JPH037657B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、アミドの存在の下、アルデヒドを触
媒によりアミドカルボニル化してＮ−アシル−α
−アミノ酸に導く方法に係り、更に詳しくは、コ
バルト含有化合物と新規な促進剤との存在の下、
少なくとも25℃の温度と、少なくとも3.5MPaの
圧力下でパルホルムアルデヒドをアミド及び一酸
化炭素と反応させることによりＮ−アセチルグリ
シン、すなわち、加水分解によりグリシンを生成
するための中間体を製造するための改良方法に係
る。 オレフイン、ハロゲン化物及びアルコールの遷
移金属カルボニルを触媒とするカルボニル化に関
しては、実験室的方法としても工業的方法として
もそれらが重要であるために、長年に亘り鋭意研
究されている。 一酸化炭素を用いる極めて重要な反応の１つに
コバルトを触媒とするとアルデヒドのアミドカル
ボニル化がり、これによりＮ−アセチルグリシン
を始めとする種々のＮ−アシル−α−アミノ酸が
生成する。 この反応は、ケミカル・コミユニテイケーシヨ
ン（Chemical Communication）、1540頁、1971
年及び米国特許第3766266号において、ワカマツ
によつて最初に報告された。すなわち、ジコバル
トオクタカルボニル触媒の存在の下、アルデヒ
ド、アミド及び一酸化炭素を一緒に反応させると
Ｎ−アシル−α−アミノ酸が得られる。パラホル
ムアルデヒドをアセトアミドと反応させる場合に
は、Ｎ−アセチルグリシンが約26％の収率で得ら
れる。 ジヤーナル・オブ・モルキユラー・キヤタリシ
ス（Journal of Molecular Catalysis）６号
（1979年版）の341〜350頁における、ピノ（pino）
らによる論文には、アルデヒド、一酸化炭素及び
アミドをジコバルトオクタカルボニルの存在の下
反応させることによりＮ−アシル−α−アミノ酸
を生成させる反応に関する合成可能性
（synthesispotential）及び触媒機構が記載されて
いる。 シンセテイク・コミユニケーシヨン
（synthetic Communication）12巻、14号（1982
年版）の1111〜1113頁においてスターン（Stern）
らは、Ｎ−アシルイミノ二酢酸を生成させるため
の方法について記載しているが、この方法は、ワ
カマツによつて最初に見い出され、その後ピノに
よつて検討されたＮ−アシル−α−アミノ酸を良
好な収率で生成させると基本的に同一である。こ
の研究により、反応混合物中の水を調整して用い
ることがＮ−アシルイミノ二酢酸の合成に関して
重要な因子であることが判明した。 アミドカルボニル化においては、アルデヒド
は、アリルアルコール、オキシラン、アルコール
及びオレフインからその場で得ることができ、次
いで、アミド及び一酸化炭素と反応させてＮ−ア
シル−α−アミノ酸を製造することができる。 ヒライらは、アリルアルコールからアルデヒド
の遷移金属を触媒とする異性化とコバルトを触媒
とするアミドカルボニル化とを組み合わせてアリ
ルアルコールからＮ−アシル−α−アミノ酸への
経路を提供する方法について記載している［テト
ラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）、
23巻、24号、1982年版の2491〜2494頁参照］。 英国特許出願第2111982A号においては、一酸
化炭素、水素、コバルト含有触媒及び促進剤とし
て〜族の金属含有化合物を存在させて、オキ
シランをアミドと反応させてＮ−アセチルフエニ
ルアラニンを生成させることが記載されている。 米国特許第3996288号においては、水素、一酸
化炭素、カルボン酸アミド及びカルボニル化触媒
の存在の下、塩化水素酸又は臭化水素酸エステル
を反応させて、アルコール又はエステルよりも炭
素原子が１個以上多いアルデヒドを生成させる方
法が開示されている。このアルデヒドは更に反応
させてＮ−アシルアミノ酸を生成させることがで
