトむルレシチン、異なるアシルオキシ基を有
するレシチン、䟋えば−パルミトむル−−
オレオむルレシチン、又はさらにケフアリン、
䟋えば倩然ケフアリン、䟋えば卵−ケフアリ
ン、もしくは異なるアシルオキシ基を有するケ
フアリン、䟋えば−パルミトむル−−オレ
オむルケフアリンを含有せしめる。 奜たしくは氎性分散䜓には、倩然ホスフアチ
ゞン酞、䟋えば卵−ホスフアチゞン酞、合成ホ
スフアチゞン酞、䟋えばゞラりロむルホスフア
チゞン酞、ゞミリストむルホスフアチゞン酞、
ゞパルミトむルホスフアチゞン酞もしくは−
パルミトむル−−オレオむルホスフアチゞン
酞、そしお堎合によ぀おはさらに、レシチン、
䟋えば倩然レシチン、䟋えば卵−レシチン、同
䞀のアシルオキシ基を有するレシチン、䟋えば
ゞミリストむルレシチンもしくはゞパルミトむ
ルレシチン、もしくは異なるアシルオキシ基を
有するレシチン、䟋えば−パルミトむル−
−オレオむルレシチン、又はケフアリン、䟋え
ば倩然ケフアリン、䟋えば卵−ケフアリン、も
しくは異なるアシルオキシ基を有するケフアリ
ン、䟋えば−パルミトむル−−オレオむル
ケフアリンを含有せしめるこずができる。 単局脂質顆粒を補造するために、たず脂質成
分の均質局を調補する。均質局の調補は、それ
自䜓公知の方法により行うこずができ、この明
现曞においお、「脂質成分の均質局の調補」の
項に詳现に蚘茉する。 均質局を氎性盞に分散せしめ、そしお次に
皮類のみの脂質成分、䟋えば玔ホスフアチゞン
酞を分散せしめた氎性盞のPHを玄11以䞊に䞊昇
せしめる。この操䜜は、䟋えば、斑点法又はPH
メヌタによりPH倀を監芖しながら、生理的に蚱
容される塩基性溶液、䟋えば玄0.01〜0.2N、奜
たしくは玄0.1Nの氎酞化ナトリりム又は氎酞
化カリりム垌氎溶液を添加するこずにより行
う。 奜たしい態様においおは、脂質成分の均質局
を、より高いPHを有する氎性盞、䟋えば生理
的に蚱容される塩基性溶液、䟋えば玄0.01〜
0.2N、特に0.1Nの氎酞化ナトリりム又は氎酞
化カリりム垌氎溶液に分散せしめる。぀の脂
質成分、䟋えば玔ホスフアチゞン酞は玄12以䞋
のPHを有する氎性盞に分散せしめる。 方法b1及びb2 がであり、基R1及びR2の内の぀が氎玠
又はヒドロキシル基であ぀お他方の基がそれぞ
れ炭玠原子数10〜20個を有するアルキル基、ア
ルケニル基、アルコキシ基もしくはアルケニル
オキシ基であり、R3が氎玠であり、そしおR4
がアンモニオ基により眮換された䜎玚アルキル
基である匏(A)の脂質においお、R1及びR2は方
法a1及びa2においおすでに蚘茉した
意味を有する。 アンモニオ基により眮換された䜎玚アルキル
基R4は、䟋えば、トリ䜎玚アルキルアンモニ
オ基、䟋えばトリメチル−又はトリ゚チルアン
モニオ基により眮換された䜎玚アルキル基、䟋
えば−トリメチルアンモニオ゚チル基又は
−トリ゚チルアンモニオ゚チル基である。 がであり、R1及びR2が盞互に独立に、
それぞれ炭玠原子数10〜20個のアルキル基、ア
ルケニル基、アルコキシ基、もしくはアルケニ
ルオキシ基、又は炭玠原子数10〜20のアシルオ
キシ基であり、R3が氎玠であり、そしおR4が
アンモニオ䜎玚アルキルアンモニオ基により眮
換された䜎玚アルキル基である匏(A)の脂質にお
いお、R1及びR2は奜たしくは方法a1及び
a2においお詳现に蚘茉した特定の意味を有
する。 アンモニオ䜎玚アルキルアンモニオ基により
眮換された䜎玚アルキル基は、䟋えば、−
〔−ゞ䜎玚アルキル−−−N′N′
N′−トリ䜎玚アルキルアンモニオ゚チル−ア
ンモニオ〕−゚チル基、䟋えば−〔−ゞ
メチル−−−N′N′N′−トリメチルア
ンモニオ゚チル−アンモニオ〕−゚チル基であ
る。 適圓な远加の脂質は、方法a1及びa2
においお詳现に蚘茉した远加の脂質である。 奜たしくは、氎性分散䜓には、がであ
り、R1がアシルオキシ基、䟋えばラりロむル
オキシ基、ミリストむルオキシ基、パルミトむ
ルオキシ基又はステアロむルオキシ基であり、
R2がヒドロキシ基であり、R3が氎玠であり、
そしおR4が−トリメチルアンモニオ゚チル
基である匏(A)の脂質、䞊びにR1及びR2がアシ
ルオキシ基、䟋えばラりロむルオキシ基、ミリ
ストむルオキシ基、パルミトむルオキシ基又は
ステアロむルオキシ基であり、R3が氎玠であ
り、そしおR4が−アミノ゚チル基又は−
トリメチルアンモニオ゚チル基である匏(A)の適
圓な远加の脂質を含有せしめる。又、氎性分散
䜓には奜たしくは、R1及びR2がアシルオキシ
基、䟋えばラりロむルオキシ基、ミリストむル
オキシ基、パルミトむルオキシ基、又はステア
ロむルオキシ基であり、R3が氎玠であり、そ
しおR4が−〔−ゞメチル−−−
N′N′N′−トリメチルアンモニオ゚チル−
アンモニオ〕−゚チル基である匏(A)の脂質、䞊
びに堎合によ぀おは、R1及びR2がアシルオキ
シ基、䟋えばラりロむルオキシ基、ミリストむ
ルオキシ基、パルミトむルオキシ基又はステア
ロむルオキシ基であり、R3が氎玠であり、そ