きる。 米国特許第4264515号においては、オレフイン
と一酸化炭素／水素との混合物からその場で生成
されるアルデヒドをコバルトカルボニル化触媒で
触媒される反応により、Ｎ末端がアシル基のα−
アミノ酸を得る方法が開示されている。 これらの開示中においては、一般に、ジコバル
トオクタカルボニルがアミドカルボニル化のため
の活性触媒として使用されていた。パラホルムア
ルデヒド、アセトアミド及び一酸化炭素を反応さ
せる場合には、Ｎ−アセチルグリシンが主な生成
物であつた。このグリシン誘導体は、極性が強
く、コバルト触媒とキレート化することにより強
力なリガンドとして作用する。したがつて、コバ
ルト触媒と固体のＮ−アセチルグリシン生成物と
を分離することは困難であつた。しかも、Ｎ−ア
セチルグリシンとビス−アミドメタンとの生成物
選択性は明確でなかつた。 本発明は、ジコバルトオクタカルボニルと錯化
し、高い選択率でパラホルムアルデヒドのアミド
カルボニル化を触媒し、しかもコバルト触媒とＮ
−アセチルグリシン生成物との分離が容易である
新規なリガンドとしてのスルホキシド化合物の用
途を開示するものである。 すなわち本発明は、少なくとも3.5MPaの圧力
と、少なくとも25℃の温度で、パラホルムアルデ
ヒドのようなアルデヒドと、一酸化炭素、水素及
びアミドとを、酢酸メチル又は酢酸エチル中にお
いて下記式(1)のフエニルスルホキシド類促進剤に
よつて活性化されたコバルト含有化合物からなる
触媒を用いて反応させてＮ−アシル−α−アミノ
酸、例えばＮ−アセチルグリシンを製造すること
を要旨とするものである。 本発明のより好ましい実施態様においては、Ｎ
−アシルグリシンは、所望のＮ−アセチルグリシ
ンが実質上生成するまで、少なくとも25℃の温度
と、少なくとも3.5MPaの圧力の下で、酢酸メチ
ル又は酢酸エチル中に溶解させた式 （式中、R₁及びR₂の１つはフエニル基又は置
換フエニル基であり、R₁及びR₂の他方はフエニ
ル基、置換フエニル基、アルキル基又はアラルキ
ル基を示す） で表わされるリガンドにより活性化されたコバル
ト含有化合物からなる触媒を用いて、パラホルム
アルデヒド、アミド（例えば、アセトアミド）、
一酸化炭素及び水素の混合物を接触させることか
らなる方法によりこれら混合物から製造すること
ができる。 反応は、次式１： により最も良く示される。 反応生成物からＮ−アセチルグリシンを回収す
るには、いかなる便宜的な方法、あるいは慣用の
方法、すなわち蒸留、抽出、過、結晶等によれ
ばよい。 例えば、上記反応式のアセトアミドを別のアミ
ド（例えば、プロピオンアミド）で置き換えた場
合には、それに対応するＮ−アシルグリシン（例
えば、Ｎ−プロピオニルグリシン）を得ることが
できる。同様に、パラホルムアルデヒドを別のア
ルデヒドで置き換えた場合には、対応するアミノ
酸誘導体を得ることができ、例えば、アセトアル
デヒドはＮ−アシルアラニン誘導体を生成する。 本発明を実施するのに好適な触媒系は、前記式
(1)を有するリガンドにより活性化されている、実
質的に不活性な溶媒中のコバルト含有化合物から
なる。 本発明の触媒系においては、コバルト含有化合
物及び前記式(1)を有するリガンドは、アミドカル
ボニル化する間錯平衡にあると考えられ、したが
つて本触媒系はコバルトのみを用いる場合に比べ
て、次に述べる２つの重要な利点を生ずる。 １ 溶媒中に分散させたコバルト含有化合物のみ
を用いる触媒によつて得られるよりも、Ｎ−ア
シルアミノ酸生成物の収率及び選択率が高い。 ２ 固体のＮ−アシルアミノ酸生成物（例えば、
Ｎ−アセチルグリシン）から溶液中のコバルト
を容易に回収することができる。例えば、この
Ｎ−アセチルグリシンは、次いで、加水分解す
ることによりグリシンに変換することができ
る。 コバルト含有化合物は多くの異なる形態をと
ることができ、例えば、コバルトは種々の無機
もしくは有機コバルト塩、又はコバルトカルボ
ニルの形態で反応混合物に加えることができ
る。コバルトは、例えば、臭化コバルトもしく
は塩化コバルトのようなコバルトハロゲン化物
として加えることもでき、あるいは、例えば、
コバルトホルメート、コバルトアセテート、コ
バルトブチレート、コバルトナフエネート
（cobalt naphenate）及びコバルトステアレー
トのような脂肪族もしくは芳香族カルボン酸塩
として加えることもできる。コバルトカルボニ
ルは、テトラコバルトデカカルボニルもしくは
ジコバルトオクタカルボニルであつてもよい。
好ましくは、コバルト含合化合物は、ジコバル
トオクタカルボニルであるのがよい。 この触媒系において用いられる促進剤は、 一般式 （ここにR₁及びR₂の１つはフエニル基又は置
換フエニル基、例えばクロロフエニル、アミノフ
エニル、トリルであり、R₁及びR₂の他方は前記
と同じ意味を有するか、あるいはメチル、エチ
ル、ブチルもしくはヘキシルのようなアルキル基
又はベンジルもしくはクロロベンジルのようなア
ラルキル基である） を有するフエニルスルホキシド類を使用すること
ができる。 本発明の方法においては、種々のアルデヒドを
供給原料として使用することができる。更に具体
的には、脂肪族、脂環式、芳香族及び複素環式の
アルデヒドを、本発明の方法にうまく使用するこ
とができる。好適なアミドと共に良好な収率を与
えるアルデヒドとしては、パラホルムアルデヒ
ド、ホルムアルデヒド、トリオキサン、アセトア
ルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデ
ヒド、フエニルアセトアルデヒド、２，４−ジヒ
ドロキシフエニルアセトアルデヒド、インドリル
アセトアルデヒド、クロトンアルデヒド、β−ホ
ルミルプロピオンアルデヒド、β−ホルミルプロ
ピオン酸及びそのエステル、β−エチルメルカプ
トプロピオンアルデヒド、グリコールアルデヒ
ド、α−アセトキシプロピオンアルデヒド、ステ
アリンアルデヒド、ベンズアルデヒド、フルフラ
ール、インドールアルデヒド、アジポアルデヒ
ド、アクロレイン等が挙げられ、最も好ましく
は、パラホルムアルデヒド及びホルムアルデヒド
がよい。 アミドカルボニル化反応に有用である好適なア
ミド含有共反応体は、一般式 ［式中、R₁及びR₂基は、アリール、アルキル、
アリールアルキル及びアルキルアリール炭化水素
または水素の組合わせであつてよく、メチル、エ
チル、ブチル、ｎ−オクチル、フエニル、ベンジ
ル、クロロフエニル基等が挙げられる。］ で示される。好適なアミド共反応体の例として
は、アセトアミド、ベンズアミド、ホルムアミ
ド、ｎ−メチルホルムアミド、ラウリンアミド及
びｎ−メチルベンズアミドが挙げられる。 本発明の方法に使用されるコバルト含有化合物
とフエニルスルホキシド類促進剤の量は変更可能
である。本方法は、触媒的に有効な量の活性コバ
ルト含有化合物及びフエニルスルホキシド類促進
剤の存在下において行なわれ、所望の生成物が妥
当な収率で得られる。本反応は、反応混合物の全
重量を基準とし、わずか約0.1重量％程度、さら
にはそれ以下の量のコバルト含有化合物をわずか
約0.1程度のフエニルスルホキシド類促進剤と共
に用いた場合に進行する。この上限の濃度は、触
媒コスト、一酸化炭素と水素との分圧、操作温度
等を始めとする種々の要因により支配される。本
発明を実施するには、反応混合物の全重量を基準
とし、コバルト含有化合物濃度を0.1〜10重量％
としフエニルスルホキシド類化合物0.1〜10％と
ともに用いるのが、一般に、望ましい。 本触媒系の上述の成分をモル比基準で下記のよ
うに組合わせた場合に特に良好な結果が得られ
る。すなわち、コバルト含有化合物とスルホキシ
ドを有する促進剤との比が、1.0：0.1〜1.5：5.0
である場合に特に良好な結果が得られる。 上記特徴を述べたとおり、本方法は、酢酸メチ
ル溶媒又は酢酸エチル溶媒中の均一な液相混合物
として操作される。 好ましい溶媒は酢酸エチルである。 Ｎ−アシルアミノ酸は溶媒相に溶解しない場合
が多い。このため予め酸性化するか、もしくは酸