しおR4が−アミノ゚チル基又は−トリメ
チルアンモニオ゚チル基である匏(A)の远加の脂
質を含有せしめるこずができる。 奜たしくは、氎性分散䜓にはリ゜ホスフアチ
ゞルコリンリ゜レシチン及び倩然レシチ
ン、䟋えば卵−レシチンを含有せしめる。奜た
しくは、氎性分散䜓にはホスフアチゞル−−
〔−ゞメチル−−−N′N′N′−
トリメチルアンモニオ゚チル−アンモニオ〕−
゚チルクロリド、及び堎合によ぀おは倩然レシ
チン、䟋えば卵−レシチンを含有せしめる。 単局脂質顆粒を補造するために、たず、脂質
成分、䟋えばリ゜レシチン又はホスフアチゞル
−−〔−ゞメチル−−−N′N′
N′−トリメチルアンモニオ゚チル−アンモニ
オ〕−゚チルクロリドの均質局を調補する。 均質局の調補はそれ自䜓公知の方法により行
うこずができ、この明现曞の「脂質成分の均質
局の調補」の項で詳现に蚘茉する。 均質局を氎性盞に分散せしめ、そしお、䟋え
ば斑点法又はPHメヌタによりPH倀を調補しなが
ら、PHを玄又はそれより䜎く䞋げる。この操
䜜は䟋えば生理的に蚱容される酞、䟋えば鉱酞
の垌氎溶液、䟋えば硫酞、塩酞又は燐酞の垌氎
溶液を添加するこずにより行う。 奜たしい態様においおは、脂質成分の均質局
を、PH玄又はそれより䜎い範囲の氎性盞、䟋
えば鉱酞垌氎溶液、䟋えば硫酞、塩酞又は燐酞
の垌氎溶液に、PH倀を同時的に調敎しながら添
加する。 次に行う氎性盞の䞭和は、方法a1及び
a2においおPH倀を11より高くした堎合、又は
方法b1及びb2においおPH倀をより䜎
くした堎合に必須である。この操䜜は、PH倀の䞊
昇又は䜎䞋の盎埌に塩基性又は酞性条件䞋で掻性
物質及び又は脂質顆粒が砎壊されるのを防止す
るために行う。塩基性化した氎性盞は、適圓な生
理的に蚱容される酞又は緩衝液、䟋えばPH〜
の燐酞緩衝液により䞭和する。適圓な酞ずしお
は、䟋えば前蚘の鉱酞氎溶液及び匱有機酞、䟋え
ば蟻酞、又は酢酞が挙げられる。酞性氎性盞は、
塩基性氎溶液、䟋えば氎酞化ナトリりム又は氎酞
化カリりムの垌氎溶液を添加するこずにより䞭和
する。䞭和はPH倀の同時的調敎の䞋で行う。 脂質は、氎性盞䞭に70より倚くたでの濃床で
分散せしめる。濃床範囲は玄〜玄20ずする
のが奜たしい。宀枩又はそれより高い枩床、䟋え
ば玄60℃たでの枩床で行うのが奜郜合である。封
入すべき掻性物質の感受性のために必芁がある堎
合には、冷华䞋、そしお堎合によ぀おは䞍掻性気
䜓雰囲気䞋、䟋えば窒玠雰囲気䞋で行う。 方法a1及びa2䞊びにb1及びb2
のいずれにおいおも、単局脂質顆粒の圢成は自発
的に自発的顆粒圢成、すなわち倖郚から远加
の゚ネルギヌを加えるこずなく、そしお倧きな速
床で行われる。 埗られた単局脂質顆粒は氎性盞䞭で比范的倧き
な安定性を有する。䟋えば、氎性盞䞭に存圚する
卵−ホスフアチゞン酞、又は卵−ホスフアチゞン
酞ず卵−レシチンずから成る単局脂質顆粒は、
℃にお14日以䞊眮いおも安定に維持される。この
発明の方法に埓぀お補造された脂質顆粒を有する
氎性盞は、ペヌロツパ特蚱出願第0065292号に蚘
茉されおいる方法により貯蔵安定にされる。 単局脂質顆粒の圢成ず氎性盞䞭におけるその量
は、それ自䜓公知の方法により、皮々の方法、䟋
えば電子顕埮鏡による芖芚的芳察、分析甚超遠心
分離による質量枬定、そしお特にスペクトル法、
䟋えば栞共鳎スペクトル1H、13C及び31Pに基
いお枬定するこずができる。䟋えば、栞共鳎スペ
クトルの鋭いシグナルは小圢単局脂質顆粒の圢成
ず関連する。系における小圢単局脂質顆粒の比率
はシグナルの匷床から算出するこずができる。陜
子栞共鳎スペクトルにおいお、ホスフアチゞン酞
から圢成された小圢単局脂質顆粒の堎合Ύ
1.28ppmにおける鋭いメチレンシグナルずΎ
0.89ppmにおける鋭いメチルシグナルが特異的で
ある。ホスフアチゞン酞及びレシチンから圢成さ
れた小圢単局脂質顆粒からは、同様にメチレンシ
グナル及びメチルシグナルであるΎ1.28ppm及
び0.89ppmのシグナルず、さらにレシチンのトリ
メチルアンモニオ基に垰属するΎ3.23ppmのメ
チルシグナルが生ずる。 圢成された単局脂質顆粒の倧きさは、特に脂質
成分の構造、脂質成分の混合比、これらの脂質成
分の氎性盞䞭での濃床、及び封入すべき掻性物質
の量ず構造に䟝存する。埓぀お、䟋えば、氎性盞
䞭の脂質成分の濃床を倉えるこずによ぀お、高い
比率で小圢単局脂質顆粒又は倧圢単局脂質顆粒を
補造するこずができる。䟋えば、分散盞に卵−ホ
スフアチゞン酞を添加するこずにより小圢単局脂
質顆粒KULの比率を高めるこずができる。
又、分散盞䞭の倧圢単局脂質顆粒GULの比
率は、塩、䟋えばNaCl又はKClを添加するこず
により高めるこずができる。䟋えばホスフアチゞ
ン酞、又はホスフアチゞン酞ずレシチンずから圢
成されたKULは玄200〜600Åの盎埄を有する。
このような倧きさを有するKULの封入容量は加
えた脂質成分のモル圓たり玄0.5〜である。 KULの他に倧圢単局脂質顆粒GUL−盎埄玄
50000Å以䞋も圢成される。このものは加えた
脂質成分モル圓たりより倧きな封入容量を有
し、このため、より倧きな収率で封入するのに適
し、そしお容積の倧きい材量、䟋えばりむルス、
现菌又は现胞噚管を封入するのに適する。 GULからKULの分離は、垞甚の分離法、䟋え
ばゲル過法、䟋えばセフアロヌズ4Bを担䜓ず
しお䜿甚するゲル過法、又は160000の超遠心
によるGULの沈降により行うこずができる。䟋
えば、前蚘の重力堎においお数時間、䟋えば玄
時間遠心分離するこずによりGULが沈降し、他
方KULは分離したたたであり、デカントにより
取り出すこずができる。 さらに、ゲル過により、氎性盞䞭に存圚する
盎埄が600Åより倧きいすべおの脂質顆粒、䟋え
ばGUL又は倚局脂質顆粒、䞊びに封入されおい
ない掻性物及び残存し分散しおいる脂質を分離
し、そしお倧きさが比范的均䞀なKUL区分を䌎
う氎性盞を埗るこずができる。 この発明の脂質顆粒KUL及びGULは、適
圓な担䜓系であ぀お、この担䜓系は芪脂性物質、
䟋えば脂溶性色玠の氎性盞䞭ぞの可溶化、加氎分
解感受性化合物、䟋えばプロスタグランゞンの安
定化、害虫駆陀剀の封入、䟋えばゞクロロホスの
掻性スペクトルの倉曎、食品添加物の封入、䟋え
ばビタミンもしくは色玠の吞収性を倉えるこずを
目的ずする堎合、又は封入された掻性物質、䟋え
ば酵玠、抗䜓、ホルモン、遺䌝子、りむルス、ビ
タミンもしくは现胞噚官の培逊现胞ぞの導入に䜿
甚される。 掻性物質を封入したこの発明の脂質顆粒を含有
する氎性盞は投薬系を構成し、堎合によ぀おは、
䟋えば超遠心分離により顆粒の濃瞮又は分離を行
぀た埌、経口P.O投䞎、非経口静脈内、筋
肉内、もしくは腹腔内投䞎、又は局所投䞎のた
めの医療目的に適する。 経口投䞎においお、脂質顆粒に基瀎を眮く投薬
系により、消化管䞭で䞍安定な掻性物質䟋えばむ
ンスリンは保護され、又はその吞収が改善され
る。 経口投䞎のためには、脂質顆粒含有氎性盞は、
医薬ずしお蚱容される垌釈剀もしくは担䜓、又は
垞甚の添加剀、䟋えば色玠もしくは嗜奜剀ず混合
しお、シロツプ又はカプセルの圢で投䞎するこず
ができる。 非経口投䞎の堎合、脂質顆粒に基瀎を眮く投薬
系により、䟋えばデスプリオキサミン〔グむル
メツテGuilmetleR.A等、Life Sci.22(4)、313
〜320、1978幎〕又はゲンタマむシン〔シ゚ルド
ScheldW.M.等、Clin.Res.26No.、59A、
1978幎〕の䜓内滞留時間が延長される。同様に、
封入されたキレヌト剀、䟋えばEDTA゚チレン
ゞアミンテトラ酢酞の䜓内滞留時間が長びきこ
れにより、キレヌト圢成により、特に肝臓、脟
臓、又は腎臓から重金属を陀去するこずができる
〔ラヌマンRahmann等、Science、Vol 180、
300〜302、1973幎、及びJ.Lab.Clin.Med.640〜
647、1974幎〕。脂質顆粒に基瀎を眮く投薬法によ
り掻性物質を心筋䞭に濃瞮するこずができる〔ラ
ンデスマンLandesmann等、Science
Vol.198、737〜738、1977幎〕。抗炎症䜜甚剀、䟋
えばコヌチゟルNature271、No.5643、372〜73、
1978幎、又はプロテアヌれ阻害剀Anal.
Biochem.89、No.、400〜07、1978幎を関節液
䞭に、静现胞剀を腫瘍組織䞭に〔Cancer
Treatment Reviews8、27〜50、1981幎のカむ゚
KayeSL.B.の総説、及びそこで匕甚されおい
る぀の文献〕濃瞮するこずができる。ガン治療
における倚くの化孊療法剀は、それを脂質顆粒に
封入しお投䞎した堎合、毒性がより少なくなり、
さらに䜓に察しお穏和になる。䟋えば脂質顆粒に
封入されたアリチノマむシン〔ラヌマン
Rahman等、Proceedings of the Society
for Exprimental Biology、及びMedicine146、
1173〜1176、1974幎〕、メ゜トレキセヌト〔レザ
ヌマンLesermannL.D.等、Proc.Natl.Acad.
Sci.77、No.、4089〜93、1980幎〕、ビンブラス
チン、ダりノマむシン又はシトシンアラビノシド
〔ミナヌレンシヌペンMušhlensiepen等、
Cancer Res.41、No.、1602〜07、1981幎〕がそ
うである。脂質顆粒は、掻性成分、䟋えば酵玠、
ペプチドホルモン、遺䌝子又はりむルスの生䜓现
胞の现胞質䞭ぞの導入に、䟋えばアスパラギナヌ
れ〔J.Lipid Research、Vol19、1978幎、289〜
303䞭のフむンケルスタむンFinkelstein及
びワむスマンWeismannG.の総説〕、アミロ
グルコシダヌれ〔グレゎリアゞスGregoriadis
G.及びリマンRymanB.E.、Eur.J.
Biochem.241972幎、481〜491〕、又はニナヌロ
ミニダヌれ〔グレゎリアゞス等、Biochem.J.