性化しなくともコバルト触媒を溶媒層に可溶化す
ることにより、コバルト触媒を分離することがで
きる。 操作条件は広範囲で変更可能である。反応温度
は25℃〜300℃で変更可能であり、好ましくは80
℃〜150℃の反応とするのがよい。圧力は3.5〜
27.7MPaの高さので変更であり、7.0〜25MPaの
緩和な圧力で操作する場合により高い選択率が得
られるように思われる。 本発明のアミドカルボニル化反応において、最
高のコバルト触媒活性を得るためには、水素ガス
も幾分存在する必要があるが、一酸化炭素に富む
雰囲気中で行なうのが最も好ましい。反応器中の
水素と一酸化炭素とのモル比は、例えば、20：１
〜１：20の範囲内で変化させることができるが、
好ましくは一酸化炭素に富む必要があり、H₂：
COの比が１：１〜１：５の範囲でなければなら
ない。 反応を長期に亘り続行しようとする場合、触媒
不純物は回避する必要があるが、用いる一酸化炭
素は特定の純度条件を満足する必要はない。特に
連続法において、またバツチ法においても、一酸
化炭素と水素ガスとは、10容量％以下の１種以上
の他のガスと共に使用することができる。これら
の他のガスとしては、アルゴン、窒素等１種以上
の不活性ガスがあり、それらは、一酸化炭素の水
素化条件下、二酸化炭素、メタン、エタン、プロ
パン等の炭化水素、ジメチルエーテル、メチルエ
チルエーテル及びジエチルエーテル等のようなエ
ーテル、メタノール等のアルカノールと反応する
か、あるいは反応しないガスであつてもよい。 高度の選択率を達成するためのこれらの合成に
おいては全て、反応混合物中に存在する一酸化炭
素、アルデヒド及びアミドの量は、上記式に示
されるようなＮ−アシル−α−アミノ酸の所望の
生成についての化学量論を少なくとも満足するに
十分である必要がある。化学量論量を上回る過剰
の一酸化炭素が存在してもよく、また存在するこ
とが望ましい場合もある。 本合成の所望の生成物はＮ−アシルアミノ酸で
あり、主要な所望の生成物、Ｎ−アセチルグリシ
ンはかなりの量、形成される。また、かなりの量
のビスアミダル、すなわちパラホルムアルデヒド
とアセトアミドとの縮合生成も形成される。これ
らの生成物は、副生成物も含めてそれぞれ、慣用
手段（例えば再結晶）により反応混合物から回収
することができる。 発明の新規方法は、バツチ法、半連続法又は連
続法で行なうことができる。バツチ法では、まず
触媒を反応域に導入することもでき、また、合成
反応の過程でかかる反応域に連続的、あるいは逐
次的に導入することもできる。操作条件は、所望
のアミノ酸生成物の形成を最適化するように調整
することができると共に、該物質は、過、再結
晶、蒸留、抽出等のような当業者に公知な方法に
より回収することができる。更に、触媒成分に富
む画分は、反応域に循環することもでき、所望す
る場合には、さらなる生成物を得ることもでき
る。 生成物は、１種以上の下記の分析手段によりそ
の場で同定した。すなわち、気−液クロマトグラ
フイー（glc）、ガスクロマトグラフイー／赤外吸
収スペクトル分析（CC／IR）、核磁気共鳴
（nmr）スペクトル及び元素分析、あるいはこれ
らの技術の組合せにより同定した。分析は、大部
分、分子量によつた。温度は、全て摂氏単位であ
り、圧力は、全て１立方インチ当りのポンド
（psi）である。 各合成中のＮ−アセチルグリジンの収率（モル
％）は、式： 得られたＮ−アセチルグリシンのモル数／装填されたパ
ラホルムアルデヒドのモル数×100 ％ を用いて、式１に基づき推定される。 本発明の方法を説明するために、以下、実施例
を示す。本実施例は説明のために示すと理解され
るべきものであつて、いかなる場合にも、本発明
を限定するものと見なされるべきものではない。 実施例 ガラスライニングされた183mlの揺動オートク
レーブに、ジコバルトオタクカルボニル（0.34
ｇ、1.0ミリモル）、ジフエニルスルホキシド
（0.202ｇ、1.0ミリモル）、パラホルムアルデヒド