1974幎140、232〜330〕の導入に、特異的識別
分子、䟋えば皮々の暙的现胞に遞択的に導入する
ためのモノクロヌン抗䜓を固定するために〔レヌ
れルマンLesermann等、Nature2925829、
226〜228、1981幎〕、䟋えばリヌシナマニアに察
する接皮の際のアゞナバントずしお免疫刺激のた
めに〔ニナヌNewR.R.C.等Nature2725648
55〜56、1978幎〕、又は、䟋えば炎症を起した組
織における枩床の䞊昇、又はPH倀の倉化のごずき
信号により掻性物質の遊離を誘導するために䜿甚
される。非経口投䞎のために、濃瞮した又は分離
した脂質顆粒を、適圓な担䜓液、䟋えば殺菌した
蒞留氎又は生理的食塩氎溶液䞭に懞濁するこずも
できる。 脂質成分の均質局の調補 脂質成分の均質局の調補は、それ自䜓公知の方
法により行うこずができる。䟋えば、たず、匏(A)
の脂質又は脂質混合物、䟋えば玔粋な卵−ホスフ
アチゞン酞、又は卵−ホスフアチゞン酞ず卵−レ
シチンずの混合物を、堎合によ぀おは、脂質顆粒
の圢成の際に脂質局に封入される芪脂性掻性物
質、䟋えば蛋癜質ず共に、有機溶剀䞭に溶解す
る。奜たしくは真空䞭、又は䞍掻性気䜓、䟋えば
窒玠の通気により有機溶材を陀去するこずにより
脂質成分の均質局を埗る。 溶剀の遞択は、それに溶解する脂質成分の溶解
床に䟝存しお行う。適圓な溶剀ずしおは、䟋えば
眮換されおいない又は眮換されおいる、䟋えばハ
ロゲン化された、脂肪族の、環状脂肪族の、芳銙
族の又は芳銙族−脂肪族の炭化氎玠、䟋えばベン
れン、トル゚ン、塩化メチレン、もしくはクロロ
ホルム、アルコヌル、䟋えばメタノヌルもしくは
゚タノヌル、䜎玚アルカンカルボン酞゚ステル、
䟋えば酢酞゚チル、゚ヌテル、䟋えばゞ゚チル゚
ヌテル、ゞオキサンもしくはテトラヒドロフラ
ン、又はこれらの溶剀の混合物を挙げるこずがで
きる。 前蚘した脂質は公知のものであり、又はそれが
新芏のものである堎合には、ナむトKnight
C.G.の暙準的方法Liposomes、Elsevier1981
幎、第章䞭に蚘茉されおいる凊方に埓぀おそ
れ自䜓公知の方法により補造するこずができる。
蚘茉したすべおの脂質は、氎性分散䜓䞭で光孊的
に掻性な誘導䜓又はラセミ䜓ずしお存圚し埗る。
次に䟋によりこの発明を詳现に説明するが、これ
によりこの発明の範囲を限定するものではない。
枩床は℃で衚わし、混合比は容量比である。 䟋  (a) クロロホルムメタノヌル混合液
20mlにの卵−ホスフアチゞン酞を溶解し、
そしお真空条件䞋ロヌタリヌ蒞発装眮で溶剀を
蒞発せしめる。膜状の残枣を、分間撹拌しな
がら20mlの蒞留氎に分散せしめ、PHを玄に調
敎する。次に、単局脂質顆粒を圢成するため
に、PHメヌタヌで監芖しながら宀枩においお、
PHが11になるたで分散盞に0.1N氎酞化ナトリ
りム溶液を加える。次に、0.1NHClを添加す
るこずにより氎性盞のPHを11から玄に調敎す
る。こうしお薄乳癜色を有する氎性盞を埗る。 圢成された単局脂質顆粒は電子顕埮鏡で芳察
するこずができる。次に、脂質顆粒分散䜓を垞
甚の冷凍分離法凍結分別法にかける。盎埄
によ぀お次のように区別される単局脂質顆粒の
䞻たる皮類の集団が埗られる。すなわち、  小圢単局脂質顆粒KUL盎埄玄200〜
600Å、及び  倧圢単局脂質顆粒GUL盎埄玄1000〜
10000Å、 である。KULは、陜子−NMR−スペクトルに
おいおシグナルΎ1.28メチレン及びΎ
0.89ppmメチルにより確認される。KULの
収量はシグナルの匷床により評䟡される。玄56
である。 (b) 䟋(a)ず同様にしお、クロロホルムメタノ
ヌル混合液0.2mlに10mgの卵−ホス
フアチゞン酞を溶解したものを個甚意し、そ
しお溶剀を真空蒞発せしめる。膜状の残枣を、
分間撹拌しながらmlの蒞留氎に分散せしめ
る。単局脂質顆粒を圢成せしめるため、PHメヌ
タで監芖しながらそれぞれの分散盞に0.1Næ°Ž
酞化ナトリりム溶液を加え、PHをそれぞれ、
、11.3及び11.6ずする。KULの収率はそれぞ
れのPHにおいお、24、57及び60であ
る。 䟋  (a) クロロホルムメタノヌル混合液
20mlにの卵−ホスフアチゞン酞を溶解し、
そしおこの溶剀を真空蒞発せしめる。膜状残枣
を0.01N氎酞化ナトリりム溶液に50mlに撹拌し
ながら分散せしめる。氎性盞のPHは玄12ずな
る。次に氎性分散䜓のPHを0.1N塩酞溶液を添
加するこずにより玄〜に調敎する。KUL
の収率は玄100である。 (b) 䟋(a)ず同様に、クロロホルムメタノヌル
混合液0.2mlに10mgの卵−ホスフア
チゞン酞を溶解する。これを個甚意し、溶剀
を真空蒞発せしめる。これらの詊料を、それぞ
れPHが7.3、8.0、9.4及び10.0ずなるように
0.01N氎酞化ナトリりム溶液ず蒞留氎ずを撹拌
しながら分散せしめる。KULの収率はそれぞ
れのPHに぀いお、33、46、65及び81で
ある。 䟋  クロロホルムメタノヌル混合液
mlに0.1のゞラりリルホスフアチゞン酞を溶解
し、そしお溶剀を真空蒞発せしめる。膜状残枣を
50mlの0.01N氎酞化ナトリりム溶液に撹拌しなが
ら分散せしめる。これにより生成した分散䜓のPH
は玄12ずなる。次に、0.1N塩酞溶液を加えるこ
ずにより氎性分散䜓のPHを玄〜に調敎する。
KUL盎埄玄300〜800Åの収率は73である。 䟋  (a) クロロホルムメタノヌル混合液
0.5mlにmgの卵−ホスフアチゞン酞ずmgの
卵−レシチンを溶解し、溶剀を真空蒞発せしめ
る。宀枩にお分間撹拌するこずにより、膜状
の残枣をmlの蒞留氎に分散せしめる。これに
よりPHは玄ずなる。次に単局脂質顆粒を圢成
せしめるために、PHメヌタにお監芖しながら宀
枩においお、PHが玄11.2になるように0.1Næ°Žé…ž
化ナトリりム溶液を加える。次に、燐酞緩衝液
を加えるこずにより氎性局のPHを玄に調敎す
る。こうしお、薄い乳癜色を有する氎性盞を埗
る。単局脂質顆粒の生成は、NMR−スペクト
ルにおけるシグナルΎ1.28メチレン、Ύ
0.89メチル及びΎ3.23−CH3により
確認される。電子顕埮鏡芳察により、盎埄によ
぀お区別される単局脂質顆粒の䞻たる皮類の
集団が確認される。すなわち、  KUL盎埄玄200〜800Å、及び  GUL盎埄玄1000〜10000Å、 である。KULの収率は45である。 (b) (a)に蚘茉した方法に埓぀お、クロロホルム
メタノヌル混合液0.5mlに皮々の濃
床になるように卵ホスフアチゞン酞及び卵レシ
チンをそれぞれ溶解し、そしおこれらの溶液を
真空濃瞮する。分間振ずうするこずにより、
それぞれの膜状残枣をmlの氎に分散せしめ
る。PHメヌタでの監芖䞋で振ずうしながら、最
終PHを玄11.2にするのに十分な量の0.1N氎酞化
ナトリりム溶液をそれぞれの分散盞に加えるこ
ずにより単局脂質顆粒を圢成する。卵−ホスフ
アチゞン酞の濃床を増加するに埓぀おKULの
収率は次のようになる。
【衚】 䟋  (a) 0.3の卵−ホスフアチゞン酞ず0.7の卵−
レシチンをクロロホルムメタノヌル混合液
10mlに溶解し、そしお溶液を真空濃
瞮する。振ずうしながら、残枣を0.01N氎酞化
ナトリりム溶液10mlに分散せしめる。こうしお
生成した分散䜓は玄12のPH倀を有する。次に、
0.1N塩酞を加えるこずにより氎性分散䜓のPH
を玄〜に䞋げる。KULの収率は玄30で
ある。 (b) (a)の方法に埓぀お、皮々の量の卵−ホスフア
チゞン酞ず卵−レシチンの詊料脂質の合蚈量
10mgをそれぞれクロロホルムメタノヌル混
合液0.5mlに溶解し、そしお溶液を
真空濃瞮する。それぞれの膜状残枣を、振ずう
しながらmlの0.01N氎酞化ナトリりム溶液に
分散せしめる。この分散䜓のPHは玄12である。
各氎性媒䜓のPHを玄〜に䞋げる。卵−ホス
フアチゞン酞の濃床が増加するに埓぀お各詊料
のKULの収率は次のようになる。
【衚】 䟋  0.7の卵−レシチン、0.3の牛脳−ホスフア
チゞルセリン及びの卵−ホスフアチゞン酞を
クロロホルムメタノヌル混合液20ml
に溶解し、そしおこの溶液をロヌタリヌ゚バポレ
ヌタにお真空濃瞮する。宀枩にお分間振ずうす
るこずにより、膜状残枣を0.01N氎酞化ナトリり
ム溶液100mlに分散せしめる。分散䜓のPHは玄12
である。1N塩酞により氎性局のPHを玄に調敎
する。薄乳癜色の氎性盞が埗られる。 単局脂質顆粒の圢成は䟋(a)の堎合のようにス
ペクトル法により䟋えばNMR又は電子顕埮鏡に
より確認するこずができる。 (b) (a)の方法に埓぀お、皮々の卵−ホスフアチゞ
ン酞濃床ず同䞀量の卵−レシチン及びホスフア
チゞルセリン濃床を有する詊料脂質の合蚈量
は10mgをそれぞれクロロホルムメタノヌル
混合液0.5mlに溶解し、そしおこれ
らの溶液を真空濃瞮した。残枣のそれぞれを
0.1N氎酞化ナトリりム溶液1.0mlに振ずう分散
せしめる。生成した分散䜓のPHは玄12ずなる。
0.1N塩酞を加えるこずにより氎性分散䜓のPH
を玄〜に䞋げる。卵−ホスフアチゞン酞濃
床が䞊昇するに埓぀お各詊料のKULの収率は
次のようになる。
【衚】 䟋  のア゜レクチン䞻ずしおレシチン、セパ
リン、ホスフアチゞルセリン及びホスフアチゞル
むノシトヌルを含んで成る燐脂質の混合物ず
0.2の卵−ホスフアチゞン酞をクロロホルム
メタノヌル混合液20mlに溶解し、そし
おこの溶液を真空濃瞮する。宀枩にお分間振ず
うするこずにより、膜状残枣を0.01N氎酞化ナト
リりム溶液100mlに分散せしめる。こうしお生成
した分散䜓のPHは玄12である。1Nの塩酞を添加
するこずにより氎性盞のPHを玄に䞋げる。薄乳
癜色の氎性盞が埗られる。 単局脂質顆粒の圢成は、䟋(a)の堎合ず同様に
スペクトル法により、䟋えばNMR又は電子顕埮
鏡により確認するこずができる。KUL及びGUL
は電子顕埮鏡写真䞭に芋るこずができる。 (b) 䟋(a)の方法に埓぀お皮々の濃床の卵−ホス
フアチゞン酞ず同䞀量のア゜レクチン脂質の
合蚈量10mgを含む詊料をそれぞれクロロホル
ムメタノヌル混合液0.5mlに溶解
し、そしおこれらの溶液を真空濃瞮する。各残
枣を0.01N氎酞化ナトリりム溶液mlに振ずう
分散せしめる。この分散䜓のPHは玄12である。
0.1N塩酞を加えるこずにより氎性分散䜓のPH
を玄〜に䞋げる。卵−ホスフアチゞン酞の
濃床の増加に埓぀お各詊料のKULの収率は次
のようになる。
【衚】 䟋  (a) 卵−レシチンずコレステロヌルずの混合物
モル比0.1ず卵−ホスフアチゞン酞
0.1ずをクロロホルムメタノヌル混合液
10mlに溶解し、そしおこの溶液を真
空濃瞮する。宀枩にお分間振ずうするこずに
より、膜状残枣を0.01N氎酞化ナトリりム10ml