（2.0ｇ、66ミリモル）、アセトアミド（5.9ｇ、
100ミリモル）及び酢酸エチル（15ｇ）を装填し
た。反応器を密閉し、ついでCO／H₂（モル比：
１／１）の混合物でフラツシした。この系を
CO／H₂（１：１）で8.4MPaに加圧し、次いで、
純粋なCOを用いて16.0MPaに加圧しCOのH₂に
対するモル比を約３：１とした。オートクレーブ
を120℃に加熱し、次いでこの温度で２時間保持
した。反応器の最高圧力は運転中、20.1MPaであ
つた。所定の反応時間後、この系を室温に冷却
し、過剰なガスを排気した。得られた生成物質を
過した。固体（6.5ｇ）及び液体（17.9ｇ、褐
色）を回収した。固体物質には２つの生成物、Ｎ
−アセチルグリシン（）及びビスアミダル
（）があることがＨ−nmr分析により判明した。 生成固体中のＮ−アセチルグリシン（）及び
ビスアミダル（）のモル比は17.6：1.0であつ
た。 装填したパラホルムアルデヒドを基準にしＮ−
アセチルグリシンの収率は68モル％であつた。ビ
スアミダル（）の収率は４％であつた。 （）及び（）の

【式】

【式】 相対的な選択率は94モル％対６モル％であつた。 液体生成物画分は、5250ppmの可溶なコバルト
を含むことが分かつた。このことは、装填した
Co₂（CO）₈を基準にし、溶液中のコバルトの約81
％が回収されることを示す。 （）及び（）が液体生成物画分中にほとん
ど見い出すことができなかつたことは注目に値す
るものである。したがつて、本合成方法において
は、可溶性コバルト含有触媒画分からＮ−アセチ
ルグリシンの生成物固体（）を比較的容易に分
離することができる。 実施例〜及び比較例〜 実施例〜及び比較例〜においては、コ
バルト触媒組成、溶媒組成、ガス組成及び操作条
件中、下記のような相違点がある以外は、実施例
で用いたと同様の手順で行つた。次の事項に注
目されたい。 コバルトカルボニル−ジフエニルスルホキシド
触媒組合せを用いる実施例のデータは、ジスル
ホキシドリガンド促進剤を添加しない場合（比較
例及び）に比べて、Ｎ−アセチルグリシン
（）への生成物選択率が高く、溶液中のコバル
ト回収率が高い。 水素ガス成分の存在は、Ｎ−アセチルグリシン
生成物選択率と溶液中のコバルト回収率との両者
の点で重要であることが証明された（実施例お
よび参照）。 エーテル型溶媒（ｐ−ジオキサン）と比較し
て、本発明の酢酸メチル溶媒を用いるとより有効
であつた（実施例５及び比較例２参照）。

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 少なくとも3.5MPaの圧力と、少なくとも25
   ℃の温度で、アルデヒド、一酸化炭素、水素及び
   アミドを、酢酸メチル又は酢酸エチル中におい
   て、 式 （式中、R₁及びR₂の１つはフエニル基又は置
   換フエニル基であり、R₁及びR₂の他方はフエニ
   ル基、置換フエニル基、アルキル基又はアラルキ
   ル基を示す） で表わされるリガンドにより活性性されたコバル
   ト含有化合物からなる触媒を用いて反応させるＮ
   −アシル−α−アミノ酸の製造方法。 ２ 上記アミドがアセトアミドであり、上記アル
   デヒドがホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド
   誘導体であり、かつ上記Ｎ−アシル−α−アミノ
   酸生成物がＮ−アセチルグリシンである特許請求
   の範囲第１項記載の方法。 ３ 上記コバルト含有化合物が、ジコバルトオク
   タカルボニル、コバルト（）アセテート、コバ
   ルト（）クロリド又はコバルト（）ブロミド
   である特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の
   方法。 ４ リガンドがジフエニルスルホキシドである特
   許請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の
   方法。