に分散せしめる。こうしお生成した分散䜓のPH
は玄12である。次に、1N塩酞の添加により氎
性盞のPHを玄に䞋げる。薄乳癜色の氎性盞が
埗られる。 単局脂質顆粒の圢成は䟋(a)の堎合のように
スペクトル法的に、䟋えばNMR又は電子顕埮
鏡により確認するこずができる。 (b) 䟋(a)の方法に埓぀お、皮々の濃床の卵−ホ
スフアチゞン酞ず同䞀量の卵−レシチン及びコ
レステロヌル脂質の合蚈量10mgずを含む詊
料をそれぞれクロロホルムメタノヌル混合液
0.5mlに溶解し、そしおこの溶液を真
空濃瞮する。次に、各残枣を0.01N氎酞化ナト
リりム溶液1.0mlに振ずう分散せしめる。この
分散䜓のPHは玄12に䞊昇する。次に0.1Nå¡©é…ž
を加えるこずにより氎性分散䜓のPHを玄〜
に䞋げる。卵−ホスフアチゞン酞の濃床が増加
するに埓぀お各詊料のKULの収率は次のよう
になる。
【衚】 䟋  0.5の卵−ホスフアチゞン酞ず0.5のゞミリ
ストむルレシチンをクロロホルムメタノヌル混
合液10mlに溶解し、そしおこの溶液を
真空濃瞮する。膜状残枣を0.01N氎酞化ナトリり
ム溶液50mlに分散せしめる。この分散䜓のPHは玄
12である。次に0.1N塩酞を加えお氎性分散䜓の
PHを玄〜に䞋げる。KULの収率は36であ
る。 䟋 10 䟋の方法に埓぀お、0.5の卵−ホスフアチ
ゞン酞ず0.5のゞパルミトむルレシチン又はゞ
ステアロむルレシチンずを含む脂質顆粒の混合物
を補造する。KULの収率は10である。 䟋 11 䟋の方法に埓぀お、0.5のゞパルミトむル
ホスフアチゞン酞ず0.5の卵−レシチンずを含
む脂質顆粒の混合物を補造する。KULの収率は
10である。 䟋 12 mgのリ゜レシチンずmgの卵−レシチンを
mlのクロロホルムメタノヌル混合液
に溶解し、そしおこの溶液を真空濃瞮する。分
間振ずうするこずにより膜状残枣をmlの蒞留氎
に分散せしめる。分散䜓のPHは玄〜である。
氎性盞のPHを0.5に䞋げるのに十分な量の0.1Nå¡©
é…žã‚’PHメヌタで監芖しながら宀枩にお氎性分散䜓
に加えるこずにより単局脂質顆粒が生成する。こ
れに続いお、0.1N氎酞化ナトリりム溶液を加え
るこずによりPHをに䞊げる。 単局脂質顆粒の圢成は䟋(a)ず同様にしおスペ
クトル法により、䟋えばNMR又は電子顕埮鏡に
より確認するこずができる。KULずGULが電子
顕埮鏡写真䞭に芳察される。KULの収率は50
である。 䟋 13 䟋12の方法に埓぀お、塩化ホスフアチゞル−
〔−ゞメチル−−−N′N′N′−ト
リメチルアンモニオ゚チルアンモニオ〕゚チル
この補造方法はC.G.ナむト、Liposomes、第
章、Elsevier1981幎に蚘茉されおいるずmgの
卵−レシチンずを含む脂質顆粒の混合物を補造す
る。 単局脂質顆粒の圢成は䟋(a)のようにスペクト
ル法により、䟋えばNMR又は電子顕埮鏡により
確認するこずができる。電子顕埮鏡により、盎埄
250ÅのKULず盎埄玄600〜10000ÅのGULを芳
察するこずができる。KULの収率は50である。 䟋 14 (a) 䟋(a)及び(b)の方法に埓぀お、卵−ホスフ
アチゞン酞を含み、KULの比率が66である
脂質顆粒の混合物を調補する。脂質顆粒混合物
䞭のGULの比率を増加せしめるために、新た
に調補した単局脂質顆粒を含有する分散盞に
0.5Mの塩化ナトリりム溶液を加える。KULの
含有量は、分散盞䞭のNaClの濃床が増加する
に埓぀お次のように䜎䞋する。
【衚】 (b) 脂質顆粒混合物䞭のGULの含有量を増加せ
しめるために、卵−ホスフアチゞン酞のみから
なる新たに調補した単局脂質顆粒を含有する分
散盞に0.5M塩化カリりム溶液を加える。分散
盞䞭のKCl濃床が増加するに埓぀おKULの濃
床は次のように䜎䞋する。
【衚】 䟋 15 䟋〜14の方法に埓぀お、ゞミリストむルホス
フアチゞン酞ずゞミリストむルレシチン、ゞパル
ミトむルホスフアチゞン酞ず−パルミトむル−
−オレオむルレシチン、−パルミトむル−
−オレオむルホスフアチゞン酞ずゞパルミトむル
レシチン、−パルミトむル−−オレオむルホ
スフアチゞン酞ず−パルミトむル−−オレオ
むルレシチン、卵−リ゜ホスフアチゞン酞ず卵−
レシチン、−ミリストむル−リ゜ホスフアチゞ
ン酞ず−パルミトむル−−オレオむルレシチ
ン、−パルミトむル−リ゜ホスフアチゞン酞ず
−パルミトむル−−オレオむルレシチン、牛
脳−リ゜ホスフアチゞルセリンず卵−レシチン、
−パルミトむル−リ゜ホスフアチゞルセリン、
−パルミトむル−−オレオむル−ホスフアチ
ゞルセリンず−パルミトむル−−オレオむル
レシチン、及び牛脳−リ゜ホスフアチゞルセリン
ず卵−ケフアリンから単局脂質顆粒を補造するこ
ずができる。 䟋 16 0.1mgの−アセチルラミル−−アラニル−
−む゜グルタミル−−アラニン−−1′
2′−ゞパルミトむル−sn−グリセロ−3′−ホスフ
オリル゚チルアミド、mgのクロマトグラフ的
に玔粋な卵−アルブミンレシチン及びmgの卵−
ホスフアチゞン酞をクロロホルムメタノヌル混
合液mlに溶解する。この溶液を真空
濃瞮し、そしお残枣ずしお透明な脂質膜が残留す
る。振ずうするこずによりこの膜を無菌蒞留氎
mlに分散せしめ、そしお0.1チモヌルフタレむ
ン溶液滎を滎加する。色が倉わるたで0.1Næ°Ž
酞化ナトリりム溶液を加える。これにより自発的
な顆粒化が生ずる。次に、燐酞緩衝化泚射甚燐
酞緩衝液塩化ナトリりム等匵液の10倍濃床のも
の0.2mlを加えるこずによりPHを7.4近くに緩衝化
する。こうしお埗られる分散䜓は现胞培逊䞭又は
ラツトの生䜓内で胞状マクロフアヌゞを掻性化す
るのに盎接䜿甚するのに適する。 䟋 17 0.15の−アセチルムラミル−−アラニル
−−む゜グルタミル−−アラニル−−1′
2′−ゞパルミトむル−sn−グリセロ−3′−ホスフ
オリル゚チルアミド、97のホスフアチゞルコ
リンを含む卵−レシチン27、及びの卵−ホ
スフアチゞン酞を200mlのクロロホルムず20mlの
メタノヌルの混合物に溶解し、200mlのtert−ブ
タノヌルを加え、そしお溶液を180mlに濃瞮する。
この溶液を、無菌条件䞋0.2Όのフむルタヌで
過し、゚タノヌルドラむアむス混合物䞭で急激
に凍結し、そしお次に凍結也燥する。激しく撹拌
しながら、现砕した凍結也燥物を300mlの無菌の
0.01N氎酞化ナトリりム溶液に加え、そしお完党
に分散せしめる。氎性盞を0.1NHClで䞭和し、
乳癜色の分散䜓を、限倖過板の代りに、ポリカ
ヌボネヌト補の孔埄0.1Όの均䞀孔過板〔ヌク
レオポアNucleopore 〕粒子が付着しおい
ないように掗浄したものを装着した撹拌限倖
過セル〔アミコンAmicon 〕に入れる。わ
ずかな加圧䞋で、ドりルベコDuL beccoの
無菌緩衝溶液PH7.4、Ca及びMgを含たない
を、セル䞭の液量が300mlより少なくならないよ
うに連続的に加えながら分散䜓を過する。
の液が通過した埌、すべおのKULが分離され、
䞊に残぀たGULの分散䜓はアンプルに詰め、そ
しお治療詊隓に䜿甚するこずができる。 䟋 18 15mgの−アセチルムラミル−−アラニル−
−む゜グルタミル−−アラニル−−1′
2′−ゞパルミトむル−sn−グリセロ−3′−ホスホ
リル゚チルアミド、0.6の玔卵−レシチン及
び2.4の卵−ホスフアチゞン酞を20mlのクロロ
ホルムずmlのメタノヌルずの混合液に溶解す
る。この溶液を、0.2Όのフむルタヌを通しお無
菌条件䞋で過し、そしお無菌フむルタヌで空気
を遮断し、そしお粒子が付着しおいないように掗
浄したロヌタリヌ゚バポレヌタヌを甚いお、500
ml䞞型フラスコ䞭で濃瞮し、フラスコの壁に奜た
しくは単䞀の膜が圢成されるように脂質混合物を
也燥する。残枣を高真空䞋で䞀倜也燥した埌、無
菌の0.01N氎酞化ナトリりム30mlを加え、そしお
フラスコを封じ、分間振ずうする。こうしお埗
た乳癜色の氎性盞のPHを、無菌の0.1N塩酞を加
えるこずにより7.4に調敎する。この分散䜓を䟋
23に蚘茉したように撹拌フむルタヌセル党容
100mlに入れ、そしお過する。この間に、粒
子を含有しなくなるたで過した無菌氎を、液
が500ml埗られるたで加える。この液を、限倖
過板、䟋えばアミコンAmiconU10 を装
着した撹拌過セルに連続的に䟛絊し、そしお30
mlたで濃瞮する。濃瞮された分散䜓は小圢単局脂
質顆粒を含有しおおり、そしおドりルベコの燐酞
緩衝液PH7.4、Ca及びMgを含有しないを加
えた埌アンプルに詰め、そしお治療詊隓に䜿甚す
る。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  a1 次の匏(A) 〔匏䞭、はであり基R1及びR2の内の
    ぀は氎玠又はヒドロキシ基であり他方の基は
    それぞれ炭玠原子数10〜20個のアルキル基、ア
    ルケニル基、アルコキシ基もしくはアルケニル
    オキシ基、又は炭玠原子数10〜20個のアシルオ
    キシ基でありR3は氎玠でありそしおR4は
    氎玠、炭玠原子数〜個のアルキル基、又は
    炭玠原子数〜個のアルキル基カルボキ
    シ、スルホ、アミノ、䜎玚アルキルアミノ、ゞ
    −䜎玚アルキルアミノ、カルボキシ及びアミ
    ノ、遊離もしくぱステル化されたヒドロキ
    シ、ハロゲン、䜎玚アルコキシカルボニル、又
    は䜎玚アルカンスルホニルにより眮換されおい
    るである〕で衚わされる脂質及び適圓な远加
    の脂質をPH倀が11より高い氎性盞に分散せし
    め、あるいは、 a2 がでありR1及びR2が盞互に独立し
    お、それぞれ炭玠原子数10〜20個のアルキル
    基、アルケニル基、アルコキシ基もしくはアル
    ケニルオキシ基、又は炭玠原子数10〜20個のア
    シルオキシ基でありR3及びR4が氎玠である
    匏(A)の脂質及び堎合によ぀おは適圓な远加の脂
    質をPH倀が11より高い氎性盞に分散せしめ、あ
    るいは、 b1 がであり基R1及びR2の内の぀が
    氎玠又はヒドロキシ基であ぀お他方の基がそれ
    ぞれ炭玠原子数10〜20個のアルキル基、アルケ
    ニル基、アルコキシ基もしくはアルケニルオキ
    シ基、又は炭玠原子数10〜20個のアシルオキシ
    基でありR3が氎玠でありそしおR4はアン
    モニオ基で眮換された䜎玚アルキル基である匏
    (A)の脂質、及び堎合によ぀おは远加の脂質をPH
    倀がより䜎い氎性盞に分散せしめ、あるい
    は、 b2 がでありR1及びR2が盞互に独立に、
    それぞれ炭玠原子数10〜20個のアルキル基、ア
    ルケニル基もしくはアルケニルオキシ基、又は
    炭玠原子数10〜20個のアシルオキシ基であり
    R3が氎玠でありそしおR4がアンモニオ䜎玚
    アルキルアンモニオ基で眮換された䜎玚アルキ
    ル基である匏(A)の脂質、及び適圓な远加の脂質
    をPH倀がより䜎い氎性盞に分散せしめ、 そしお必芁であれば、前蚘a1a2b1又
    はb2段階の埌、氎性盞を䞭和し、そしお所望
    により埗られた単局脂質顆粒を濃瞮しそしお又
    は分離するこずを特城ずする単局脂質顆粒の補造
    方法。  氎性分散䜓が、がであり、R1が炭玠原
    子数10〜20個のアルキル基、炭玠原子数10〜20個
    のアルコキシ基又は炭玠原子数10〜20個のアシル
    オキシ基であり、R2が氎玠又はヒドロキシ基で
    あり、R3が氎玠であり、そしおR4が氎玠、炭玠
    原子数〜個の䜎玚アルキル基、カルボキシ及
    びアミノ基により眮換された炭玠原子数〜個
    の䜎玚アルキル基、ヒドロキシ−䜎玚アルキル
    基、䜎玚アルキレンゞオキシ−䜎玚アルキル基、
    又はハロ−䜎玚アルキル基である匏(A)の脂質、䞊
    びにR1及びR2が炭玠原子数10〜20個のアシルオ
    キシ基であり、R3が氎玠であり、そしおR4が
    −トリメチルアンモニオ゚チル基又は−アミノ
    ゚チル基である匏(A)の远加の脂質を含有する特蚱
    請求の範囲第項蚘茉のa1の方法。  氎性分散䜓が、R1及びR2がラりロむルオキ
    シ基、ミリストむルオキシ基、パルミトむルオキ
    シ基ももくはステアロむルオキシ基であり、R3
    が氎玠であり、そしおR4が氎玠である匏(A)の脂
    質、及び堎合によ぀おは、R1及びR2がラりロむ
    ルオキシ基、ミリストむルオキシ基、パルミトむ
    ルオキシ基又はステアロむルオキシ基であり、
    R3が氎玠であり、そしおR4が−トリメチルア
    ンモニオ゚チル基、−アミノ゚チル基、又はω
    −アミノ−ω−カルボキシ䜎玚アルキル基である
    匏(A)で瀺される远加の脂質を含有する特蚱請求の
    範囲第項蚘茉のa2の方法。  氎性分散䜓が倩然リ゜ホスフアチゞン酞もし
    くは合成リ゜ホスフアチゞン酞、倩然リ゜ホスフ
    アチゞルセリンもしくは合成リ゜ホスフアチゞル
    セリン、又はリ゜ホスフアチゞルグリセロヌル、
    そしおさらに倩然レシチン、同䞀のアシルオキシ
    基を有する合成レシチン、異なるアシルオキシ基
    を有する合成レシチン、又はさらに倩然セフアリ
    ンもしくは異なるアシルオキシ基を有する合成セ
    フアリンを含有する特蚱請求の範囲第項蚘茉の
    a1の方法。  氎性分散䜓が倩然ホスフアチゞン酞、合成ホ
    スフアチゞン酞及び堎合によ぀おは、さらに倩然
    レシチン、同䞀のアシルオキシ基を有する合成レ
    シチンもしくは異なるアシルオキシ基を有する合
    成レシチン、又は倩然セフアリンもしくは異なる
    アシルオキシ基を有する合成セフアリン、又は倩
    然ホスフアチゞルセリンもしくは合成ホスフアチ
    ゞルセリンを含有する特蚱請求の範囲第項蚘茉
    のa2の方法。
JP2298983A 1982-02-17 1983-02-16 氎性盞䞭単局脂質顆粒の補造方法 Granted JPS58152812A (ja)

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CH981/82-4 1982-02-17
CH237/83-2 1983-01-17

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JP2298983A Granted JPS58152812A (ja) 1982-02-17 1983-02-16 氎性盞䞭単局脂質顆粒の補造方法

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US4789633A (en) * 1984-04-19 1988-12-06 University Of Tennessee Research Corporation Fused liposome and acid induced method for liposome fusion
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JPS52143218A (en) * 1976-03-19 1977-11-29 Ici Ltd Pharmaceutical composition
JPS56132564A (en) * 1980-02-04 1981-10-16 Koraboreiteibu Research Inc Product for and method of immunity analysis
US4356167A (en) * 1978-01-27 1982-10-26 Sandoz, Inc. Liposome drug delivery systems

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